DD243285A5 - Verfahren zur herstellung kristallinen 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans - Google Patents
Verfahren zur herstellung kristallinen 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosans, die in der Medizin angewendet werden koennen. Mit der Erfindung wird eine neue kristalline Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitgestellt, die bei Temperaturen von bis zu 100C sechs Tage und laenger stabil ist. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe geloest, indem man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlaemmt und danach eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt, um die Kristallisation des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans herbeizufuehren.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans, das sogar bei Temperaturen bis zu 1000C stabil ist. Es handelt sich dabei um eine neue kristalline Form.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration für die Therapie disseminierter Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur palliativen Behandlung, wenn andere Maßnahmen nicht anschlagen (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Auflage, 1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3660578 (patentiert am 2. Mai 1972), welche Priorität früherer Anmeldungen einschließlich der in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J. S. Webb et al von Lederle Laboratories Division of American Cyanamid Company veröffentlicht, J. Amer. Chem. Soc. 84,3185-3187 (1962). Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, daß der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumorderivaten von Mitomycin C von beträchtlichem Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin Azurn in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität: Matsui et al „The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968);
Kinoshitaetal „J. Med.Chem." 14,103-109(1971); lyengaretal „J. Med. Chem." 24,975-981 (1981); lyengar,Sami,Remersund Bradner, Abstract of Papers — jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; Sasaki et al „Internat. J. Pharm.", 1983,15,49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivate durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines N1a-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3332944, patentiert am 25.JuIi 1967; Matsui et al, US-PS 3450705, patentiert am 17. Juni 1969; Matsui et al, US-PS 3514452, patentiert am 26. Mai 1970; Nakano et al, US-PS 4231936, patentiert am 4. Nov. 1980; Remers, US-PS 4268676, patentiert am 19. Mai 1981; Matsui et al, US-PS 3420846, patentiert am 7. Januar 1969.
Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substituierten Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt man Fermentationsbrühen verschiedene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch (C. A. Claridge et al. Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982, Abs. 028).
In der BE-PS 896963, auf deren Offenbarung hiermit bezug genommen wid, wird eine neue Gruppe von Monoguanidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/oder das N10-Carbamoylstickstoffatom von Mitomycin CTeil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 undil 5 der genannten Patentschrift beschrieben ist, ist 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mit folgender Strukturformel:
OCONH2
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388 Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrößen für äquivalente Wirkungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im allgemeinen bei 25-56°C instabil. !|
Es wurde nun eine neue kristalline Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitgestellt, die sogar bei Temperaturen von biszu 100 °C sechsTage und langer stabil ist. Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in der Fig. 1 der Zeichnungen gezeigt. Diese Verbindung ist wesentlich langer lagerstabil als amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitzustellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch das im Erfindungsanspruch näher erläuterte Verfahren. Dabei geht man von der entsprechenden amorphen Verbindung aus.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan stellt man nach den Beispielen 8 und 15 der in BE-PS 896963 beschriebenen Verfahren her. Diese Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
Die Verbindung 1,7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N10-(dimethylamino)-methylen-9a-methoxymitosan stellt man gemäß dem Beispiel 8 der BE-PS 896 963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500mg (1,5OmM) Mitomycin C in 25ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6ml (2,4ml Portionen beiO, 18,21 und 23 h) von Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal. Anschließend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 50°C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagenzien bei vermindertem Druck erhält man einen dunkelgrünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid/Methanol 20:1 (zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner Komponenten (Rf = 0,16 und 0,22). Die Hauptkomponente (Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340mg, 51,5%). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethylether und anschließender Zugabe von Hexan erhält man die Verbindung I als dunkelgrünes amorphes Pulver.
NMR (Pyridind5,8):2,18(s,3H); 2,70 (bs,1 H); 2,76(s,3H); 2,82 (s,3H);2,86(s,6H); 3,22 (s,3H); 3,30 (bs,1 H); 3,60 (d, J = 12Hz); 4,12(dd,1H,J = 10,4Hz); 4,43 (d,1 H, J = 12Hz); 4,90 (bs,1 H);5,10(t,1 H,J = 10Hz); 5,52 (dd,1 H,J = 10,4Hz);7,85(s,1 H);8,64
IR (KBr) vmax, cm"1: 3300,2930,1675,1620,1545,1230,1060.
UV (H2O) Kmax, nm: 390 und 244.
Analyse für C2IH28N6O5:
| C | H | N | |
| ber.: | 56,71 | 6,08 | 18,90 |
| gef.: | 56,20 | 6,28 | 17,88 |
7-(Dimethylaminomethylen-amino-9a-methoxymitosan (II) stellt man wie folgt her:
ZurVerbindungl(600mg; 1,35mM), die in 10ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8 mM) und rührt die erhaltene Lösung 4 h bie 54CC. Den Reaktionsverlauf überwacht man dünnschichtchromatographisch (Methylenchlorid/ Methanol 90:10). Nach 4h ist das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) „aufgetaucht". Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und flash-chromatographiert (25g Silikagel) den erhaltenen Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen, welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über Na2SÜ4 und engt ein. Man erhält die Verbindung Il als amorphen Feststoff (215mg; 41%).
NMR (Pyridin d5, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1 H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1 H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1 H, J = 12Hz); 4,00 (dd, 1H,);4,44(d, 1H1J = 12Hz); 5,06 (t, 1 H J = 10Hz); 5,56 (dd, 1 H, J = 10,4Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1 H).
IR (KBr) vmax, cm"1: 3300-3450,2960-2910,1715,1620,1 535,1050.
UV (H2O) Amax, nm: 390 und 226.
Analyse für C18H23N5O5:
| C . | H | N | |
| ber.: | 55,48 | 5,91 | 17,98 |
| gef.: | 54,83 | 5,67 | 16,90 |
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896963 beschriebene Verfahren näher erläutert:
Man stellt eine 0,5M Lösung von NjN-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid her, indem man Oxalylchlorid (1,57g; 12,5mMol) bei 0cCzu einer Lösung von Dimethylformamid (9,15mg; 12,5mMol) in 25ml CHCI3zutropft und anschließend 30min bei Raumtemperatur rührt.
Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334mg; ImMoI) in 5ml Dimethylformamid zu einer Suspension von
NaH (36mg; 1,5mMol) in 3ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20min bei Raumtemperatur, kühlt auf-400C 50°C
ab und gibt dann die oben beschriebene Lösung von N.N-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid (3ml; 1,5mMol) zu. Nach lOminütigem Rühren bei -4O0C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75mMol)zu. Man hält die Lösung 1 h bei -40°C, verdünnt dann mit CH2CI2 und filtriert. Man Chromatographien den nach Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchromatographisch (TLC) an Silikagel (10% CH3OH-CH2CI als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78mg (43% auf Basis des zurückgewonnenen Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung Il identisch sind.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man eine Zugabe der Lösung während eines längeren Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans besteht darin, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethy!aminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt. Dies bewirkt die Umwandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosans in die kristalline Form. ·
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosans.
1,0g amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form derfreien Base löst man in 10ml Aceton. Man gibt die Acetonlösung während eines Zeitraums von 20 min unter heftigem Rühren zu 100 ml Ether. Man beobachtet die Bildung von Kristallen. Man schlämmt die kristalline Masse 24h bei 20-25cC in einem geschlossenen System auf. Man entfernt die dunkelgrünen Kristalle dann durch Vakuumfiltration, wäscht sie mit 10 ml Ether und 15ml Skellysolve-B und trocknet 24h bei 4O0C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,75g
Analyse für Ci8N23N5O5:
| C | H | N | |
| ber.: | 55,48 | 5,91 | 17,98 |
| gef.: | 55,11 | 5,88 | 17,6 |
| 55,57 | 5,93 | 17,7 |
Dieses Material besitzt das in der Zeichnung gezeigte Infrarot-Spektrum. Dieses Infrarot-Spektrum wurde mit einer Probe aufgenommen, die sich in einem KBr-Preßling befand. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (1H NMR; 90 MHz) zeigt die folgenden J-Werte:
ppm δ
Beschreibung
Integral
Zuordnung
Singulett Dublettvon Dubletten
Dublett
Singulett Singulett Singulett Dublettvon Dubletten
Dublettvon Dubletten
Dublett Triplett Dublettvon Dubletten
breites Singulett
Lösungsmittelsingulett
(CHCI3)
Singulett
(J = 1,8 Hz; (4,4Hz)
(J =4,4 Hz)
(J = 1,8Hz; J = 12,8Hz)
(J =4,4 Hz; J = 10,7Hz)
(J = 12,8Hz);
1 i
(J = 10,7 Hz);
1 ! (J =4,4 Hz; J = 10,7 Hz)
2 i
C2H
C1H N(CH3J2
OCH3 C3H
C9H C3H
CH2O
NH2
H-C=N
Ein für eine Lösung dieses Materials (0,01625g pro I Methanol) aufgenommenes Ultraviolett-Spektrum zeigt die folgenden Charakteristika:
Absorptionsvermögen (a) molares Absorptionsvermögen (ε) Logs
232 386
47,8 43,0
18610 16740
4,27 4,22
Man schlämmt 1,0g amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base in 10 ml Ethylether auf. Man gibt eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-rnethoxymitosans, das man gemäß Beispiel 1 erhalten hat (in etwa 2 mg), zu der Mischung und schlämmt die Mischung in einem geschlossenen System 48 h bei 20-250C auf. Anschließend entfernt man die resultierenden dunkelgrünen Kristalle mittels Vakuumfiltration. Man wäscht die Kristalle mit 10ml Ether und 15ml Skellysolve-B und trocknet 24h bei 4O0C im Hochvakuum, Ausbeute: 0,9g. Das kristalline Produkt besitzt dieselben Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Die Stabilität des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans wurde nach folgendem Verfahren bestimmt: Man gibt eine genau ausgewogene Menge 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan von etwa 5-25 mg in so viele „1-dram"-Vials mit Sch raubkappe, wie dies erforderlich ist. Die erforderliche Zahl der Vials mit Sch raubkappe, welche das genau gewogene 7-{Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan enthalten, stellt man in Behältnisse, die bei unterschiedlichen Temperaturen gehalten werden. Bei jedem Zeit-Temperatur-Abschnitt untersucht man eine Vial, die das vorgewogene 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan enthält, mittels HPLC. Die Ergebnisse sind wiedergegeben in mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan-Aktivität. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Il zusammengefaßt. In dieser Tabelle bedeuten die in Klammern angegebenen Werte den in Prozent ausgedrückten Verlust in Form von amorphem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan.
Zeit (Tage)
Verlust (in %)
450C
850C
1000C
0-1
0(100)
3,2
2,8; 4,8; 9,7
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans mit dem in der Fig. 1 gezeigten IR-Spektrum, gekennzeichnet dadurch, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen-)-amino-9amethoxymitosan in Aceton löst und die Acetonlösung zu Ether gibt, oderdaß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und danach eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt, um die Kristallisation des amorphen 7-(Dimethyl-aminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans herbeizuführen.Hierzu 1 Seite Tabelle
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