CH666687A5 - Kristallines 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft kristallines 7-(Dimethylaminome-thylen)-amino-9a-methoxymitosan, das sogar bei Temperaturen bis zu 100 °C stabil ist. Es handelt sich dabei um eine neue kristalline Form.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration für Therapie disseminierter Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur palliativen Behandlung, wenn andere Massnahmen nicht anschlagen (Mutamycin * Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Auflage, 1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578 (patentiert am 2. Mai 1972), welche die Priorität früherer Anmeldungen einschliesslich einer in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J.S. Webb et al von der Lederle Laboratories Division of American Cyanamid Company veröffentlicht, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7, 9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, dass der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumor-derivaten von Mitomycin C von beträchtlichem Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zum in /-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität:
Matsui et al «The Journal of Antibiotics», XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita et al «J. Med. Chem.» 14, 103-109 (1971); Iyengar et al «J. Med. Chem.» 24, 975-981 (1981); Iyengar, Sami, Remers und Bradner, Abstract of Papers - jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; Sasaki et al «Internat. J. Pharm.», 1983, 15, 49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten Aminomito-sanderivate durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines Nla-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3 332 944, patentiert am 25. Juli 1967; Matsui et al, US-PS 3 450 705, patentiert am 17. Juni 1969; Matsui et al, US-PS 3 514 452, patentiert am 26. Mai 1970; Nakano et al, US-PS 4 231 936, patentiert am 4 Nov. 1980; Remers, US-PS 4 268 676, patentiert am 19. Mai 1981; Matsui et al, US-PS 3 420 846, patentiert am 7. 01. 1969.
Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substituierten Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt man Fermentationsbrühen verschiedene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch (C.A. Claridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982, Abs. 028).
In der BE-PS 896 963, auf deren Offenbarung hiermit be-zug genommen wird, wird eine neue Gruppe von Monogua-nidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/ oder das NI0-Carbamoylstickstoffatom von Mitomycin C Teil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 15 der genannten Patentschrift beschrieben ist, ist 7-(Dime-thylamino-methylen)-amino-9a-methoxymitosan mit folgender Strukturformel:
N(CH,), \ !
0
jr OCONH
jòi
^V0CB3
H
\4X,
\ f NH
ê
0
3 2
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388 Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrössen für äquivalente Wirkungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im allgemeinen bei 25-56 °C instabil.
Es wurde nun eine neue kristalline Form von 7-(Dime-thylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitgestellt, die sogar bei Temperaturen von bis zu 100 °C sechs Tage und länger stabil ist. Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in der Fig. 1 der Zeichnungen gezeigt. Diese Verbindung ist wesentlich länger lagerstabil als amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan.
Am'orphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-meth-oxymitosan stellt man nach den in den Beispielen 8 und 15 der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren her. Diese Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
666 687
Die Verbindung I, 7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N l0-(dimethylamino)-methylen-9a-methoxymitosan stellt man gemäss dem Beispiel 8 der BE-PS 896 963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500 mg (1,50 mM) Mitomycin C in 25 ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6 ml (2,4 ml Portionen bei 0, 18, 21 und 23 h) von N,N-Dimethylform-amid-dimethylacetal. Anschliessend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 50 "C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien bei vermindertem Druck erhält man einen dunkelgrünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid/Methanol 20:1) zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner Komponenten (Rf =0,16 und 0,22). Die Hauptkomponente (Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340 mg, 51,5%). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethyl-ether und anschliessender Zugabe von Hexan erhält man die Verbindung I als dunkelgrünes amorphes Pulver.
NMR (Pyridin d5, 5): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, J= 12Hz); 4,12 (dd, 1H, J= 10, 4Hz); 4,43 (d, 1H, J = 12Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, J = 10Hz); 5,52 (dd, 1H, J = 10, 4Hz); 7,85 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
IR(KBr) umilx, cm ': 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
UV (H20) Xmax, nm: 390 und 244.
Analyse für C^H^NgOs:
c " 'h n ber.: 56,71 6,08 18,90 gef.: 56,20 6,28 17,88
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan (II) stellt man wie folgt her:
Zur Verbindung I (600 mg; 1,35 mM), die in 10 ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8 mM) und rührt die erhaltene Lösung 4 h bei 54 °C. Den Reaktionsverlauf überwacht man dünnschichtchromatogra-phisch (Methylenchlorid/Methanol 90:10). Nach 4 h ist das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) «aufgetaucht». Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und flash-chroma-tographiert (25 g Silikagel) den erhaltenen Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen, welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über Na2S04 und engt ein. Man erhält die Verbindung II als amorphen Feststoff (215 mg; 41%).
NMR (Pyridin d5, S): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs,lH); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1H, J= 12Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H, J= 12Hz); 5,06 (t, 1H, J = 10Hz); 5,56 (dd, 1H, J = 10, 4Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1H).
IR (KBr) u max, cm"': 3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050.
UV (H20) A,max, nm: 390 und 226.
Analyse für C18H23N505:
C H N ber.: 55,48 5,91 17,98
gef.: 54,83 5,67 16,90
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896 963 beschriebene Verfahren näher erläutert:
Man stellt eine 0,5 M Lösung von N,N-Dimethylchlor-methyleniminiumchlorid her, indem man Oxalylchlorid (1,57 g; 12,5 mMol) bei 0 C zu einer Lösung von Dimethyl-formamid (915 mg; 12,5 mMol) in 25 ml CHC13 zutropft und anschliessend 30 min bei Raumtemperatur rührt.
Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334 mg; 1 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von NaH (36 mg; 1,5 mMol) in 3 ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20 min bei Raumtemperatur, kühlt auf -40 C 50 C ab und gibt dann die oben beschriebene Lösung von N,N-Dimethylchlormethylenimi-niumchlorid (3 ml; 1,5 mMol) zu. Nach 10-minütigem Rühren bei -40 C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75 mMol) zu. Man hält die Lösung 1 h bei -40 C, verdünnt dann mit CH2C12 und filtriert. Man chromatographiert den nach Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchro-matographisch (TLC) an Silikagel (10% CH30H-CH2C1 als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78 mg (43% auf Basis des zurückgewonnenen Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung II identisch sind.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-meth-oxymitosan kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man die Zugabe der Lösung während eines längeren Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethy-len)-amino-9a-methoxymitosans besteht darin, dass man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosan in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt. Dies bewirkt die Umwandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosans in die kristalline Form.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans.
Beispiel 1
1,0 g amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base löst man in 10 ml Aceton. Man gibt die Acetonlösung während eines Zeitraums von 20 min unter heftigem Rühren zu 100 ml Ether. Man beobachtet die Bildung von Kristallen. Man schlämmt die kristalline Masse 24 h bei 20-25 °C in einem geschlossenen System auf. Man entfernt die dunkel-grünen Kristalle dann durch Vakuumfiltration, wäscht sie mit 10 ml Ether und 15 ml Skellysolve-B und trocknet 24 h bei 40 °C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,75 g.
Analyse für C18N23N505:
C
H
N
ber.:
55,48
5,91
17,98
gef.:
55,11
5,88
17,6
55,37
5,93
17,7
Dieses Material besitzt das in der Zeichnung gezeigte Infrarot-Spektrum. Dieses Infrarot-Spektrum wurde mit einer Probe aufgenommen, die sich in einem KBr-Pressling befand. Das kernmagnetische Resonanzspektrum ('H NMR; 90 MHz) zeigt die folgenden J-Werte:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
666 687
4
Tabelle I
ppm 8
Beschreibung
Integral
Zuordnung
1,86
Singulett
3
ch3^
2,73
Dublett von Dubletten
1
(J = 1,8 Hz; 4,4 Hz)
c2h
2,83
Dublett
1
(J = 4,4 Hz)
qh
2,97 3,01
Singulett Singulett
H
n(ch3)2
3,14
Singulett
3
och3
3,43
Dublett von Dubletten
1
c3h
(J = 1,8 Hz; J = 12,8 Hz)
3,54
Dublett von Dubletten
1
c9h
(J = 4,4 Hz; J = 10,7 Hz)
4,10
Dublett
1
(J = 12,8 Hz)
c3h
4,42
Triplett
1 Ì
(J = 10,7 Hz)!
4,69
Dublett von Dubletten
1 j ch2o
(J = 4,4 Hz; J = 10,7 Hz) J
4,76
Breites Singulett
2
nh2
7,21 Lösungsmittelsingulett
(chci3) 7,62 Singulett
Ein für eine Lösung dieses Materials (0,01625 g pro 1 Methanol) aufgenommenes Ultraviolett-Spektrum zeigt die folgenden Charakteristika:
1
H-C=N
30
À.max (nm) Absorptions- molares Absorp-vermögen (a) tionsvermögen (e)
232 386
47,8 43,0
18610 16740
Logs
4,27 4,22
Beispiel 2
Man schlämmt 1,0 g amorphes 7-(Dimethylaminomethy-len)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base in 10 ml Ethylether auf. Man gibt eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymito-sans, das man gemäss Beispiel 1 erhalten hat (in etwa 2 mg), zu der Mischung und schlämmt die Mischung in einem geschlossenen System 48 h bei 20-25 C auf. Anschliessend entfernt man die resultierenden dunkel-grünen Kristalle mittels Vakuumfiltration. Man wäscht die Kristalle mit 10 ml Ether und 15 ml Skellysolve-B und trocknet 24 h bei 40 C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,9 g. Das kristalline Produkt besitzt dieselben Eigenschaften wie das gemäss Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Die Stabilität des kristallinen 7-(Dimethylaminomethy-len)-amino-9a-methoxymitosans wurde nach folgendem Verfahren bestimmt: Man gibt eine genau ausgewogene Menge 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan von etwa 5-25 mg in so viele «l-dram»-Vials mit Schraubkappe,
wie dies erforderlich ist Die erforderliche Zahl der Vials mit Schraubkappe, welche das genau gewogene 7-(Dimethylami-nomethylen)-amino-9a-methoxymitosan enthalten, stellt man in Behältnisse, die bei unterschiedlichen Temperaturen gehalten werden. Bei jedem Zeit-Temperatur-Abschnitt untersucht man eine Vial, die das vorgewogene 7-(Dimethyl-35 aminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan enthält, mittels HPLC. Die Ergebnisse sind wiedergegeben in mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan-Ak-tivität. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammenge-fasst. In dieser Tabelle bedeuten die in Klammern angegebenen Werte den in Prozent ausgedrückten Verlust in Form von amorphem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan.
40
45
Tabelle II Zeit
(Tage) 45 C
50
1
3
4
5
6
7
55 14
30
Verlust (in %) 56 C 85 C
(93)
0(14) 0(25) 0(41)
100 C 0-1 0
0 (100)
3,2
2,8; 4,8; 9,7
C
1 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
- 666 687patentansprüche 1. Kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosanH(CR.)OCOHB,.OCHCHNHmit dem in der Fig, 1 gezeigten IR-Spektrum
- 2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dime-thylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man amorphes 7-(Dinethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Aceton löst und die Acetonlösung zu Ether gibt.
- 3. Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dime-thylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und danach eine geringe Menge kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymi-tosan zugibt, um die Kristallisation des amorphen 7-(Dime-thylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt, um die Kristallisation des amorphen 7-(Dimethylaminomethy-len)-amino-9a-methoxymitosans herbeizuführen.
- 4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend kristallines 7-(Di-methylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan gemäss Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/ oder Verdünnungsmitteln.
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