NL8600432A - Kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents
Kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan en werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600432A NL8600432A NL8600432A NL8600432A NL8600432A NL 8600432 A NL8600432 A NL 8600432A NL 8600432 A NL8600432 A NL 8600432A NL 8600432 A NL8600432 A NL 8600432A NL 8600432 A NL8600432 A NL 8600432A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- methoxymitosane
- dimethylaminomethylene
- mitomycin
- amorphous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
« * -1- VO 8004
Kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan en werkwijze voor het bereiden daarvan.___
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe, kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan dat zelfs bij temperaturen tot 100 °C stabiel is.
Mitomycine C is een anti-bioticum dat geproduceerd wordt door 5 fermentatie en momenteel onder goedkeuring van de Food and Drug Administration te koop is voor de therapie van uitgezaaide adenocarcinoma van de maag of pancreas in zich bewezen hebbende combinaties met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen en als palliatieve behande-ling wanneer andere modaliteiten gefaald hebben (Mutamycin ^ Bristol 10 Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 38ste Editie, 1984, blz. 750). Mitomycine C en zijn produktie door fermentatie vormen het onderwerp van het Amerikaanse octrooischrift No. 3.660.578 dat op 2 mei 1972 is verleend onder inroeping van voorrang uit eerdere aanvragen met inbegrip van een in Japan op 6 april 1957 ingediende aan-15 vrage.
De structuren van de mitomycines A, Bf C en van porfiromycine zijn voor het eerst gepubliceerd door J.S. Webb et al van Lederle Laboratories Divison American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185 - 3187 (1962). Een van de chemische transformaties, die gebruikt 20 zijn in deze structuurstudie om mitomycine A en mitomycine C met elkaar in verband te brengen, was de omzetting van de eerstgenoemde verbinding 7,9a-dimethoxymitosaan, door een reactie met ammoniak in de laatstgenoemde verbinding, 7-amino-9a-methoxymitosaan. Verdringing van de 7-methoxygroep van mitomycine A is een reactie van aanzienlijk belang 25 gebleken in de bereiding van anti-tumorwerkzame derivaten van mitomycine C. De volgende -artikelen en octrooischriften hebben elk betrekking op de omzetting van mitomycine A in een 7-gesubstitueerd aminomitomycine C derivaat met anti-tumorwerkzaamheid.
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 139 - 198 (1968) 30 Kinoshita et al "J. Med. Chem." _14, 103 - 109 (1971)
Iyengar et al "J. Med. Chem." 24_, 975 - 981 (1981)
Iyengar, Sami, Remers, en Bradner, Abstracts of
Papers - Annual Meeting of the American Chemical Society,
Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72.
35 Sasaki, et al Internat. J. Pharm., 1983, _15_, 49.
-2- «·
4 i J
De volgende octrooischriften hebben betrekking op de bereiding van 7-gesubstitueerde aminomitosaan derivaten door een reactie van mitomycine A, mitomycine B, of een N*a-gesubstitueerd derivaat daarvan 5 met een primair of secundair amine;
Cosulich et al, Amerikaans octrooi 3.332.944 van 25 juli 1967 Matsui et al, Amerikaans octrooi 3.420.846 van 7 januari 1969 Matsui et al, Amerikaans octrooi 3.450.705 van 17 juni 1969 Matsui et al,Amerikaans octrooi 3.514.452 van 26 mei 1970 10 Nakano et al, Amerikaans octrooi 4.231.936 van 4 november 1980
Remers, Amerikaans octrooi 4.268.676 van 19 mei 1981 Mitomycine C derivaten met een gesubstitueerde amino-substituent op de 7-positie zijn ook bereid· door gerichte biosynthese, dat wil zeggen door toevoeging aan fermentatievloeistoffen van een reeks primaire 15 amines, en uitvoering van de conventionele mitonrycinefermentatie (C. A. Claridge et al Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028) .
In het Belgische octrooischrift 896.963 waarvan de inhoud hier door verwijzing opgenomen moet worden geacht, wordt een nieuwe groep 20 beschreven van monoguanidino, of mono- en bis-amidino-analoga van , 10 mitomycine C waarin het 7-aminostikstofatoom en/of het N carbamoyl-stikstofatoom van mitomycine C deel uitmaken van een amidino substituent of het 7-aminostikstofatoom deel uitmaakt van een guanidinogroep. Een van die verbindingen, bereid zoals beschreven in de voorbeelden 8 en 15 25 van dat octrooischrift, is de verbinding 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan met de structuur volgens formule 1. Deze verbinding, verkregen als een amorfe vaste stof, heeft een hoge activiteit tegen P-388 muizen-leukemie, welke die van mitomycine C zowel in termen van maximum effect als van mg-sterkte (vergelijkende doseringsgrootten 30 voor equivalente effecten) overschrijdt. Het is echter in het algemeen bij 25 - 56°C instabiel.
Thans is een kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan gevonden die zelfs bij temperaturen tot 100°C gedurende 6 dagen of langer stabiel is. Het heeft een infra-rood spec-35 togram zoals getoond in fig. 1 en bezit een aanzienlijk grotere bewaar-stabiliteit dan amorf 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxyraitosaan.
Amorf 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan wordt bereid volgens de procedures van de voorbeelden 8 en 15 van het Bel- * i * -3- gische octrooischrift 896.963. Deze procedures worden onderstaand beschreven.
Procedure van voorbeeld 8 van het Belgische octrooischrift 896.963.
Verbinding I, 7- [ (dimethylamino) methyleen] amino-N^- (dimethyl-5 amino) methyleen-9a-methoxymitosaan werd als volgt bereid:
Aan een suspensie van 500 mg (1,50 mM) mitomycine C in 25 ml chloroform werd in totaal 9,6 ml (2,4 ml porties na 0, 18, 21 en 23 uur) N,N-dimethylformamidedimethylacetaal toegevoegd en de suspensie werd gedurende 41 uur bij ongeveer 50°C geroerd- Na verdamping van het 10 oplosmiddel en overmaat reagens onder verminderde druk, werd een donkergroen residu verkregen; tic (methyleenchloride/methanol 20 : 1) liet zien dat mitomycine C afwezig was en toonde de aanwezigheid van twee nieuwe groene componenten (Rf = 0,16 en 0,22). De belangrijkste component (Rf = 0,16) werd geïsoleerd door flash chromatografie;(gebruik makend 15 van methyleenchloride/methanol 20 : 1 als eluens) in de vorm van een groene vaste stof (340 mg, 51,5 %), die na oplossen in diëthylether, gevolgd door een toevoeging van hexaan, verbinding X gaf in de vorm van een donkergroen amorf poeder.
NMR (pyridine dg, <5); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H) , 2,76 20 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, 1H), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,43 (d, 1H, J=12Hz), 4,90 (bs, 1H), 5,10 (t, 1H, J=10Hz), 5,52 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,85 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 25 IR(KBr)v , cm-1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060 max ÜV(H-0)X , nm: 390 en 244 2 max
Analyse: berekend voor C_.H N 0 : C: 56,71; H: 6,08;
2 X 28 o D
30 N: 18,90
Gevonden: C: 56,20; H: .6,28; N: 17,88 7-(dimethylaminomethyleen>amino-9a-methoxymitosaan (II) werd als volgt bereid: 35 Aan verbinding I (600 mg, 1,35 mM) opgelost in 10 ml methanol, werd 2,2 ml, 10,8 mM aminodifenylmethaan toegevoegd en de verkregen 4é -4“ Λ > oplossing werd gedurende 4 uur bij 54°G geroerd. De voortgang van de reactie werd gevolgd met tic (methyleenchloride/methanol 90 : 10) .
Na 4 uur was bet uitgangsmateriaal (Rf = 0,35) verdwenen en was in de plaats daarvan een overheersende nieuwe groene zone (Rf = 0,29) ver-5 schenen. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en de verkregen siroop werd aan flash chromatografie onderworpen (25 g silica-gel) waarbij als eluens methyleenchloride/methanol 20 : 1 werd toegepast. Fracties die de groene component (Rf =· 0,29) bevatten, werden samengebracht, boven Na SO gedroogd en geconcentreerd. Verbinding II 10 werd verkregen als een amorfe vaste stof (215 mg, 41 %) .
NMR (pyridine dg, δ): 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,56 (bd, 1H, J=12Hz), 4,00 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H, J=12Hz), 5,06 (t, 1H, J=10Hz), 5,56 (dd, 1H, J«10, 4Hz), 7,58 (bs, 15 2H) , 7,88 (s, 1H) .
IR (KBr) v , cm'1: 3300 - 3450, 2960 - 2910, 1715, 1620, max 1535, 1050 20 UV (H-O)λ , nm: 390 en 226 2 max
Analyse*, berekend voor C,_H__N_Oe: C: 55,48; H: 5,91; 18 23 5 5 N: 17,98
Gevonden: C: 54,83; H: 5,67? N: 16,90 25
Procedure van voorbeeld 15 van het Belgische octrooischrift 396.963.
Een 0,5 M oplossing van N,N-dimethylchloromethyleeniminium-chloride werd bereid door druppelsgewijze toevoeging van 1,57 g, 12,5 mmol oxalylchloride bij 0°C aan een oplossing van 915 mg, 12,5 mmol 30 dimethylfórmamide in 25 ml CHCl^, gevolgd door 30 minuten roeren bij kamertemperatuur. Afzonderlijk daarvan werd een oplossing van 334 mg, 1 mmol mitomycine C in 5 ml dimethylfórmamide toegevoegd aan een suspensie van 36 mg, 1,5 mmol NaH in 3 ml dimethylfórmamide. De oplossing werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en tot -40 è.
35 -50°C afgekoeld en de bovenstaand vermelde oplossing van N,N-dimethyl- chloromethyleeniminiurnchloride (3 ml, 1,5 mmol) werd daarna toegevoegd.
-5-
Extra NaH (18 mg, 0,75 mmol) werd na 10 minuten, roeren bij -40°c toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur op -40°C gehouden en daarna t verdund met CH^C^ en gefiltreerd. Het na verdamping van het filtraat verkregen residu werd chromatografisch behandeld met dunnelaag-chroma-5 tografie (TLC) op silicagel (10 % CH^OH-CH^l als eluens) . Extractie van de overheersende groene band gaf 78 mg (43 %, gebaseerd op het teruggewonnen mitomycine C) van een amorfe vaste stof waarvan het NMR spectrum en het TLC gedrag identiek waren aan dat van verbinding II, dat op de bovenstaand beschreven wijze is bereid* 10 Amorf 7- (dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan kan worden omgezet in de kristallijne vorm door het op te lossen in aceton en/of ethanol en deze oplossing toe te voegen aan ether. Het heeft de voorkeur dat de oplossing wordt toegevoegd over een lange tijdsperiode, bijvoorbeeld 20 minuten. Een andere procedure voor de bereiding van 15 kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan is de bereiding van een suspensie van een hoeveelheid amorf 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan in ethylether en het daarna toevoegen van een kleine hoeveelheid kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan. Dit resulteert in een transformatie van het 20 amorfe 7- (dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan in de kristallijne vorm.
De volgende voorbeelden tonen gedetailleerde procedures voor de bereiding van kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxy-mitosaan.
25 Voorbeeld I.
Men loste 1,0 g amorf 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxy-mitosaan vrije-base op in 10 ml aceton. De acetonoplossing werd in een periode van 20 minuten toegevoegd aan 100 ml ether terwijl snel geroerd werd. Men nam waar dat zich kristallen vormden. De kristallijne massa 30 werd in 24 uur bij 20 - 25°C in een gesloten systeem gesuspendeerd. De donkergroene kristallen werden daarna door vacuümfiltratie verwijderd.
De kristallen werden met 10 ml ether en 15 ml Skellysolve-B gewassen en werden onder een hoog vacuüm bij 40°C gedurende 24 uur gedroogd. De opbrengst was 0,75 g.
35 Analyse berekend voor: C aH ,NcOc: C: 55,48? H: 5,91? N: 17,98 lo 2J D 3
Gevonden: C: 55,11, 55,37? H: 5,88, 5,93? N: 17,6, 17,7.
-6-
Dit materiaal bleek een infra-rood spectogram te hebben zoals in de figuur wordt getoond. Het infra-rood spectrum werd opgenomen met een monster in een geperste kaliumbromideschijf. Een NMR spectrum werd bepaald bij 90 MHz voor protonen (*H NMR). Het NMR spectrum had de vol-5 gende J-waarden: ppm <S beschrijving integraal toegeschreven aan 1,86 Singlet 3 CH^ —
10 2,73 Doublet van doubletten 1 C.H
(J=-fl ,8 Hz; 4,4 Hz)
2,33 Doublet 1 C H
(J= 4,4 Hz) 2,97 Singlet 3 3,01 Singlet 3 1 v 3; 2 3,14 Singlet 3 OCK3
3,43 Doublet van doubletten 1 C H
(J= 1,8 Hz; J-12,8 Hz)
3,54 Doublet van doubletten 1 C H
(J= 4,4 Hz; ^ J=10,7 Hz)
4,10 Doublet 1 C H
(J=12,8 Hz) 3 4,42 Triplet 1 ) 25 (J=10,7 Hz) (
4,69 Doublet van doubletten 1 Γ CH O
(J= 4,4 Hz; 1 J-10,7 Hz)
J
4,76 breed singlet 2 NH^ 30 7,21 oplosmiddel singlet (chci3)
7,62 Singlet 1 H-C=N
Een ultraviolet spectrum, opgenomen aan een oplossing van 0,01625 g van 35 het materiaal per liter methanol, had de volgende eigenschappen; -7- molaire \max (nm) Afasorptiviteit (a) Absorptiviteit (ε) Log (ε) 232 47,8 18610 4,27 386 43,0 16740 4,22 5 voorbeeld II»
Men suspendeerde 1,0 g amorf 7-i dime thylaminomethy leen) amino-9a-methoxymitosaan vrije-base in 10 ml ethylether. Een kleine hoeveelheid kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan, ver-10 kregen volgens voorbeeld I (ongeveer 2 mg) werd aan het mengsel toegevoegd, en het mengsel werd in een gesloten systeem gedurende 48 uur bij 20 - 25°C gesuspendeerd. Hierna werden de verkregen .donkergroene kristallen door vacuümfiltratie verwijderd. De kristallen werden gewassen met 10 ml ether, 15 ml Skellysolve-B en onder hoog vacuüm gedurende 24 uur 15 bij 40°C gedroogd. De opbrengst was 0,9 + g. Het kristallijne produkt had dezelfde eigenschappen als het in voorbeeld I verkregen produkt.
De stabiliteit van kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan werd met de volgende procedure bepaald: een nauwkeurig bepaalde hoeveelheid van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxy-20 mitosaan, variërend van 5 - 25 mg, werd in zoveel 1-grams schroefdop-flesjes gebracht als nodig was. De vereiste hoeveelheden schroefdop-flesjes, die de nauwkeurig afgewogen hoeveelheid 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan bevatten, werden op locaties met verschillende temperaturen neergezet. Na elk tijd-temperatuurinterval, 25 werd een flesje dat het vooraf gewogen 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan bevatte, aan HPLC-analyse onderworpen. De analyse wordt uitgedrukt in microgram/mg van 7-(dimethylaminomethyleen)-amino-9a-methoxymitosaan activiteit. De resultaten zijn in tabel A vermeld.
In deze tabel worden tussen haakjes de procentuele verliezen aangegeven 30 voor amorf 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan.
/
«J
V * -8- TABEL A.
_procentueel verlies_
Tijd in dagen 45aC 56°C 85°C 100°C
5 1 0-1 3 (93) 4' 0 5 0(100) 6 3,2 10 7 0(14) 14 0(25) 2,8; 4,8; 9,7 30 0 0(41)
Claims (3)
1. Nieuwe kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan met een infra-rood spectrogram volgens fig. 1.
2. Werkwijze voor het bereiden van kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan, omvattende het oplossen van amorf 5 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan in een oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, liefst aceton en toevoegen van de oplossing aan ether.
3. Werkwijze voor het bereiden van kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan, omvattende het suspenderen van amorf 10 7- öimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan in ethylether en het daarna toevoegen van een kleine hoeveelheid kristallijn 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan om kristallisatie teweeg te brengen van het amorfe 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan. * N(CH312 1 ΐ—qconh2 }=Ν-γ1γ-ΐ(,0εΗ3 Η 5 Ιι/^>\ “s Τ \-τ ο J
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| US70377885 | 1985-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8600432A true NL8600432A (nl) | 1986-09-16 |
Family
ID=24826748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8600432A NL8600432A (nl) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639528A (nl) |
| JP (1) | JPS61194086A (nl) |
| KR (1) | KR930003075B1 (nl) |
| CN (1) | CN1013495B (nl) |
| AR (1) | AR241269A1 (nl) |
| AU (1) | AU595183B2 (nl) |
| BE (1) | BE904259A (nl) |
| CA (1) | CA1273635A (nl) |
| CH (1) | CH666687A5 (nl) |
| CY (1) | CY1587A (nl) |
| DD (1) | DD243285A5 (nl) |
| DE (1) | DE3605527A1 (nl) |
| DK (1) | DK163241C (nl) |
| EG (1) | EG17775A (nl) |
| ES (1) | ES8705249A1 (nl) |
| FI (1) | FI860720A (nl) |
| FR (1) | FR2577554B1 (nl) |
| GB (1) | GB2171406B (nl) |
| GR (1) | GR860510B (nl) |
| HK (1) | HK22291A (nl) |
| HU (1) | HU193628B (nl) |
| IT (1) | IT1188701B (nl) |
| LU (1) | LU86317A1 (nl) |
| MY (1) | MY101451A (nl) |
| NL (1) | NL8600432A (nl) |
| NO (1) | NO162021C (nl) |
| NZ (1) | NZ215017A (nl) |
| OA (1) | OA08207A (nl) |
| PT (1) | PT82059B (nl) |
| SE (1) | SE468596B (nl) |
| SU (1) | SU1375138A3 (nl) |
| YU (1) | YU44598B (nl) |
| ZA (1) | ZA86249B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA86308B (en) * | 1985-02-25 | 1986-11-26 | Bristol Myers Co | In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxy-mitosane |
| JPS6335520A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156735A (en) * | 1976-01-17 | 1979-05-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Thiazolidine derivatives |
| IE45511B1 (en) * | 1976-09-01 | 1982-09-08 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof |
| JPS588397B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-02-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法 |
| DE3220378C2 (de) * | 1982-05-29 | 1994-03-03 | Heidelberger Druckmasch Ag | Steuervorrichtung für eine Druckmaschine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4478769A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-23 | Amerace Corporation | Method for forming an embossing tool with an optically precise pattern |
-
1985
- 1985-02-21 US US06/703,778 patent/US4639528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498870A patent/CA1273635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 ZA ZA86249A patent/ZA86249B/xx unknown
- 1986-02-03 NZ NZ215017A patent/NZ215017A/xx unknown
- 1986-02-05 CN CN86100944A patent/CN1013495B/zh not_active Expired
- 1986-02-11 FR FR868601815A patent/FR2577554B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028743A patent/JPS61194086A/ja active Pending
- 1986-02-18 AU AU53685/86A patent/AU595183B2/en not_active Ceased
- 1986-02-18 IT IT19439/86A patent/IT1188701B/it active
- 1986-02-18 FI FI860720A patent/FI860720A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-02-19 ES ES552186A patent/ES8705249A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 YU YU258/86A patent/YU44598B/xx unknown
- 1986-02-20 OA OA58789A patent/OA08207A/xx unknown
- 1986-02-20 NL NL8600432A patent/NL8600432A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 DD DD86287197A patent/DD243285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 HU HU86710A patent/HU193628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 SU SU864023029A patent/SU1375138A3/ru active
- 1986-02-20 LU LU86317A patent/LU86317A1/fr unknown
- 1986-02-20 EG EG84/86A patent/EG17775A/xx active
- 1986-02-20 SE SE8600778A patent/SE468596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 DK DK079886A patent/DK163241C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 CH CH679/86A patent/CH666687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 KR KR1019860001171A patent/KR930003075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 PT PT82059A patent/PT82059B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 NO NO860633A patent/NO162021C/no unknown
- 1986-02-20 DE DE19863605527 patent/DE3605527A1/de not_active Withdrawn
- 1986-02-20 BE BE0/216293A patent/BE904259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 GB GB08604201A patent/GB2171406B/en not_active Expired
- 1986-02-20 AR AR86303185A patent/AR241269A1/es active
- 1986-02-21 GR GR860510A patent/GR860510B/el unknown
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002082A patent/MY101451A/en unknown
-
1991
- 1991-03-26 HK HK222/91A patent/HK22291A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1587A patent/CY1587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Beauchamp et al. | Modifications on the heterocyclic base of acyclovir: syntheses and antiviral properties | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| CA1230333A (en) | Amidine derivatives of mitomycin a, mitomycin c and porfiromycin having antitumor activity and processes for their production | |
| US4866071A (en) | Method of inhibiting leukemias and sarcomas in a mammalian host | |
| IE58422B1 (en) | Amino acid derivatives and use thereof for the preparation of an anticonvulsant | |
| US4803212A (en) | Amino disulfides | |
| Hu et al. | Antitumor agents. 123. Synthesis and human DNA topoisomerase II inhibitory activity of 2'-chloro derivatives of etoposide and 4. beta.-(arylamino)-4'-O-demethylpodophyllotoxins | |
| NL8600432A (nl) | Kristallijne vorm van 7-(dimethylaminomethyleen)amino-9a-methoxymitosaan en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| IE851545L (en) | Pyrimido pyrimidines | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| NL8403852A (nl) | Acylamino mitosanen; werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| US4652644A (en) | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives | |
| JPH0560469B2 (nl) | ||
| EP0119571A1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4567256A (en) | Amidine process | |
| Poliakoff et al. | Synthetic trypanocides. 3. Structure-activity relations | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| Hong et al. | Purinylhydantoins. Facile conversion of the naturally occuring N-(purin-6-ylcarbamoyl)-L-amino acids into 3-purin-6-ylhydantoins and 3-cyclohexyl-1-(purin-6-ylcarbamoyl) hydantoins | |
| EP0159112A1 (en) | Process for the preparation of diaminopyridines | |
| NL8600455A (nl) | Werkwijze voor het in flesjes deponeren van 7-(dimethylaminomethyleen) amino-9a-methoxymitosaan. | |
| Glennon et al. | Mesoionic Nucleosides 3: Studies on Mesoionic Imidazo [2, 1-b]-1/3-thiazine Derivatives | |
| Spry et al. | C (3)-azido cephem II | |
| US4051242A (en) | Substituted N-acyl-N"-(3-amino-2-cyanoacryloyl-)formamidrazones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |