HU193850B - Process for precipitating 7-/dimethyl-amino-methyliden-amino/-9a-methoxy-mitosane inside ampules - Google Patents
Process for precipitating 7-/dimethyl-amino-methyliden-amino/-9a-methoxy-mitosane inside ampules Download PDFInfo
- Publication number
- HU193850B HU193850B HU86796A HU79686A HU193850B HU 193850 B HU193850 B HU 193850B HU 86796 A HU86796 A HU 86796A HU 79686 A HU79686 A HU 79686A HU 193850 B HU193850 B HU 193850B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- butanol
- dimethylaminomethylidene
- tert
- methoxymitosan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000003708 ampul Substances 0.000 title claims description 9
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 title 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 dimethylaminomethylidene amino Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 10
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 10
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánnak ampulla belsejében történő leválasztására.
A mitomicin C antibiotikumot fermentálással állítják elő, és jelenleg felhasználják a gyomor vagy a hasnyálmirigy szétszórt adenokarcinomájának gyógyításánál, más, engedélyezett kemoterápiás szerekkel kombinálva, és tüneti kezelések céljára, ha más módszerek sikérteleneknek bizonyultak [Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians’ Desk Reference, 38 th Edition, 1984, p. 750]. A mitomicin C antibiotikumot és fermentálással történő előállítását a 3 660 578 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelyet 1972 május 2-án engedélyeztek, és amelynek az elsőbbsége korábbi bejelentések, közöttük egy Japánban 1957 április 6-án benyújtott szabadalmi bejelentés elsőbbségének felel meg.
A mitomicin A, B és C, valamint a porfiromicin szerkezetét először a Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company kutatói, J.S.Webb és munkatársai publikálták [J.Amer. Chem. Soc., 84, 3185-3187 (1962)]. A szerkezetkutatás során alkalmazott egyik kémiai átalakításnál a mitomicin A és a mitomicin C közötti kapcsolatot úgy igazolták, hogy az előbbit, amely 7,9a-dimetoxi-mitozán, ammóniával az utóbbivá, 7-amino-9a-metoxi-mitozánná alakították. A mitomicin A 7-es helyzetű metoxicsoportjának az átalakítása fontos reakciónak bizonyult a daganatellenes hatású mitomicin C származékok előállításánál. Az alábbi szakcikkek ismertetik a mitomicin A átalakítását daganatellenes hatású, a 7-es helyzetben szubsztituált-amino-csoportot tartalmazó mitomicin C származékká:
Matsui és munkatársai, The Journal oí Antibiotics, XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita és munkatársai, J. Med. Chem.,
14, 103-109 (1971);
lyengar és munkatársai, J.Med.Chem., 24, 975-981 (1981);
lyengar, Sami, Remers és Bradner, Abstracts of Papers — Annual Meeting oí the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March, 1982, Abstract No. MEDI 72;
Sasaki és munkatársai, Internat. J. Pharm.,
15, 49 (1983).
Az alábbi szabadalmi leírások 7-es helyzetben szubsztituált amino-mitozán-származékok előállítását ismertetik mitomicin A, mitomicin B vagy ezek egy Nl0-szubsztituált származéka és primer vagy szekunder amin reakciójával:
Cosulich és munkatársai, 3 332 994 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1967 július 25-én; Matsui és munkatársai, 3 420 846 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1969 január 7-én; Matsui és munkatársai, 3 450 705 sz. amerikai egyesült álla2 mokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1969 június 17-én; Matsui és munkatársai, 3 514 452 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1970 május 26-án; Na5 kano és munkatársai, 4 231 936 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1980 november 4-én; Remers, 4 268 676 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1981 május
19-én.
A 7-es helyzetben helyettesített aminocsoportot tartalmazó mitomicin C származékokat irányított bioszintézissel is előállítottak: a fermentléhez primer aminokat adtak, majd elvégezték a szokásos mitomicin-fermentálást [C.A. Claridge és munkatársai, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. fór Microbiology, 1982, Abs. 028],
A 896 963 sz. belga szabadalmi leírás 2θ olyan új monoguanidino- vagy mono- és bisz-amidino-mitomicin C analógokat ismertet, ahol a mitomicin C 7-amino-csoportjának nitrogénatomja és/vagy a 10-helyzetű karbamoil-oxi-metil-csoport nitrogénatomja egy
25 amidino-szubsztituens részét képezi, vagy a
7-amino-csoport nitrogénatomja egy guanidinocsoport része. Az egyik ilyen vegyület az (I) képletű 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán, amelyet a fenti belga szabadalmi leírás 8. és 15. példájában ismer30 tetett módon állítottak elő. Ez az amorf szilárd anyagként képződő vegyület igen hatékony a P-388 leukémiával szemben egéren és patkányon, meghaladva a mitomicin C hatékonyságát mind a maximális hatás, mind pedig a tömegegységre számított aktivitás tekintetében (összehasonlítva az azonos hatás eléréséhez szükséges dózisok nagyságát).
Ez az amorf vegyület azonban általában instabil 25-56°C közötti hőmérsékleten. Mind40 eddig nem állt rendelkezésre alkalmas módszer, amellyel ezt a vegyületet dózisegységnyi mennyiségben steril ampullába juttathatjuk és ott olyan alakban tarthatjuk, amely parenterálisan beadható közeggel gyógyászati készítménnyé alakítható. Tekintettel arra, hogy a 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán rendkívül csekély mennyiségeit alkalmazzuk az egységnyi dózisú gyógyászati készítményekben, és a vegyület rend50 kívül toxikus, nem kívánatos a vegyület nagy tömegben, azaz száraz por alakjában való kezelése. Továbbá, mivel a vegyület vízben instabil, vizes oldatai nem használhatók fel arra, hogy a vegyület dózisegységnyi mennyi55 ségét steril ampullába juttassuk.
Azt találtuk, hogy a 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt egységnyi dózisú steril alakban választhatjuk le ampullában olymódon, hogy e vegyület tercier-bu50 tanollal készült oldatát steril ampullába töltjük, a tercier-butanolt ezután eltávolítjuk, például elpárologtatással vagy liofilizálássaI, majd az ampullát alkalmas módon, például dugó segítségével lezárjuk. Az így leválasztott anyag legfeljebb 0,5 mólekvivalens meny5 nyiségu tercier-butanolt tartalmazhat hemi-2193850 szolvátként, és nagyon jól ellenáll hőbehatásnak. Parenterálisan beadható alkalmas vivőanyaggal összekeverve felhasználásra kész gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán amorf vagy kristályos lehet.
Az amorf 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt a 896 963 sz. belga szabadalmi leírás 8. és 15. példája szerinti eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat az alábbiakban ismertetjük.
A 896 963 sz. belga szabadalmi leírás 8. példája szerinti eljárás:
7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-N10- (dimetil-amino-metilidén) -9a-metoxi-mitozánt a következőképpen készítettünk:
500 mg (1,50 mM) mitomicin C 25 ml kloroformmal készített szuszpenziójához összesen 9,6 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adtunk (a reagáltatás kezdetén, majd 18, 21 és végül 23 óra elteltével 2,4 ml térfogatú részletekben), és a szuszpenziót 50 °C-on kevertük 41 órán át. Az oldószer és a reagens feleslegének lepárlása után sötétzöld maradékot kaptunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (diklórmetán és metanol 20:1 arányú elegyének alkalmazásával) mitomicin C távollétét és két új, zöldszínű komponens jelenlétét mutatta (Rf—0,16 és 0,22). A fő komponenst (Rf = 0,16) gyorskromatográfiásan különítettük el, eluálószerként diklórmetán és metanol 20 : 1 arányú elegyét használva. 340 mg (51,5%) zöld, szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietiléterben oldottunk, az oldathoz hexánt adtunk, és sötétzöld, amorf por vált ki, amely /-(dimetil-amino-metilidén-amino) -N’°- (dimetil -amino-metilidén) -9a-metoxi-mitozán volt. MMR spektrum (d5-piridin) delta-értékek: 2,18 (szingulett, 3H), 2,70 (széles szingulett, IH), 2,76 (szingulett, 3H), 2,82 (szingulett, 3H), 2,86 (szingulett, 6H), 3,22 (szingulett, 3H), 3,30 (széles szingulett, IH), 3,60 (dublett, J = 12 Hz), 4,lő (dublettekből álló dublett, IH, J = 10Hz és 4 Hz), 4,43 (dublett, IH, J=12 Hz), 4,90 (széles szingulett, IH),
5,10 (triplett, IH, J=10 Hz), 5,52 (dublettekből álló dublett, IH, J=10 Hz és 4 Hz), 7,85 (szingulett, IH), 8,64 (szingulett, IH). Infravörös spektrum (káliumbromid-pasztilla) Vmax' értékek:
3300,2930, 1675, 1620, 1545, 1230 és 1060 cm'1. Ultraibolya spektrum (víz) Xmax-érték:
390 és 244 nm.
Analízis a C12H28N6O5 képlet alapján: számított: C 56,71 % H 6,08 %, N 18,90 %: talált: C 56,20 %,H 6,28 %, N 17,88 %.
7- (Dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt az alábbiak szerint állítottunk elő:
600 mg (1,35 mM) 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-N'°- (dimetil-amino-metilidén)-9a-metoxi-mitozán 10 ml metanollal készült oldatához 2,2 ml (10,8 mM) amino-difenil4
-metánt adtunk, és a kapott oldatot 4 órán át 54 °C-on kevertük. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük, oldószerelegyként diklórmetán és metanol 90 : 10 arányú elegyét használva. 4 óra elteltével a kromatogramból eltűnt a kiindulási anyag (Rf = 0,35), és helyette egy új zöldszínű főfolt jelent meg (Rf — 0,29). Az oldatot ekkor csökkentett nyomáson bepároltuk, a visszamaradó szirupszerű anyagot gyorskromatografálásnak vetettük alá 25 g szilikagélen, eluálószerként diklórmetán és metanol 20 : 1 arányú elegyét használva. A zöldszínű komponenst tartalmazó frakciókat (Rf=0,29) egyesítettük, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 215 mg (41 %) 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt kaptunk amorf, szilárd anyag alakjában. MMR spektrum (d5-piridin) delta-értékek: 2,18 (szingulett, 3H), 2,70 (széles szingulett, IH), 2,80 (szingulett, 3H), 2,88 (szingulett, 3H),3,08 (széles szingulett, 1H),3,24 (szingulett, 3H), 3,56 (széles dublett, IH, J = 12 Hz), 4,00 (dublettekből álló dublett, IH), 4,44 (dublett, ÍH, J=12Hz), 5,06 (triplett, IH, J=10Hz), 5,56 (dublettekből álló dublett, IH, J = 10Hz és 4 Hz), 7,58 (széles szingulett, 2H), 7,88 (szingulett, IH).
Infravörös spektrum (káliumbromid-pasztilla) vmax-értékek:
3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620, 1535,
1050 cm*1.
Ultraibolya spektrum (víz) Xműx-értékek:
390 és 226 nm.
Analízis a C,8H23N5O5 képlet alapján: számított: C 55,48 %, H 5,91 %, N 17,98 %: talált: C 54,83 %, H 5,67 %, N 16,90 %.
A 896 963 sz. belga szabadalmi leírás 15. példája szerinti eljárás:
0,5 M koncentrációjú N,N-dimetil-klór-metilidén-iminium-klorid-oldatot készítettünk olymódon, hogy 1,57 g (12,5 mmól) oxalil-kloridot csepegtettünk 0 °C-on 915 mg (12,5 mmól) dimetilformamid 25 ml kloroformmal készült oldatához, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük.
Ezzel egyidejűleg 5 ml dimetilformamidban oldott 334 mg (1 mmól) mitomicin C-t hozzáadtunk 3 ml dimetilformamidban szuszpendált 36 mg (1,5 mmól) nátriumhidridhez, szobahőmérsékleten 20 percig kevertük, majd —40 és —50 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, és hozzáadtuk a fenti N,N-dimetil-klór-metilidén-iminium-klorid-oldat 3 ml (1,5 millimól) mennyiségét. A reakcióelegyet 10 percig kevertük —40°C-on, hozzáadtunk további 18 mg (0,75 mmól) nátriumhidridet, és 1 órán át —40 °C-on tartottuk. Az elegyet ekkor diklórmetánnal hígítottuk, szűrtük, a szürletet bepároltuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan kromatografáltuk szilikagélen, eluálószerként 10 % metanolt tartal3
-3193850 mazó diklórmetánt használva. A zöldszínű főfolt extrakciójával 78 mg (43%) amorf, szilárd anyagot különítettünk el, amelynek az MMR spektruma és a vékonyréteg-kromatografálás megfigyelt viselkedése azonos volt a fentiek szerint előállított 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánéhoz (a termelésre vonatkozó értéknél figyelembe vettük a regenerált mitomicin C mennyiségét is).
Az amorf 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt úgy alakíthatjuk át kristályos anyaggá, hogy az amorf vegyületet acetonban és/vagy etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot éterhez adjuk. Előnyösen az amorf vegyület oldatát hosszabb idő alatt, például 20 perc alatt adjuk hozzá az éterhez. A kristályos 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt úgy is előállíthatjuk, hogy az amorf (I) képletű vegyületet etiléterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz kevés kristályos 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt adunk. Ekkor az amorf 7- (dimetil-amino-metilén-amino) -9a-metoxi-mitozán kristályos anyaggá alakul át.
Könnyen készíthetünk oldatot a 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánból tercier-butanol vagy legfeljebb 20 súly% etanolt tartalmazó tercier-butanol segítségével. Ezek az oldatok legalább 48 órán át stabilak 24 °C-on. Az oldatokat szűréssel sterilezhetjük, és steril ampullákba tölthetjük. Az oldószert eltávolíthatjuk szublimálással, és ekkor szivacsos, olivazöld, amorf anyagot kapunk, vagy 25-30 °C-on végzett szabályozott elpárologtatással, és ekkor sötétzöld, főleg kristályos, üvegszerű maradék képződik. Mindkét szilárd forma eléggé stabil a gyógyászati felhasználáshoz.
Ha a találmány szerinti tercier-butanolt alkalmazunk, több előnyt is tapasztalunk. Tercier-butanollal nagyon stabil oldatot kapunk, amelyet jól kezelhetünk, ellentétben a
7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán vizes oldatával, amely instabil. Emellett a tercier-butanol könnyen szublimálható, ezért az eltávolítása nem jelent nehézséget. Továbbá, a tercier-butanollal készült oldatból lényegesen stabilabb alakban válik ki a 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán, mint amilyen a korábban leírt amorf 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán.
A 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán ampulla belsejében történő találmány szerinti leválasztását az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa g 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán szabad bázist 200 ml össztérfogathoz szükséges mennyiségű tercier-butanolban szuszpendálunk 2 órán át, tompított, szórt fényben, 26-32 °C-on. A kapott oldat 5 mg/ml 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt tartalmaz. 4
Steril körülmények között ezt az oldatot nitrogén-nyomás alatt steril, 0,22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn vezetjük át (alkohol-típusú oldószerek számára tervezett szűrőt alkalmazunk). A szűrletet steril edényben fogjuk fel. Ügyelünk arra, hogy az oldat hőmérséklete ne süllyedjen 26 °C alá, mivel a tercier-butanol 25 ° alatti hőmérsékleten kristályosodhat. Az oldatból 2-2 ml mennyiséget töltünk steril üvegampullákba. Az ampullákat részlegesen bedugaszoljuk elhasított, butil-kaucsuk liofilizáló dugókkal, majd tercier-butanol kondenzálására tervezett steril liofilizáló készülékbe helyezzük őket, és az ampullák tartalmát —40 °C-on megfagyasztjuk. A tercier-butanolt liofilizáljuk vagy szublimálással eltávolítjuk nagy vákuumban, 24-27 °C hőmérsékleten, 24 órán át. Ezután a hőmérsékletet 40-50 °C-ra emeljük 3-5 órai időtartamra, majd 24-27 °C értékre csökkentjük, és a vákuumot steril nitrogéngáz bevezetésével megszüntetjük. Az ampullákat steril alumíniumzárral lezárjuk.
Mindegyik ampullában pelyhes, szivacsszerű, sötétzöld, főleg amorf, részben azonban kristályos anyag van jelen, amely legfeljebb 0,5 mólekvivalens mennyiségű tercier-butanolt tartalmaz. Az ampullákat sötétben tároljuk 20-26 °C-on.
2. példa g 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán szabad bázist 100 ml össztérfogathoz szükséges mennyiségű tercier-butanolban szuszpendálunk 2 órán át, tompított, szórt fényben, 26-32 °C-on, a szilárd anyag feloldása céljából. Az így kapott oldat 1 ml térfogata 10 mg 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt tartalmaz. Steril körülmények között, nitrogén-nyomás alkalmazásával az oldatot steril, 0,22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn vezetjük át (alkohol-típusú oldószerek számára tervezett szűrőt alkalmazunk). A szürletet steril edényben fogjuk fel. A szúrlet 1-1 ml mennyiségét steril üvegampullákba töltjük, az ampullákat részlegesen bedugaszoljuk liofiiizáláshoz használatos dugókkal, majd tercier-butanol eltávolítására vagy kondenzálására tervezett steril vákuum-szárítószekrénybe helyezzük az ampullákat. A hőmérsékletet 26-30 °C-ra állítjuk be, és hagyjuk, hogy az ampullák tartalma felmelegedjen erre a hőmérsékletre. Az ampullák feletti térben a vákuum nagyságát 2-3 óra alatt fokozatosan 24-27 higganyinch értékre növeljük, változtatható nagyságú vákuumot biztosító szerkezet alkalmazásával. A tercier-butanol közelítőleg 1 ml/öt óra sebességgel párolog el. A 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán kikristályosodik az oldatból, ahogy a koncentrációja növekszik az oldatban a tercier-butanol lassú elpárologtatása folytán. További 16-24 órán át tartjuk fenn a 25-27 higanyinch nagyságú vákuumot 26-30 °C-on, majd nagyobb, azaz 10-60 millitorr vákuumot alkal-4193850 mázunk, a hőmérsékletet 40-45 °C-ra emeljük, és 4-6 órán át tartjuk fenn. Ezután a hőmérsékletet 24 °C-ra csökkentjük, és hagyjuk, hogy az ampullák tartalma lehűljön 24-27 °Cra. A vákuumot megszüntetjük steril nitrogéngáz bevezetésével, és az ampullákat steril alumíniumzárral lezárjuk.
Ilyen módon sűrű, sötétzöld és túlnyomórészt kristályos anyagot kapunk az ampullák belsejében. A termék legfeljebb körülbelül 0,5 mólekvivalens mennyiségű tercier-butanolt tartalmaz.
Az ileny módon leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán stabilitását a következőképpen határozzuk meg:
A leválasztott 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt tartalmazó, szükséges mennyiségű ampullát különféle, adott hőmérsékletű térben tartottuk. Meghatározott időközökben eltávolítottunk egy-egy ampullát az adott hőmérsékletű térből, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat1. táblázat nak vetettük alá a leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt. A vizsgálat során meghatároztuk az 1 mg szilárd anyagban még jelenlevő 7-(dimetil5 -amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán mennyiségét mikrogrammban. A hőkezelés során bekövetkező, százalékban kifejezett anyagveszteséget az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az ebben a táblázatban amorfnak jelölt anyagit) a 896 963 sz. belga szabaladmi leírás szerint előállított 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán. Ezt az anyagot csupán bemértük az ampullákba, és nem a találmány szerinti eljárással választottuk le az ampullák belsejében. Az „1. példa” és „2. példa megjelölése a fenti 1. példajlletve 2. példa szerint az ampullákban leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a -metoxi-mitozánra vonatkozik. Ahol az 1. táblázatban egy20 nél több számérték látható, azt jelenti, hogy a megfelelő példa szerint előállított 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánnal egynél több vizsgálatot végeztünk.
A vizsgált Százalékos veszteség 7-/dimetil-amino-metilidén-amino/anyag -9a-metoxi-mitozánból °C hőmérsékleten 37 *C-on 100aC-on hónap 24 óra hét 2 hét 4 hét 8 hét elteltével
| amorf | 14 | 25 | 41 | — | — | 90 |
| 1. példa | — | 1,9; 1,2; 0; 1,5-7,0 | 0-4,6 | 0 | 74 | |
| 2. példa | 0 | 1,8; 0; 1,2; 0 | + 3,8 | +6 | 27; 7 |
Ahhoz, hogy a tercier-butanolból az ampulla belsejében leválasztott 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán szabad bázist gyógyászati készítménnyé alakítsuk, előnyösen olyan, parenterálisan beadható vizes vivőanyagot adunk hozzá, amelynek a pH-értéke 6,6 és 0,01 mólos citrát-puffert és 1 mg/ml Pluronic F 68-at tartalmaz, vagy olyan vívőanyagot, amely 0,01 mólos L-valin-oldatot tartalmaz, és a pH-ja 6 ,5-re van beállítva.
Azt tapasztaltuk, hogy a fenti vivőanyagok alkalmazásakor a kapott gyógyászati
2. táblázat készítmény elfogadható ideig felhasználható, azaz legalább 3 órán át eltartható 10 %-nál kisebb veszteség mellett.
Elfogadható ideig felhasználhatjuk a gyógyászati készítményt akkor is, ha a vizes vivőanyag legfeljebb 30 tömeg%, előnyösen 10-30 tömeg% nikotinamidot tartalmaz. A 2. táblázatban mutatjuk be a vivőanyagban jelenlevő nikotinamid mennyiségének a 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mi tozán stabilitására gyakorolt hatását.
Tárolási A visszamaradó 7-/dimetil-amino-metilidén-amiídő, óra no/-9a-metoxi-mitozán mennyisége, 7, nikotinamid 10% nikotinamid 30% nikotinamid jelenlétében
| 0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 1 | 88,7 | 94, 1 | 96,5 |
| 2 | 83,6 | 91,5 | 92,8 |
| 3 | 81,2 | 90,5 | 94,2 |
-5193850
2. táblázat (folytatás)
Tárolási A visszamaradó 7-/dimetil-amino-metilidén-amiidő, óra no/-9a-metoxi-mitozán mennyisége, % nikotinamid 102 nikotinamid 302 nikotinamid j ele n létében
79,0 89,0 93,3
77,0 88,4 92,5
74,8 86,9 91,6
Claims (15)
1. Eljárás 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán egységnyi dózisnak megfelelő steril mennyiségének ampulla belsejében történő leválasztására, azzal jellemezve, hogy a 7- (dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán tercier-butanollal készült oldatát steril ampullába töltjük, majd a tercier-butanolt eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tercier-butanol eltávolítására liofilizálást alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tercier-butanolos oldatot —40 °C-on megfagyasztjuk, és a tercier-butanolt nagyvákuumban szublimáljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tercier-butanolt elpárologtatással távolítjuk el.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tercier-butanolt vákuumban párologtatjuk el 25-30 °C-on.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 mg mennyiségű 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt választunk le az ampullában.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 mg mennyiségű 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt választunk le az ampullában.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 mg mennyiségű 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt választunk le az ampullában.
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-
10 mg mennyiségű 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt választunk le az ampullában.
jg 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 mg mennyiségű 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt választunk le az ampullában.
11. Eljárás az 1. igénypont szerint elő20 állított, steril, száraz 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt tartalmazó, felhasználásra kész gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mi25 tozán tercier-butanollal készült oldatát steril ampullába töltjük, majd a tercier-butanolt elpárologtatjuk és az ampullát steril körülmények között lezárjuk; és egy, az említett vegyület parenterálisan be30 adható oldatának előállítására alkalmas vizes vívőanyagot egy másik ampullába töltünk és sterilizálunk;
majd a két lezárt ampullát kétrészes gyógyszerkészítménnyé csomagoljuk össze.
35
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a parenterálisan beadható vizes vivőanyagként 6,6 pH-értékű és 0,01 mólos citrát-puffert tartalmazó oldatot alkalmazunk.
4θ
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a parenterálisan beadható vizes vivőanyagként 0,01 mólos L-valin-oldatot alkalmazunk, melynek pH-értéke 6,5.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal
45 jellemezve, hogy parenterálisan beadható vizes vivőanyagként legfeljebb 30 tömeg% nikotinamidot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal
50 jellemezve, hogy parenterálisan beadható vizes vivőanyagként 10-30 tömeg% nikotinamidot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70524385A | 1985-02-25 | 1985-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40327A HUT40327A (en) | 1986-12-28 |
| HU193850B true HU193850B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=24832630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86796A HU193850B (en) | 1985-02-25 | 1986-02-25 | Process for precipitating 7-/dimethyl-amino-methyliden-amino/-9a-methoxy-mitosane inside ampules |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792566A (hu) |
| JP (1) | JPS61246125A (hu) |
| KR (1) | KR860006267A (hu) |
| CN (1) | CN1011289B (hu) |
| AT (1) | AT392001B (hu) |
| AU (1) | AU593786B2 (hu) |
| BE (1) | BE904272A (hu) |
| CA (1) | CA1262097A (hu) |
| CH (1) | CH670387A5 (hu) |
| DD (1) | DD243207A5 (hu) |
| DE (1) | DE3605888A1 (hu) |
| DK (1) | DK166307C (hu) |
| ES (1) | ES8705233A1 (hu) |
| FI (1) | FI83038C (hu) |
| FR (1) | FR2581870B1 (hu) |
| GB (1) | GB2171408B (hu) |
| GR (1) | GR860534B (hu) |
| HU (1) | HU193850B (hu) |
| IT (1) | IT1188708B (hu) |
| LU (1) | LU86320A1 (hu) |
| MY (1) | MY102923A (hu) |
| NL (1) | NL8600455A (hu) |
| NO (1) | NO169323C (hu) |
| NZ (1) | NZ215122A (hu) |
| OA (1) | OA08211A (hu) |
| PT (1) | PT82078B (hu) |
| SE (1) | SE8600830L (hu) |
| YU (1) | YU45304B (hu) |
| ZA (1) | ZA86308B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
| CN101581054B (zh) * | 2009-05-27 | 2012-02-15 | 安徽万邦高森造纸有限公司 | 一种涂胶碱性电池隔膜纸的纸浆料及应用该纸浆料制备隔膜纸的制备工艺 |
| EP2865391B1 (de) * | 2013-10-22 | 2017-09-20 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung mit Gehalt an Mitomycin C |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
| ZA833967B (en) * | 1982-06-04 | 1984-02-29 | Bristol Myers Co | Amidines |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| JPS60255789A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤 |
| US4639528A (en) * | 1985-02-21 | 1987-01-27 | Bristol-Myers Company | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| EP0197799B1 (en) * | 1985-04-10 | 1990-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmacologically active mitomycin derivatives |
-
1986
- 1986-01-15 ZA ZA86308A patent/ZA86308B/xx unknown
- 1986-02-11 FR FR868601816A patent/FR2581870B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028744A patent/JPS61246125A/ja active Pending
- 1986-02-14 CN CN86100997A patent/CN1011289B/zh not_active Expired
- 1986-02-18 AU AU53684/86A patent/AU593786B2/en not_active Ceased
- 1986-02-19 FI FI860735A patent/FI83038C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 YU YU259/86A patent/YU45304B/xx unknown
- 1986-02-21 CA CA000502443A patent/CA1262097A/en not_active Expired
- 1986-02-21 NZ NZ215122A patent/NZ215122A/xx unknown
- 1986-02-21 IT IT19493/86A patent/IT1188708B/it active
- 1986-02-24 DD DD86287290A patent/DD243207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 PT PT82078A patent/PT82078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 CH CH721/86A patent/CH670387A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 OA OA58793A patent/OA08211A/xx unknown
- 1986-02-24 BE BE0/216303A patent/BE904272A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 GB GB08604514A patent/GB2171408B/en not_active Expired
- 1986-02-24 KR KR1019860001281A patent/KR860006267A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 NO NO860668A patent/NO169323C/no unknown
- 1986-02-24 LU LU86320A patent/LU86320A1/fr unknown
- 1986-02-24 DK DK085486A patent/DK166307C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 DE DE19863605888 patent/DE3605888A1/de not_active Ceased
- 1986-02-24 SE SE8600830A patent/SE8600830L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 NL NL8600455A patent/NL8600455A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 ES ES552323A patent/ES8705233A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 AT AT0049686A patent/AT392001B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-25 GR GR860534A patent/GR860534B/el unknown
- 1986-02-25 HU HU86796A patent/HU193850B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 US US06/863,202 patent/US4792566A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002223A patent/MY102923A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7138521B2 (en) | Crystalline of N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4oxo-3H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-5-YL)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid and process therefor | |
| KR100312445B1 (ko) | 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US4916224A (en) | Dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| US6072053A (en) | Dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| DK175131B1 (da) | 4-(9H-Purin-9-yl)-2-cyclopentenylcarbinoler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt mellemprodukter derfor | |
| BG60914B1 (bg) | Кристални оксатиоланови производни | |
| HU207320B (en) | Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them | |
| EP0325460A1 (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
| EP0497001B1 (en) | Oxidized-type glutathione alkyl ester | |
| HU193850B (en) | Process for precipitating 7-/dimethyl-amino-methyliden-amino/-9a-methoxy-mitosane inside ampules | |
| CZ79998A3 (cs) | Lyofilizované thioxantheonové protinádorové činidlo | |
| PT91499B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de mitomicina tendo reduzida toxicidade relativamente a medula ossea | |
| CN110903289A (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0191375A2 (en) | 7-n-aminomethylenemitomycin derivatives, process for production thereof and anti-tumor composition | |
| SK279571B6 (sk) | Spôsob čistenia oxytetracyklínu a medziprodukt toh | |
| EP0487097B1 (en) | Pyrazoloacridone derivatives | |
| MXPA00007381A (es) | Nuevos macrolidos conteniendo tris(oxazol) citotoxicos. | |
| CN115141150A (zh) | 2,4,5-三取代嘧啶羟胺酰衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP0157126A1 (en) | A salt of DC-52 and a pharmaceutical composition containing the same | |
| CN115304550A (zh) | 哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用 | |
| CN115232076A (zh) | 苯氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP0533692A1 (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| US3928593A (en) | Antiviral compositions containing piperazine derivatives and method of use | |
| EP0537555A1 (en) | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate | |
| JPH04198185A (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |