JPS6335520A

JPS6335520A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS6335520A
Application number: JP18101186A
Authority: JP
Inventors: Kimikatsu Shirahata; 白幡　公勝; Kazumichi Kono; 河野　一通; Masaji Kasai; 政次河西; Makoto Morimoto; 森本　眞; Tadashi Ashizawa; 芦沢　忠
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1986-07-31
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1988-02-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規マイトマイシン誘導体を有効成分として含
有する抗腫瘍剤に関する。

従来の技術マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。代表的なマイトマイシ
ンとしてはマイトマイシンΔ、マイトマイシンＢ１マイ
トマイシンＣ１ポルフイロマイシン（以上はメルクイン
デックス第１０版に記載されている。）、マイトマイシ
ンＤ１マイトマイシンＥ（以上は特開昭５４−１２２７
９７に記載されている。）、マイトイシンＦ（特開昭５
５−４５３２２に記載されている。）等がある。これら
のマイトマイシン類はストレプトミセス・ケスピトーサ
スの培養液から単離することができる。また、マイトマ
イシンＢから９−二ピーマイトマシンＢおよび９−エピ
−マイトマイシンＤが化学的に誘導される（特開昭５６
−３０９７８　）。最近、マイトマイシンの絶対配置が
修正された（Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１０５
゜７１９９　（１９８３））。式ＡＳＢにそれにしたが
って修正した上記各種マイトマイシン類の構造を示す（
式Ｃについても同様である。）。

式Ａ　天然から得られる主なマイトマイシン類マイトマ
イシン　　　　　　ＸＡ　　　　　　　　　ＹＡ　　　
　　　　ＺＡ　　　　　　Ｃ−９Ａ　　　　　　　　　
ＯＣＲ，ＣＨ３ＨβＢ　　　　　　　　　ＯＣＨ３ＨＣ
Ｈ，αＣＮＨ，ＣＨ，Ｈβ Ｄ　　　　　　　　　ＮＨ２ＨＣＨ３αＥ　　　　　　
　　　Ｎ）１２　　　　　　　　［：Ｈ３ＣＨ，αＦ　
　　　　　　　　ＯＣＨ，ＣＨ３Ｃｌｌ３　　　　　β
Ｊ　　　　　　　　　ＯＣＨ３ＣＬ　　　　　　　Ｃ）
Ｉ、　　　　　αポルフィロマイシン　　　ＮＨｚ　　
　　　　　　ＣＬ　　　　　　　ＣＨ３β弐Ｂ　９の位
に水酸基をもつ９β−マイトマイシン９−エピ−マイト
マイシンＢ　　　Ｘ１＝ＯＣＨ＊９−エピ−マイトマイ
シンＤ　　　１ａ＝Ｎ）１２さらに９．１０位が二重結
合になったマイトマイシン類も知られており、それらの
製造法は特開昭５５−１５４０８．５６−７７８７　に
示されている。式Ｃに二重結合型マイトマイシンの構造
を示す。

弐Ｃ二重結合型マイトマイシンマイトマイシンＨＸＣ＝ＣＨ３Ｙｃ＝ＨＺＣ＝［：Ｈ３
マイトマイシンＧ　　Ｘｃ＝Ｎ）Ｉｔ　　Ｙｃ＝ＣＬ　
　Ｚｃ＝ＣＬマイトマイシンＫ　シンｃ＝ＣＨ３Ｙｃ＝
ＣＨ３Ｚｃ＝ＣＨ３９、−０−デメチルマイトマイシン
Ｇ　　　ＸＣ＝ＮＨ２ＹＣ”ＨＺｃ＝ＣＬ１、−デメチ
ルマイトマイシンＧ　　　　　Ｘｃ＝ＮＨｚ　　　　Ｙ
Ｃ＝ＣＨ３ＺＣ＝Ｈ１、−デメチルマイトマイシンＫ　
　　　　ＸＣ＝ＯＣＨ３ＹＣ”ＣＨ３ＺＣ＝Ｈマイトマ
イシン類シンぐれた抗腫瘍活性を有するが、一方では白
血球の減少等の副作用も有することから、活性の増強あ
るいは毒性の軽減を目的として多数の誘導体が合成され
、それらの生物学的性質が調べられてきた。

これらのマイトマイシン誘導体の中で、本発明と関係の
ある７位のアミン基が修飾されたものとしては、たとえ
ば、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２４．９７５（１９
８１）。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２６．１６　（１９８
３）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

２６．１４５３　（１９８３）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅ＋＋＋、、　２７．７０１　（１９８４）などにそ
の例が報告されている。またこれらの文献には７位のア
ミノ基が修飾されたマイトマイシン誘導体は生体中にお
いて抗腫瘍活性を示すことも記載されている。７位のア
ミノ基が修飾されたマイトマイシン誘導体の中でもさら
に本発明と関係の深い化合物の例は最近公開された特開
昭５９−１４８６中に見出すことができる。なかでも該
特許中実施例８に記載されている７−（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（以下、
化合物Ａという）は特にすぐれた抗腫瘍活性を有すると
されている。しかしながら該特許に記載されている化合
物はマイトマイシンＡ１マイトマイシンＣ１ポルフイロ
マイシンおよび７−Ｎ−メチルマイトマイシンＣを出発
原料にする化合物であり、立体化学的にはマイトマイシ
ンＣと同一の立体化学をもつ化合物に限定されている（
特開昭５９−１４８６．１０頁参照）。

これに対し、本発明に含まれる抗腫瘍活性を有するマイ
トマイシン誘導体は次の式（１−１）。

（Ｉ−２＞および（１−３）で表される。

（式中、Ｒ，、Ｒ，は水素原子または低級アルキル基を
表す。ＹおよびＺはそれぞれ水素原子またはメチル基を
表し、ｂｖはαまたはβ結合を表す。

ただし９位の置換基がβ配置をしている場合にはＹは水
素原子を表す。）式（１−１）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ−１
）と言う。他の式番号の化合物についても同様に表現す
る。〕は、９位の置換基がαの場合にはマイトマイシン
Ｂまたはその類縁体を原料として合成される。該類縁体
としては７位がアミノ基であるマイトマイシンＤおよび
マイトマイシンＥがあるが、これらは天然界からはマイ
トマイシンＣ発酵の際に極めて微量の成分として得られ
るものであり（特開昭５４−１２２７９７）、マイトマ
イシンＢから化学的に誘導しなければ入手困難な化合物
である。

一方、マイトマイシンＢはやはりマイトマイシンＣ発酵
の際の微量成分として単離される化合物であり、化学合
成の原料として使用しうる量を入手することは困難とさ
れていた。しかし本発明者らの研究協力者はマイトマイ
シンＣ発酵について、マイトマイシンＢをより多電に生
成させる目的で、培養条件ならびに分離精製法を詳細に
検討し、マイトマイシンＢの発酵単位を大巾に改良する
ことに成功した。そのためにマイトマイシンＢを安価に
、かつ大量に入手することが可能となり、マイトマイシ
ンＢを出発原料とすることのできる本発明が産業上重要
な意味をもつことができるようになった。

また、９位の置換基がβの場合は、一般的に良く知られ
たマイトマイシンに属する。その代表はマイトマイシン
Ｃである。しかしながら９位の置換基がβであるマイト
マイシンでは天然界から得られるものは全て９ａ位にメ
トキシ基を有している。立体化学がマイトマイシンＣと
同一、すなわち９−βで、かつ９ａ−ＯＨを有するマイ
トマイシン（式Ａ参照）は一般的には入手しがたい化合
物であり、本発明に関係する９−エビ−マイトマイシン
ＤはマイトマイシンＢを原料にすることによって入手す
ることのできる特殊な化合物である。

このように本発明に含まれる化合物は、−口にマイトマ
イシンとは言え同業者によっても容易には検討しがたい
、化学構造上極めて特徴のあるものであり、このような
背景は二重結合型マイトマイシン〔化合物（１−３）］
にあっても同様である。

さらに本発明に含まれる化合物には前記特開昭５９−１
４８６中に記載されている化合物Ａ（参考例に示す）と
比較しても、白血病Ｐ−３８８に対してよりすぐれた抗
腫瘍活性を示すことが実験的に証明されており（後述す
る）、従来の技術と対比して明らかな特徴がある。

本発明が解決しようとする問題点前記に引用した文献類からも明らかなように、すでに数
多くのマイトマイシン誘導体が合成されているが、抗腫
瘍活性の強さ、あるいは毒性の軽減という観点からする
とさらにすぐれた抗腫瘍剤の開発が望まれている。こう
した性質を有する物質の製造を目的として研究を重ねる
過程において、特開昭５９−１４８６とは独立に、本発
明者らも化合物Ａを合成し、それがすぐれた抗腫瘍活性
を有することに注目していた。そしてさらにすぐれた抗
菌活性、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の減じたマイトマ
イシン誘導体の製造を目的として研究を重ねた結果、化
合物Ａを上まわる生化学的性質を有する化合物を見出し
、本発明を完成させることができた。

問題点を解決するための手段本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ，、Ｒ，は同一もしくは異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。Ｒ３、Ｒ４は一体となって
＝　ＣＨ２を表す。ＹおよびＺは同一もしくは異なって
水素原子またはメチル基を表す。

−２１α結合またはβ結合を表す。ただし、Ｒ１がβ配
位をしている場合にはＹは水素原子を表す。）で表され
るマイトマイシン誘導体を有効成分として含有する抗腫
瘍剤に関する。

化合物（１）は前記化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）およ
び（Ｉ−３）よりなっている。

式（１）において、Ｒ＋　、Ｒｚの定義中、低級アルキ
ル基は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
、例えばメチル、エチル、イソプロピル等を包含する。

化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性、抗腫瘍活性を有する。

次にこれらの活性を実験例により示す。

実験例１いくつかの化合物（Ｉ）の各種細菌類に対する抗菌活性
を最少生育阻止濃度（ｇ／ｍｌ　）により第１表に示す
。最少生育阻止濃度は寒天希釈法により、ｐ　Ｈ７，０
で測定された。表中細菌に対して用いられている記号は
次の通りである。

ＳＦ　　ストレプトコッカス・フェカリスＡＴＣＣ１０
５４１、ＳＡ　　スタフィロコッカス・アウレウスΔＴ
ＣＣ６５３８Ｐ、ＢＳ　　バチルス・ズブチリス　１０
７０７．ＰＶ　　プロテウス・ブルガリスＡＴＣＣ６８
９７，ＳＳ　　シゲラ・ゾンネイＡＴＣＣ９２９０、Ｋ
Ｐ　　クレブシラ・二二一モニアエＡＴＣＣ１００３１
゜また化合物３ａ、４ａ、６ｃ、４ｂ、１おヨヒ２はそれ
ぞれ参考例３．４．６．４．１および２の目的化合物で
あり、ＭＭ−ＣはマイトマイシンＣを表す。

第１表　抗菌活性（最少生育阻止濃度、ｇ／ｍｌ）実験
例２　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性お
よび毒性化合物（Ｉ）の中からいくつかの化合物を例にとり、サ
ルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性（Ｅ　Ｄ　
ｓ。）と急性毒性（ＬＤｉｏ）および末梢白血球数に対
する影響（Ｗ　Ｂ　Ｃ４゜。０）を第２表に示した。

ＷＢＣ＝ｏｏａは末梢白血球数を４０００／ｍｍ”に減
少させる薬物の投与量を表す。また化合物３ｂは参考例
３の目的化合物である。

第２表実験は以下の方法により行われた。

（１）サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果５　ＸＩ
Ｏ’個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの腹腔内
に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生理食
塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５Ｘ１０７個／ｍ
ｌの細胞浮遊液を作製した。このＱ、１ｍｌを体重２０
±２ｇのｄｄ３／雄性マウスの右腋窩皮下部イシンた。

薬剤は、生理食塩水、またはツイーン８０含有生理食塩
水に溶解し、腫瘍移植後２４時時間−１群５匹のマウス
尾静脈より０．１〜Ｑ、２ｍｌを投与した。

薬剤の抗腫瘍活性の測定は、移植後７日目に腫瘍の長径
（ａ）と短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相当するａＸ
ｂ”／２の値を求めた。対照群（Ｃ）に対する薬物投与
群（Ｔ）の体積比（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあら
れした。

（２）　ＥＤ、。の求め方サルコーマ１８０固型腫瘍体積を非投与対照群の腫瘍体
積の５０％に低下させる投与量をＥ　Ｄ　ｓ。とじた。

縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ，横軸に対数目盛で投与量を表
したグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、
投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としても
とめた。得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を
示す投与量を計算した。

（３）急性毒性ＬＤ、。はｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、
１群５匹のマウスの投与後１４日間の生死を観察し、各
投与群の死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬ
Ｄ、。を算出した。

（４）末梢白血球数に対する影響５Ｘ１０’個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩皮下部に移植し
、２４時間後に薬剤を腹腔内に投与した。薬物投与後４
日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０２ｆｆ
ｌｌ採取し、９．９８ｍ１のセルキットセブン液に分散
させた。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解させた後、
ミクロセルカウンターで白血球数を測定した。縦軸に通
常目盛で末梢白血球数を、横軸に対数目盛で投与量を示
したグラフに各投与量における白血球数をプロットし、
投与量と末梢白血球数の関係をもとめ、末梢白血球数４
０００／ａ＋ａ＋’（正常マウスに右ける末梢白血球数
のほぼ１／２の数）を与える投与量をＷ　Ｂ　Ｃ４０Ｇ
Ｏとした。

実験例３　白血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性移植後
７日目のＰ−３８８腹水腫瘍胆癌マウス（ＤＢＡ／２）
の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のＰ−３８８細
胞数を計測し、滅菌生理食塩水を用いて、５Ｘ１０”個
／ｍｌの腫瘍細胞浮遊液を調製し、その０．２ｍｌ　（
Ｉ　Ｘ　１０’個の細胞を含む）を、体重が２０〜２５
ｇのＣＤＦ、マウスの腹腔内に移植した。腫瘍移植後２
４時時間−１群６匹のＣＤＦ、マウスの腹腔内に被検薬
剤を一回投与し、生存日数を３３日間観察した。薬剤の
効果判定は、移植後３３日目の平均生存日数の、対照群
（無処理群）の平均生存日数に対する比（延命率、ＩＬ
Ｓ％、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｌｉｆｅ　５ｐａｎ）で行
い、その結果を第３表に示した。またマイトマイシンＣ
に対して耐性のＰ−３８８を用いて行った同様の実験結
果を第４表に示した。第３表、第４表から化合物３ａの
最大延命率は夫々２１３％。

１４３％であり、化合物Ａ（合成例を参考例７に示す）
の７５％、７３％と比べると、３ａが優位にすぐれた抗
腫瘍活性を有することが明らかであり、したがって化合
物３ａは化合物Ａに比べて、よりすぐれた臨床効果が期
待できる。なお、同様な実験で投与量１０ｍｇ／ｋｇに
おける化合物１のＩＬＳは８３％であった。

竿３表　ｐ−３８８１ｅｕｋｅＩＩ＋ｉａ　　に対する
効果（ＩＬＳ％）本発明の抗腫瘍剤は通常化合物（Ｉ）
、および少なくとも１種の製剤上の希釈剤、補助剤また
は担体を含有する。例えば各々の化合物を哺乳動物特に
人に対し０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、生理
食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニット注射液に溶
解して注射剤として通常静脈内に投与する。さらに、同
様の投与量で動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与も可
能である。また日本薬局方に基づいて凍結乾燥してもよ
いし、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤としてもよい
。さらに医薬品的用途を満たした塩類のような、よく知
られた薬学的に許容されている希釈剤、補助剤および／
または担体を含んでいてもよい。注射剤とじて使用する
場合には溶解度を高めるための助剤を併用するのが好ま
しい場合もある。投与量は年齢や症状により適宜増減で
きる。投与スケジュールも症状や投与量によって変える
ことができるが、たとえば週１回あるいは３週間に１回
などの間歇投与がある。また同様の投与量、投与方法で
経口投与、直腸投与も可能である。経口投与に際しては
適当な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、
坐剤等として投与できる。

該抗腫瘍剤中へ化合物（Ｉ）の含量は注射剤として用い
る場合は２０〜５０ｍ１に０．０１〜２０■が適当であ
り、錠剤、カプセル剤、粉剤、頚粒剤、坐剤として用い
る場合は０．００１〜８５重量％が適当である。

次に化合物（Ｉ−１）を得る工程式を示す。

工程１工程２　　　（Ｉ−２＞−（Ｉ−１）工程３　　　（ＩＶ）　　＋　　（ＩＩＩ）　　−（１
−２）化合物（Ｉ−１）は不活性溶媒中、化合物（ＩＩ
）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させることによって製造
できる。このとき化合物（Ｉ−２）と（ｒＶ）が副生ず
るが、化合物（Ｉ　−２）　Ｉｔ　１０位の−ｏｃ。

Ｎ　”　ＣＨＮ　Ｒ＋　Ｒ２を選択的に加溶媒分解する
ことにより化合物（Ｉ−１）に導くことができる（工程
２）。化合物（ｒＶ）はさらに（ＤＩ）と工程１と同様
条件下反応させて化合物（Ｉ−２）とし（工程３）、上
記のように化合物（Ｉ−１）に導くことができる。工程
１で用いられる溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン
、ジエチルエーテ／ｋ。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド等であり、これらは単独も
しくは混合して用いられる。

反応温度、反応時間は化合物（ＩＩ）によって、また反
応試剤の濃度によって異なるが、通常は一３０℃〜７０
℃の範囲で、数十分から数時間で十分である。

工程２で用いられる溶媒としてはメタノーノペエタノー
ノペプロバノール等の低級アルコール類が適している。

これらは単独でも用いられるが、エーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等と混合しても用いることができる。反応温度、反応時
間は通常−３０℃〜７０℃の範囲で、数十分から数時間
でよい。

触媒には弱い無機塩基類も使用できるが、弱塩基性でか
つ立体障害の大きいアミン類が適当である。

後者の例としてはアミノジフェニルメタン、第三級ブチ
ルアミンなどがあげられるが、このようなジアルキルア
ミノメチレンイミン基の加溶媒分解については特開昭５
９−１４８６にも記載されている。

化合物（Ｉ−１）は化合物（Ｖ）（特開昭５６−７７８
７に記載されている）を出発物質として次の工程式によ
っても合成することができる。

すなわち、化合物（Ｖ）にトリクロロアセチルイソシア
ネートを反応させて化合物（ＶＩ）としだ後（工程４）
、工程１と同様にして化合物（ＩＩＩ）を反応させて化
合物（■）を得る（工程５）。化合物（■）は、先ず化
合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（
■）とした後にトリクロロアセチルイソシアネートを反
応させても同様に合成することができる。このようにし
て得られた化合物（■）を加溶媒分解することにより、
化合物（Ｉ）が得られる（工程６）。工程４におけるト
リクロロアセチルカルバモイル化および工程６における
カルバモイル基の生成反応は公知の手法と同様に行うこ
とができる（　Ｊ、Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ。

４２、５４９　（１９７９）および日本化学会第４３回
春季年会、予稿集９１０頁、１９８１年、東京〕。工程
４で用いられる溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテノペベンゼン、ト
ルエンなどがある。これらは単独もしくは混合して用い
られる。反応温度、反応時間は通常−３０〜３０℃の範
囲で、数分から数時間でよい。工程６における触媒とし
てはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩また
は重炭酸塩等の無機塩類、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミ
ン類が用いられる。反応温度、反応時間は通常−３０〜
７０℃の範囲で、数十分から数十時間でよい。工程５は
前記の工程１に準する。

次に化合物（１−３）の製造法を説明する。

化合物（Ｉ−３）は不活性溶媒中、化合物（ＩＸ＞と化
合物（ＩＩＩ）とを反応させることによって製造される
。この工程は前記の工程１と同様にして行える。

実施例次に本発明の実施例を示す。また化合物（１）の製造例
を参考例１〜６に、化合物Ａの製造例を参考例７に示す
。

参考例中、各化合物の物理化学的データは次の機器類に
よって測定された。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ＪＥＯＬ　ＦＸ−１００スヘク
トロメーター。

Ｍ　Ｓ　：ｔｌｉｔａｃｈｉ　Ｍ−３ＱＢ　？ススベク
トロメーター。

Ｉ　Ｒ：　Ｓｈｉｍａｚｕ　ＩＲ−２７−ＧおよびＪＡ
ＳＣＯＩＲ８１０゜シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃ：　Ｍｅｒｃ
ｋ　Ａｒｔ　５７１４゜実施例１化合物３ａ　　３ｇを蒸留水１００　Ｑｍｌに溶解し、
加圧下にミリポアフィルタ−（孔径０．２２μ）を用い
て滅菌する。滅菌炉液をフラクションに分は間色バイア
ルに注入する（バイアルあたり１．Ｑｍｌ、バイアルあ
たり活性成分で３１１＋ｇ）。バイアルを一５０℃で２
時間凍結し、第１次乾燥は減圧下（０，１ｍｍＨｇ）　
、棚温−１０℃で２４時間行う。棚温が品温と同じにな
るのを確認したのち、第２次乾燥を減圧下（０，１ｍｍ
Ｈｇ）　、棚温３０℃で４時間行い水分を除去する。各
バイアルにゴム栓を施す。

使用に当たっては滅菌生理食塩水５ｍｌを各バイアルに
注ぎ、振盪して成分を溶解する。このようにして注射剤
を調製する。

参考例１９ａ−０−デメチル−７−Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンマイトマイシンＧ（化合物１）乾燥したジメチ
ルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）１ｍｌにジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール（以下ＤＭＦＡと略す
）０．１ｍｌと９ａ−〇−デメチルマイトマイシン０９
０ｍｇを加え、窒素気流下に室温で６時間攪拌する。

溶媒を減圧下で留去した後、ＣＨ，（Ｊ’、−ＭｅＯＨ
（９８：２ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより生成物を分離する。

生成物は再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、Ａｃ０Ｅｔ　　ＭｅＯＨ（９９：１ｖ／ｖ　
）で溶出した溶液を減圧ａ縮し、暗緑色ペースト状物質
を単離する。この物質を少量のＣＨ（１！３にとかし、
その溶液をシクロヘキサン中に滴下すると化合物１が緑
色の沈殿として析出する。これを戸別して８１ｍｇの化
合物１を得る。収率７５％。

宜Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　　）　　：　　δ　
　１．８６（３Ｈ，ｓ）。

２．１９（３Ｈ，ｓ）、　２．２６（２Ｍ、　ｍ）、　
３．０３（３）１．　ｓ）。

３．０７（３８，ｓ）、　　３．４８（ＩＨ，ｄｄ、　
　Ｊ二１２．７．　１．３）。

４．１７（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５．４４
（ＩＨ，’ｄ、　Ｊ＝０．５）。

６．０３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝０．５）、　７．６４（Ｉ
Ｈ，ｓ）Ｔ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　＋３４００．２９２８
．２８５４．１６４４．１６２０゜１５２９、１３７６
、１３０６．１１１３．１０５４ｃ＋ｒ’ＭＳ　（ｍ／
　Ｚ）　＋３２８（Ｍ”）　　３１１．２８４．２５９
高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝　３２８．１５１７（ｃ
、ｔｏ、。Ｎ４０．に対する計算値＝３２８．１５３３
）ＴＬＣ（ＣＨＣｆ３　ＭｅＯＨ，ｌ　９　：　Ｌ　Ｖ／
Ｖ　）：Ｒｆ＝０．４０参考例２　１ａ−デメチル−７−Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンＧ（化合物２）５３ｍｇの１ａ−
テ′メチルマイトマイシンＧを出発原料として、参考例
１とほぼ同様の操作により緑色粉末として化合物２４７
＋ｎｇが得られる。

収率７４％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）：δ　１．９５（３Ｈ，ｓ
）。

２．８５（２）Ｉ、ｂｒ、ｓ）、　３．０５（３Ｈ，ｓ
）、　３．１０（３Ｈ，ｓ）。

３．１１（３Ｈ，ｓ）、　３．５５（ｌｔｌ　、ｂｒ、
ｃｌ、　Ｊ＝１２．９）。

４．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．９）、　５．４２（
１８，ｄ、　Ｊ＝０．６＞。

６．２２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝０．６）、　７．７４（Ｉ
Ｈ，ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：３２９２．２９３
０．２８５４．１６４５．１６２２゜１５９９、１５７
２．１５３２．１４３５．１３７６、１３０４．１２５
４゜１２１４、１１１１．１０８３．１０５３．９３９
　ｃｒ’ＭＳ　（ｍ／　ｚ）　　：３２８（Ｍ”）、　
３１３．２９７．２８２，２５４゜高分解能Ｍ　Ｓ　：
　Ｍ−＝　３２８．１５３２（ＣＩ７８２゜Ｎ、０３に
対する計算値＝３２８．１５３４）ＴＬＣ（ＣＨＣｎａ　　ＭｅＯＨｌｌ　９　：　ｌ　ｖ
／ｖ　）：Ｒｆ＝０．４８参考例３７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンＤ（化合物３ａ）および７−Ｎ、Ｎ”−ビス（ジメチ
ルアミノメチレン）マイトマイシンＤ（化合物３ｂ）（
本化合物の命名において、ＮＩＯはマイトマイシンの１
０位のカルバモイルオキシ基の窒素原子を指すものとす
る。以下においても同様である。）ＤＭＦＡ　　８０μｌを含む乾燥ＤＭＦ　　０．４ｍｌ
に８３ｍｇのマイトマイシンＤを溶解し、窒素気流下に
て室温で４０分間攪拌する。

溶媒を減圧下で留去した後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ＣＨＣ１ｓ　−Ｍ　ｅ　ＯＨ（９５：
　５　ｖ／ｖ）で溶出する緑色の分画（分画Ａとする）
を分取する。ひき続き、ＣＨＣｌ　ｓ　　　ＭｅＯＨ（
９３：　７　ｖ／ｖ）で展開し別の緑色の分画く分画Ｂ
とする）を分取する。最後に溶媒をＣＨＣｌ３−ＣＨ，
ＯＨ（８５：　１５　ｖ／ｖ）　に変えて得られる分画
を集めると、そこからマイトマイシンＤが２６ｍｇ回収
される。

分画Ｂを濃縮した後、再度シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９２
：　８　ｖ／ｖ）で溶出する緑色の分画を集め濃縮する
と２５ｍｇの暗緑色の粉末として化合物３ａが得られる
。収率３８％。

車Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　　）　　：　　δ　
　１．９０（３Ｈ，ｓ）。

２．２５（５Ｈ，ｓ）、　３．０３（３日、　ｓ）、　
３．０８（３）１．　ｓ）。

３、４６　（ＬＨ，ｂｒ、　ｄ、　Ｊ＝１２．７）　、
　３．７１（１）１．　ｔ、　Ｊ＝４．２）４．０８（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　４．２０（ｌｔｌ、　
ｂｒ、）　。

４．７０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．２）、　４．７２（２
ｆｔ、ｂｒ、ｓ）。

７．７０（１８，ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：３４３０．　２９３０．　
１７０３．　１６２１．　１５３５゜１３１０ｃｎ＋−
’ ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　　：３ｇ９（Ｍａ、　　３７１
．　３４６．　３２８゜３１０、　２９５．　２７３．
　２５９高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝　３８９．１６
９４（ＣＩｅｆ（２３１１ｓＯ５に対する計算値＝３８
９．１６９７）ＴＬＣ（ＣＨＣｊ！ｓ−Ｍ　ｅＯＨ，ｌ　９　：　１　
　ｖ／ｖ　）：Ｒｆ＝０．１７分画Ａを濃縮した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。ＡｃＯＢｔ−ＭｅＯＨ
（１９：　１　ｖ／ｖ　）で展開し、Ｒｆ＝０．０９の
緑色バンドを集めて２６■の暗緑色粉末として化合物３
ｂを得る。収率３４％。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３＞　：δ　１．９０
（３Ｈ，ｓ）。

２．２５（３）１．　ｓ）、　２．２８（２Ｈ，ｍ）、
　３．０３（３Ｈ，ｓ）。

３．０５（３ｔｌ、　ｓ　＞、　３．０７（３Ｈ，ｓ　
）、３．１１（３Ｈ，ｓ　）。

３．４８（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．１．７）
、　３．７８（ｌｆｔ、　ｍ　）。

４．０８（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝１２．７　）、　４．５
１（１８，ｂｒ、）。

４．７５（２Ｈ，ｃｌｌ）、　７．７０（ＩＨ，ｓ）、
　８．３８（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：３
３８０．２９２０．１６１？、　１５２６．１４１９　
。

１３７４、１３０９．１２６３．１２２６．１１１３．
１０７６、１０５９　ｃｒ’Ｍ　Ｓ　（ｍ　／　ｚ　）
　　：　４４４（Ｍ”　、Ｃ２＋ＬｓＮｓＯｓ　に対す
る計算値＝４４４）、　４２６．３２８ＴＬＣＣＣＨＣ１３−ＭｅＯＨ，１９：　１　　ｖ／ｖ
　）：Ｒｆ＝０．２９参考例４７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンＥ（化合物４ａ）右よび７−Ｎ、Ｎ１０−ビス（ジメ
チルアミノメチレン）マイトマイシンＥ（化合物４ｂ）８０ｍのＤＭＦＡを含む乾燥ＤＭＦ０．４ｍｌにマイト
マイシンＥ３９■を溶解し、窒素気流下に室温で１時間
２０分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去した後、ＣＨＣ
ｌ５−Ｍ　ｅＯＨ（９７：　３　ｖ／ｖ）を溶出溶媒と
するカラムクロマトグラフィーを行い緑色の分画を分取
する（分画Ａとする）。ひき続きＣＨＣｌ５　　ＭｅＯ
Ｈ（９２：　８　ｖ／りで溶出すると別の青色の分画が
得られる（分画Ｂとする）。

分画Ｂを濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで
精製するとマイトマイシンＥ１５■が回収される。

分画Ａは、濃縮後にシリカゲル薄層クロマトグラフィー
にかけ、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（１９：１　ｖ／ｖ）で
展開してＲｆ＝０．１６の緑色のバンドから７ｍｇの暗
緑色の粉末として化合物４ａの暗緑色粉末（収率２５％
）を、Ｒｆ＝０．０２の緑色バンドから４ｍｇの粉末と
して化合物４ｂの暗緑色粉末（収率１３％）をそれぞれ
単離する。

化合物４ａ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　！　）　　：δ　１
．９１（３Ｈ，ｓ）。

２．２０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６）、　　２．３Ｌ（
３Ｈ，ｓ）、　２．３６（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝４．６
．２．０）、　３．０３（３Ｈ，ｓ）、　３．０７（３
）ｌ、　ｓ）。

３．３１（３Ｈ，ｓ）、　３．５６（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１２．７．２．０）、３．８４（Ｅ、　ｄｄ、　Ｊ＝
９．５．３．９）、　３．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２
．７）。

４．４３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ｌＯ，７，９，５）、　
４．６Ｎ２）１．　ｂｒ、ｓ）。

４．８４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．３．９）、　
７．６８（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３４５
０．３３６２．２９２２．１７１３．１６２５゜１５４
８、１５３８．１３２６．１３０４．１１１７．１０？
４．１０５１ｃ＋ｒ’ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：４０３（
Ｍつ、　３７２．３４２．３２７゜３１１、２９５高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝　４０３．１８７１（Ｃ
＋５Ｈ２ｓＮｓＯｓに対する計算値＝　４０３．１８５
４）化合物４ｂ ’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣ１ｏ　）：δ　１．９Ｈ３）１．
　ｓ）。

２．３１（３Ｈ，ｓ）、　２．３３（２Ｂ、　ｍ）、　
３．０２（３日、　ｓ）。

３．０６（３８，ｓ）、　３．０９（３Ｈ，ｓ）、　３
．１１（３）１．　ｓ）。

３．３０（３Ｍ、　ｓ）、　３．５５（ＬＨ，ｂｒ、ｄ
、　Ｊ＝１２．２）、　３．９６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
２．２）、　３．９９（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．
４．４．３）。

４．５７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．１０．４＞、
　４．８４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．７．４．３）、　７．６８（ＬＨ，ｓ）、　
８．４８（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３４５
０．２９２０．１６２４．１５４４．１３０６゜１１１
５ｃｒ’ Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｚ　）　　：　４５８（Ｍ”）、　　
４２６．　４００．　３４２高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”
　＝　４５８．２１８６（Ｃ２２）１３゜Ｎ６０．に対
する計算値＝　４５８．２２７５）参考例５　化合物４ａ１８６■の化合物４ｂを含む３ｍｌのメタノール溶液に
Ｑ、１ｍｌのジフェニルアミノメタンを加え、窒素気流
下に５５℃で２時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。

溶出溶媒をＣＨＣｌ５　　ＭｅＯＨ（１９：　５Ｖ／Ｖ
）から始めて徐々にＭｅＯＨの割合を多くし、９　：　
１　ｖ／ｖで溶出する緑色部分を集め、さらにＡｃＯＥ
ｔ−ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで
精製する。このとき両溶媒の比を９５：５から始めて徐
々にＭｅＯＨの割合を増やしてゆくと化合物４ａは９３
　：　７　ｖ／ｖで溶出し、その分画を濃縮すると１４
ｍｇの暗緑色粉末が得られる。収率９％。

参考例６６−１）９−エビ−ＮＩＯ−）クロロロアセチルマイト
マイシンＤ（化合物６ａ）およびＮｌ０−）クロロロア
セチルマイトマイシンＤ（化合物６ｂ）１０−デカルバ
モイルマイトマイシンＤを約１０％含む未精製の９−エ
ビ−１０−デカルバモイルマイトマイシンＤ（本化合物
の製造法は特開昭５６−３０９７８、実施例２に記載さ
れている）４１０■を乾燥塩化メチレン−クロロホルム
（１０：ＩＶ／Ｖ）１１０ｎ＋１に溶解し、水冷下に攪
拌しながらトリクロロアセチルイソシアネー）　１７５
ｍを加える。

２０分後に４Ｑｍｌのテトラヒドロフランと５００４の
トリクロロアセチルインシアネートを加え、さらに２時
間攪拌を続ける。ｌＱｍｌのメタノールを加えた後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−アセトン（
３：　２　ｖ＃）を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、最初に溶出する青色の部分を集めて濃
縮、乾燥することにより暗褐色の固体として化合物６ａ
を２９３■得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙ−ｄｓ　）：δ　１．９８（３Ｈ，
ｓ）。

２．１９（３Ｈ，ｓ）、　２．１９（ＩＨ，ｍ）、　２
．５８（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝４．９＞、　３．６３（
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．２．０）、　４．０１（
ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．４．４）、　４．５０（１８，
ｄ、　Ｊ＝１２．７）。

４．８６（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．１０．７
）、　５．４４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０、？、　４．４）、　８．４７（ＩＨ，ｓ）Ｉ
　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：３３４０．２９４０．１７９
５．１７３７゜１５９７、１５３４．１４４７．１３５
２．１１８５．８４７ｃｍ−’ＴＬＣ（ＣＨＣＩｓ−ア
＊トン、１　：　１　　ｖ／ｖ）：Ｒｒ＝０．５０上記カラムクロマトグラフィーに右いて、化合物６ａの
次に溶出する青色分画を濃縮すると２２■の暗褐色固体
としてＮ”−）’）クロロアセチルマイトマイシンＤ（
６ｂ）が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（＋）Ｙ　　ｄｓ　）　　：６１．９７（
３Ｈ，ｓ）。

２．０７（３Ｈ，ｓ）、　２．１７（１）１．　ｄｄ、
　Ｊ＝４．６．１．５）。

２．２６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６）、　３．６０（１
）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１２．７゜１．５）、　４．１３
（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝９．５．４．２）、　４．４
２（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５．２９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１０．５．９．５）。

５．４７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．４．２）、　
７．５３（２Ｈ，ｂｒ、）。

９．５８（ＬＨ，ｂｒ、）ＴＬＣ（ＣＨＣｌ、−アセトン、１　：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ
）：Ｒｆ＝０．４２６−２）９−エビ−７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマ
イトマイシンＤ（化合物６ｃ）および９−エビ−７−Ｎ
−ジメチルアミノメチレン−Ｎ　Ｉ　Ｏ−トリクロロア
セチルマイトマイシンＤ（化合物６ｄ　）１００　ｍｇの化合物６ａを２１ＴｌｌのＤＭＦＡ−Ｄ
ＭＦ（１：　４　Ｖ／Ｖ）に溶解し、窒素気流下にて室
温で４時間攪拌後、約８℃の冷蔵庫内に一夜放置する。

反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３−Ｍｅ
ＯＨ（９７：　３　Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、溶出される緑色部分を集め
る。これを分画Ａとする。次いでＣＨＣｌ３−ＣＨ３０
Ｈ（９２：　８　ｖ／ｖ）で溶出を続けると、別の緑色
の分画（これを分画Ｂとする）が得られる。

分画Ｂを濃縮すると１３ｍｇの化合物６Ｃが暗緑色の固
体として得られる。収率１６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｐＹ−ｄｓ　）：δ　２．１６（３Ｈ，
ｓ）。

２．２１（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝４．６．２．２）、
　２．３０（３日、　ｓ）。

２．７３（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．６）、　　２．８０
（３Ｈ，ｓン、　　２．８４（３Ｈ。

ｓ）、　３．６６（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．
２．２）、　４．１６（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１．５．４．４）、　４．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２．７＞、　４．８９（１１１゜ｄｄ、　Ｊ＝１１
．５．１０．５）、　５．４７（１）１．　ｄｄ、　Ｊ
＝１０．５．４．４）。

７．６３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　７．８０（ＬＨ，ｓ）
、　８．３０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）
　　：３４３０．２９１８．１７０９．１６３０゜１５
４３、１３０７．１０５９　ｃ「’Ｍ　Ｓ　（ｍ　／　
ｚ　）　　：　３８９（Ｍ”　、Ｃ＋！２３ＮｓＯｓ　
に対する計算値＝３８９）、　３７１．３４６．３２８
．２９５ＴＬＣＣＣＨＣｌ５−ＣＨｓＯＨ−９：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ　）’Ｒｆ＝０．３３分画Ａを濃縮すると４０．３■の化合物６ｄが暗緑色の
固体として得られる。収率３６％。

分画Ａから得られる化合物が６ｄであることは次の事実
から明らかである。

八から得られた固体４０．３　ｍｇを１ｍｌのＣＨ３０
Ｈに溶解し、４ＩＩ１ｇのに、ＣＯツを加え、室温で８
０分間攪拌する。反応液に９ｍｌのＣＨＣｌ３を加え、
短いシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーを行
い、ＣＨＣｌ５　　ＭｅＯＨ（９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）で溶
出する。溶出液を減圧濃縮し、再度ＣＨ（Ｊ！３−ＣＨ
＊ＯＨ（９２：　８　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラ
ムタロマドグラフィーを行い、溶出する緑色バンド部分
を減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキサンを少量加えて再び
減圧下に溶媒を留去、乾燥し、１３、８　ｍｇの暗緑色
粉末を得る。本物質の物理化学的性質は前記の化合物６
Ｃと同一である。収率４７％。

参考例７．７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマイイマイ
シンＣ（化合物Ａ；特開昭５９−１４８６の実施例８に
記載されている化合物）マイトマイシンＣを原料として参考例３と同様の操作に
より化合物Ａが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：δ　１．９３（３８，ｓ
）。

２．８０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝４．４．２．０）、　２
．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．４）。

３．０４（３Ｈ，ｓ）、　３．０８（３Ｈ，ｓ）、　３
．２２（３Ｈ，ｓ）。

３．５０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．２．０）、　
３．６ＨＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．５．４．４）、　４．２０＜ｉｌｌ、　ｄ、
　Ｊ＝　１２．７）。

４．５０＜１８．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．１０．５）
、　４．７４（２Ｈ，ｂｒ、）。

４．７８（ＩＩ（、ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．４．４）、
　７．６９（ＩＩ（、ｓ　）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　
：３３１０．　２９４０．　１７１８．　１６２４．　
１５４０１３０６、１０５９ｃｒ’ ＭＳ　　（ｍ／ｚ）＋３８９（Ｍ″″）、　　３５７．
３４６．　３２８゜３１３、　２９７高分解能ＭＳ：Ｍ＋・３８９．１７２０（Ｃ＋ｅＨｚＪ
ｓＯｓに対する計算値＝３８９．１６９７）ＴＬＣ（ＣＨＣｊｌ！ｓ　　Ｍ　ｅＯＨ，９：　　１　
　ｖ／ｖ　）：Ｒｆ＝０．４０特許出願人　（１０２）協和醗酵工業株式会社手続補正
書昭和６１年　７０月　２？日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なって水素原
子または低級アルキル基を表す。Ｒ＿３、ＲはＲ＿３が
水素原子でＲ＿４が−ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨ＿２または▲
数式、化学式、表等があります▼を表すか、またはＲ＿３とＲ＿４が一体となって＝ＣＨ＿２を表す。ＹおよびＺは同一もしくは異なって水素原子またはメチ
ル基を表す。■はα結合またはβ 結合を表す。ただし、Ｒ＿４がβ配位をしている場合に
はＹは水素原子を表す。）で表されるマイトマイシン誘
導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（２）式（ I ）でＲ＿３が水素原子でＲ＿４が−ＣＨ
＿２ＯＣＯＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項記載の
抗腫瘍剤。
（３）Ｒ＿３がβ−水素原子でＲ＿４がα−ＣＨ＿２Ｏ
ＣＯＮＨ＿２である特許請求の範囲第２項記載の抗腫瘍
剤。
（４）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺがメチル基で、Ｙが水素
原子である特許請求の範囲第２項記載の抗腫瘍剤。
（５）式（ I ）でＲ＿３が水素原子でＲ＿４が▲数式
、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
（６）式（ I ）でＲ＿３およびＲ＿４が一体となって
＝ＣＨ＿２を表す場合の特許請求の範囲第１項記載の抗
腫瘍剤。