FI83038B - Foerfarande foer foerdelning av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoximitosan i ampuller. - Google Patents
Foerfarande foer foerdelning av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoximitosan i ampuller. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83038B FI83038B FI860735A FI860735A FI83038B FI 83038 B FI83038 B FI 83038B FI 860735 A FI860735 A FI 860735A FI 860735 A FI860735 A FI 860735A FI 83038 B FI83038 B FI 83038B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- dimethylaminomethylene
- methoxymitosane
- tertiary butanol
- process according
- Prior art date
Links
- -1 DIMETHYLAMINOMETHYLENE Chemical class 0.000 title claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 83038
Menetelmä7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimito-saanin saostamiseksi ampulleihin Tämä keksintö käsittelee uutta menetelmää 7-(dime-5 tyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaanin saostamiseksi pieneen lääkepulloon steriiliin yksikköannosmuotoon, jolloin lopputuote voi sisältää 0,5 mooliekvivalenttiin asti tertiääristä butanolia.
Mitomysiini C on antibiootti, jota valmistetaan 10 fermentoimalla ja joka tällä hetkellä on myynnissä USA:ssa "Food and Drug Administration'in" luvalla mahalaukussa tai haimassa esiintyvän levinneen rauhassyövän hoitoon käytettävänä lääkkeenä yhdistelmänä muiden hyväksyttyjen kemo-terapeuttisten aineiden kanssa ja lievittävänä hoitona, 15 kun muilla menetelmillä ei ole onnistuttu (Mytamycin" Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians’ Desk Reference 38th Edition, 1984, s. 750). Mitomysiini C ja sen valmistaminen fermentoimalla on aiheena 2. toukokuuta 1972 hyväksytyssä US-patentissa nro 3 660 578, 20 jonka yhtenä etuoikeushakemuksena Japanissa 6. huhtikuuta 1957 jätetty hakemus.
Mitomysiinien A, B, C ja porfiromysiinin rakenteet julkaistiin ensi kertaa artikkelissa J.S. Webb et ai-of Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, 25 J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). Yksi tässä ra kennetutkimuksessa käytetyistä mitomysiini A:hän ja mitomysiini C:hen liittyvistä kemiallisista transformaatioista oli reaktio, jossa edellinen, 7,9a-dimetoksimitosaani, reagoi ammoniakin kanssa muuttuen jälkimmäiseksi, 7-amino-30 9a-metoksimitosaaniksi. Mitomysiini A: n 7-metoksiryhmän korvaaminen on todettu huomattavan kiinnostavaksi reaktioksi valmistettaessa mitomysiini C:n johdannaisia, jotka ovat kasvainlääkkeenä aktiivisia. Kaikki seuraavat artikkelit ja patenttijulkaisut käsittelevät mitomysiini A:n 35 muuttamista 7-substituoiduksi aminomitomysiini C-johdan- 2 83038 naiseksi, jolla on kasvainlääkkeen aktiivisuutta.
Matsui et ai., The Journal of Antibiotics XXI, 189-198 (1968)
Kinoshita et ai., J. Med. Chem. 14, 103-109 (1971) 5 Iyengar et ai J., Med. Chem. 24, 975-981 (1981)
Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers-Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72
Sasaki et al., Internet. J. Pharm., 1983, 15, 49.
10 Seuraavat patenttijulkaisut käsittelevät 7-substi- tuoitujen aminomitosaanijohdannaisten valmistusta reaktiolla, jossa mitomysiini A, mitomysiini B tai niiden Nla-substituoitu johdannainen reagoi primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa: 15 Cosulich et ai., US-patentti 3 332 944, patentoitu 25. heinäkuuta 1967
Matsui et ai, US-patentti 3 420 846, patentoitu 7. tammikuuta 1969
Matsui et ai, US-patentti 3 450 705, patentoitu 17.
20 kesäkuuta 1969
Matsui et ai, US-patentti 3 514 452, patentoitu 26. toukokuuta 1970
Nakano et ai, US-patentti 4 231 936, patentoitu-4. marraskuuta 1980 25 Remers, US-patentti 4 268 676, patentoitu 19. tou kokuuta 1981.
Mitomysiini C johdannaisia, joilla on 7-asemassa oleva substituoitu aminosubstituentti, on valmistettu myös suoralla biosynteesillä, so. lisäämällä käymisliuoksiin 30 primaaristen amiinien sarjoja, jonka jälkeen on suoritettu tavanomainen mitomysiinifermentointi (C.A. Claridge et ai. Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028).
BE-patenttijulkaisu 896 963, käsittelee monoguani- 35 diinon uuden ryhmän tai mitomysiini C:n mono- ja bis-ami- 3 83038 diinoanalogit, joissa toinen tai molemmat mitomysiini C:n 7-aminotyppiatomi ja N10-karbamyylityppiatomi ovat osa amidi inosubs ti tuent is ta tai 7-aminotyppi on osa guanidiino-ryhmästä. Eräs tällainen yhdiste, joka on valmistettu em.
5 patentin esimerkeissä 8 ja 15 kuvatulla tavalla, on 7-(dimetyyliaminometyleeni)ami no-9a-metoksimitosaani, jolla on seuraavanlainen rakenne: 10 m-OCONHn n(CH3J2 i° / \1_ II Λ / \ ^OCH-,
H J
a! s 4/\i
Ti \ /Tnh 15 o 3 2 Tämä aine, jota saadaan amorfisena aineena, on . . erittäin tehokas P-388 hiiren leukemiaa vastaan. Sekä sen 20 maksimitehokkuus että sen milligrammavoimakkuus (verrattaessa vastaavien annostusmäärien aiheuttamia vaikutuksia) ovat suurempia kuin mitomysiini C:n. Se on kuitenkin yleensä epästabiili 25-26 eC:n lämpötilassa. Sopivia menetelmiä, joilla tätä yhdistettä voitaisiin valmistaa ste- 25 riiliin pulloon yksikköannosmuotoon, joka olisi rekonsti-tuoitavissa ruoansulatuskanavan ulkopuolisen aineen kanssa, ei ole tähän mennessä ollut käytössä. Koska yksikkö-annosmuodossa käytetään erittäin pieniä 7-(dimetyyliami-nometyleeni)amino-9a-metoksimitosaanimääriä ja koska em.
30 yhdiste on äärettömän myrkyllinen, ei ole suotavaa valmistaa ainetta suurena määränä, so. kuivaksi jauheeksi. Lisäksi, koska yhdiste on vedessä epästabiili, ei voida käyttää vesiliuoksia lisättäessä yhdistettä steriiliin pulloon yksikköannosmuotoon.
35 On todettu, että 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino- 4 83038 9a-metoksimitosaania voidaan saostaa pieneen lääkepulloon steriiliin yksikköannosmuotoon lisäämällä tämän yhdisteen tertiaarisessa butanolissa olevaa liuosta steriiliin pulloon. Tertiaarinen butanoli poistetaan sen jälkeen esi-5 merkiksi haihduttamalla tai lyofilisoimalla ja pullo suljetaan asian mukaisella tavalla esimerkiksi käyttämällä korkkia. Tällä tavalla saostettu aine saattaa sisältää 0,5 mooliekvivalenttiin asti tertiääristä butanolia hemi-solvaattina ja se on hyvin stabiili lämmön suhteen. Se 10 voidaan rekonstituoida sekoittamalla sopivan ruoansulatuskanavan ulkopuolisen aineen kanssa.
Tämän tutkimuksen kokeissa käytettävä 7-(dimetyyli-aminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaani voi olla amorfinen tai kiteinen.
15 Amorfista 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-me- toksimitosaania on valmistettu BE-patenttijulkaisulla 896 963 esimerkeissä 8 ja 15 olevien menetelmien mukaisesti. Näitä menetelmiä on kuvattu alla.
BE-patenttijulkaisun 896 963 esimerkin 8 mukainen 20 menetelmä
Yhdistettä I, 7-[(dimetyyliamino)metyleeni]amino-N10-(dimetyyliamino)metyleeni-9a-metoksimitosaania,valmistettiin seuraavalla tavalla:
Seokseen, jossa oli 500 mg (1,50 mM) mitomysiini 25 C:tä liuotettuna 25 ml:aan kloroformia, lisättiin yhteensä 9,6 ml (2,4 ml:n annoksina 0, 18, 21 ja 23 tunnin kuluttua) N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja seosta sekoitettiin noin 50 eC:n lämpötilassa 41 tunnin ajan. Kun liuotin ja ylimääräinen reagenssi oli haihdutettu alipai-30 neella, saatiin tummanvihreä jäännös; tlc:llä (metyleeni-kloridi/metanoli 20:1) todettiin, että se ei sisältänyt mitomysiini C:tä ja että siinä oli kaksi uutta vihreää aineosaa (Rf = 0,16 ja 0,22). Pääkomponentti (Rf = 0,16) erotettiin nopeasti kromatografilla; ajossa käytettiin 35 metyleenikloridi/metanoliseosta (20:1) eluenttina, vih- s 83038 reäksi kiinteäksi aineeksi (340 mg 51,5 %), josta syntyi yhdistettä I tummanvihreänä amorfisena jauheena, kun siihen lisättiin dietyylieetteriliuotuksen jälkeen heksaania.
NMR (pyridiini dg, 6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 5 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, 1H), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,43 (d, 1H, J=l2Hz), 4,90 (bs, 1H), 5,10 (t, 1H, J=10Hz), 5,52 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
10 IR(KBr) v , cm'1: 3300, 2930, 1675, 1620, insx 1545, 1230, 1060.
uv(Ha0)xmax' nm: 390 ja 244 Analyysi ^21^28^6^5 : HS
Laskettu: C 56,71 H 6,08 N 18,90 15 Saatu: C 56,20 H 6,28 N 17,88.
7-(dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaa-nia (II) valmistettiin seuraavalla tavalla:
Yhdisteeseen I (600 mg, 1,35 mM), joka oli liuotettu metanoliin (10 ml), lisättiin aminodifenyylimetaania 20 (2,2 ml, 10,8 mM) ja saatua liuosta sekoitettiin 54 eC:n lämpötilassa neljä tuntia. Reaktionkulkua seurattiin tlc:llä (metyleenikloridi/metanoli 90:10). Neljän tunnin kuluttua lähtöaine (Rf = 0,35) oli hävinnyt ja sen tilalle oli ilmaantunut uusi runsas vihreä aineosa (Rf = 0,29). 25 Liuosta konsentroitiin alipaineella ja saatu siirappimainen aine tutkittiin nopeasti kromatografilla (25 g si-likageeliä), ajossa käytettiin eluenttina metyleeniklo-ridi/metanoliseosta 20:1. Fraktiot, joissa oli vihreää aineosaa (Rf = 0,29), yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja 30 konsentroitiin. Yhdistettä II saatiin amorfisena aineena (215 mg, 41 %).
NMR (pyridiini dg, 6): 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,56 (bd, 1H, J=12Hz), 4,00 (dd, 1H), 4,44 (d, 35 1H, J=12Hz), 5,06 (t, 1H, J=10Hz), 5,56 (dd, 1H, 6 83038 J-10, 4Hz), 7,58 (bs, 2H), 7,88 (s, 1H).
IR (KBr)vmax, cm'1: 3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050 UV (H20) Amax, nm: 390 ja 226 5 BE-patenttijulkaisun 896 963 esimerkin 15 mukainen menetelmä 0,5 M N,N-dimetyylikloorimetyleenikloridiliuos valmistettiin lisäämällä oksalyylikloridia (1,57 g, 12,5 10 mmol) tipoittain 0 eC:n lämpötilassa liuokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (915 mg, 12,5 mmol) 25 ml:ssa CHC13, jonka jälkeen liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. 5 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettua mito-mysiini C-liuosta (334 mg, 1 mmol) lisättiin erikseen 15 seokseen, jossa oli NaH (36 mg, 1,5 mmol) 3 ml:ssa dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin -40erV-50 °C:seen ja siihen lisättiin edellä mainittu N, N-dimetyylikloorimetyleenikloridiliuos (3 ml, 1,5 mmol). Kun 20 liuosta oli sekoitettu -40 °C:ssa 10 minuuttia, lisättiin siihen vielä NaH (18 mg, 0,75 mmol). Liuosta pidettiin -40 eC:ssa tunti ja sen jälkeen sitä laimennettiin CH2Cl2:lla ja suodatettiin. Jäännös, joka saatiin suodokeen haihduttamisen jälkeen, tutkittiin ohutlevykromatografilla 25 (TLC) silikageeliä käyttämällä (10 % CH30H-CH2C1 eluentti-na). Suuren vihreän aineosan uutteesta saatiin 78 g amorfista ainetta (43 % talteen otetusta mitomysiini C-määräs-tä laskettuna), jonka NMR-spektri ja TLC-käyttäytyminen olivat samanlaisia kuin edellä kuvatulla tavalla valmis-30 tetun yhdisteen II.
Amorfinen 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-me-toksimitosaani voidaan muuttaa kidemuotoon liuottamalla se asetoniin ja/tai etanoliin ja lisäämällä saatu liuos eetteriin. On suotavaa lisätä liuos jonkin ajan, esimerkiksi 35 20 minuutin kuluttua. Vaihtoehtoinen menetelmä kidemäisen 7 83038 7- (dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaaninval-mistukselle on sekoittaa tietty määrä amorfista 7-(dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaania etyylieet-teriin ja lisätä sen jälkeen pieni määrä kidemäistä 7-(di-5 metyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaania. Näin saadaan amorfinen 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-me-toksimitosaani muutetuksi kidemäiseen muotoon.
Tertiaarisessa butanolissa tai tertiaarisessa buta-nolissa, joka sisältää 20 paino-%:iin asti etanolia, ole-10 via 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaani- liuoksia on helppo valmistaa. Liuokset ovat stabiileja vähintään 48 tunnin ajan 24 °C:ssa. Liuokset voidaan suodattaa steriilisti ja saostaa steriileihin pulloihin. Liuotin poistetaan sublimoinnilla, jolloin saadaan sieni-15 mäinen, oliivinvihreä amorfinen sakka tai valvotulla 25-30 eC:n lämpötilassa suoritetulla haihdutuksella, jolloin saadaan tummanvihreä pääosin kidemäinen lasimainen jäännös. Molemmat kiinteät muodot ovat kyllin stabiileja tuotteen annosmuodoiksi. Tutkimuksen kokeiden mukaan tertiaa-20 risen butanolin käytöllä on useita etuja. Tertiaarisella butanolilla saadaan erittäin stabiili liuos, jota voidaan käsitellä, kun sen sijaan 7-(dimetyyliaminometyleeni)ami-no-9a-metoksimitosaanin vesiliuokset ovat epästabiileja. Lisäksi tertiaarinen butanoli on helposti sublimoitavissa 25 ja se voidaan nopeasti poistaa. Tämän lisäksi pulloihin saostetut tertiaariset butanolisakat ovat paljon stabiilimpia?^ dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaa-nimuotoja kuin 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metok-simitosaanin aiemmin kuvattu amorfinen muoto.
30 Seuraavat esimerkit käsittelevät yksityiskohtaises ti menetelmiä, joilla voidaan saostaa 7-(dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaania pulloon.
Esimerkki 1 1 g 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimi-35 tosaania sekoitetaan vapaana emäksenä tertiaariseen buta- β 83038 nollin, 200 ml:n määrää liuosta pidetään kaksi tuntia himmeässä diffuusiovalossa 26-32 eC:n lämpötilassa. Näin saadaan liuosta, joka sisältää 5 mg/ml 7-(dimetyyliaminome-tyleeni)amino-9a-metoksimitosaania. Tämä liuos ajetaan 5 steriileissä olosuhteissa typpipaineessa steriilin 0,22 mikronisen Millipore-suodattimen läpi, joka on suunniteltu alkoholipitoisille liuottimille. Suodos kootaan steriiliin astiaan. Liuoksen lämpötilan ei saa antaa laskea alle 26 eC:n, sillä tertiaarinen butanoli saattaa kiteytyä 10 25 °C:n alapuolella. Kahdella ml:lla liuosta täytetään useita steriilejä lasisia lääkepulloja. Pullot suljetaan osittain halkaistuilla butyylikumisilla lyofilisaatiokor-keilla. Pullot asetetaan steriiliin lyofilisaattoriin, joka on suunniteltu tertiaarisen butanolin kondensoimiseen 15 ja sisällöt jäädytetään -40 ®C:seen. Tämän jälkeen tertiaarinen butanoli lyofilisoidaan tai sublimoidaan pois korkealla alipaineella 24-27 °C:n varastointilämpötilassa 24 tunnin ajaksi. Sen jälkeen varastointilämpötila nostetaan 40-50 °C:seen ja pidetään siinä 3-5 tuntia. Tämän jälkeen 20 varastointilämpötila lasketaan 24-27 ®C:seen ja alipaine katkaistaan steriilillä typellä. Pullot suljetaan steriileillä alumiinisulkimilla. Kuhunkin pulloon saadaan untuvainen, sienimäinen, tummanvihreä, pääosin amorfinen, mutta osittain kidemäinen pullosakka, joka sisältää 0,5 moo-25 liekvivalenttiin asti tertiääristä butanolia. Pullot tulee varastoida pimeässä 20-26 °C:n lämpötilassa.
Esimerkki 2 1 g 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimi-tosaania sekoitetaan vapaana emäksenä tertiaariseen buta-30 noliin, 100 ml:n määrää liuosta pidetään neljän tunnin ajan himmeässä diffuusiovalossa 26-32 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan liuosta, joka sisältää 10 mg 7-(dimetyyliami-nometyleeni)amino-9a-metoksimitosaania yhtä ml kohden tertiääristä butanolia. Tämä liuos ajetaan steriileissä olo-35 suhteissa typpipaineessa steriilin 0,22 mikronisen Milli- 9 83038 pore-suodattimen läpi, joka on suunniteltu alkoholipitoisille liuottimille. Suodos kootaan steriiliin astiaan. Suodosta laitetaan 1 ml useisiin steriileihin lasisiin lääkepulloihin. Pullot suljetaan osittain lyofilisaatio-5 korkeilla ja sen jälkeen pullot laitetaan steriiliin va-kuumiuuniin, joka on suunniteltu tertiaarisen butanolin poistamiseen tai kondensoimiseen. Varastointilämpötila säädetään 26-30 eC:seen ja pullojen sisältöjen annetaan lämmetä tähän lämpötilaan. Käytettäessä muuttuvaa alipai-10 nelähdettä pulloihin vaikuttavaa alipainetta nostetaan asteittain 2-3 tunnin aikavälillä noin 24-27 elohopeatuu-maan. Tertiaarinen butanoli haihdutetaan nopeudella, joka on noin 1 ml viidessä tunnissa. 7-(dimetyyliaminometylee-ni)amino-9a-metoksimitosaani kiteytyy liuoksesta, kun sen 15 pitoisuus liuoksessa kasvaa johtuen tertiaarisen butanolin hitaasta haihtumisesta. 25-27 elohopeatuuman alipaineen käyttämistä jatketaan 25-30 eC:n varastointilämpötilassa vielä 16-24 tunnin ajan. Sen jälkeen käytetään korkeampaa alipainetta, so. 10-60 millitorria ja varastointilämpöti-20 laa nostetaan 40-45 °C:seen ja pidetään siinä 4-6 tunnin ajan. Tämän jälkeen lasketaan varastointilämpötila 24 eC:seen ja pullojen sisältöjen annetaan jäähtyä 24-27 eC:seen. Sen jälkeen alipaine katkaistaan steriilillä typellä ja pullot suljetaan steriileillä alumiinisulkimil-25 la. Näin saadaan sakea tummanvihreä ja pääosin kidemäinen pullosakka, joka sisältää noin 0,5 mooliekvivalenttiin asti tertiääristä butanolia.
Näin seostetun 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaanin stabiilisuus määritettiin seuraavalla 30 tavalla: tietty määrä pulloja, jotka sisältävät saostet-tua7- (dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaania, laitetaan erilaisiin lämpötiloihin. Kussakin aika-lämpö-tilajaksossa olleet seostettua 7-(dimetyyliaminometyleeni )amino-9a-metoksimitosaania sisältävät pullot, laitetaan 35 HPLC-määritykseen. Tulos annetaan 7-(dimetyyliaminomety- ίο 83038 leeni )-amino-9a-metoksimitosaanin aktiivisuutena pg/mg:na. Tulokset on esitetty taulukossa 1. Tässä taulukossa "amorfiseksi" merkitty aine on 7-(dimetyyliaminometyleeni)ami-no-9a-metoksimitosaania, jota on valmistettu BE-patentissa 5 896 963 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tämä aine on pel kästään mitattu pulloihin pikemminkin kuin seostettu sinne tämän tutkimuksen kokeiden mukaisesti. Merkinnät "esimerkki 1" ja "esimerkki 2" viittaavat 7-(dimetyyliaminometyleeni ) amino- 9a-metoksimitosaaniin, joka on saostettu tämän 10 hakemuksen esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla. Kohdat, joissa esiintyy useampi kuin yksi arvo, ovat useamman kokeen tuloksia 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksi-mitosaaniin, joka on saostettu tämän hakemuksen esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla. Kohdat, joissa esiintyy 15 useampi kuin yksi arvo, ovat useamman kokeen tuloksia 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksi-mitosaanille, joka on saostettu tietyn esimerkin mukaisesti.
Taulukko 1 20 Kuvaus ko- 7-dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksi-keessa oi- mitosaanin häviö (%) leesta ai- 56------> 4 kk 24 h neesta_1 vk 2 vk 4vk_8vk @ 37°C @ 100*0 25 Amorfinen 14 25 41 -- -- ^ 90
Esimerkki 1 — — 1,9; 1,2; 0-4,6 0 74 0; 1,5-7,0 30
Esimerkki 2 — — 1,8; 0; +3,8 +6 27; 7 1,2; 0 1 2 3 4 5 6 2
Muutettaessa tertiaarisen butanolin avulla pulloon 3 saostettua 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimi- 4 tosaania uudelleen vapaaksi emäkseksi, on edullista käyt 5 tää ruoansulatuskanavan ulkopuolisen aineen vesiliuosta, 6 jonka pH on 6,6 ja joka sisältää 0,01 moolia sitraattipuskuria, jossa on 1 mg/ml Pluronic F 68 tai 0,01 il 83 0 38 moolia L-valiniinia, jolloin pH:ksi tulee 6,5. Näiden rekonstituointiliuosten on todettu antavan sopivan mittaisia käyttöaikoja, so. vähintään kolme tuntia häviön ollessa pienempi kuin 10 %. Toinen hyväksyttävä tapa, jol-5 la saadaan sopivia rekonstituutioaikoja on käyttää liuoksia, jotka sisältävät 30 paino-%:iin asti ja edullisesti 10-30 paino-% nikotiiniamidia. Taulukosta 2 näkyy nikotiiniamidin lisäyksen vaikutus vesipitoiseen rekonstituutio-1luokseen.
, /* i2 83 038 0*>
H
(Ο Ό
C P
to ε
X (O
3 Ή g C o w co n n ΐΛ ό P * * * * * ^ *
C -H O Ό N <ί n N H
O P O ff u σι οι οι σι
O P
(0 Λ
(0 -H
ω C
O
•o <#>
' O
•H CO
C (0
(0 -H
W Ό
O -H
P g •rl (0
g -H
CM -H C
M -r| O -h o p m in O σι O -P ******* ·* a; p o o h o φ od m
3 a) X o O' Oi oi CO CO CO
H g -rl rH
3 I C
(0 (0
En σ> o o C r-l
•H
g (0 Tl ~ Ό
P P
cg a) «o a) p
H C
>1 P O Cv lO CM O O CO
p p ******* a) p ococopcnr^'i g o ococococ-oc''
0 X rH
C P
P c g c0 <*>
P
P o δ P ~ Q) Λ g ~
P
Ό (OOPCMCO'tfinvO
— X
1 P
cv <
Claims (9)
1. Menetelmä 7-(dimetyyliaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaanin saostamiseksi pieneen lääkepulloon ste- 5 rilliin yksikköannosmuotoon, jolloin lopputuote voi sisältää 0,5 mooliekvivalenttiin asti tertiääristä butanolia, tunnettu siitä, että 7-(dimetyyliaminometyleeni)-amino-9a-metoksimitosaanin tert-butanoliliuos lisätään steriiliin lääkepulloon, jonka jälkeen tertiaarinen buta- 10 noli poistetaan lyofilisoimalla tai haihduttamalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiaarinen butanoliliuos jäähdytetään -40eC:seen ja tertiaarinen butanoli sublimoidaan korkealla alipaineella.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiaarinen butanoli haihdutetaan alipaineessa 25-30°C lämpötilassa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5-10 mg 7-(dimetyy- 20 liaminometyleeni)amino-9a-metoksimitosaania seostetaan lääkepulloon.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seostettu 7-(dimetyyliaminometyleeni ) amino-9a-metoksimitosaani rekonstruoidaan myö- 25 hemmin vesipitoisella ruoansulatuskanavan ulkopuolisella aineella.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ruoansulatuskanavan ulkopuolisen aineen pH on 6,6 ja joka sisältää 0,1 moolia sit- 30 raattipuskuria.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen ruoansulatuskanavan ulkopuolinen aine sisältää 0,1 moolia L-valiinia, jolloin aineen pH on 6,5.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, i4 83 038 tunnettu siitä, että vesipitoinen ruoansulatuskanavan ulkopuolinen aine sisältää 30 paino-%:iin asti nikotiiniamidia.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että vesipitoinen ruoansulatuskanavan ulkopuolinen aine sisältää 10-30 paino-% nikotiiniamidia. is 83038
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70524385A | 1985-02-25 | 1985-02-25 | |
| US70524385 | 1985-02-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860735A0 FI860735A0 (fi) | 1986-02-19 |
| FI860735A FI860735A (fi) | 1986-08-26 |
| FI83038B true FI83038B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83038C FI83038C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=24832630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860735A FI83038C (fi) | 1985-02-25 | 1986-02-19 | Foerfarande foer foerdelning av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoximitosan i ampuller. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792566A (fi) |
| JP (1) | JPS61246125A (fi) |
| KR (1) | KR860006267A (fi) |
| CN (1) | CN1011289B (fi) |
| AT (1) | AT392001B (fi) |
| AU (1) | AU593786B2 (fi) |
| BE (1) | BE904272A (fi) |
| CA (1) | CA1262097A (fi) |
| CH (1) | CH670387A5 (fi) |
| DD (1) | DD243207A5 (fi) |
| DE (1) | DE3605888A1 (fi) |
| DK (1) | DK166307C (fi) |
| ES (1) | ES8705233A1 (fi) |
| FI (1) | FI83038C (fi) |
| FR (1) | FR2581870B1 (fi) |
| GB (1) | GB2171408B (fi) |
| GR (1) | GR860534B (fi) |
| HU (1) | HU193850B (fi) |
| IT (1) | IT1188708B (fi) |
| LU (1) | LU86320A1 (fi) |
| MY (1) | MY102923A (fi) |
| NL (1) | NL8600455A (fi) |
| NO (1) | NO169323C (fi) |
| NZ (1) | NZ215122A (fi) |
| OA (1) | OA08211A (fi) |
| PT (1) | PT82078B (fi) |
| SE (1) | SE8600830L (fi) |
| YU (1) | YU45304B (fi) |
| ZA (1) | ZA86308B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
| CN101581054B (zh) * | 2009-05-27 | 2012-02-15 | 安徽万邦高森造纸有限公司 | 一种涂胶碱性电池隔膜纸的纸浆料及应用该纸浆料制备隔膜纸的制备工艺 |
| EP2865391B1 (de) | 2013-10-22 | 2017-09-20 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung mit Gehalt an Mitomycin C |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
| ZA833967B (en) * | 1982-06-04 | 1984-02-29 | Bristol Myers Co | Amidines |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| JPS60255789A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤 |
| US4639528A (en) * | 1985-02-21 | 1987-01-27 | Bristol-Myers Company | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| EP0197799B1 (en) * | 1985-04-10 | 1990-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmacologically active mitomycin derivatives |
-
1986
- 1986-01-15 ZA ZA86308A patent/ZA86308B/xx unknown
- 1986-02-11 FR FR868601816A patent/FR2581870B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028744A patent/JPS61246125A/ja active Pending
- 1986-02-14 CN CN86100997A patent/CN1011289B/zh not_active Expired
- 1986-02-18 AU AU53684/86A patent/AU593786B2/en not_active Ceased
- 1986-02-19 FI FI860735A patent/FI83038C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 YU YU259/86A patent/YU45304B/xx unknown
- 1986-02-21 CA CA000502443A patent/CA1262097A/en not_active Expired
- 1986-02-21 NZ NZ215122A patent/NZ215122A/xx unknown
- 1986-02-21 IT IT19493/86A patent/IT1188708B/it active
- 1986-02-24 CH CH721/86A patent/CH670387A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 LU LU86320A patent/LU86320A1/fr unknown
- 1986-02-24 BE BE0/216303A patent/BE904272A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 NL NL8600455A patent/NL8600455A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 OA OA58793A patent/OA08211A/xx unknown
- 1986-02-24 KR KR1019860001281A patent/KR860006267A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 GB GB08604514A patent/GB2171408B/en not_active Expired
- 1986-02-24 SE SE8600830A patent/SE8600830L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 DK DK085486A patent/DK166307C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 PT PT82078A patent/PT82078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 DE DE19863605888 patent/DE3605888A1/de not_active Ceased
- 1986-02-24 DD DD86287290A patent/DD243207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 NO NO860668A patent/NO169323C/no unknown
- 1986-02-24 ES ES552323A patent/ES8705233A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 GR GR860534A patent/GR860534B/el unknown
- 1986-02-25 HU HU86796A patent/HU193850B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-25 AT AT0049686A patent/AT392001B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 US US06/863,202 patent/US4792566A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002223A patent/MY102923A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102439605B1 (ko) | 5,10-메틸렌-(6r)-테트라하이드로폴산의 헤미설페이트 염 | |
| IE871738L (en) | Crystalline oral cephalosporin hydrate | |
| AU2013276480A1 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic Amphotericin B and methds of their preparation and application | |
| SU1192624A3 (ru) | Способ получени нафтилиденовых и хинолиновых соединений | |
| EP3176173A1 (en) | Crystalline free bases of c-met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| EP1534727B1 (en) | Pharmaceutical compositions of crystalline beta-l-2'-deoxythymidine | |
| FI83038B (fi) | Foerfarande foer foerdelning av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoximitosan i ampuller. | |
| FI81099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. | |
| CN111393318A (zh) | 一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| EP4186908A1 (en) | Jak inhibitor compound and use thereof | |
| CN111094313B (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
| CN113454087B (zh) | 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法 | |
| FI83519B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n7-amidinosubstituerade mitomycin c-derivat. | |
| KR20120060947A (ko) | 신규 고체 물질 ｛［（2ｓ,5ｒ,8ｓ,11ｓ）-5-벤질-11-（3-구아니디노-프로필）-8-이소프로필-7-메틸-3,6,9,12,15-펜타옥소-1,4,7,10,13-펜타아자-시클로펜타데크-2-일］-아세트산｝ 및 이의 제조 방법 | |
| JPS61112078A (ja) | 置換７−オキソマイトサン | |
| NZ230343A (en) | Mitomycin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CN104292242A (zh) | 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用 | |
| CN110862428A (zh) | 抗肿瘤的表柔新化合物 | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| US4558053A (en) | Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids | |
| US5023079A (en) | Heptaene V-28-3 antibiotic derivative | |
| CA2193704A1 (en) | New brefeldin a derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| CN108658945A (zh) | 一种微管蛋白抑制剂（vda-1）的a晶型 | |
| US4639528A (en) | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |