DE3605527A1 - Kristallines 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents
Kristallines 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittelInfo
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RE
Kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel
Die Erfindung betrifft kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-^a-methoxymitosan,
das sogar bei Temperaturen bis zu 10O0C stabil ist. Es handelt sich
dabei um eine neue kristalline Form.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation '*
erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food * and Drug Administration für die Therapie disseminierter
Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen
eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur Palliativen Behandlung, wenn andere Maßnahmen nicht anschlagen
(Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians1 Desk Reference, 38.Auflage,
1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578
(patentiert am 2. Mai 1972), welche die Priorität früherer Anmeldungen einschließlich einerin Japan am
6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von
Porfiromycin wurden zuerst von J.S.Webb et al von der
. it..
Lederle Laboratories Division of AmericanCyanamid Company
veröffentlicht, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962).
Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen
Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan,
durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, T-Amino-Sa-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt,
daß der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A
eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumorderivaten von Mitomycin C von beträchtlichem
Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils
mit der Umwandlung von Mitomycin A zum in 7-Stellung
substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität:
Matsui et al "The Journal cf Antibiotics", XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971); Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981); Iyengar, Sami, Remers und Bradner, Abstract of Papers - jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; Sasaki et al "Internat. J. Pharm.", 1983, 15, 49.
Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971); Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981); Iyengar, Sami, Remers und Bradner, Abstract of Papers - jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; Sasaki et al "Internat. J. Pharm.", 1983, 15, 49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivate
durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines N -substituierten Derivats davon
mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3 332 944, patentiert am 25.JuIi 1967;
Matsui et al, US-PS 3 450 705, patentiert am 17.Juni 1969;
Matsui et al, US-PS· 3 514 452, patentiert am 26.Mai 1970;
Nakano et al, US-PS 4 231 936, patentiert am 4.Nov. 1980; Remers, US-PS 4 268 676, patentiert am 19.Mai 1981;
Matsui et al, US-PS 3 420 846, patentiert am 7.01.1969.
• ο
ι Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substiuierten
Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt
man Fermentationsbrühen verschiedene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch
(CA. Claridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982,
Abs. 028).
in der BE-PS 896 963, auf deren Offenbarung hiermit bezug
genommen wird, wird eine neue Gruppe von Monoguanidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von
Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/oder das N -Carbamoylstickstoffatom von
Mitomycin C Teil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer
Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 15 der genannten
Patentschrift beschrieben ist, ist 7-(Dimethylaminemethylen)-amino-9a-methoxymitosan
mit folgender Strukturformel :
10
OCONH2
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388
Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten
Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrößen für äquivalente Wir-
• ΦΙ kungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im
allgemeinen bei 25 - 560C instabil.
Es wurde nun eine neue kristalline Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan
bereitge stellt, die sogar bei Temperaturen von bis zu 1000C sechs Tage
und langer stabil ist. Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung
ist in der Fig. 1 der Zeichnungen gezeigt. Diese Verbindung ist wesentlich länger lagerstabil als
amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-Sa-methoxymitosan.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino^a-methoxymitosan
stellt man nach den in den Beispielen 8 und 15 der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren her. Diese
Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
Die Verbindung I, 7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N
(dimethylamino)-methylen^a-methoxymitosan stellt man gemäß dem Beispiel 8 der BE-PS 896 963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500 mg (1,50 mM) Mitomycin C in 25 ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6 ml (2,4 ml
Portionen bei 0, 18, 21 und 23 h) von Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal.
Anschließend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 5O°C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien bei vermindertem Druck erhält man einen dunkel-
grünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogranun (Methylenchlorid/Methanol
20:1) zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner
Komponenten (Rf = 0,16 und 0,22). Die Hauptkomponente
(Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als
Eluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340mg, 51,5%). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethylether
und anschließender Zugabe von Hexan erhält man die Verbindung I als dunkelgrünes amorphes Pulver.
NMR (Pyridine^, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H);
2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, J=12Hz); 4,12 (dd, IH, J=10, 4Hz);
4,43 (d, 1H, J=12Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, J=IOHz); 5,52 (dd, 1H, J=1O, 4Hz); 7,85 (s, 1H);
8,64 (s, 1H).
| IR (KBr) vm. | 25 | ix' cm | • • |
3300, 2930, | • • |
C | 1675 | H |
| 20 1230, 1060. | 56,71 | 08 | ||||||
| UV (H2O) km | ix' nm: | 390 | und 244. | 56,20 | 28 | |||
| Analyse für | C21H28N | 6°5 | ||||||
| ber.: | 6, | |||||||
| gef.: | 6, | |||||||
18,90 17,88
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan (II) stellt man wie folgt her:
Zur Verbindung I (600 mg; 1,35 mM), die in 10 ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8 mM)
und rührt die erhaltene Lösung 4 h bei 54°C. Den Reaktions-
verlauf überwacht man dünnschichtchromatographisch (Methylenchlorid/Methanol 90:10). Nach 4 h ist
das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) "aufgetaucht".
Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und flash-chromatographiert (25 g Silikagel) den erhaltenen
Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen,
welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über Na3SO4 und engt ein. Man erhält die Verbindung
II als amorphen Feststoff (215 mg; 41%).
NMR (Pyridine^, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H);
2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1H, J=12Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H,
J=12Hz); 5,06 (t, 1H, J=IOHz); 5,56 (dd, 1H, J=10, 4Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1H).
IR {KBr) vmax' cm
20 1535, 1050.
-1
: 3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620,
UV CH-O) Araa . nm: 390 und 226.
£ mdx
Analyse für
ber. gef.
| C | 5 | H | 1 | 7 | N | |
| 55 | ,48 | 5 | ,91 | 1 | 6 | ,98 |
| 54 | ,83 | ,67 | ,90 | |||
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896 963 beschriebene
Verfahren näher erläutert:
Man stellt eine 0,5 M Lösung von Ν,Ν-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid
her, indem man Oxalylchlorid (1,57 g; 12,5 mMol) bei 0 C zu einer Lösung von Dimethylformamid
(915 mg; 12,5 mMol) in 25 ml CHCl3 zutropft und anschließend
30 min bei Raumtemperatur rührt.
Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334 mg; 1 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension
von NaH (36 mg; 1,5 mMol) in 3 ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20 min bei Raumtemperatur,
kühlt auf -4O°C ~ -5O°C ab und gibt dann die oben beschriebene
Lösung von Ν,Ν-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid
(3 ml; 1,5 mMol) zu. Nach 10-minütigem Rühren
bei -40°C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75 mMol) zu. Man hält die Lösung 1 h bei -400C, verdünnt dann mit
CH9Cl5 und filtriert. Man chromatographiert den nach
Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchromatographisch (TLC) an Silikagel (10% CH3OH-CH2Cl
als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78 mg (43% auf Basis des zurückgewonnenen
Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches
Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung II identisch sind.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino^a-methoxymitosan
kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol
löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man die Zugabe der Lösung während eines längeren
Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-Sa-methoxymitosans
besteht darin, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan
in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans
zugibt. Dies bewirkt die Um-Wandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-
methoxymitosans in die kristalline Form.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosans.
1,0g amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan
in Form der freien Base löst man in 10 ml Aceton. Man gibt die Acetonlösung während eines
Zeitraums von 20 min unter heftigem Rühren zu 100 ml Ether. Man beobachtet die Bildung von Kristallen. Man
schlämmt die kristalline Masse 24 h bei 20 - 25°C in einem geschlossenen System auf. Man entfernt die
dunkel-grünen Kristalle dann durch Vakuumfiltration, wäscht sie mit 10 ml Ether und 15 ml Skellysolve-B
und trocknet 24 h bei 40°C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,75 g.
Analyse für c-ioN23N505:
| 55 | C | 5 | H | 17 | N | |
| ber.: | 55 55 |
,48 | Ul Ul | ,91 | 17 17 |
,98 |
| gef. : | ,11 ,37 |
,88 ,93 |
,6 ,7 |
|||
Dieses Material besitzt das in der Zeichnung gezeigte Infrarot-Spektrum. Dieses Infrarot-Spektrum wurde mit
einer Probe aufgenommen, die sich in einem KBr-Preßling befand. Das kernmagnetische Resonanzspektrum ( H NMR;
90 MHz) zeigt die folgenden J-Werte:
. AA
ppm 1 ,86 2,73
Beschreibung
4,76 7,21
Singulett
Dublett von Dubletten
2,83 Dublett
| 3605527 | |
| Integral | Zuordnung |
| 3 | CH3^ |
| 1 (J=1,8 Hz; 4,4 Hz) |
C2H |
| 1 (J=4,4 Hz) |
C1H |
| 2,97 3,01 |
Singulett Singulett |
Dubletten | U) U) | N(CH |
| 3,14 | Singulett | Dubletten | 3 | OCH3 |
| 3,43 | Dublett von | 1 (J=1,8 Hz; J=12,8 Hz) |
C3H | |
| 3,54 | Dublett von | Dubletten | 1 (J=4,4 Hz; J=1O,7 Hz) |
C9H |
| 4,10 | Dublett | 1 (J=12,8 Hz) |
C3H | |
| 4,42 4,69 |
Triplett Dublett von |
(J=1O,7 Hz) L (J=4,4 Hz; J=10,7 Hz) |
CH2O | |
breites Singulett
Lösungsmittelsingulett (CHCl3)
7,62 Singulett
NH.
H-C=N
Ein für eine Lösung dieses Materials (0,01625 g pro 1
Methanol) aufgenommenes Ultraviolett-Spektrum zeigt die folgenden Charakteristika:
λ χ (nm) Absorptions- molares Absorptions- Log &
vermögen (a) vermögen
| 232 | 2 | 47 | ,8 |
| 386 | 43 | ,0 | |
| Beispiel | |||
18610 4,27
16740 4,22
Man schlämmt 1,0 g amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan
in Form der freien Base in 10 ml Ethylether auf. Man gibt eine kleine Menge kristallinen
7-(Dimethylaminomethylen)-amino^a-methoxymitosans, das man gemäß Beispiel 1 erhalten hat (in etwa 2 mg) ,
zu der Mischung und schlämmt die Mischung in einem geschlossenen System 48 h bei 20 - 25°C auf. Anschließend
entfernt man die resultierenden dunkel-grünen Kristalle mittels Vakuumfiltration. Man wäscht die Kristalle mit
10 ml Ether und 15 ml Skellysolve-B und trocknet 24 h
bei 400C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,9 g. Das kristalline Produkt besitzt dieselben Eigenschaften wie
das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Die Stabilität des kristallinen 7-{Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans
wurde nach folgendem Verfahren bestimmt: Man gibt eine genau ausgewogene Menge 7-(Dimethylaminomethylen)
-amino-9a-methoxymitosan von etwa 5 - 25 mg in so viele "1-dram"-Vials mit Schraubkappe,
wie dies erforderlich ist. Die erforderliche Zahl der Vials mit Schraubkappe, welche das genau gewogene
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan enthalten, stellt man in Behältnisse, die bei unterschiedlichen
Temperaturen gehalten werden. Bei jedem ^eit-Temperatur-Abschnitt untersucht man eine Vial, die
das vorgewogene 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan enthält, mittels HPLC. Die Ergebnisse sind
wiedergegeben in mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino^a-methoxymitosan-Aktivität.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt. In dieser Tabelle bedeuten die in Klammern angegebenen Werte den in Prozent
ausgedrückten Verlust in Form von amorphem 7-(Dimethylaminomethylen) -amino-9a-methoxymitosan.
| 45°C | TABELLE I | (in %) | 100°C | |
| Zeit | Verlust | 85°c | 0 - 1 | |
| (Tage) | 56°C | |||
| 1 | (93) | 0 | ||
| 3 | 0 (100) | |||
| 4 | 3,2 | |||
| 5 | ||||
| 6 | 2,8; 4,8; 9,7 | |||
| 7 | 0 | 0 (14) | ||
| 14 | 0 (25) | |||
| 30 | 0 (41) | |||
- Leerseite -
Claims (4)
1. Kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan mit dem in der Fig. 1
IQ gezeigten IR-Spektrum.
2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn-2g
zeichnet, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen) -amino-9a-methoxymitosan in Aceton
löst und die Acetonlösung zu Ether gibt.
3. Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino^a-methoxymitosans
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)
-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und danach eine geringe Menge kristallines
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan zugibt/ ^m die Kristallisation des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)
-amino-9a-methoxymitosans herbeizuführen.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend kristallines 30
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3605527A1 true DE3605527A1 (de) | 1986-08-21 |
Family
ID=24826748
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863605527 Withdrawn DE3605527A1 (de) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Kristallines 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel |
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