NO162021B - Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162021B NO162021B NO860633A NO860633A NO162021B NO 162021 B NO162021 B NO 162021B NO 860633 A NO860633 A NO 860633A NO 860633 A NO860633 A NO 860633A NO 162021 B NO162021 B NO 162021B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- mitomycin
- methoxymitosane
- dimethylaminomethylene
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 DIMETHYLAMINOMETHYL Chemical class 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan med formelen
Denne er stabil selv ved temperaturer på opp til 100°C.
Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering og som for tiden markedsføres under godkjennelse av US Food and Drug Administration for anvendelse ved behandling av dissiminert adenocarcinoma i mage eller bukspyttkjertel i ut-prøvde kombinasjoner med andre godkjente kjemoterapeutiske midler, og som palliativ behandling når andre modaliteter har
(r)
sviktet (Mutamycin , Physician's Desk Reference 38th Edition, 1984, p. 750). US-patentskrift 3.660.578 vedrører Mitomycin C og fremstillingen derav ved fermentering.
Strukturene til Mitomycin A, B, C og porfiromycin ble først offentliggjort av J.S. Webb et al i J. Amer. Chem. Soc., Vol 84, 1962, p. 3185-3187. En av de kjemiske omdanninger som ble be-nyttet ved strukturundersøkelsen for å klarlegge sammenhengen mellom mitomycin A og mitomycin C var omdannelsen av førstnevnte, 7,9a-dimetoksymitosan, ved omsetning med ammoniakk til sist-nevnte, 7-amino-9a-metoksymitosan. Fortrengningen av 7-metoksy-gruppen i mitomycin A har vist seg å være en reaksjon av be-tydelig interesse i forbindelse med fremstilling av antitumor-aktive derivater av mitomycin C. Hver av de nedenfor anførte artikler og patentskrifter vedrører omdanningen av mitomycin A til et 7-substituert aminomitomycin C-derivat med antitumor-aktivitet: Matsui et al "The Journal of Antibiotics", Vol XXI, 1968,
p.189-198,
Kinoshita et al "J. Med. Chem", Vol 14, 1971, p.103-109, Iyengar et al "J. Med. Chem", Vol 24, 1981, p. 975-981, Iyengar, Sami, Remers og Bradner, Abstracts of Papers - Annual Meeting of The American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, mars 1982, Abstract nr. MEDI 72,
Sasaki et al, Internat. J. Pharm. Vol. 15, 1983, p. 49. Følgende patentskrifter vedrører fremstilling av 7-substi-tuerte aminomitosanderivater ved omsetning av mitomycin A, mitomycin B eller et N a-substituert derivat derav med et primært eller sekundært amin: US-patentskrifter nr. 3.332.944, 3.420.846, 3.450.705,
3.514.452, 4.231.936, samt 4.268.676.
Mitomycin C derivater med en substituert aminogruppe i 7-stillingen har vært fremstilt ved direkte biosyntese, dvs. ved supplering av fermenteringsmedier med en rekke primære aminer og utførelse av konvensjonell mitomycinfermentering (CA. Claridge et al, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Micro-biology, 1982, Abs. 028).
Belgisk patentskrift 896.963 vedrører en gruppe monoguani-dino- eller mono- og bis-amidinoanaloger av mitomycin C, hvor enten 7-aminonitrogenatomet eller N^-karbamoylnitrogenatomet i mitomycin C eller begge disse nitrogenatomer inngår som en del av en amidinosubstituent, eller hvor 7-aminonitrogenatomet inngår som en del av en guanidinogruppe. En slik forbindelse fremstilt ifølge eksemplene 8 og 15 i patentskriftet er forbindelsen 7-(di-metylaminometylen ) amino-9a-metoksymitosan med følgende formel:
Denne forbindelse som oppnås som et amorft fast stoff, har en høy aktivitet mot P-388 leukemi hos mus, en aktivitet som overstiger aktiviteten av mitomycin C både med hensyn til maksi-mal virkning og milligramstyrke (forholdsmessige dosestørrelser ved ekvivalente virkninger). Forbindelsen er imidlertid generelt ustabil ved 25-56°C. En krystallinsk form av 7-(dimetylamino-metylen) amino-9a-metoksymitosan har vist seg å være stabil selv ved temperaturer på opptil 100°C i seks dager eller mer. Denne krystallinske form gir et IR-spektrum som vist på den medfølgende tegning og har vesentlig større lagringsstabilitet enn amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan.
Amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksemplene 8 og 15 i ovennevnte belgiske patentskrift nr. 896.963. Disse fremgangsmåter er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåte ifølge eksempel 8 i belgisk patentskrift nr. 896. 963.
Forbindelse I, 7-[(dimetylamino)metylen"] amino-N"*"^-(dimetyl-amino)metylen-9a-metoksymitosan ble fremstilt på følgende måte: Til en suspensjon av 500 mg (1,50 mM) mitomycin C i 25 ml kloroform ble tilsatt totalt 9,6 ml (2,4 ml porsjoner etter 0, 18, 21 og 23 timer) N,N-dimetylformamiddimetylacetal, og suspen-sjonen ble omrørt ved ca. 50°C i 41 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet og overskytende reaktant under senket trykk, ble det oppnådd en mørkegrønn rest. Tynnsjiktskromatografi (metylen-klorid/metanol = 20:1) påviste fravær av mitomycin C og nærvær av to nye grønne bestanddeler (Rf=0,16 og 0,22). Hovedbestanddelen
{Rf=0,16) ble isolert ved flash-kromatografi under anvendelse av metylenklorid/metanol = 20:1 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd et grønt fast stoff (340 mg, 51,5%), som ved løsning i dietyleter etterfulgt av tilsetning av heksan gav forbindelse I som et mørkegrønt amorft pulver.
NMR (pyridin dg,6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, 1H), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,43 (d, 1H J=12Hz), 4,90 (bs, 1H), 5,10 (t, 1H, J=10Hz) 5,52 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
IR(KBr) umaks, cm"<1>: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
UV(H20) xmaks, nm: 390 og 244.
Analyse: beregnet for C2iH28<N>6°5<:> C: 56'71' H: 6' 08' N: 18>90 Funnet: C: 56,20; H: 6,28; N: 17,88.
7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan (II) ble fremstilt på følgende måte: Til 600 mg (1,35 mM) av forbindelse I løst i 10 ml metanol ble det tilsatt 2,2 ml (10,8 mM) aminodifenylmetan, og den resulterende løsning ble omrørt ved 54°C i 4 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi (metylenklorid/metanol = 90:10). Etter ca. 4 timer- var utgangsmaterialet (Rf=0,35) for-svunnet, og en dominerende ny grønn sone (Rf=0,29) fremkommet istedenfor. Løsningen ble konsentrert ved senket trykk, og den resulterende viskøse væske ble flash-kromatografert (25 g silikagel) under anvendelse av metylenklorid/metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den grønne bestanddel (Rf=0,29) ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert. Forbindelse TI ble oppnådd som et amorft fast stoff (215 mg, 41%).
NMR (pyridin dg, 6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 3,24 (s, 3h), 3,56 (bd, 1H, J=12Hz), 4,00 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H, J=12Hz), 5,06 (t, 1H J=10Hz), 5,56 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,58 (bs, 2H), 7,88 (s, 1H).
IR(KBr) u rrtciv Jt s f cm<_1>:3300-3450. 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050
<UV>(<H>20) <x>maks, nm: 390 og 226
Analyse: bergenet for ci8H23<N>5°5: C'55'48'H:5,91; N:17,98 Funnet: C:54,83; H:5,67; N:16,90.
Fremgangsmåte ifølge eksempel 15 i belgisk patentskrift nr.
896, 963
En 0,5 molar løsning av N,N-dimetylklormetyleniminiumklorid ble fremstilt ved dråpevis tilsetning av 1,57 g (12,5 mmol) oksalylklorid ved 0°C til en løsning av 915 mg (12,5 mmol) dimetylformamid i 25 ml CHCl^, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 334 mg (lmmol) mitomycin C i 5 ml dimetylformamid ble separat tilsatt til en suspensjon av 36 mg (1,5 mmol) NaH i 3 ml dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter avkjølt til -40°C --50°C, hvoretter ovennevnte løsning av 3 ml (1,5 mmol) N,N-di-metylklorrnetyleniminiumklorid ble tilsatt. Ytterligere NaH (18 mg, 0,75 mmol) ble tilsatt ved -40°C etter omrøring i 10 minutter. Løsningen ble holdt ved en temperatur på -40°C i en time, og deretter tynnet med C^Clj og filtrert. Den etter inndamping av filtratet oppnådde rest ble kromatografert ved tynnsjiktskromatografi på silikagel (10% CH30H-CH2C12 som elueringsmiddel). Ekstraksjon av det dominerende grønne bånd ga 78 mg (43% basert på gjenvunnet mitomycin C) av et amorft fast stoff, hvis NMR-spektrum og tynnsj iktskromatog"rafidata var identisk med spektrum og data oppnådd for forbindelse II fremstilt som beskrevet oven-for .
Amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan bringes ifølge oppfinnelsen på krystallinsk form ved å løse det i aceton og deretter tilsette acetonløsningen til eter.
Det foretrekkes å tilsette løsningen over et lengre tids-rom, f.eks. 20 minutter.
Det etterfølgende eksempel belyser detaljert fremgangsmåten til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan.
Eksempel
1,0 g amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan i fri baseform ble løst i 10 ml aceton. Acetonløsningen ble under hurtig omrøring tilsatt til 100 ml eter i løpet av 20 minutter. Det ble iakttatt krystalldannelse. Den krystallinske masse ble
(e) en
oppslemmet i 24 timer ved 20 - 25°C i et lukket system. De mørke-grønne krystaller ble deretter fjernet ved hjelp av vakuum-fil-trering. Krystallene ble vasket med 100 ml eter og 15 ml "Skelly-solve-B" og tørket i høyvakuum ved 40°C i 24 timer. Utbytte: 0,75 g-
Analyse beregnet for c18<H>23<N>5<0>5: C: 55,48; H: 5,9; N:17.989
Funnet: C: 55,11, 5,37; H: 5,88, 5,93;
N: 17,6, 17,7
Dette materialet viste seg å ha et IR-spektrum som vist på tegningen. IR-spektret ble opptatt fra en prøve i en presset kaliumbromidskive. Et NMR-spektrum ble bestemt ved 90 MHz for proton ('H NMR). NMR-spektret ga følgende J-verdier:
En løsning i metanol av 0,01625 g av materialet pr. liter ga følgende karakteristika ved IR-spektrometri:
Stabiliteten til 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble bestemt ved følgende fremgangsmåte: Nøyaktig avveide mengder i området fra 5 til 2 5 mg 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble anbragt i det nødvendige antall 3,6 ml glass med skrulokk. Det nødvendige antall glass med skrulokk som inneholdt nøyaktig oppveiet 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble anbragt under forskjellige temperaturbetingelser. For hvert tid-temperaturintervall ble et glass som inneholdt for-ut oppveiet 7-(dimetylaminometylen)amino- 9a-metoksymitosan underkastet høytrykksvæskekromatografi-analyse. Resultatet av denne er angitt som mikrogram/mg. 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan-aktivitet. Resultatene fremgår av tabellen. I tabellen angir tallene i parantes de prosentvise tap av amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a- metoksymitosan.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetyl-aminometylen )amino-9a-metoksymitosan med formelenkarakterisert ved at amorft 7-(dimetylamino)-metylen)amino-9a-metoksymitosan løses i aceton, og at aceton-løsningen deretter tilsettes til eter.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO890809A NO164241C (no) | 1985-02-21 | 1989-02-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860633L NO860633L (no) | 1986-08-22 |
| NO162021B true NO162021B (no) | 1989-07-17 |
| NO162021C NO162021C (no) | 1989-10-25 |
Family
ID=24826748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860633A NO162021C (no) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639528A (no) |
| JP (1) | JPS61194086A (no) |
| KR (1) | KR930003075B1 (no) |
| CN (1) | CN1013495B (no) |
| AR (1) | AR241269A1 (no) |
| AU (1) | AU595183B2 (no) |
| BE (1) | BE904259A (no) |
| CA (1) | CA1273635A (no) |
| CH (1) | CH666687A5 (no) |
| CY (1) | CY1587A (no) |
| DD (1) | DD243285A5 (no) |
| DE (1) | DE3605527A1 (no) |
| DK (1) | DK163241C (no) |
| EG (1) | EG17775A (no) |
| ES (1) | ES8705249A1 (no) |
| FI (1) | FI860720A (no) |
| FR (1) | FR2577554B1 (no) |
| GB (1) | GB2171406B (no) |
| GR (1) | GR860510B (no) |
| HK (1) | HK22291A (no) |
| HU (1) | HU193628B (no) |
| IT (1) | IT1188701B (no) |
| LU (1) | LU86317A1 (no) |
| MY (1) | MY101451A (no) |
| NL (1) | NL8600432A (no) |
| NO (1) | NO162021C (no) |
| NZ (1) | NZ215017A (no) |
| OA (1) | OA08207A (no) |
| PT (1) | PT82059B (no) |
| SE (1) | SE468596B (no) |
| SU (1) | SU1375138A3 (no) |
| YU (1) | YU44598B (no) |
| ZA (1) | ZA86249B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA86308B (en) * | 1985-02-25 | 1986-11-26 | Bristol Myers Co | In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxy-mitosane |
| JPS6335520A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156735A (en) * | 1976-01-17 | 1979-05-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Thiazolidine derivatives |
| IE45511B1 (en) * | 1976-09-01 | 1982-09-08 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof |
| JPS588397B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-02-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法 |
| DE3220378C2 (de) * | 1982-05-29 | 1994-03-03 | Heidelberger Druckmasch Ag | Steuervorrichtung für eine Druckmaschine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4478769A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-23 | Amerace Corporation | Method for forming an embossing tool with an optically precise pattern |
-
1985
- 1985-02-21 US US06/703,778 patent/US4639528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498870A patent/CA1273635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 ZA ZA86249A patent/ZA86249B/xx unknown
- 1986-02-03 NZ NZ215017A patent/NZ215017A/xx unknown
- 1986-02-05 CN CN86100944A patent/CN1013495B/zh not_active Expired
- 1986-02-11 FR FR868601815A patent/FR2577554B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028743A patent/JPS61194086A/ja active Pending
- 1986-02-18 AU AU53685/86A patent/AU595183B2/en not_active Ceased
- 1986-02-18 IT IT19439/86A patent/IT1188701B/it active
- 1986-02-18 FI FI860720A patent/FI860720A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-02-19 ES ES552186A patent/ES8705249A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 YU YU258/86A patent/YU44598B/xx unknown
- 1986-02-20 OA OA58789A patent/OA08207A/xx unknown
- 1986-02-20 NL NL8600432A patent/NL8600432A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 DD DD86287197A patent/DD243285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 HU HU86710A patent/HU193628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 SU SU864023029A patent/SU1375138A3/ru active
- 1986-02-20 LU LU86317A patent/LU86317A1/fr unknown
- 1986-02-20 EG EG84/86A patent/EG17775A/xx active
- 1986-02-20 SE SE8600778A patent/SE468596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 DK DK079886A patent/DK163241C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 CH CH679/86A patent/CH666687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 KR KR1019860001171A patent/KR930003075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 PT PT82059A patent/PT82059B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 NO NO860633A patent/NO162021C/no unknown
- 1986-02-20 DE DE19863605527 patent/DE3605527A1/de not_active Withdrawn
- 1986-02-20 BE BE0/216293A patent/BE904259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 GB GB08604201A patent/GB2171406B/en not_active Expired
- 1986-02-20 AR AR86303185A patent/AR241269A1/es active
- 1986-02-21 GR GR860510A patent/GR860510B/el unknown
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002082A patent/MY101451A/en unknown
-
1991
- 1991-03-26 HK HK222/91A patent/HK22291A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1587A patent/CY1587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2524826T3 (es) | Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo | |
| EP0548114B1 (en) | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions | |
| US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
| US4782152A (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| NO162021B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| EP4393492A2 (en) | Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt | |
| IE851545L (en) | Pyrimido pyrimidines | |
| DK169477B1 (da) | Acylaminomitosaner og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| NO164241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| NO169323B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en steril enhetsdoseform, av 7-(dimetylaminometylen)-amino-9a-metoksymitosan i glass | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| SU1498390A3 (ru) | Способ получени 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина | |
| CA2101789A1 (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| CN111196782B (zh) | 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 | |
| JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 | |
| WO2022262841A1 (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| CN117586281A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法 | |
| CN117586282A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| Tzeng et al. | 4‐Azapteridines. 2. spectral, chromatographic, and X‐Ray crystallographic studies concerning the mode of covalent addition to the pyrazino [2, 3‐e]‐as‐triazine ring system | |
| CN118480054A (zh) | 一种磺酰胺衍生物的可药用盐、其结晶形式及用途 | |
| EP0410320B1 (en) | Process for preparing lankacidine carbamate derivatives | |
| KR960003616B1 (ko) | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |