DK163241B - Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan og en fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan og en fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163241B DK163241B DK079886A DK79886A DK163241B DK 163241 B DK163241 B DK 163241B DK 079886 A DK079886 A DK 079886A DK 79886 A DK79886 A DK 79886A DK 163241 B DK163241 B DK 163241B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- methoxymitosan
- dimethylaminomethylene
- crystalline
- amorphous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
i
DK 163241 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan som er stabil selv ved temperaturer op til 100’C.
Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering, 5 og for nærværende markedsføres under godkendelse af US Food and Drug Administration til anvendelse i terapien af dissemineret adenocarcinom i mave eller pancreas i afprøvede kombinationer med andre godkendte kemoterapeutiske midler, og som palliativ behandling når andre modaliteter har svigtet (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New 10 York 13201, Physicians' Desk Reference 38th Edition, 1984, side 750).
Mitomycin C og fremstillingen deraf ved fermentering omhandles i US patentskrift nr. 3.660.578.
Opbygningen af mitomycin A, B, C og porfiromycin blev først offentliggjort af J. S. Webb et al fra Lederle Laboratories Division 15 American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). En af de kemiske transformationer som anvendtes ved strukturundersøgelsen, for at klarlægge sammenhængen mellem mitomycin A og mitomycin C, var omdannelsen af førstnævnte 7,9a-dimethoxymitosan ved omsætning med ammoniak til sidstnævnte 7-amino-9a-methoxymitosan. Fortrængningen af 7-20 methoxy-gruppen i mitomycin A har vist sig at være en reaktion af betydelig interesse i forbindelse med fremstillingen af antitumoraktive derivater af mitomycin C. De nedenfor anførte artikler og patentskrifter omhandler hver især omdannelsen af mitomycin A til et 7-substitueret aminomitomycin C-derivat med antitumoraktivitet.
25 Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968)
Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971)
Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981)
Iyengar, Sami, Remers, og Bradner, Abstracts of Papers - Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, marts 1982, 30 Abstract nr. MEDI 72.
Sasaki, et al, Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Følgende patentskrifter omhandler fremstillingen af 7-substituerede aminomitosanderivater ved omsætning af mitomycin A, mitomycin B eller et 13 N -substitueret derivat deraf med en primær eller sekundær amin: 35 Cosulich et al, US patentskrift nr. 3.332.944.
Matsui et al, US patentskrift nr. 3.420.846.
Matsui et al, US patentskrift nr. 3.450.705.
Matsui et al. US patentskrift nr. 3.514.452.
DK 163241B
2
Nakano et al, US patentskrift nr. 4.231.936.
Remers, US patentskrift nr. 4.268.676.
Mitomycin C derivater med en substitueret aminogruppe i 7-stillingen har også været fremstillet ved direkte biosyntese, det vil sige ved 5 supplering af fermentationsmedier med en serie primære aminer og udførelse af konventionel mitomycinfermentering (C. A. Claridge et al Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028).
Belgisk patentskrift nr. 896.963, hvortil henvises, omhandler en hidtil ukendt gruppe monoguanidino eller mono- og bis-amidino analoge af 10 mitomycin C, hvori enten 7-aminonitrogenatomet eller N*°-carbamoylnitrogenatomet i mitomycin C eller begge disse nitrogenatomer indgår som en del af en amidinosubstituent eller, hvor 7-aminonitrogenatomet indgår som en del af en guanidinogruppe. En sådan forbindelse fremstillet i overensstemmelse med eksempel 8 og 15 i omhandlede patentskrift er for-15 bindeisen 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan med følgende formel 20 N(CH3)2 o J^ocohh,
/ \\ \ /NH
ch< U \_£— 3 o J Ϊ.
25
Denne forbindelse der opnås som et amorft faststof, besidder en høj aktivitet imod P-388 murinleukæmi, en aktivitet som overstiger aktivite-30 ten af mitomycin C både med hensyn til maksimal virkning og milligram styrke (forholdsmæssige dosisstørrelser ved ækvivalente virkninger). Forbindelsen er imidlertid generelt ustabil ved 25-56°C.
En krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxy-mitosan har nu vist sig at være stabil selv ved temperaturer op til 35 1008C i seks dage eller mere. Denne krystallinske form giver et infrarødt spektrum som vist på tegningen og besidder væsentligt større lagringsstabilitet end amorf 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxy-mitosan.
DK 163241B
3
Amorft 7-(dimethyl ami nomethyl en)ami no-9a-methoxymi tosan fremstil 1 es i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 8 og 15 i belgisk patentskrift nr. 896.963. Disse fremgangsmåder er beskrevet nedenfor.
5 Fremgangsmåde ifølge eksempel 8 i belgisk patentskrift nr. 896.963 Forbindel se I, 7-[(dimethyl ami no)methylen]amino-N10-(dimethyl -amino)methylen-9a-methoxymitosan, fremstilledes som følger:
Til en suspension af 500 mg (1,50 mM) mitomycin C i 25 ml chloroform sattes ialt 9,6 ml (2,4 ml portioner efter 0, 18, 21 og 23 timer) 10 Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetal, og suspensionen omrørtes ved ca.
50eC i 41 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet og overskydende reagens under reduceret tryk opnåedes en mørkegrøn remanens, tyndtlags-chromatografi (TLC) (methylenchlorid/methanol, 20:1) påviste fravær af mitomycin C og nærvær af to nye grønne bestanddele (Rf=0,16 og 0,22).
15 Hovedkomponenten (Rf=0,16) isoleredes ved flash-chromatografi under anvendelse af methylenchlorid/methanol, 20:1 som elueringsmiddel, hvorved opnåedes et grønt faststof (340 mg, 51,5%), der ved genopløsning i diethyl ether fulgt af tilsætning af hexan gav forbindelse I som et mørkegrønt amorft pulver.
20 NMR (pyridin dgJ5); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, IH), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, IH), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, IH, J=10, 4Hz), 4,43 (d, IH J=12Hz), 4,90 (bs, IH), 5,10 (t, IH, J=10Hz) 5,52 (dd, IH, J=10, 4Hz), 7,85 (s, IH), 8,64 (s, IH).
IR(KBr)v . cm'1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
(TlaX
25 UV(H20) λ max, nm: 390 og 244
Analyse for ^jHggNgO^:
Beregnet: C, 56,71; H, 6,08; N, 18,90 Fundet: C, 56,20; H, 6,28; N, 17,88.
7-(dimethyl ami nomethyl en)ami no-9a-methoxymi tosan (II) fremstil1 edes 30 som følger:
Til forbindelse I (600 mg, 1,35 mM) opløst i methanol (10 ml) sattes aminodiphenylmethan (2,2 ml, 10,8 mM) og den resulterende opløsning omrørtes ved 54eC i 4 timer. Reaktionsforløbet overvågedes ved TLC (methylenchlorid/methanol 90:10). Efter ca. 4 timer var udgangsmate- 35 rialet (RF=0,35) forsvundet og en dominerende ny grøn zone (Rf*0,29) i stedet fremkommet. Opløsningen koncentreredes ved reduceret tryk, og den resulterende sirup flash-chromatograferedes (25 g silicagel) under anvendelse af methylenchlorid/methanol, 20:1 som elueringsmiddel. Frak-
DK 163241 B
4 tioner indeholdende den grønne komponent (Rf=0,29) forenedes, tørredes (Na2S04) og koncentreredes. Forbindelse II opnåedes som et amorft faststof (215 mg, 41%).
NMR (pyridin dg,5); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, IH), 2,80 (s, 3H), 2,88 5 (s, 3H), 3,08 (bs, IH), 3,24 (s, 3H), 3,56 (bd, IH, J=12Hz), 4,00 (dd, IH), 4,44 (d, IH, J=12Hz), 5,06 (t, IH J=10Hz), 5,56 (dd, IH, J=10, 4Hz), 7,58 (bs, 2H), 7,88 (s, IH).
IR (KBr)y max, cm'1: 3300-3450, 2960-2910 1715, 1620, 1535, 1050 UV (H20) λ max’ nm: 390 og 226 10 Analyse for cisH23^5°5:
Beregnet: C, 55,48; H, 5,91; N, 17,98 Fundet: C, 54,83; H, 5,67; N, 16,90.
Fremgangsmåde ifølge eksempel 15 i belgisk patentskrift nr. 896,963 15 En 0,5 molær opløsning af N,N-dimethylchlormethyleniminiumchlorid fremstilledes ved dråbevis tilsætning af oxalylchlorid (1,57 g, 12.5 mmol) ved 0°C til en opløsning af dimethyl formamid (915 mg, 12.5 mmol) i 25 ml CHClj fulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. En opløsning af mitomycin C (334 mg, 1 mmol) i 5 ml dimethyl - 20 formamid sattes separat til en suspension af NaH (36 mg, 1,5 mmol) i 3 ml dimethyl formamid. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og afkøledes til -40°C til -50°C og ovennævnte opløsning af N,N-dimethylchlormethyleniminiumchlorid (3 ml, 1,5 mmol) tilsattes så. Yderligere NaH (18 mg, 0,75 mmol) tilsattes ved -40°C efter omrøring i 25 10 minutter. Opløsningen blev holdt ved en temperatur på -40°C i 1 time og fortyndedes så med CH^Clg og filtreredes. Den efter inddampning af filtratet opnåede remanens chromatograferedes ved tyndlagschromatografi (TLC) på silicagel (10% CH^OH-CHgClg som elueringsmiddel). Ekstraktion af det dominerende grønne bånd gav 78 mg (43% baseret på genvundet mito-30 mycin C) af et amorft faststof, hvis NMR spektrum og TLC data var identisk med spektrum og data opnået for forbindelse II, der er fremstillet som beskrevet ovenfor.
Amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan kan bringes på krystallinsk form ved opløsning i acetone og/eller ethanol, hvorefter 35 denne opløsning sættes til ether. Det foretrækkes at tilsætte opløsningen over et længere tidsrum for eksempel 20 minutter. En alternativ måde at fremstille krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxy-mitosan er at opslæmme en mængde amorft 7-(dimethylaminomethylen)-amino-
DK 163241 B
5 9a-methoxymitosan i ethyl ether og derpå tilsætte en lille mængde krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan. Dette resulterer i, at amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan bringes på krystallinsk form.
5 De følgende eksempler belyser i detaljer fremgangsmåden til frem stilling af krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxy-mitosan.
Eksempel 1 10 Amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan på fri baseform (1,0 g) opløstes i 10 ml acetone. Acetoneopløsningen sattes under hurtig omrøring i løbet af 20 minutter til 100 ml ether. Der iagt-toges krystaldannelse. Den krystallinske masse opslæmmedes i 24 timer ved 20-25eC i et lukket system. De mørkegrønne krystaller fjernedes så 15 ved hjælp af vacuumfiltrering. Krystallerne vaskedes med 10 ml ether og 15 ml "Skel lysolve-B" og tørredes ved højvacuum ved 40eC i 24 timer.
Udbytte: 0,75 g.
Analyse for Cjg^NgOij:
Beregnet: C, 55,48; H, 5,9; N, 17,98 20 Fundet: C, 55,11, 55,37; H, 5,88, 5,93; N, 17,6, 17,7
Dette materiale viste sig at besidde et infrarødt spektrum som vist på tegningen. Det infrarøde spektrum blev optaget fra en prøve i en presset kaliumbromidskive. Et kernemagnetisk resonansspektrum (NMR) 25 bestemtes ved 90 MHz som proton (Ή NMR). NMR-spektret gav følgende J-værdier:
DK 163241B
6 ppm 8 Beskrivelse Integral Henføres til 1,86 Singlet 3 CH3 —/ 5 2,73 Dublet af dublet 1 C2H ‘ (J = +1,8 Hz; 4,4 Hz)
2,83 Dublet 1 CjH
(J=4,4 Hz) 10 2,97 Singlet 3 j 3,01 Singlet 3 N(CH3)2 3,14 Singlet 3 OCH^
3,43 Dublet af dublet 1 C3H
(J=l,8 Hz; 15 J=12,8 Hz)
3,54 Dublet af dublet 1 CgH
(J=4,4 Hz, J=10,7 Hz)
4,10 Dublet 1 C3H
20 (J=12,8 Hz) 4,42 Triplet 1 (J=10,7 ΗζΠ 4,69 Dublet af dublet 1 / CH20 (J=4,4 Hz) j
25 0=10,7 Hz)J
4,76 Bred singlet 2 NHg 7,21 Opløsningsmiddel singlet (CHCl^)
7,62 Singlet 1 H-C=N
30
En opløsning i methanol af 0,01625 g af materialet pr. liter udviste følgende karakteristika ved ultraviolet spektrometri: λ max (nm) Absorbans (a) Molær absorbans (e) Log € 35 --------------------------------—...............................
232 47,8 18610 4,27 386 43,0 16740 4,22
DK 163241 B
7
Eksempel 2
Amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan på fri baseform (1,0 g) opslæmmedes i 10 ml ethyl ether. En lille mængde krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan, som var op-5 nået ifølge eksempel 1 (ca. 2 mg), sattes til blandingen, og blandingen omrørtes i et lukket system i 48 timer ved 20-25eC. Derefter fjernedes de resulterende mørkegrønne krystaller ved vacuumfiltrering. Krystallerne vaskedes med 10 ml ether, 15 ml "Skellysolve-B" og tørredes under højvacuum ved 40eC i 24 timer. Udbytte: 0,9 g. Det krystallinske produkt 10 havde samme egenskaber som produktet opnået ifølge eksempel 1.
Stabiliteten af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan bestemtes ved hjælp af følgende fremgangsmåde: Nøjagtigt afvejede mængder i området fra 5 til 25 mg af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan anbragtes i det nødvendige antal 1-dram (3,7 ml) glas med 15 skruelåg. Det nødvendige antal glas med skruelåg indeholdende nøjagtigt afvejet 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan anbragtes ved forskellige temperaturbetingelser. For hvert tids-temperaturinterval underkastedes et glas indeholdende forud afvejet 7-(dimethylamino-methylen)amino-9a-methoxymitosan HPLC-analyse. Resultatet heraf angives 20 som mikrogram/mg 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan-akti-vitet. Resultaterne fremgår af tabel I. I denne tabel angiver tallene i parentes de procentvise tab af amorft 7-(dimethylamino)amino-9a-methoxymitosan.
25 Tabel I
Tid _Procentvise tab_
(dage) 45eC 56eC 85eC 100;C
30 1 0-1 3 (93) 4 0 5 0(100) 6 3,2 35 7 0(14) 14 0(25) 2,8; 4,8; 9,7 30 0 0(41)
Claims (3)
1. Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxy-mitosan med et infrarødt spektrum som vist på tegningen.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk 7-(dimethylamino-5 methylen)amino-9a-methoxymitosan ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man opløser amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i acetone og sætter acetoneopløsningen til ether.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk 7-(dimethylaminomethyl en) amino-9a-methoxymi tosan ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man 10 opslæmmer amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i ethyl ether og derefter tilsætter en lille mængde krystallinsk 7-(dimethyl aminomethyl en) amino-9a-methoxymi tosan for at fremkalde omdannelse af den amorfe form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan til krystallinsk form. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| US70377885 | 1985-02-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79886D0 DK79886D0 (da) | 1986-02-20 |
| DK79886A DK79886A (da) | 1986-08-22 |
| DK163241B true DK163241B (da) | 1992-02-10 |
| DK163241C DK163241C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=24826748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK079886A DK163241C (da) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan og en fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639528A (da) |
| JP (1) | JPS61194086A (da) |
| KR (1) | KR930003075B1 (da) |
| CN (1) | CN1013495B (da) |
| AR (1) | AR241269A1 (da) |
| AU (1) | AU595183B2 (da) |
| BE (1) | BE904259A (da) |
| CA (1) | CA1273635A (da) |
| CH (1) | CH666687A5 (da) |
| CY (1) | CY1587A (da) |
| DD (1) | DD243285A5 (da) |
| DE (1) | DE3605527A1 (da) |
| DK (1) | DK163241C (da) |
| EG (1) | EG17775A (da) |
| ES (1) | ES8705249A1 (da) |
| FI (1) | FI860720A (da) |
| FR (1) | FR2577554B1 (da) |
| GB (1) | GB2171406B (da) |
| GR (1) | GR860510B (da) |
| HK (1) | HK22291A (da) |
| HU (1) | HU193628B (da) |
| IT (1) | IT1188701B (da) |
| LU (1) | LU86317A1 (da) |
| MY (1) | MY101451A (da) |
| NL (1) | NL8600432A (da) |
| NO (1) | NO162021C (da) |
| NZ (1) | NZ215017A (da) |
| OA (1) | OA08207A (da) |
| PT (1) | PT82059B (da) |
| SE (1) | SE468596B (da) |
| SU (1) | SU1375138A3 (da) |
| YU (1) | YU44598B (da) |
| ZA (1) | ZA86249B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA86308B (en) * | 1985-02-25 | 1986-11-26 | Bristol Myers Co | In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxy-mitosane |
| JPS6335520A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156735A (en) * | 1976-01-17 | 1979-05-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Thiazolidine derivatives |
| IE45511B1 (en) * | 1976-09-01 | 1982-09-08 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof |
| JPS588397B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-02-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法 |
| DE3220378C2 (de) * | 1982-05-29 | 1994-03-03 | Heidelberger Druckmasch Ag | Steuervorrichtung für eine Druckmaschine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4478769A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-23 | Amerace Corporation | Method for forming an embossing tool with an optically precise pattern |
-
1985
- 1985-02-21 US US06/703,778 patent/US4639528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498870A patent/CA1273635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 ZA ZA86249A patent/ZA86249B/xx unknown
- 1986-02-03 NZ NZ215017A patent/NZ215017A/xx unknown
- 1986-02-05 CN CN86100944A patent/CN1013495B/zh not_active Expired
- 1986-02-11 FR FR868601815A patent/FR2577554B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028743A patent/JPS61194086A/ja active Pending
- 1986-02-18 IT IT19439/86A patent/IT1188701B/it active
- 1986-02-18 AU AU53685/86A patent/AU595183B2/en not_active Ceased
- 1986-02-18 FI FI860720A patent/FI860720A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-02-19 ES ES552186A patent/ES8705249A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 DE DE19863605527 patent/DE3605527A1/de not_active Withdrawn
- 1986-02-20 NL NL8600432A patent/NL8600432A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 PT PT82059A patent/PT82059B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 GB GB08604201A patent/GB2171406B/en not_active Expired
- 1986-02-20 OA OA58789A patent/OA08207A/xx unknown
- 1986-02-20 DD DD86287197A patent/DD243285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 NO NO860633A patent/NO162021C/no unknown
- 1986-02-20 SU SU864023029A patent/SU1375138A3/ru active
- 1986-02-20 LU LU86317A patent/LU86317A1/fr unknown
- 1986-02-20 HU HU86710A patent/HU193628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 YU YU258/86A patent/YU44598B/xx unknown
- 1986-02-20 EG EG84/86A patent/EG17775A/xx active
- 1986-02-20 DK DK079886A patent/DK163241C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 AR AR86303185A patent/AR241269A1/es active
- 1986-02-20 CH CH679/86A patent/CH666687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 KR KR1019860001171A patent/KR930003075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 SE SE8600778A patent/SE468596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 BE BE0/216293A patent/BE904259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-21 GR GR860510A patent/GR860510B/el unknown
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002082A patent/MY101451A/en unknown
-
1991
- 1991-03-26 HK HK222/91A patent/HK22291A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1587A patent/CY1587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001292386B2 (en) | Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NZ204352A (en) | Mitomycin analogs carrying one or more guanidino substituents in the 7- and/or 10-positions | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| DK163241B (da) | Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan og en fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK169477B1 (da) | Acylaminomitosaner og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| CN110194741B (zh) | 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| Delia et al. | 2, 4, 6‐trichloropyrimidine. Reaction with ethanolamine and diethanolamine | |
| DK166307B (da) | Fremgangsmaade til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas og produkt fremstillet ved fremgangsmaaden | |
| US4748251A (en) | 7-n-aminomethylenemitomycin derivative | |
| DK168708B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| NO164241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| JPH04217980A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造 | |
| US3821199A (en) | N-derivatives of 4-amino-4-desoxy-rifamycin sv and preparation | |
| AT396688B (de) | Verfahren zur herstellung von kristallinem | |
| CN117586281A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法 | |
| Tzeng et al. | 4‐Azapteridines. 2. spectral, chromatographic, and X‐Ray crystallographic studies concerning the mode of covalent addition to the pyrazino [2, 3‐e]‐as‐triazine ring system | |
| ITOH et al. | Syntheses of some tricyclic heterocycles from 5, 6-diamino-1, 3-dimethyluracil | |
| US5218126A (en) | Halogen substituted mitomycin derivatives | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines | |
| CA1214164A (en) | Polycyclic hydrazones, processes for their manufacture, pharmaceutical compositions containing them, and their use | |
| EP0410320B1 (en) | Process for preparing lankacidine carbamate derivatives | |
| CN117677615A (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| NO163368B (no) | Mitosanderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |