CZ79998A3 - Lyofilizované thioxantheonové protinádorové činidlo - Google Patents
Lyofilizované thioxantheonové protinádorové činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ79998A3 CZ79998A3 CZ98799A CZ79998A CZ79998A3 CZ 79998 A3 CZ79998 A3 CZ 79998A3 CZ 98799 A CZ98799 A CZ 98799A CZ 79998 A CZ79998 A CZ 79998A CZ 79998 A3 CZ79998 A3 CZ 79998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- lower alkyl
- ethyl
- mixture
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 130
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 23
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 methoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical group C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- CGLOJLVTKCBKQQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(C)C CGLOJLVTKCBKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 6
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(C)C VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorothioxanthen-9-one Chemical group S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- GDFHUNCQGDODEI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(C)C GDFHUNCQGDODEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-hydroxy-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOBWUHOATSNERB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC MOBWUHOATSNERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDRCIHLYQOFIR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC LJDRCIHLYQOFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(CC)CC CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMQRCWDHOKTFU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(C)C RTMQRCWDHOKTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNLUEKZHTOUJFG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(C)C CNLUEKZHTOUJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADOVBPVWGWIGQ-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=C(C=2CC3=CC=CC=C3SC12)NCCN(CC)CC Chemical compound NCC1=CC=C(C=2CC3=CC=CC=C3SC12)NCCN(CC)CC FADOVBPVWGWIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ONFKROLCTSXWNX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ONFKROLCTSXWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(ethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNCC)=CC=C2NCCN(CC)CC PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQPNCOOROMTAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC UPQPNCOOROMTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(C)C NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(C)C RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(CC)CC FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanyl-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXVVBDFMDNJHQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]benzenesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JQXVVBDFMDNJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXLFDRDDDORLH-UHFFFAOYSA-N CNCC1=C2C(=CC=C1)C(=O)C3=C(S2)C=CC(=C3)OC Chemical compound CNCC1=C2C(=CC=C1)C(=O)C3=C(S2)C=CC(=C3)OC RRXLFDRDDDORLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940127071 cytotoxic antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000012948 formulation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006910 ice nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTHCYOCQZCWSH-UHFFFAOYSA-N n'-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n,n-dimethylmethanimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN=CN(C)C)=CC=C2NCCN(CC)CC DXTHCYOCQZCWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)C(F)(F)F)=CC=C2NCCN(CC)CC IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLHUPTCXKGF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 UUSLLHUPTCXKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-ethylformamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPLNCJXDBXRCRW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-ethylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC JPLNCJXDBXRCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTAIDSUUTQCVEU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylbenzenesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BTAIDSUUTQCVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIWWMLGZOXNCW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylethanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC GKIWWMLGZOXNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHEYXBQCNIGUBD-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylformamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NHEYXBQCNIGUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXDAAHBKAJLJF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-propylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CCC)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YYXDAAHBKAJLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYJOHSXSXJGCY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(C)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC QWYJOHSXSXJGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVXZXAEJSTBPD-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 RIVXZXAEJSTBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXWDUASAKBEKX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FQXWDUASAKBEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTECUGCQZJFMHM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(C)C LTECUGCQZJFMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGSWYMDKWRKLB-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCCN(C)C IXGSWYMDKWRKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVIZOWWEUBBPD-UHFFFAOYSA-N n-[[7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ASVIZOWWEUBBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODIBZBMKNWZRL-UHFFFAOYSA-N n-[[7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC VODIBZBMKNWZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.O=c1c2ccccc2sc2ccccc12 LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k lyofilizovaným vodným parenterálním roztokům protinádorových látek. Konkrétněji se tento vynález vztahuje k lyofilizovaným thioxantenonovým protinádorovým látkám.
Dosavadní stav techniky
Mnoho konvenčních lékových substancí a bílkovin určených k terapeutickému nebo diagnostickému použití je ve vodném prostředí nestabilní a vyžaduje konverzi na pevné produkty. Pro farmaceutické výrobky představuje lyofilizace jednu z nejčastěji používaných metod zpracování k dosažení nezbytno stability.
Bioaktivní látky jsou z rozličných důvodů jen zřídka lyof ilizovány v čisté formě. Obvykle jsou k nim ze specifických důvodů přidávány další chemické složky jako například pufrující látky, látky zvyšující rozpustnost či udržující osmolaritu. Navrhujeme-li lyofilizaci, řídí aktivní látka jako celek parametry lyofilzačního cyklu. Z tohoto důvodu každá změna v preparátu, a tedy ne pouze změna koncentrace aktivní látky, vyžaduje další modifikaci lyofilizace.
Právě tak jako jsou z výše uvedených důvodů přidávána k aktivní látce vehikula, vyžaduje i lyofilizace přidání dalších aditiv pomáhajících vlastnímu procesu lyofilizace, nebo zajištující mechanickou sílu v lyofilizátu během následného skladování a transportu.
Tato vehikula jsou označována jako lyoprotektanty nebo stabilizéry. Použití těchto stabilizérů je ilustrováno v následujících referencích.
·· · · · · · ·: ,, w · « · ♦ · · ·· · · » · v · · ····♦· • 4 4 * · * · «··«··« «* · · M **
Mezinárodní přihláška č. PCT/US89/04099 (WO 90/03784) popisuje složení lyofilizátu, které zahrnuje polypeptid a stabilizační/solubilizační množství cyklodextrinu vybraného ze skupiny skládající se z hydroxypropyl, hydroxyetyl, glukosyl, maltosy! a maltotriosyl derivátů β- a γ-cyklodextrinů.
Americký patent č. 4983586 představuje metodu snižující výskyt precipitace lipofilních a/nebo ve vodě labilních látek, která se objevuje v místě injekce při parenterálním podání.
Tato metoda spočívá v převedení léku do vodného prostředí obsahujího okolo 20% až 50% hydrxypropyl-β-cyklodextrinu. Je předkládána celá řada léku včetně antineoplastických léků, sedativ, uklidňujících léků, antikonvulzantů, antidepresiv, hypnotik, svalových relaxans, ant isposmodik, léků protizánětlivých, antikoagulans, kardiotonik, vazodilatátorů a antiarytmik.
Americký patent č. 5298410 představuje lyofilizované formy biologicky aktivních látek, v kterých je jako stabilizační látka zastoupen derivát cyklodextrinu, jako pufr fosfát sodný, octan sodný a uhličitan sodný. Tyto lyof i 1izáty mohou také obsahovat sacharózu nebo threalózu.
Výchozí materiál pro lyofilizaci je obvykle nenasycený vodný roztok a finálním produktem je pevná látka.
Celý proces spočívá v odstranění více než
99% vody.
Během ochlazení se vodný roztok koncentruje a voda je odstraněna ve formě ledu.
Celý proces zahrnuje několik fázových přeměn, např. fází tekuté-pevné a pevné-plynné fáze, jejichž znalost je důležitá pro účinné zpracování a stabilitu produktů. Snížením teploty je roztok nejprve podchlazcn (t.j. ochlazen pod teplotu mrazu), než začne spontánní nukleace ledu. Nukleace ledu a růst krystalů představují komplex procesů, které závisí na ··«· » · · ·· ·· · 4 · ·
4 4 4 4 4
4» · · · · * « · · · • · stupni ochlazení, na roztoku, koncentraci a dalších faktorech. Tato fáze lyofílizace určuje z velké části strukturufinálního lyofilizovaného produktu. Během zamrazení zůstává zakoncentrovaný solut v reziduální kapalné fázi, přičemž stupeň koncentrace je řízen podle diagramu rovnováhy fází. Nakonec se roztok stává nasyceným, v tomto okamžiku se začíná tvořit z látky rozpuštěné v roztoku pevná fáze. Celý systém se pak sestává ze směsi ledu a krystalů solutu.
Vehikula přidaná primárně k usnadnění lyofílizace mají obvykle jednu nebo dvě funkce. Látky zvyšující hmotný objem jsou používány jednoduše ke zvýšení celkového obsahu pevné látky, aby se získal mechanicky odolonější lyofilizát. Taková vehikula musí během lyofílizace z rotoku krystalovat, nejlépe během zamrazovací fáze, protože pouze v oddělené fázi mají neutrální účinek na stabilitu produktu. Na druhé straně stabilizační látky dovolují chemickou protekci během mrazové koncentrace a pomáhají tvorbě sklovatění; dále také zajištují fyzikální sílu v lyofilizátu. Teplota skelné přeměny je funkcí chemického složení celkového pevného materiálu.
Zatímco fyzikálně chemický princip pro správnou tvorbu lyofilizačních produktů byl dostatečně popsán v předchozích pracích (viz například Franks, F. Freeze-drying: a combination of physics, chemistry, engineering and economics, Jap. J. Freeze Drying, 38, 5-16, 1992), je tento fyzikálně chemický princip nedostatečný k tomu, aby umožnil zkušenému pracovníkovi vyrobit koncové produkty, které by uspokojily požadované nároky. Usilovný výzkum a/nebo překvapující objev jsou stále základem, z kterého vychází příprava vlastních produktů, jak bude dále uvedeno v předkládaném vynálezu.
Tímto usilovným výzkumem jsme nyní objevili, že jsou-li thioxantenonové protinádorové sloučeniny v obvyklých farmaceutických formách jakými jsou tablety a kapsle k perorálnímu podání, neuspokojují zcela požadavky kladené na účinný produkt; mohou však být převedeny na lyofilizované formy, které jsou po rekonstituci vhodné k injekčnímu podání. Tyto lyofilizované formy byly stabilní bez jakékoli degradace či alterace v průběhu prodlouženého skladování.
Podstata vynálezu
Ve shodě s předkládaným, vynálezem jsou zde představovány rekonstituované lyofilizované formy určené k léčbě savčích nádorů a obsahující:
a) od zhruba 1 do 50 mg/ml, nejlépe od zhruba 10 do 20 mg/ml, thioxantenonové protinádorové látky definované viz ní že ;
b) od zhruba 10 do 125 mg/ml, nejlépe od zhruba 30 do 100 mg/ml, stabilizační, látky vybrané ze skupiny skládající se z. manitolu a sacharózy; a
c) od zhruba 0,025 do 0,25 M laktátového pufru, nejlépe sodnolaktátového pufru, o pH od 3,0 do 4,5.
Preferované formy předkládaného vynálezu obsahuj í prot inádorovou látku N- [ [1 - [ [2 (dí-metylamino) etyl ] amino]-9oxothioxanten -4-yl]metyl]-metansulfonamid a sacharózu jako stabilizující látku.
Rekonstituované lyofi 1 izované formy předkládaného vynálezu jsou podávány savcům pro léčbu nádorů.
Příklady provedení vynálezu
Detailní popis vynálezu
Lyofilizované formy předkládaného vynálezu zahrnují: thioxantenonovou protinádorovou látku a vodné vehikulum.
Protinádorové látky
Protinádorové látky předkládaného vynálezu mají vzorec (I) podle U.S. patentu č. 5346917. Tento vzorec je zde uveden jako reference v celé své podobě:
kdo n je 2 nebo 3;
R: a R: jsou nezávisle nižší alkyly;
Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se z CPRNHP CH;N (R4) SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N (R') C (O) R CH-N (C;HS) CHO, CH2N (R4) P (0) (O-nižší alkyl);, CH?N=CH-N(R'')ÍR· CH.N (R4) C (0) CF3 a CH2N (R4) C (0) OR7 ;
RJ je vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
Pň je vodík nebo nižší alkyl;
R’ je nižší alkyl nebo Ar;
Rs je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo hydroxyl;
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou s výhradou, že když n je 2, R* a R2 jsou etyl, Re je vodík a Q je CH2NHSO2Ar, Ar skupina nemůže být 4-monosubstituována metylem nebo halogenem;
a
R? a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl kyselé adice nebo její solvát. Sloučeniny jsou užitečné v léčbě nádorů u savců.
Preferované protinádorové látky jsou reprezentovány vzorce·?
(II) :
R1 kde n je 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou nezávisle nižší alkyly;
Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se Z CHjNHR ,
CH:NHCHO,
CH-N-Ar,
C(O)NRSR6, CH3N (R.4) C (0) R7,
CH2N (C,H5) CHO,
ClbNÍR4) P(O) (O-nižší alkyl),, CH2N=CH-N (R9) (R10) ,
CH2N (R4) C (O) Cl· a CH3N(R4)C (0)0R7;
R·' je vodík nebo nižší alkyl;
R’ je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R5 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R? je vodík nebo nižší alkyl;
R7 je nižší alkyl nebo Ar;
R8 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, nebo hydroxyl;
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou, a
R9 a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl kyselé adice nebo jejich solvát.
Representativní sloučeniny jsou předvedeny v následujících příkladech:
Příklad 1
-[[2- (Dietylamino) etyl] amino] -4- (N-fenylformimidoyl) thioxanten -9-on (I: R^R^Et; Q=CH=N-C6H5; R8=H; n=2)
Směs 17,7 g (50 mmol) 1-[ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -9oxo- thioxanten -4- karboxyaldehydu a 15,1 g (150 mmol) anilinu v 100 ml toluenu bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 8 hodin pomocí Dean-Starkova lapače. TLC na hliníkových deskách s mobilní fází chloroform/hexan/izopropylamin 10:10:2 indikovalo neúplnou reakci. Toluen byl oddestilován, bylo přidáno 25 ml anilinu a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin. Dále bylo přidáno 50 ml xylenu a reakčni směs byla opět zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo a přebytek anilinu byly odstraněny ve vakuu a reziduum bylo rekrystalováno z benzenu s výtěžkem 19,9 g surového produktu. Ten byl dále rekrystalizován z přibližně 1,5 1 hexanu s výtěžkem 15,8 g (86%) produktu, bod tání 125-126°.
Příklad 2
N-[[1-[[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] formamid (I: R^R^Et; Q=CH2NHCHO; Ρ'-ίί; n=2)
Roztok 35,4 g (0,1 mol) 1-[[2 -(dietylamino)etyl]amino] -9- oxo- thioxanten -4- karboxyaldehydu, 420 ml formamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravenčí bylo zahříváno při teplotě 160° po dobu 1 hodiny. Reakční. směs byla ochlazena, nalita do 2 1 vody a pH bylo zvýšeno pomocí 50 ml 35% roztoku hydroxidu sodného. Lepkavý precipitát byl zfiltrován a vysušen ve vakuu. Vysušený precipitát byl rozpuštěn ve zhruba 1,5 1 horkého etyl acetátu, podroben reakci s aktivním uhlí a krystalizován ochlazením. Produkt byl zfiltrován, promyt etyl acetátem a vysušen, čímž bylo získáno 29,0 g (75%) produktu, bod tání 154-155°.
Příklad 3
N [ [1-[[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- metylformamid (IV: R^R^Et; R4=Me; R°-H; n-2)
Analogickým postupem popsaným v příkladu bylo připraveno 24,6 g N-metylformamidu z 35,4 g (0,1 mol)
1-[ [2 -(dietylamino)etyl]amino] - 9 oxo-thioxanten
-4 karboxyaldehydu, 394 g N-metylformamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravenčí. Produkt byl rekrystalizován ze 150 ml acetonu, bod tání 127-130°.
Příklad 4
-(Aminometyl) -1- [ [2 - (dietylamino)etyl] amino]- thioxanten
- 9 -on (I: R^R^Et; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
Roztok 24,4 g (64 mmol) formamidu z příkladu 2 ve 240 ml 2N kyseliny chlorovodíkové byl zahříván v parní lázni po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na pokojovou teplotu, pH bylo zvýšeno 35% vodným hydroxidem sodným a výsledný žlutý precipitát byl sbírán filtrací. Produkt byl rozpuštěn v benzenu, podroben reakci s aktivním uhlím, vysušen síranem horečnatým, filtrován a azeotropován k odstranění zbytků vody. Vysušené reziduum bylo krystalizováno z metanolu a izopropanolu přidáním éterického hydrogen chloridu. Výsledná pevná látka byla několikrát rekrystalizována z metanolu, čímž se dosáhlo výtěžku 10,6 g produktu, bod tání 270-272°, ve formě dihydrochloridové soli.
Příklad 5
1-[[2-(Dietylamino)etyl]amino] -4thioxanten -9-on [(metylamino)-metyl] (I: R^R-ŮEt; Q=CH2NHCH,; Re-H; n=2)
Postupem naprosto analogickým tomu, který je popsán v
Příkladu 4 bylo získáno
10,5 g metylaminu ve formě dihydrochlorid hemihydrátu z
14,6 g (37 mmol) N-metylformamidu z Příkladu 3 a ze 150 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Produkt se tavil při 241-243°.
« ··· • i ·· ··· · • « · · · · · ♦
2 ·····*· »· ·· ·· ··
Příklad 6
N-[ [1-[ [2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl]metansulfonamid (I: R1=R2=Et; Q-CH:.NIISO:CH3; R0=H; n=2)
Roztok 10,65 g (30 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4 ve 100 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a k roztoku byly přidány v jedné dávce 4 g (35 mmol) metansulfonylchloridu. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a nalita do 750 ml vody obsahující 2 g hydroxidu sodného, Tmavě žlutý precipitát byl sesbírán, promyt vodou a sušen přes noc ve vakuu. Výsledná pevná látka byla získána přidáním nadbytku hydroxidu sodného k filtrátu a jeho následným zfiltrováním. Smíšené precipitáty byly po vysušení rekrystalizovány z benzenu, čímž se dosáhlo výtěžku 6,4 g metansulfonamidu, bod tání 169-170/
Příklad 7
1-[ [2’-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-karboxamid (I; R^R^Et; Q-COKH,,; R8=H; n=2)
Suspenze 74 g (0,23 molu) 1.-[ [2'- (dietylamino) etyl] amino] -9oxothioxanten -4-karboxaldehydu a 74 g (1,06 molu) hydroxylamin hydrochloridu ve 400 ml pyridinu a 400 ml etanolu bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 0,5 hodiny a dále bylo přidáno 70 ml vody, aby se získal homogenní roztok. Roztok byl zahříván další 2 hodiny a ponechán při pokojové teplotě po dobu 14 hodin k usazení. Výsledný krystalický oxim byl zfiltrován, čímž se získal kvantitativní výtěžek, bod tání 215-218.
123 g oximu bylo krátce zahříváno v parní lázni ve 180 ml kyselého anhydridu tak, aby se vytvořil roztok. Roztok byl
| ochlazen, | bylo | k | němu přidáno 100 | ml | 1,8 M HCl v | éteru a |
| výsledná | suspenze | byla naředěna | 500 | ml éteru. | Suspenze | |
| sedimentovala | po | dobu 14 hodin | při | teplotě 0° | a byla |
zfiltrována. Reziduum (123 g, mp 109-112°) bylo rozpuštěno v 250 ml xylenu a zahříváno při zpětném chlazení po dobu 20 minut. Směs byla ochlazena a 71,3 g nitrilu bylo zfiltrováno, bod tání 265°.
gramů nitrilu bylo promícháváno ve 200 ml koncentrované kyseliny sírové, při pokojové teplotě a po dobu 3 dnů. Reakce byla neutralizována koncentrovaným hydroxidem amonným a reziduum bylo zfiltrováno. Reziduum bylo naštěpeno v teplém EtOAc/EtOH, zfiltrováno a produkt byl krystalizován z ledového roztoku, bod tání 241-243°. Tento produkt byl dále rozpuštěn v etanolu a poté byl přidán jeden ekvivalent HCl v etanolu. Bylo získáno 6 gramů amid hydrochloridu, bod tání 271 -272°.
Příklad 8
N- [[1- [[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten- yll metyl] N- metylmetansulfonamid (I: R^R^Et; Q=CH?N (CH3) SO2CH3; R£’=H; n = 2)
Roztok 1,5 g (3,5 mmol) metansulfonamidu získaného v Příkladu 6, v THF (60 ml), bylo ochlazeno v ledové lázni na 0° C a dále bylo přidáno 0,16 g NaH (4,0 mmol). Reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, míchána po dobu 10 minut a poté bylo přidáno 0,25 ml metyl jodidu (4,0 mmol). Reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a ·
rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.
Reziduum bylo puri fikováno chloroformem sloupcovou chromatografii na silice eluované (100%) a poté 1% izopropylamin/chloroformem, čímž se získalo 1,15 g (74 %) N-metylmetansulf onamidu ve formě žlutého prášku, bod tání 175-177°C. Volná báze byla podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu, čímž se získala metansulfonátová sůl, s bodem tání 194 -195, 5cC (označeno dále jako Příklad 8a).
Příklad 9
N- [[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten- 4-yl] metyl] fenylsulfonamid (I: R’=RL’ = Et; Q-CH2NHSO2CII3Ph; Rfi = H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 6, bylo z 2,54 g (7,15 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (50 ml) a benzensul f onylchlondu (1,1 ml, 8,62 mmol) v následné reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu získáno 2,4 g (57%) fenylsulfonamidu ve formě soli metansulfonové kyseliny. Produkt byl rekrystalizován z etanolu.
Příklad 10
N- [[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten- 4-yl] metyl] acetamid (I: R^R^Et; Q-CH.NHC (0) CH3; Re=H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 6, bylo z 4,15 g (11,7 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (60 ml) a acetyl chloridu (0,82 ml, 11,53 mmol) získáno 2,3 g (52%) acetamidu ve formě oranžové pevné látky. Produkt byl rekrystalizován z acetonu a roztaven při 182-183°.
Příklad 11
N- [[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten- 4-yl] metyl] benzamid (I: R^R^Et; Q=CH2NHC(0) Ph; R5-H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán, v Příkladu 6, bylo z 1,17 g (3,29 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (25 ml) a benzoyl chloridu (0,42 ml, 3,62 mmol) získáno 1,02 g (68%) benzamidu ve formě žlutého prášku. Produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií na silice eluované chloroformem (100%) až 1% izopropylamin/chloroformem, s následnou rekrystaližací z etyl acetátu. Produkt byl roztaven při 161-163°C.
Příklad 12
N- [[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten- 4-yl] dietyl fosforamid (I: R^R^Et; Q=CH2NHP (0) (OEt) 3; R8=H; n=2)
Roztok 2,28 g (6,41 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, CH2C12 (50 ml) a trietylaminu (2 ml) bylo podrobeno reakci s dietyl fosforchloridátem (1,0 ml, 6,9 mmol) při teplotě 0°C. Reakční směs byla promíchávána při teplotě 0°C po dobu 2 hodin a poté při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované etyl acetátem (100%), poté 5% metanol/etyl acetátem a ' konečně • ··· ·· • Φ · · · · ♦ ·· ·♦ ·· · · metanol/izopropylamin/etyl acetátem (5/5/90) .
To umožnilo získat po rekrystalizaci z etyl acetátu 2,28 g (72%) dietyl fosforamidu ve formě žluté pevné látky, bod tání 108-110cC.
Příklad 13
N- [[1- [ [2- (Dietylammo) etyl] amino] -9- oxothioxanten- 4-yl] metyl] -N- etylformamid
Roztok 2,0 g (5,6 mmol) N-etylformamidu 1-[[2(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten4- karboxaldehydu zahříváno ochlazena, a kyseliny mravenčí (3,0 ml, při teplotě 170uC po dobu 4 nalita do vody a bazické hodin.
79,5 mmol) bylo
Reakční směs byla prostředí bylo vytvořeno
10% hydroxidem sodným. Byla získána pevná látka, která byla sbírána filtrací a promyta vodou. Pevné reziduum bylo sbíráno ve směsi chloroform/voda a organická vrstva byla separována a sušena šíraném sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a purifikováno radiální chromatografií eluovanou směsí izopropylamin/metanol/etyl acetát (0,5/1/98,5), čímž se získalo 1,32 g (57%) N-etylformamidu ve formě oranžové pevné látky, bod tání 75-77°C.
Příklad 14
1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -4 [(etylamino) -metyl] thioxanten- 9-on
Q=CH2NHCH2H5; R'=H; n = 2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 4, bylo z 1,3 g (3,2 mmol) N-etylformamidu z Příkladu 13 -a z 10,8 • · t · ml 2N kyseliny chlorovodíkové získáno 1,29 g (92%) etylaminu ve formě dihydrochloridu. Produkt byl rekrystalizován z etanol/tetrahydrofuranu a taven při 160°C (dec.).
Příklad 15
1- [ [2 (Dietylamino)etyl]amino] -4- (dimetylaminometylen
-aminometyl) -thioxanten- 9-on trihydrochlorid (I; R^R^Et; Q=CH2N=CHN (Me) 2; R8=H; n=2)
N- [[1- [ [2 -(Dietylamino)etyl] amino] -9- oxothioxanten-
4-yl] metyl] formamid (3 g) byl naředěn 50 ml 2N HC1 a roztok byl zahříván v parní lázni po dobu 90 minut. Směs byla ochlazena, pH bylo zvýšeno na hodnotu 10 pomocí 35% roztoku hydroxidu sodného a extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla separována, filtrována přes K2CO3 a koncentrována ve vakuu. Výsledný surový produkt byl podroben reakci s dimetylformamid dimetylacetalem přes noc a při teplotě 60c C. Nadbytek DMF-dimetyl acetalu byl odstraněn ve vakuu a požadovaná sloučenina uvedená v titulku byla purifikována bleskovou chromatografií (silica gel; chloroform/iPrNH2/MeOH (98:1:1). Tento produkt byl rozpuštěn v 2,5 M HCl/Et.Oh (100 ml), ochlazen v ledové lázni, filtrován a vysušen, čímž došlo k získání 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -4- (dimetylaminometylenaminometyl) -thioxanten- 9-on trihydrochloridu ve formě oranžové pevné látky, bod tání 258-260°C .
Příklad 16
N- [[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten 4-yl] metyl] trifluoroacetamid
4··
4 4 4 • 44 f (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHC (O) CF3; RS=H; n=2)
Roztok 4 -(aminometyl) -1- [[2-(dietylamino)etyljamino] thioxanten- 9-onu (2,91 g; 8,19 mmol) v 80 ml metylen chloridu bylo podrobeno reakci s trifluoracetylchloridem (14,75 ml 0,61 M roztok v toluenu) při teplotě 0aC a reakční směs byla promíchávána při teplotě 0° po dobu 90 minut. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo purifikováno bleskovou chromatografií (silica gel; EtOAc (100%), poté 2% izopropyl/EtOAc) a dále rekrystalizováno z etyl acetátu, čímž bylo získáno 2,52 g (68%) produktu ve formě volné báze, bod tání 189-190°C (Příklad 16) . Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou (0,55 g, 5,72 mmol), čímž byla získána po rekrystalizaci z acetonu metansulfonátová sůl, bod tání 152-154C (Příklad 16a).
Příklad 17
a)
Směs kyseliny thiosolicyklové (50,14 g, 0,33 mol) a octanu mědhatého (5,0 g) v DMSO (500 ml) bylo zahříváno pod zpětným chlazením a po porcích byl přidáván uhličitan draselný (54,3 g) . Jehlou byl přidán 3-bromochlorobenzen (42 ml, 0,36 mol) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, podrobena reakci s aktivním uhlím a filtrována přes celit. Filtrát byl acidifikován pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vytvořený precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 60°C, čímž bylo získáno 75,01 g (85%) 2-((3 chlorofenyl) thio] benzoové kyseliny.
• 999 • 9
b)
Κ roztoku koncentrované kysllny sírové byla přidána po porcích v období 1 hodiny a za teploty 0°C 2-[(3- chlorofenyl) thio] benzoová kyselina (75,00 g, 0,28 mol).
Směs byla promíchávána po dobu 2 hodin, nalita do koncentrovaného hydroxidu amonného (500 ml) ve vodě (2,5 1) a vytvořený precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 60°C, čímž bylo získáno 65,9 g (95%) směsi 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu.
c)
Směs 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu (14,01 g, 56,8 mmol), pyridinu (20 ml) a dietylaminopropylaminu (5,13 g, 39,4 mmol) byla zahřívána pod zpětným chlazením dokud reakce neproběhla. Zahřívání bylo zastaveno, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo vytřepáno do chloroformu a purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované chloroformem k odstranění nezreagovaného 3 - chloroizomeru a dále eluované izopropylamino/chloroformem, čímž bylo získáno 5,10 g (54%) 1- [ [3-(dietylamino)propyl]amino] -thioxanten9-onu ve formě oranžové pryskyřice.
Směs 1- [ [3 (dietylamino) propyl ] amino] - thioxantcri- 9-onu (5,10 g, 15,0 mmol), formalinu (160 ml) a 5N kyseliny octové (0,8 ml) byla zahřívána při teplotě 90° po dobu 16 hodin. Dodatečně bylo přidáno 0,20 ml 5N kyseliny octové, následované přidáním formalinu (50 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 90° po dobu přibližně 57 hodin. Směs byla naředěna vodou, pH zvýšeno pomocí 5N NaOH a extrahována chloroformem. Organická ··*« · » ·· • « «· ♦ ♦ · ♦ * • · ···« · · · jg ··· ··«· ·· ·· · * ♦· vrstva byla vysušena pomocí síranu sodného a chromatografována na sloupci silica gelu eluovaného 2% směsí metanol/chloroform a poté izopropylamin/metanol/chloroform (2/2/96), čímž došlo k získání 1- [[3-(dietylamino) propyl]amino] 4- hydroxymetyl)thioxanten- 9-onu ve formě oranžovohnedé pryskyřice.
e)
1- [ [3-(Dietylamino)propyl]amino] -9- oxothioxanten-
4-karboxaldehyd (II: R1=R2=Et; Re-II; n = 3)
Směs 1- [ [3 - (Dietylamino)propyl]amino] -4(hydroxymetyl)- thioxanten-9-onu (3,82 g) , toluenu (60 ml) a oxidu horečnatého (7,5 g) bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 6,5 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, čímž došlo k získání 3,3 g (87%) 1- [ [3 - (Diet.yl amino) propyl]amino] -9- oxothioxanten- 4- karboxaldehydu ve formě hnědého oleje.
f)
1- []3-(Dietylamino)propyl]amino] -4- (metylaminometyl) thioxanten 9-on dihydrochlorid . 3/2 hydrát (1: -'-S E:. ; Q = CH2NHMc,- R6=H; n-3)
Roztok 1- [[3- (dietylamino) propyl] amino] -9oxothioxanten -4- karboxaldehydu (3,3 g, 8,96 mmol) a 3 g kyseliny mravenčí v 50 ml N-metylformamidu byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. pH směsi bylo zvýšeno pomocí 5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a směs byla • · « · · · · · • · V · ··· · · • · · * · · * «· ·· · · · · extrahována do chloroformu (3x150 ml) . Organická vrstva byla vysušena sulfátem sodným, koncentrována ve vakuu a surový olej byl rozpuštěn v 3N roztoku vodné HC1 (50 ml a zahříván v parní lázni po dobu 3 hodin. Výše zmíněná směs byla ochlazena, její pH bylo zvýšeno pomocí 30 ml 35% NaOH a poté byla extrahována do chloroformu (3x150 ml), Organická vrstva byla vysušena sulfátem sodným a zakoncentrována ve vakuu, čímž byl získán hnědý olej . Tento olej byl purifikován bleskovou chromatografií (silica gel; 5% trietylamin/Et2O, poté 5% Et3N/EtOAc a poté trietylamin/metanol/EtOAc (5:5:90)}, čímž bylo získáno 1,1 g 1 [[3 -(dietylamino)propyl]amino] -4(metylaminometyl) thioxanten-9-onu ve formě čisté oranžové pryskyřice. Tato pryskyřice byla přeměněna na korespondující dihydrochlorid . 3/2 hydrát ve formě žlutého prášku, bod tání
222-224cC.
Příklad 18
a)
-(Aminometyl) -1- [ [2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9oxothioxanten -9-on dihydrochlorid . 1/2 hydrát (I: R^R^Me; Q = CH2NH2; RS=H; n=2)
Směs N-[[l- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten
-4-yl] metyl] formamidu (6,2 g) a 2N HC1 (52 ml) byla zahřívána na teplotu 100,JC po dobu 1,5 až 2 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta (2x) vodou, poté solným roztokem (Ix), vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo puri.fi kováno sloupcovou chromatografií na silice elúované etyl · 4 4 4 · · * 4 4 4 « 4 4 4 4 « 4 ·4· 4 4 • 4 4444 · · ·
4444444 44 ·4 44 ·· acetátem, poté 0,5% trietylamin/EtOAc, poté 2% trietylamin/EtOAc, poté CHClj/1-2% izopropylaminem a konečně CHCl3/l-2% izoprpopylamin/2% MeOH, čímž bylo získáno 3,3 g (58%) produktu ve formě volné báze. Část volné báze (1,25 g) byla rozpuštěna v metanolu a podrobná reakci s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,3 ml) v MeOH (6 ml), čímž byl získán produkt ve formě dihydrochloridu . 1/2 hydrát, bod tání 213°C (dec.) .
b)
N-[[l- [[2 -(Dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamid metansulfonát (I: R^R^Me; Q = CH2NHSO2Me; R'3-H; n=2)
-(Aminometyl) -1- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -thioxanten -9-on (2g, 6 mmol) v 30 ml suchého pyridinu pod dusíkem bylo promícháváno při pokojové teplotě až do dokončení tvorby roztoku. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a dále bylo po kapkách přidáno 0,52 ml (6,7 mmol) metansulfonyl chloridu v ledovém pyridinu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla nalita do 500 ml vody obsahující 0,5í g hydroxidu sodného, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Dále byla směs zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum (2,5 g) bylo promícháváno v éteru, filtrováno a vysušeno, čímž se získaly 2 g N-[[l- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten
-4-yl] metyl] metansulfonamidu, bod tání 126-127°C. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou (0,48 g) , což vedlo k získání 2,0 g • · 4 · ·9 (67%) produktu ve formě metansulfonátové soli, bod tání 168°C (dec,),
c)
Směs 1- [[2(dímetylamino)etyl]amino] -4- (hyd.roxymet.yl)
-thioxanten -9-onu (9,2 g, 0,028 mol) v toluenu (322 ml) bylo zahříváno na teplotu okolo 60^0, poté byl přidán oxid manganičitý (MnO2, 16 g) a směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 1 hodiny. Dále byla směs zfiltrována a filtrát zakoncentrován ve vakuu, což umožnilo získat 7,9 g (87%) 1[[2 - (dímetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4karboxaldehydu (Vzorec II: R^R^Me; RS=H; n=2) .
d)
N- [[1- [[2-(Dímetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] formamid (I: R^R-^Me; Q = CH2NHCHO; Ra-H; n=2)
Směs 1- [[2 -(dímetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten
-4- karboxaldehydu (4,75 g, formamidu (66,5 ml) a kysel my mravenčí (7,6 ml) byla zahřívána při teplotě 170uC po dobu 4 hodin. Směs byla nalita do ledové vody (250 ml), její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou (2x) , poté solným roztokem (lx) a rozpouštědlo bylo vysušeno pomocí síranu sodného a zakončenirováno ve vakuu, což umožnilo získat 6,3 g N-[[l[ [2 -(dímetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten - 4 yl] metyl] formamidu.
• · · · ····«··«
4« · · ♦ · ··♦
3 ··· *..... *· ** ”
e)
-(Aminometyl) -1- [ [2 - (dimetylamino) etyl] amino] -9oxothioxanten -9-on dihydrochlorid . 1/2 hydrát (I; Rl = R2=Me; Q=CH2NH2; R4 S *-H; n=2)
Směs N-[ [1- [ [2 (dimetylamino)etyl]amino] -9oxothioxanten -4-yl] metyl] formamidu (6,2 g) a 2N HC1 (52 ml) bylo zahříváno na teplotu 100°C po dobu 1,5 až 2 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou (2x), poté solným roztokem (lx) a vysušena pomocí síranu sodného a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované etyl acetátem, poté 0,5% trietylamin/EtOAc, poté 2% trietylamin/EtOAc, poté CHCl,/l-2% izopropylaminem a finálně CHCl,/l-2% izopropylamin/2% MeOH, což umožnilo získat 3,3 g (58%) produktu ve formě volné báze. Část volné báze (1,25 g) byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s koncentrovanou HC1 (3,3 ml) v metanolu (6 ml), což umožnilo získat 1,2 g produktu ve formě dihydrochloridu . 1/2 hydrát, bod tání 213l'C (dec.) .
f)
N-[(1- f[2-(Dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamid metansulfonát (I: R^R^Me; Q-CH ,N!ISO2Me ; R8 = H; n = 2 )
-(Aminometyl) -1- [[2 -(Dimetylamino)etyl]amino]
-thioxanten 9-or (2g, 6 mmol) v 30 ml suchého pyridinu pod dusíkem bylo promícháváno při pokojové teplotě až do dokončení
tvorby roztoku. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a dále bylo po kapkách přidáno 0,52 ml (6,7 mmol) metansulfony1 chloridu v ledovém pyridinu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla nalita do 500 ml vody obsahující 0,51 g hydroxidu sodného, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Dále byla směs zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum (2,5 g) bylo promícháváno v éteru, filtrováno a vysušeno, čímž byly získány 2 g N-[ [1- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamidu, bod tání 126-127°C. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou (0,48 g) , což vedlo k získání 2,0 g (67%) produktu ve formě metansulfonátové soli, bod tání 168cC (dec.) .
Příklad 19
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17 (c) bylo ze směsi 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu (15,15 g, 61,4 mmol), pyridinu (20 ml) a dimetylaminopropylaminu (6,01
58,7 mmol) připraveno
6,83 [[3 -(dimetylamino)propyl]amino] thioxanten -9-onu.
b)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17 (d) bylo z. 1- [[3 -(dimetylamino)propyl] amino] thioxanten- 9 - onu (6,8 g, 21,8 mmol), formalinu (175 ml) a ledové kyseliny octové (0,75 ml) získáno 6,74 g (90%) 1- [[3-(dimetylamino) propyl] amino] -4- (hydroxymetyl) thioxanten- 9-onu.
• « · · · · ♦ ·
2β ······· ·· ··
c)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17 (e) bylo z 1- [[3 -(dimetylamino)propyl] amino] -4- (hydroxymetyl) thioxanten- 9-onu (6,7 g) , z toluenu (80 ml) a MnO^ (12,15 g) získáno 4,2 g 1- [ [3 -(dimetylamino) propyl] amino] -9oxothioxanten -4-karboxaldehydu (Vzorec II: I^-R^Me; RB = H; n-3) . Produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií na silice eluované CHC13 (1,00%) až 1% směsí izopropylamin/CHCl3.
d)
Směs N-metylformamidu (50 ml, kyseliny mravenčí (5,2 g) a
1- [[3- (dimetylamino)propyl] amino] -9- oxothioxanten -4karboxaldehydu (4,14 g, 12,16 mmol) bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Směs byla naředěna vodou (2 50 ml) , pH zvýšeno pomocí 3 5% NaOH a směs byla extrahována CHC1? (3 x 150 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, chromatografována na silice eluované CHC13 (100%), poté 2% izopropylamin/CHCl3, což vedlo k získání 3,93 g (84%) N-[[l[[3-(dimetylamino)propyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- metylformamidu (Vzorec IV: R1=R2^Me; R4=Me; n=3) .
e)
1- [[3-(Dimetylamino)etyl]amino] -4- [(metylaminometyl] thioxanten -9-on dihydrochlorid monohydrát (R'-RvMe; Q = CH,NHMe; R8 = H; n=3)
Roztok výše zmíněného N-metylformamidu (3,83 g; 10 mmol) v 4 0 ml 3N HC1 byl zahříván v parní lázni po dobu 4 hodin; neutralizován pomocí 35% roztoku NaOH a ochlazován na ledu po dobu 1 hodiny. Tekutá vrstvá byla stočena a surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu a zfiltrován na silica gelu (chloroform; 1% izopropylamin/chloroform) , čímž se získalo požadovaného aminu ve formě oranžové pryskyřice. Produkt byl zkonvertován na příslušnou hydrochloridovou sůl rozpuštěním v metanolu a reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, což umožnilo získat 0,98 g dihydrochlorid monohydrátu, bod tání 228-229°C.
Příklad 20
a)
Směs 1- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4karboxaldehydu (4,75 g, 0,15 mol), N-metylformamidu (48 ml) a kyseliny mravenčí (3,9 ml) byla zahřívána při teplotě 170í;C po dobu 4,5 hodin a poté byla ponechána se ustálit při pokojové teplotě na dobu přibližně 64 hodin. Reakční směs byla nalita do vody (250 ml) , pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH asměs byla extrahována CHCI, (3x). Organická vrstva byla separována, promyta vodou (2x) a poté solným roztokem (lx) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž se získalo 5,75 g N- [ [1- [ [2-(dimetylamino)etyl]amino] -9oxothioxanten -4-yl]metyl] -N-metyl formamidu (Vzorec IV:
RJ=Me,- RS=H; n=3)
1- [ [2-(Dimetylamino)etyl]amino] -4- [(metylamino) -metyl]
t.hioxanten -9-on dihydrochlorid . 5/4 hydrát (I: RL-R;:=Me; Q-CH2NHMe; R8~H; n-2)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 19E bylo z 5,7 g (15,4 mmol) korespondujíčího N-metylformamidu z Příkladu 20 (a) a z 50 ml 2N HC1 získáno purifikací volné báze bleskovou chromatografií (silica gel; chloroform; poté 0,5% izopropylamin/chloroform; poté 1% izopropylamin/chloroform) 1,8 g 1- [[2-(dimetylamino)etyl]amino] -4- [(metylamino) -metyl] thioxanten -9-onu. Volná baze byla zkonvertována na příslušnou dihydrochlorid 5/4 hydrátovou sul reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v metanolu, což umožnilo získat 1,8 g (30%) produktu, bod tání 177°C (dec.).
Příklad 21
a)
Roztok [[3-(dimetylamino)propyl]amino] -9- oxothioxanten -4- karboxaldehydu (3,6 g; 10,57 mmol) v 50 ml formamidu obsahujícího 3,6 g kyseliny mravenčí byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 1,5 hodiny a poté ponechán stát přes noc při pokojové teplotě. Reakčni směs byla naředěna vodou (400 ml), pH bylo zvýšeno pomocí 3 ml roztoku 5N NaOH a směs byla rychle promíchávána po dobu 30 minut. Pevný precipitát. byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, dávajíce výtěžek 3,1 g (79%) N-[[1- [[3-(dimetylamino)propyl]amino] -9- oxothioxanten
-4- yl] metyl] -N- metyl f ormamidu (Vzorec I: R]=R2=Me; Q=CH2NHCHO; Rs=H; n=2) ve formě žlutého prášku.
b)
Roztok formamidu z Příkladu 21 (a) (2,98; 8,07 mmol) ve 40 ml 3N HC1 byl zahříván v parní lázni po dobu 4 hodin, ponechán vychladnout na pokojovou teplotu, ochlazen na ledu a neutralizován na pH 8 pomocí 5N roztoku NaOH. Výsledná * 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • · 44 44 44 4444 4
4444 444
..........* ’· “ heterogenní směs byla extrahována do chloroformu (5 x 100 ml) a organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zfiltrována přes silica gel (nejprve 5% trietylamin/éter, poté 1-5% izopropylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,3 g (83%) 4(aminometyl) -1- [ [3 -(dimetylamino) propyl]amino] thioxanten
-9- onu (Vzorec I: R1=R2=Me; Q=CH,N H2; R'!-H; n=3).
c)
N-[[1- [[3 -(Dimetylamino)propyl]amino] -9- oxothioxanten
-4-yl] metyl] metansulfonamid metansulfonát . 1/2 hydrát (1: RL = R2 = Me; Q = CH2NHSO2Me; Ra=H; n = 3)
K ledovému roztoku aminu z Příkladu 21(b) (2,2 g; 6,44 mmol) v pyridinu byl přidán metansulfony1 chlorid (0,51 ml;
6,59 mmol) a výsledná směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla naředěna chloroformem a filtrována přes silica gel eluovaný 5% trietylamin/EtOAc, což vedlo k získání 1,32 g N-[[1- [ [3 -(Dimetylamino)propyl]amino] -9oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamidu ve formě žlutého prášku. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu <10 ml) a podrobena reakcí s metansulfonovou kyselinou (0,31 g, 1 ekv.) v metanolu, což vedlo k získání 1,38 g soli metansulfonátu . 1/2 hydrát ve formě oranžové pevné látky, bod tání více než 107°C.
Příklad 22
N-[ [1- [[2 (Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] N- metyl -etansulfonamid metansulfonát (1: R^R^Et; Q=CH2N (CH3) SO2EL ; Rs-H; n-2)
Roztok 2,03 g (5,49 mmol·) 1- [[2- (dietylamino) etyl]amino] -4- [(metylamino) metyl] thioxanten -9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 5) a trietylaminu v 45 ml metylen chloridu bylo ochlazeno na 0°C a podrobeno reakci s etansulfonyl chloridem (0,74 g, 5,76 mmol). Po 15 minutách při teplotě 0°C byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum rozpuštěno v chloroformu a purifikováno na silica gelu (chloroform, poté 1% trietylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,43 g (96%) N-[[l~ [ [2 - (dietylamino)etyl]amino] -9 oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- metyletansulfonamid metansulfonátu. Sulfonamid byl rekrystalizován z etyl acetátu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou v izopropanolu, což vedlo k získání produktu ve formě metansulfonátové soli, bod tání 159-161°C.
Příklad 23
N-[[l- [[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] (p-metoxy) benzensulfonamid metansulfonát (I: R‘=R3 = Et; Q=CH2NHSO;C6H4-p-OMe; R8=H; n=2)
Roztok
1,40 g (3,94
4-(aminometyl) -1[ [2 -(dietylamino)etyl]amino] thioxanten
- 9-onu (připravený metodou popsanou v Příkladu 4) v ml chloroformu obsahujícího 1,5 ml trietylaminu bylo ochlazeno na 0°C a podrobeno reakci
4,02 mmol). Po 10 minutách při teplotě 0°C byla reakční směs promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin.
Chloroform byl odstraněn ve vakuu, reziduum bylo rozpuštěno vc 10 0 ml metylen chloridu obsahujícího 1 ml trietylaminu a podrobeno • * • 9 reakci s dalším p-metoxybenzensulfonyl chloridem (0,85 g) za promíchávání při pokojové teplotě. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum bylo purifikováno na silica gelu (1% trietylamin/chloroform), což vedlo k získání 1,57 g N- l [1[[2 -(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -p- metoxy - benzensulfonamidu. Sulfonamid byl podroben reakci s metansulfonovou kyselinou (0,3 g) ve směsi izopropanol/izopropyl acetát/metanol, což vedlo k získání 1,07 g metansulfonátové soli, bod tání 133-137°C.
Příklad 24
N-[[l- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] etansulfonamid metansulfonát (I: R^R^Et; Q-CH,NHSO2Et; R0-H; n=2)
Roztok 2,5 g 4 -(aminometyl) -1- [[2- (dietylamino) etyl]amino] thioxanten
-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) v 30 ml pyridinu bylo ochlazeno v ledové lázni po dobu 15 minut, a poté bylo rychle po kapkách přidáno
0,95 g etansulfonyl chloridu v 5 ml pyridinu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs byla nalita do 75 ml vody obsahující 0,75 g NaOH, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x) , poté solným roztokem a vysušena síranem sodným. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo mícháno v éteru a vysušeno (40cC/0,l mm), což vedlo k získání 1,7 g N-[[l [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] etansulfonamidu, bod tání 105°C. Sulfonamid byl rozpuštěn v metanolu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu, což vedlo k získání 1,61 g (42%) metansulfonátové soli, bod tání 135°C (dec.).
Příklad 25
N- [ [1- [ [2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N-etyl -metansulfonamid (I: R^R2-Et; C-CH.M (Et) SO2Me; R5-E; n=2)
Roztok 2,10 g (5,48 mmol) 1- [[2 - (dietylamino) etyl]amino] thioxanten -9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 14) v 30 ml metylen chloridu bylo ochlazeno na teplotu 0 C a dále podrobeno metansulfonyl chloridem (0,7 ml) při pokojové teplotě po dobu odstraněno ve vakuu, reziduum roztok byl purifikován na silic reakci s 2 ml trietylaminu a a reakční směs byla míchána hodin. Rozpouštědlo bylo rozpuštěno v chloroformu a a gelu (eluce chloroformem a následně 2% trietylamin/chloroformem). Izolovaná žlutá pevná látka byla rekrystalizována z etyl acetátu a vysušena, což vedlo k získání
1,11 g (44%)
N- [ tlil. 2 - (dietylamino)etyl]amino]
-N- etylmetansulfonamidu ve
172-1.76°C .
-9- oxothioxanten -4-yl] metyl] formě žlutého prášku, bod tání
Příklad 26
N-[[1- [[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten 4-yl] metyl] -3,4- dichlorbenzensulfonamid metansulfonát . 1/2 hydrát (I: R^R^Et; Q=CH2NHSO2CÉH3 - 3,4-dichloro; RB=H; n=2)
K roztoku 3,4- dichlorbenzensulfonyl chloridu (1,84 g,
7,5 mmol) v 35 ml pyridinu bylo přidáno 2,5 g (7 mmol)
-(aminometyl) -1- [[2- (dietylamino)etyl]amino] -thioxanten
-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) pod dusíkem a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 15 minut a poté byla nechána stát na zhruba 72 hodin. Reakční směs byla nalita do 75 ml vody obsahující 0,75 g NaOH a extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla byla propmyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena síranem sodným. Chloroform byl odstraněn ve vakuu a reziduum bylo rekrastalizováno z etanolu, což vedlo k získání 1,24 g N-[[l[[2-(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-ylJ metyl] -3,4- dichlorbenzensulfonamidu, bod tání 95l’C (dec.) . Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu za vzniku metansulfonátu . 1/2 hydrátu, bod tání 55°C (dec.) .
Příklad 27
N-[[l- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -2- fluorobenzensulfonamid (I: R'-R=E'i; Q=CH,NHSO2CcH,1-2 - F; R*=H; n=2 )
Roztok 1,36 g (3,83 mmol) 4 - (aminometyl) -1- [[2(dietylamino)etyl ] amino] -thioxanten -9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) v 25 ml metylen chloridu obsahujícího 1 ml trietylaminu byl ochlazen na teplotu 0c'C a dále podroben reakci s 2-fluorobenzensulfonyl chloridem (0,84 g; 4,32 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu několika hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum rozpuštěno v chloroformu a purifikováno bleskovou chromatografií (silica gel: chloroform a následně 1% * · · · · · • · ·· • · · « • · · · · · *· «· * · · · trietylamin/chloroform). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl rekrystalizován z etyl acetátu, což vedlo k získání 1,08 g (55%) N-[[l- [ [2-(dietylamino)etyl]amino] -9oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- -2- fluorobenzensulfonamidu ve formě oranžového prášku, bod tání 125-127°C.
Příklad 28
N- [ [1- [[2-(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- propyl -metansulfonamid (I: R^R^Et; 0-CIPN í C3H-i SO,Me ; R8=H; n=2 )
Olej hydridu sodného v minerálním olej i byl odstraněn rozetřením pentanem (4x). Suchý DMF (40 přidán pod dusíkem hydridu sodnému za stálého míchání [[2- (dietylamino)etyl]amino]
- 9-oxothioxanten metansulfonamidu (Příklad 6) bylo poté přidáno k reakční směsi za stálého mí cháni pod dusíkem a směs byla zahřívána na 50°C po dobu 2 hodin.
Tato směs byla ochlazena v ledové lázni po dobu 15 minut, dále bylo přidáno 0,87 g propyl jodidu v malém objemu DMF a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla míchána s 35 ml vody, zfiltrována a reziduum bylo promyto vodou a vysušeno (50°C/0,l mm/P2OJ , což vedlo k získání 2,17 g N-[ [1 [ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl]
-N- propylmetansulfonamidu, bod tání 142-143°C.
Příklad 29
N-[[1- [[2 -(Dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- metyl -benzensulfonamid metansulfonát • · · · * * · (I: R1=Rz=Et; Q=CH2N (Me) SO2CfiH5; Re=H; n=2)
Roztok 5,32 g (14,4 mmol) 1- [[2(dietylamino)etyl]amino] 4 -[(metylamino]metyl] thioxanten -9onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 5) ve 100 ml metylen chloridu byl ochlazen na teplotu 0°C a dále podroben reakci s tretylaminem (5 ml) a benzensulfonyl chloridem (2 ml; 15,67 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum bylo puntíkováno na silica gelu (eluovaném chloroformem; a následně 1/2% - 1% izopropylarnin/chloroformem) , což vedlo k získání 6,24 g žluté pryskyřice. Produkt byl rozpuštěn v etyl acetátu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 6,06 g (83%) [ [2 -(dietylamino)etylJamino] -9oxothioxanten -4-yl] metyl] -N- metylbenzensulfonamidu.
Sulfonamid (2,5 g) byl suspendován do izopropanolu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou (0,51 g), což vedlo k získání 2,63 g metansulfonátové soli, bod tání 171-174'C.
Příklad 30
3)
Ke směsi m-anýzové kyseliny (250 g, 1,67 molu) v kyselině octové (1 1) byl přidán bróm (85 ml) a poté voda (1 1) . Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením, ochlazena v ledové lázni a precipitovaný produkt byl sbírán filtrací a promyt vodou, což vedlo k získání 305,7 g (79%) 2-bromo-5-metoxybenzoové kyseliny, bod tání 154156°C.
• · • · *4 44 4444 4
444· 444 β · 4 4 4 4 4 44 4 4 · · ··
b)
Ke směsi 3 chlorcthiofenolu (20 g, 138 mol), octanu mědňatého (1,8 g) a DMF (200 ml) byl přidán K2CO, (23 g) . Směs byla zahřívána na teplotu 150ĎC po dobu 15-20 minut, a poté byla po částech přidána 2-bromo-5-metoxybenzoová kyselina (35,8 g, 0,155 mol). Směs byla přes noc zahřívána, nalita do vody (600 ml), zfiltrována a filtrát podroben reakci s aktivním uhlím, zfiltrován a naředěn HC1. Výsledný precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a vysušen při 50°C ve vakuu nad P2O5, což vedlo k získání 27,6 g 2-[(3-chlorofenyl)thio] -5-metoxybenzoové kyseliny.
c) k ochlazené kyselině sírové (89 ml) pod dusíkem byla po částech během 1,5-2 hodin přidána 2-[(3-chlorofenyl)thio -5-metoxybenzoové kyselina (27 g, 0,092 mol) . Směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě, nalita do vody (900 ml) obsahující koncentrovaný NH.OH (218 ml) a led. Precipitovaná pevná látka byla sbírána filtrací a sušena při 50°C ve vakuu nad P2O5, což vedlo k získání 21 g (42%) směsi 1-chloro a
3-chloro -7- metoxy -thioxanten-9-onu.
d)
Směs 1-chloro a 3-chloro -7- metoxy -thioxanten-9 - onu (20,7 g) , pyridinu (69 ml) a dietylaminoetylaminu (16,1 g, 0,138 mol) byla zahřívána při 115°C pod N2 po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo
| puri f i kováno | sloupcovou chromatografií na silice eluované |
| chloroformem | (100%) a poté 1% izopropylamin/chloroformem, což |
* · 9 ♦ ··· * · » * * · · · « · · · · · β £ ····<·· · · ·9 vedlo k získání 11,22 g 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7metoxythioxanten -9-onu.
e)
Směs 1- [ [2-(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxythioxanten
-9-onu (11,2 g, 0,031 mol), 37% formaldehydu (277ml) a 5N kyseliny octové byla zahřívána při 100°C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl nalit do ledové vody (600 ml) a jeho pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH. Směs byla extrahována do chloroformu (3x), promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované 25% chloroform/hexanem, poté 50% chloroform/hexanem, poté 75% chloroform/hexanem, 0,5% izopropylamin/chloroformem, což vedlo k získání 8,8 g (73%) 1[[2 -(dietylamino)etyl]amino] -4- (hydroxymetyl) -7metoxythioxanten -9-onu.
f)
Roztok 1- [ [2-(dietylamino)etyl] amino] -4- (hydroxymetyl)
-7- metoxythioxanten -9-onu (8,8 g, 0,023 mol) v toluenu (268 ml) bylo zahříváno na 60°C pod dusíkem a poté byl přidán MnO; (13,2 g) . Směs byla přes noc zahřívána, zfiltrována a filtrát byl zakončenírován ve vakuu, což vedlo k získání 7,05 g (81 %) 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9- oxothioxanten
-4-karboxaldehydu (Vzorec II: R1=R2-Et; R8 = 7-OCH3,· n=2)
g)
Roztok 1- [[2-(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9oxothioxanten -4-karboxaldehydu (3 g, 7,8 mmol) a' 1,5 ml
999 • · kyseliny mravenčí v 25,5 ml N-metylformamidu bylo zahříváno na teplotu 170ůC po dobu 8 hodin při stálého míchání pod dusíkem. Reakční směs byla nalita do 160 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% roztoku NaOH a extrahována do chloroformu (3x). Organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem, vysušena síranem sodným a riozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 3 g (89,9%) požadovaného N-[[l- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7 metoxy
-9- oxothioxanten -4-yl]metyl] -N-metylformamidu (Vzorec IV: R}=R2=Et; R4=Me; R3~7-OCH;,; n=2).
h)
1- [[2(Dietylamino)etyl]amino] -4- [(metylamino)metyl] -7metoxy -thioxanten -9-on (I: R^R^Et; Q=CH2NHMe; Rs = 7-OMe; n=2)
N-metylf ormamid z Příkladu 30 (g) (3,0 g) v 2N vodném roztoku HC1 (24 ml) byl zahříván při teplotě 100°C po dobu 2 hodin pod dusíkem za stálého míchání. Výše zmíněná směs byla ochlazena, nalita do 125 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH, směs byla extrahována do chloroformu a promyta vodou (2x) a poté solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 3,1 g surového produktu. Produkt by] rozmělněn v éteru a filtrát byl několikrát purifikován bleskovou chromatografií na sloupcích silica gelu eluovaného 50% hexan/chloroformem, poté chloroformem a dále 0,25-0,5% izopropylamin/chloroformem (sloupec 1); chloroformem, poté 1% izopropylamin/1% MeOH/CHCl, (sloupec 2) ; a chloroformem, poté 0,5% izopropylamin/CHCl3 (sloupec 3), což vedlo k získání 0,746
g 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -4 [(metylamino)metyl] -7metoxy -thioxanten -9-onu.
Příklad 31 [(2 -(Dietylamino)etyl]amino]
-7metoxy
-9oxothioxanten -4-yl] metyl] -N-formamid (I: R^R2 = Et; Q-CH;NHCHO; R8 = 7-OMe; n=2)
Směs 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9oxothioxanten -4-karboxaldehydu (3,6 g, 0,0094 mol), formamidu (48 ml) a kyseliny mravenčí (6 ml) byla zahřívána na 170°C pod dusíkem po dobu 8 hodin. Směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno 35% NaOH a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla separována, promyta vodou (2x) , poté solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 3,88 g N-[[l- [ [2-(dietylamino)etyl]amino]
-7- metoxy -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] -N-formamidu.
b)
4-(Aminometyl) 1- [ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy- thioxanten -9- on (I: R1=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=7-OCH3; n=2)
Směs formamidu z příkladu 31(a) (3,88 g) a 2N NCI (32 ml) bylo zahříváno pod dusíkem za stálého míchání při teplotě 100ůC po dobu 2 hodin. Tato směs byla ochlazena, nalita do vody, její pH bylo zvýšeno 10% roztokem NaOH. Směs byla extrahována do chloroformu, promyta vodou a poté solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a * · ·♦ ··· · « • φ · · ♦ · · · · ··· ···· ·* ·· ·· ·· zakoncentrcvána ve vakuu, což vedlo k získání 3,6 g surového produktu. Produkt byl rozpuštěn v chloroformu a purifikován bleskovou chromatografií (silica gel; eluce hexan/chloroformem (50:50) a poté 1% izpropylaminem v hexan/chloroformu (50:50), což vedlo k získání 1,75 g požadovaného produktu.
c)
N-[[l- [ [2 (Dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9oxothioxanten-4yl] metyl] -metansulfonamid (I: R1=R2 = Et; Q=CH3NHSO2Me; RS=7-OCH3; n=2)
K roztoku 1,75 g (0,0045 22,5 ml pyridinu v ledové lázni bylo po kapkách přidáno metansulfonylchloridu v malém reakční směs byla míchána při hodin. Směs byla nalita do 375 extrahována do chloroformu a mol) aminu z Příkladu 31(b) v pod dusíkem za stálého míchání
0,39 ml (0,005 mol) objemu pyridinu a výsledná pokojové teplotě po dobu 2 vody obsahující 0,38 g NaOH, organická vrstva byla promyta ml vodou a poté solným roztokem. Chloroformová vrstva byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo ve vakuu vysušeno, což vedlo k získání 1,61 g (77%) N-[[l- [ [2 - (dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9oxothioxanten-4-yl] metyl] -metansulfonamidu, bod tání 144°C
Příklad 32
a)
Ke směsi 3-chlorothiofenolu (20 g, 0,138 mol), octanu měďnatého (1,75 g) a DMF (199 ml) pod dusíkem byl po částech přidán KjCO, (23 g) . Směs byla zahřívána na teplotu 150°C a ··· ···♦ • · ·♦* » · · 4 4 4 4 44* 4 4 * 4 ♦ · · 4 4 • 4 ·· ·· ·» poté byla přidána 2,5-dibromobenzoová kyselina (43,5 g) . Směs byla přes noc zahřívána, nalita do vody (600 ml), zfiltrována a filtrát byl podroben reakci s aktivním uhlím a znovu zfiltrován. Filtrát byl acidifikován koncentrovanou HC1, extrahován chloroformem, organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 28,9 g 2 -[(3-chlorofenyl)thio] -5-bromobenzoové kyseliny.
b)
Směs 2-[(3-chlorofenyl)thio] -5-bromobenzoové kyseliny (28,4 g) a koncentrované kyseliny sírové (80 ml) byla míchána při teplotě 0°C a poté přes noc při pokojové teplotě. Směs byla nalita do ledové vody (850 ml) obsahující koncentrovaný hydroxid amonný (199 ml) a vyprecipitovaný produkt byl sbírán filtrací a vysušen při teplotě 50aC ve vakuu, což vedlo k získání 15,0 g směsí 1-chloro a 3-chloro -7- bromo-thioxanten -9-onu.
c)
Směs
1-chloro a 3-chloro bromothioxanten-9-onu (13,6 diaminu (16,3 ml) byla zahřívána při
115°C pod N2 po dobu 2 0 hodin.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purif ikováno sloupcovou chromatografií na chloroformem poté
1% izopropylamin/chloroformem, což vedlo k získání
9,3 g 1[ [2 -(dietylamino)etyl]amino]
-7bromothioxanten -9-onu.
• «·· • ♦ · · · · ·· ···· ·· ·· *
d)
Směs 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- bromothioxanten
-9-onu (9,3 g, 22,9 mol), 203 ml 37% roztoku formaldehydu a 3,4 ml 5N kyseliny octové byla přes noc zahřívána při teplotě 100°C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vytvořená pevná látka byla odstraněna filtrací. Filtrát byl naředěn vodou, jeho pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a extrahován do chloroformu. Organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 10 g oleje. Tento olej v metylen chloridu byl zfiltrován, rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu a surový hydroxymetylový analog byl purifikován bleskovou chromatografií (silica gel; eluce 25% chloroform/hexanem, poté chloroform/hexanem (1:1), poté 25% chloroform/hexanem, poté chloroformem (100%) a poté 0,5 1% izopropylamin/chloroformem), což vedlo k získání 3,2 g 1- [ [2-(dietylamino)etyl]amino] -4(hydroxymetyl) -7- bromothioxanten -9-onu.
e)
1- [[2-(dietylamino)etyl]amino] -7- bromo -9- oxothioxanten
- 4-karboxaldehyd (II: R]=R;!=EL; Re = 7-Br; n=2)
Směs 3,2 g, (7,34 mmol) alkoholu z Příkladu 32(d) a 4,3 g MnO2 v 85 ml toluenu bylo zahříváno při 60°C pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována, promyta chloroformem a společný filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, což vedlo k získání 3 g žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rozmělněna v éteru, zfiltrována a vysušena, což vedlo k • ·♦· získání 2,7 g (94,3%) 1- [[2-(dietylamino)etyl]amino] -7bromo -9- oxothioxanten -4-karboxaldehydu, bod tání 145-146°C.
f)
N-[[1- [[2- (Dietylamino) etyl] amino] -7- bromo -9oxothioxanten -4-yl] metyl] formamid (I: Rl = R? = Et; Q=CH2NHCHO; RB = 7-Br; n=2)
Roztok 2,7 g (6,2 mmol) 1- [ [2 -(dietylamino)etyl]amino]
-7- bromo -9- oxothioxanten -4-karboxaldehydu, 31,7 ml formamidu a 3,6 ml kyseliny mravenčí bylo zahříváno na teplotu
17O‘’C po dobu 8 hodin při stálého míchání pod dusíkem a reakční směs byla nalita do 150 ml ledu/vody. Její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a pevný produkt byl zfiltrován a promyt vodou.
Pevný produkt byl rozpuštěn v chloroformu, promyt solným roztokem, vysušen síranem sodným a rozpouštědlo byl o zakoncentrováno ve vakuu, což vedlo k získání 2,85 g požadovaného formamidu, ve formě žlutooranžové pevné látky, bod tání 132°C (dec) .
g)
1- ([2 -(Dietylamino)etyl]amino]
-4- (aminometyl)
-7bromothioxanten -9-on (I: R'=R:-Et; Q=CH2NH-2; Rs-7-Pr; n=2)
Směs 2,85 g (6,6 mmol) výše zmíněného formamidu (Příklad 32(f) ) v 26 ml 2N roztoku HC1 (24 ml) byl zahříván na teplotu 10 0°C po dobu 2 hodin pod dusíkem a směs byla ponechána přes noc stát při pokojové teplotě. Reakční směs nalita do 200 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a směs byla extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 2,67 g tmavého oleje. Tmavý olej byl purifikován bleskovou chromatografií (silika gel; 1250 ml hexan/chloroform (1:1) a poté 1% izopropylamin v hexan/chloroformu (1:1)), což vedlo k získání 1,87 g (70%) 1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] 4- (aminometyl) -7- bromothioxanten -9-onu, bod tání 79-82cC.
Příklad 33
N-[[l- [(2 -(Dietylamino)etyl]amino] -7- bromo -9oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamid (1: R1-R2 = Et; Q=CH2NHSO?Me; R8 = 7-Br; n=2)
1- [ [2- (Dietylamino)etyl]amino] -4(aminometyl)
-7bromothioxanten -9-on (1 g, 2,3 mmol) v
11.5 ml suchého dusíkem byl míchán v ledové lázni po dobu 1 5 bylo po kapkách přidáno 0,2 ml (2,6 mmol) metansulfonyl chloridu ve studeném pyridinu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Reakční směs nalita do 200 ml vody, bylo přidáno 0,19 g hydroxidu sodného v ledu/vodě a provedena extrakce do chloroformu. Organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným. Směs byla zfiltrována, zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo mícháno v éteru, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo k získání 1,02 g N -[[1- [ [2 -(dietylamino)etyl]amino]
-7- bromo -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonamidu, bod tání 134 - 13 9°C.
Příklad 34
Metyl N-[ [1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten
-4-yl] metyl] karbamát (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHCOOMe; Re=H; n=2)
K roztoku 2,94 g (8,27 mmol) 4- (aminometyl) -1[ [2 -(dietylamino)etyl]amino] thioxanten-9-onu v 50 ml metylen chloridu obsahujícího 5 ml trietylamínu ochlazeného na 0°C bylo přidáno 0,7 ml (9,06 mmol) metylchlorf ormátu a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum bylo extrahováno do chloroformu a purifikováno bleskovou chromatografií (silika gel; chloroform, poté 1% izopropylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,36 g (69%) metyl N-[[l- [ [2-(dietylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten -4-yl] metyl] karbamátu ve formě žluté pevné látky, bod tání 129-131°C.
Příklad 35
1- [ [2 - (Dietylami.no) etyl] amino] -4- [(metylamino)metyl] -7hydroxy-thioxanten -9-on (I: R1=R2 = Et; Q = CH2NHMe; Rfi = 7-0H; n=2)
Roztok 1,6 g (4 mmol) -1- [ [2-(dietylamino)etyl]amino]
4- [(metylamino)metyl] -7- metoxy-thioxanten -9-onu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 30 (h)) v 10 ml 48% roztoku HBr byl zahříván na 100°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla reakčni směs neutralizována nasyceným bikarbonátem sodným a extrahována do chloroformu (3x100 ml). Tmavá pryskyřice, nerozpustná ve vodě ani chloroformu, byla rozpuštěna v metanolu a smíchána s roztokem chloroformu.
| 45 | • | 4 4 ·44* * 4 44 *4 4* * 4 · * · 4 • 444 4 4* «4 4 | |
| Rozpouštědlo | bylo zakoncentrováno | ve vakuu, | což vedlo k |
| získání 1,67 | g tmavě oranžové pevné | látky. Tato | oranžová pevná |
látka byla purifikována bleskovou chromatografií (silica gel; izopropylamin/metanol/chloroform (1:1:98), s následnou chromatografií na druhém sloupci silica gelu eluovaného směsí izopropylamin/MeOH/chloroform (2:2:96), což vedlo k získání 0,56 g (36%) 1- [[2-(dietylamino)etyl]amino] -4[(metylamino)metyl] -7- hydroxy-thioxanten -9-onu, bod tání 167-169UC .
Příklad 36
Metyl N-[[l- [ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9oxothioxanten -4-yl] -metyl] karbamát (I: R^R^Et; Q=CH2NHCOOMe; Rs=7-OMe; n=2)
K roztoku
4(aminometyl)
-1[ [2-(dietylamino)etyl]amino]
-7- metoxy thioxanten
9-onu v 40 ml chloroformu obsahujícího ml trietylaminu ochlazeného na teplotu 0°C bylo přidáno 0,45 ml metyl chlorformátu a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu několika hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum bylo purifikováno bleskovou chromatografií (silica gel; eluovaný chloroformem, poté 1% trietylaminem v chloroform/hexanu (1:1)), což vedlo k získání 1,2 g metyl N-[[l[ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy -9- oxothioxanten -4-yl] -metyl] karbamátu, který byl rekrystalizován z etyl acetátu s výtěžkem 0,79 g jasně žluté pevné látky, bod tání
131-132°C.
β *♦
4g ··* ··♦· ·· ·· ·
Příklad 37
N-[[1- [[2-(Dietylamino)etyl]amino] -7- hydroxy -9oxothioxanten -4-yl] -metyl] metansulfonamid . 3/4 hydrát (I; R]=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; Rs = 7-OH; n=2)
K roztoku N-[[-l- [ [2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- metoxy
-9- oxothioxanten -4-yl] metyl] metansulfonam)du (0,5 g) v CH2C12 (45 ml) při -78°C byl přidán IN BBr3 v v CH2C12 (1,75 ml) , Směs byla zahřátá na pokojovou teplotu, míchána přes noc a poté nalita do ledové vody (250 ml) obsahující 35% NaOH (8 ml). Směs byla acidifikována neředěnou HC1, poté bazifikována pevným uhličitanem sodným a poté extrahována etyl acetátem. Organická vrstva byla separována, promyta solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silica gelu eluovaném 5% MeOH/EtOAc, což vedlo k získání 0,28 g (58%) N-[ [1- [[2 -(dietylamino)etyl]amino] -7- hydroxy -9oxothioxanten -4-yl] -metyl] metansulfonamid . 3/4 hydrátu, bod tání 78ÍJC (dec.) .
Reprezentativní příklady vynálezu byly testovány na protinádorovou aktivitu u myší podle následujícího postupu.·
Zvířata byla shromážděna, subkutánně byly implantovány .3 0 až 60 miligramové fragmenty nádoru pomocí troakaru číslo 12, a zvířata byla znovu shromážděna před neselektivním rozdělením na různé léčené a kontrolní skupiny. U léčby Časného stadia bylo s chemoterapií započato během 1 až 5 dnů po implantaci nádoru, kdy počet nádorových buněk byl relativně malý (10; až 108 buněk). U léčby pokročilého stadia byla chemoterapie oddálena až do doby, kdy se nádor stal relativně velkým (200
999 ·· 4 4· ··
4 4 4 4 4 4 · 4 44 44 až 300 mg) . 300 mg těžký nádor obsahuje přibližně 3 x 10s buněk. Nádory v experimentu s pokročilým stadiem byly 2,5 krát větší u 90% zvířat. Nádory byly měřeny jednou týdně kaliperem (nebo 2 krát týdně u rychleji rostoucích nádorů) . Myši byly usmrceny v okamžiku, kdy nádor dosáhl velikosti 1500 mg (t.j. před tím než mohly způsobit zvířatům dyskomfort). Hmotnosti nádorů byly odhadovány z dvourozměrných měření.
Léčebné a kontrolní skupiny byly měřeny, když nádory kontrolní skupiny dosáhly velikosti přibližně 700 - 1200 mg (medián skupiny). Byl určen medián hmotnosti nádoru každé skupiny (včetně nulových hodnot). Hodnota T/C (hmotnost léčených nádoru ku hmotnosti kontrolních nádorů) vyjádřená v procentech je indikátorem protinádorové účinnosti; hodnota T/C stejná nebo menší než 42% je považována Odborem hodnocení léčby (Drug Evaluation Branch) Oddělení pro léčbu nádorů (Division of Cancer Treatment) za hodnotu vyjadřující signifikantní protinádorovou aktivitu. Hodnota T/C menší než 10% je považována za hodnotu vyjadřující vysoce signifikantní protinádorovou aktivitu. Nadir ztráty tělesné hmotnosti (průměr skupiny) větší než 20%, nebo více než 20% polékových úmrtí jsou považovány za projev vysoce toxické dávky.
Výsledky pro pankreatické duktální adenokarcinomy #03 jsou shrnuty v Tabulce 1, výsledky pro adenokarcinom tlustého střeva #38 v Tabulce 2,
TABULKA 1 • •44 • · 4 4 ·· ·
4 44 • 44 • ·4 4
Příklad #
T/C (%) úbytek váhy(q)* poléková úmrtí
Celková dávka (mg/kg), í.v. nebo p.o.
| 1 | 0 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2 | 0 | 576 |
| 2 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5 | 0 | 1 , 6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1 , 6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| Θ | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | 8 | 1 , 6 | 0 | 13 95 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11 | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3 , 2 | G | ί η n o |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | 0 | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 3 90 |
| 16/a) | 21 | + 0 , 8 | 0 | 1171 |
| 17 [f) | 17 | 2 , 0 | 0 | 1060 |
| 18 (e) | 82 | 1 , o | 0 | 128 |
| 1 8 (f ) | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19(e) | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20 (b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21 (c) | 0 | 4 , 5 | 0 | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2 , 3 | 0 | 203 |
| 25 | 0 | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | + 0, 8 | 0 | 2594 |
| 28 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
| 31 (c) | 0 | 5,6 | 0 | 248 |
| 30 (h) | 0 | 1,4 | 0 | 880 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 12Θ1 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0, 4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
* Průměrná tělesná hmotnost byla 25 g • * « «
TABULKA 2
Příklad # T/C í%)
- * Celková davka Ímg/kg) úbytek váhy (co* polekova úmrtí .
i.v. nebo p.o.
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4 | 0 | 340(b) |
| 24 | 2,3 | 0 | 200(b) | |
| 22 | 0,6 | 0 | 160(b) | |
| 2 | 4 | 2/5 | 740(a) | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460(a) | |
| 23 | 2 | 0 | 865(b) | |
| 11 | 0 | 2 | 0 | 1709 (a) |
| 0 | 0,8 | 0 | 885(a) | |
| 39 | 0,8 | 0 | 518(b) | |
| 16 (a) | 20 | 1,2 | 0 | 1000 |
| 2 7 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18 (e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852(c) |
| 0 | 0, 6 | 0 | 529 (c) | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327(c) | |
| * Průměrná tělesná hmotnost | byla 20,5 | až 25,5 g | ||
| (a) | p.o. podání | |||
| (b) = | i.p. podání | |||
| (c) = | i.v. podání | . ve dnech | 3-6 a p.o. | podání ve dnech |
7-10 • 9 9 9999 9 9··
9 9 9 ·· 99 · · 9 · «
999· «99 βθ 99 9 99 99 99 ·9 99 99
Sloučenina z Příkladu 5 byla testována podáním intravenózní infuzí proti velkému počtu dalších nádoru, jak je ukázáno v Tabulce 3. Bylo prokázáno, že tato sloučenina byla aktivní proti adenokarcinomu tlustého střeva #38 v dávce 300 mg/kg p.o.
Sloučenina z Příkladu 6 byla testována podáním intravenózní injekcí ve formě bolu proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 4.
Sloučenina z Příkladu 8 (a) byla testována proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 5.
Sloučenina z Příkladu 36 byla testována proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 6.
Reprezentativní sloučeniny vynálezu byly testovány proti adenokarcinomu prsu 16/C/RP, jak je ukázáno v Tabulce 7.
Reprezentativní sloučeniny vynálezu byly testovány proti P388/adriamycin rezistentní leukémii, jak je ukázáno v Tabulce 8 .
• · * • 4
4 4 ·«
4«4 • 4*4
Nádor Celková dávka Dávkovači Úbytek váhy v Hodnota T/C v Bez nádoru Počet dnů
| Li) | t-’ | ||||
| rd | O | O | o | o | O |
| □V5 | o\« | o\° | oV5 | o\° | o\* |
| kO | kí) | Lil | co | kU | m |
| rd | i—1 | 1—1 | <----1 | rd | Cd |
| o | rd | |||
| - | *- | <- | « | |
| O | o | o | Cd | rd |
II II 'ίΰ > o c ' r-l TJ x!
<£>
O d> čj N 5 rM-l 0 k H £ tJ
| Ό | ω N | M1 |
| 0 | i—Í | |
| b | rj Ψ4 d | k c |
| Ή | Ό |
tj o h
| O | o o rd | O | o | o |
| cd | Cd | LH | m |
o
| LD | ΙΩ | r- | Γ- | ω | > | ||
| ''-x. | |||||||
| rd | O | Cd | rd | o | o | o | rd |
o\o o\° o σ>
tjip ο\ΰ ú\° ι—I '—ΙΡ·]
□\0 O
CO
Cd o N
Ή • H
>1 sd TJ
| O | 00 | o | σ> | O | 1—1 | co | 'Ό |
| s | - | * | - | ||||
| cd | Cd | cd | Cd | Cd | i—1 | cd |
I I I ω
r—I £| li)
| OJ N | <nj | |||||
| ryt | O) | m rd | 5 U-l | r | > 0 | <U |
| O 0 rH | N 0 | kD | £ r—| | co | 0 • rd | N 5 |
| d-l | <4-1 | s. | TJ | <4-1 | ||
| 'Φ | >1 | TJ | r-‘ r-i | 0 | 0 | |
| • H | £ O | 0 Λ | Uh '0 | b | • rd | |
| ra |
| O | o | O | Φ | O | cd | r | O | o | O | cd | |
| kO | o | Cd | LTl | kO | m | r- | kD | o | CM | LO | Cd |
| Οϊ | <0 | r- | 0Ί | Γ- | sr | ch | <£> | Γ- | íť | Cd |
| 4Π | u | ||
| Ή | CM | ||
| £ | rH | ιο | |
| N <0 | 4t | r 4 | |
| E | O | 0 | |
| 0 | Ή | ω | |
| 0 | r—1 | u | |
| <>4 | u1 ffi | a | a |
| Λ! | o | U | ía |
| ω | c | 0 | 0 |
| Tj | <1) | Ό | TJ |
| -a | TJ | «0 | <r0 |
| >1 | 05 | o |
| í= 0 | ctí > d) >u •U | £ 0 0 | cd > 0) Λ 4 4_) | 0 > Cl· | Γ-Ί | |||||
| 0 | •a | uj | Ή | ω | >U | O | ||||
| U) | * | o | 0 | x> | ||||||
| ý | a | 0 | 0 | U) | m | |||||
| 0. | Tl | ítí | b | «5 | nj | |||||
| < | k | <(D | Λί | <(D | Ml· | 0 | ||||
| 0 | 4J | 0 | 4-J | x> | u | |||||
| 0 | U | m | 00 | c | ω | co | ω | |||
| TJ | \ | <u | 0 | m | Φ | 0 | co | o | rd | 0 |
| <oj | kO | TJ | i—1 | TJ | 1--------1 | |—1 | LTl | ctí | ||
| r~1 | -U | < | JJ | H | k |
adriamycin rezistentní
I • ♦ ♦ · • · « · · · ·· · · · · · • β ··« · · * ·«»···· · · ·· · · ··
TABULKA
| •Ω C T | CM | OJ |
| -O | ΓΩ | m |
| Φ >υ 0 Cl, | i—1 | t—1 |
Ω Ο
Ό υϋ
C
Ν
Φ m > h'
CU Η γω η
CN CN
L0
LT)
CN ΟΙ
ΓΩ ΓΩ
LO kD
CO C0 (Μ CM
LT) LD
OJ ΟΙ
| LQ | LT) | in | LG |
| O | O | ΓΩ | I—1 |
υ
Η (C
4.J
Ε
Τ
Ο κ
>
λ;
ίΠ3 >
λ:
φ υ
Ιί ,Ω 'Ú
Ι> (Μ
Η Η ι ι
' I
Ο ΟΙ
ΓΩ η ι ι 'j: VL/ rH ΟΙ
ΓΩ 4. Ν ΩΊ
Ο ΓΩ
ΓΩ CN
Ο (Μ
ΟΙ τ-Ι <0 Ο t—I t—I i i
4Η
U fO > o >
n
| σι 1 | CQ | 1 | ω | 1Ό I |
| KD | d | H | 1 i”C | |
| Γ—1 | rH | l 1 | ||
| 0 | >4 | 0 | ||
| tí | £} | ΩΙ | rQ | r^< |
| Ti | Ti | Ti |
| H | 1 | ω | ur rH | ω | |
| I—1 | 1—1 | 1 ΓΩ | b 1—1 | ||
| cn | £ T5 | 0 Tí | C Ti | 1 L0 | 0 rQ |
rtí ϋ > '<C 13 '0 >
O ii
I--------1
Φ o
OJ t*H
CO LT)
| Ol | i—1 | vo | ID | (N | 1—1 | CM i~l | 01 |
| 00 | LG | 01 | 10 | CO | LG | Γ' |
| E o c | <6 > Φ >L 4-> | CJ | ||||||
| <0 t—1 | 0 > Φ | ΓΊ | <Ώ | |||||
| Ω | -|—1 | to | 3 | >Ω | O | o | ||
| 0 | u | co | 4-) | |||||
| Ί3 | Ω | o | Ω | ω | ra | co | ||
| Oj | a | <TÍ | ||||||
| Ά | ϋ | 'Φ | Ό | φ | <u | |||
| 0 | 4J | Ω | 4-1 | < | Ω | M | ||
| c | Ώ | CO | 0 | Ui | Ai | ϋ | ||
| Φ | 2 | ΓΩ | Ό | 3 | rJ | 0 | c | |
| T | i—1 | «0 | 1--------1 | U1 | (0 | <3 | ||
| < | 4_) | 3t | z | H | CL, | CL, |
I • t · in
H · ·· · ···· • · · · ··· · · • · « • · · · •2 — £ <D Tj <J
| JJ ω | <15 > | CO VO r i | co <0 t—l | co ω X-d | 00 w H | E—1 CO | i—i rO | rCO |
| >o | 1) | |||||||
| 0 | N | |||||||
| Ch | Λ | |||||||
| — | 0 |
Cl
O Tj TC c
N (U ffl
| in | Lfl | 1 lil | Li) Lil | 10 |
| LD | i—I | i Lil | O o | o |
CM
CM
CM CM
| in | co | ||
| o | o o o | \ o | |
| in |
| > | H H | >s E | O | O | vť | CO | <D | <0 | 1—1 |
| Φ LJ | Tj <tí C | co 1 | O 1 | O -h | co 1 | 1 | rH | 1 |
Ή u ni > 0 λ:
> \tT5 □
CÍ
E <D x;
o ω
| c <u | ||||||
| O x—í | o H | o H | r- 1 | 1 | r- | Tj |
| 1 | 1 | 1 | co | co | co | X |
| CO | ΡΊ | CO | cg | |||
| σ-ι | >j | >1 | P | >1 £ | ||
| £ tí | Ti | Γη TÍ | τί | Tj | Ό | > |
| li | Ή | ||||
| 0 | a | 3 | |||
| co | \<t | a | λ a | o | |
| •3 | Tj | 'tb | |||
| Ch | 0 | 1-------1 | H | Η -H | |
| N | Ch |
co co
σι co co
CO
I co
| 0 | £ | 0 | £ | 0 | ||
| • | OJ | 0) | ||||
| Ch | Tj | Ch | ΙΌ | Tj | Ch | |
| LP | ! | |||||
| X | in | X | T< | |||
| 1 | £ | C'J | 1 | CM | 1 | |
| -H | CD | i—1 | £ | rT | ||
| Ό | ||||||
| £ | > | c | Tj | > | £ | |
| (U | tl) | OJ | ||||
| Tj | H | Tj | -H | Tj |
| 0 | 0 | ||
| 0 | 0 | Ch A | Ch Λ |
| a | 1í > | Π > | |
| Ή | •H |
o
p., >
| > | «5 | O! | |||||||||
| o | λ; | O | k0 | co | O | G | O | o | CO | ||
| .X | > | 01 | H | Lf) | O | ω | ω | ω | |||
| !-------1 | σι | m | i—1 | i—1 | Lfl | ďl | c^ | CO | co | 1—1 | |
| <u | Tj | E | |||||||||
| u |
| E | 0 | ||||||
| 0 | > | ||||||
| c | 00 | <l· | |||||
| • i—1 | ro | £ | |||||
| Cl | o | D | to | * | |||
| 0 | μ | 0 | CO | £ | μ | ||
| a | é | Ch | T5 | ||||
| «β | X | 'd> | '0 | < | |||
| Z | 0 | u | 4J | < | U | ||
| £ | ω | Φ | ω | 0 | u | ||
| 0) | £ | >U | £ | r-1 | Tj | ||
| xj | i—1 | 4-J | r—1 | LD | vC | <0 | |
| < | 4J | ω | H | 4t | Z | rH |
adriamycin rezistentní • 4 4 · v · ·» v · 4 4 4 4 4 4 44 4 • · 4* 44 44 44444
4« 4444444
444 4444 44 44 44*4
V£>
Ž
Pl r> ω
-3 φ β U τι η > 4-1 U Φ Φ >0 N O £} CLi O β
O Ό 'P β
N
Φ
Cl «ΰ > o Λ1 'Φ I-------1 o Ch
U p E '5
| <0 | £!\θ | |
| ο | ||
| 0 | ||
| β | ||
| τί | ο | |
| 0 | ||
| X | Η | |
| >, | ||
| η 'Φ | ||
| > | >tn | |
| Α1 | Η Ό πί γ-* | Ε |
| 0) | ||
| 4-1 | U | σι |
| £ | > | |
| Ο |
Ή u d >
O > <ro Q rti
E (II U u
m
| □Ί | ι_η | ΙΟ | ΟΊ | ΟΊ | «—I | ι—1 | 1—1 | \Ό | ||
| ΈΓ | ΟΊ | m | (Ν | OJ | oj | oj | 04 |
| \Ό | OJ | ω | Ο] | ’Φ | co | ||||
| U | -. | κ | κ | X. | |||||
| ΙΏ | Ο | ο | ο ° | Ο] | rH | Ο | OJ | ο |
lil II III II
| Í0 | \£> | σ | > | -φ | e | νο | >43 | |||
| Γ0 | ρΊ | Γϋ | η | I—1 | I—1 | ι—1 | rd | Η | ||
| >. | ^*Ί | ^*Ί | X | >. | >, | X | >< | |||
| β | £ | α | C | β | β | β | β | β | β | |
| τι | τί | Ή | σ | τι | τί | η | τί | Ό | TJ |
| ,ο | Ή | (ΰ | ||||||
| 0 | β | —- | « | |||||
| σι | 'Ρ | > | > | > | > > | > | > | |
| •β | Ό | Ρ | ||||||
| β< | 0 | α | Ή | γΗ | -γΗ | Η -Η | Η | Η |
| Ν | Ρι | '01 |
r-l
| νϋ | |||||||||||||
| > | β | σι | |||||||||||
| ο | Α | Α | Ο | ο | υΊ | ο | ο | θ’ | η | 04 | rH | ο | Ο] |
| ,ν | > | Ο] | ι_η | C0 | οι | Μ’ | <0 | ι3Ί | Ο) | ||||
| 1-----1 | 'Ρ | σι | οι | ι—1 | m | 04 | γΗ | CQ | οι | ι—1 | Ο] | r-1 | |
| φ | Ε | ||||||||||||
| ο |
| Ε | |||||||
| 0 | β | β | |||||
| Ο) | β | co | σι | m | |||
| ο | • Η | η | β | Μ | |||
| Μ | U | η Ο | Ρ | γΗ | |||
| 0 | ω | μ | 0 | 1 | |||
| rd | fti | Π | íd <0 | Μ | X | ||
| Víti | (D | Α | '<υ | β | 0 Η | 0 | Σ |
| S | μι | 0 | 1J | > | τ | τ> | |
| X | β | ω | Φ | 'Ρ | '(ΰ | ||
| β | φ | 5 | >Ρ | ||||
| os | Ό | ι-1 | 4J | ||||
| CU | < | σι |
ί*ι rd M >N
M β m <o u
O
Ή
N o AI >ra o
a
P Al τί
Φ γΉ
Ώ
Ή β 'd τι o a o a rtJ β £
O
Φ £
'ϊ1 <N
Λ α >φ β >φ β Ν ί^ι r-i kl Λ φ ϋ Α!
φ η β
Ή 'φ
Η φ 4J Α1 >Φ • · · • ·
| ΓΏ | m | co | 00 | 00 | CO |
| MD | CM | CM | CM |
• · ····· ···· • ·····♦♦ ··· · « ♦ ♦ ♦ · · · · ♦ · ·««··« · · ·· · · ·· o
'<C d
| in | LTI | Lf) | in | ld | LO |
| o | O | O | |—1 | o | rH |
'(0 > o λ: '11 r-4
O
Ή
1) d e
| kO | in | LTi |
| t—i | o | O |
o o o
rrj o\“
4J
O > d
U
O
ÍE E *
| 07 | CM | vo |
| CM | n |
C1 -jl 70
| μ > | 73 | |
| u | h | > o |
| 4-1 > | Ή | X » |
| >·. Λ | 73 | ° O H |
| .<4 'd | d | 1 1 |
| 'Di > | tí |
| W KD | |
| - x | |
| rd i—t |
i t t
TABULKA rtí
E
1) u u
tfl
Ή υ oj > o > «c n
| vf | ||
| - | v | - |
| [—1 | i—1 | H |
| >. | X | |
| d | d | d |
| Ό | 73 | Ti |
| tl) | D | 1) |
| N | N | N |
| d | d | |
| 4-1 | 7-1 | 7-1 |
| d | d | d |
| Ή | Ή | H |
| 70 | 70 | 70 |
| CO | m | m |
| >. | ||
| d | d | d |
| 73 | 73 | 73 |
| d | d | d |
| ω | 0 | 0) |
| 73 | 73 | 73 |
| X | X | X |
| CM | C7 | CM |
c ><ΰ 73 o ft
Λ
O ω
•3
Cti
N d At 'Φ
| 0) | 0 | Φ |
| N | N | N |
| 3 | d | d |
| 74 | M-l | 7-4 |
| d | d | d |
| Ή | Ή | Ή |
> > >
I—I «—I *r4 > >
•Η Ή '(TJ
| > | Π3 | Cn | ω | <0 | ||||
| 0 | Λ! | Λί | O | o | o | X | X | |
| xt | > | - | o | o | o | (M | UD | ΟΊ |
| i—1 | \(TJ | σι | Ολ | w | vr | CM | LH | O |
| 11 | E | r4 | r-4 |
O >o <—i íX
Ξ o rq
U i—I n
4
444
4 4 4444 g g ffl •3 D C U TJ (C > 4J M D CU >'J N O Ό a o
VL) > O Ci O
Ό '<tí
S Λ! >C
Ό σι o j
Ή c u
Ό
O
X n N £ υ 'S > O n o TJ 'Oj c
Λ! ><D
Z
X) cn o\ J > o Λ! 'Φ I--------1 o Cu
Ή
AJ /1
Ě '3
| σι | 01 | CO | CO | Ch | CPi | m |
| CN | (N | C'j | <n | CM | CM | |
| t—I | rH | rH | H | ;—1 | i—1 |
| LP | c- | n | CO | > | ||
| o | O | O | o | o | o | o |
Lil m
| L) | Lfl | LP | LCl | ΓΏ | |
| - | - | 1—i | |||
| 1-----1 | O | CM | O | i_n |
vt1 m
Lfl f’J co co ld
Γ0 tH co
CM kD
| O | in | r- | r~ | > | co | |
| ΓΊ | o | o | x | o | o | o |
| o XJ | > | 5 h •H | >n >< c | Lfl Γ- | LD r- | i_n | CO | IP c- | m r- |
| 2*i | x: | Ό | t= | i—1 | 1 | ||||
| Λ | '05 | (ΰ | m | H | 1 | T 1 | 1—1 | ||
| O | > | £ | Ol | 1 | 1 | 1 | r |
Γ0 (M
-H
| u | fd Γ-, | |||||||
| <TJ | - | - | - | - | - | H | ||
| > | OJ XJ | 1—1 | 1-----1 | 1-----1 | r-H | i—1 | <—1 | |
| 0 | c | |||||||
| Λί | (j | s | >1 | >1 | 2*i | 2*i | <D | |
| > | iJ | c | £ | C | 73 | |||
| vtí Q | Ό | tj | Tf | TJ | τ! | T5 |
| Λ | -rd | |
| 0 | C | |
| tn | '(O | X |
| •J | TJ | '(U |
| P. | O | 1--------1 |
| N | CL |
| 'Π5 > | 0) N —< | -OJ > | QJ N | -rC > | '<C > |
| 0 Ή | ,-J U-l £ | 0 S7 <—1 | u-i C | 0 íJ • H | 0 íC 1—1 |
| TJ | • H | TJ | • H | TJ | Ti |
| 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| X | > | X | > | X | |
| co | -H | co | - H | cl | co |
| Φ N •r“1 | '05 > 0 c | > 0 d | OJ N Ψ-Ι r-< |
| Ή | •H TJ | H TJ | k-< H |
| 0 | 0 | ||
| > | £ | Λ | > |
| •H | co | co | Ή |
| '<ΰ | |
| > <c | tn |
| 0 X | |
| X > | |
| i—i νΰ | |
| OJ TJ | Ě |
| u |
| o | o | o | o | o | o | o |
| Γ-1 | CM | o | LP | o | i_n | i_n |
| Lfl | m | CM | m | i—1 |
| 0 | > | in | LD | |||
| *(11 | Ό | aj | X | |||
| >u? £ | < ω | a ni r~H | U c | > | (ΰ G | fO £ |
| 4-1 | 00 | a | (0 | |||
| -tt | ΡΊ | É | > | H | o | O |
| íX | H | !—1 | i—í |
| LD | LP | LP | LP |
| 05 | <0 | (ti | |
| £ | £ | £ | |
| o | O | O | o |
| Ϊ—i | 1—1 | 1—1 | i—1 |
Lfl <ΰ
C o
I-----1
Ti <ΰ
>h Λ co
1----1 •3 τί xj α> >υ □
Φ υ Γΰ > d Φ
Ν η
Ο
| Γ*Ί | ΓΊ | CO | co | co | m | ΓΏ |
| CM | CM | CM | CM |
• · · · · · · · · · · • · « · · · ··*· • · · · 4 · ·
4 4 4 4 4 4 * '0) > ο d Ο τ> '(ϋ >d .Q
| ω | kO | LQ | in | ΙΛ | m |
| o | O | O | o | O | o |
ο
Ξ ο CD Ό ο 0 η X Γΰ ο
'>1 > ο
Η ο
Τ3
Λ] >Φ d
ο
Λ
| O | ||
| o | co | > |
| H | ||
| □ | cn | o |
<Ό θ\° Η -1
Η σι νο ο co
ΗΙ>
%
Ο<—I jj-e οο
- ο οο
Μ α '(0 > ο >υ (ϋ Κι
Ο Ρ
| ko | LTl | LD | LD | |
| o | in | O | O | O |
| P > | 5 | ||
| Φ | d | PUJ | O |
| XJ >. | Ή | - | |
| >. P | P | c | 1—1 |
| ,Q «C | <0 | σι | f |
| O > | d |
οο ι
ΓCM
I
| vo | CM | OJ | |
| v | - | * | |
| co | ι—1 | t—1 | o |
t ι ι οο
S g
PQ
Η L· ι—I υ
>
Ο
Λ!
> '<ΰ Q (ΰ
Ε
0) £ υ m {—i
C ο τ>
>ι
C Ό
ST
I1 γΗ d
>ω
CΌ
Ό '<ϋ
Ο Μ ω •4
Ο»
Μ
Ο
Λ ft >
a η >
'«J > ο d
-Η Ρ ο
Γ1
LP m
ρ >
ο d
Τ I Ό 0
Φ Ν 0 '·. !
d
Η
10} '<U
| > | <c | tP | ||
| 0 | y. | O | co | |
| P | > | ---. | CO | |
| 4—t | '(tí | CD | CM | OJ |
| (1) | P | ε |
υ
ΟΊ
1-----1 r
| Ή | 0 u | X! | > | |
| ><D | < | £ | u | |
| Í-H ·—J | n3 | • | ||
| ,J | 00 | i—1 | d | > |
| 00 | & | ní | ||
| =tř | co cu | E H | > | • H |
| kO | kO |
| (tf | ÍÚ |
| £ | |
| O | O |
| fH | r4 |
ω
Φ d ο
Ό <ΐ
Γ----1
Ή >4
Λ >υ
Ο γΗ m
Ρ >
Ο d Η Ρ
-d tn ro
| o | CO | co | '-O r- |
| (M | O) | CM | |
| ΡΊ | 1—1 | rM |
co rC ο
γί den 4 ρ.ο. injekce v důsledku poškození ocasní vény. ILS = procentuální zvýšení délky života.
* ο\°
V průběhu výše popsaného testování se výzkumný tým potýkal s problémy degradace injekčních roztoků, které nebyly připraveny čerstvě před injikací. Projekt byl poté pojat, aby zajistil přípravu injekčních roztoků, které se nedegradují stáním, takže protinádorové látky mohou pak býti použity v medicíně v léčbě nádorů.
Sloučenina
Příkladu 6, mající vzorec
NHCH2CH2N(C2H5)2 ch9nhso2ch3 a chemický název N-[ [1- [[2 -(Dimetylamino)etyl]amino] -9oxothioxanten -4-yl] -metyl] metansulfonamid, vykazující cytotoxickou antineoplastickou aktivitu, byla použita ve studiích projektu. Tato sloučenina bude dále pro zjednodušení označována jako WIN 33377. Sloučenina byla v klinický:', studiích hodnocena ve formě terminálně stabilizovaného roztec...
v ampulích o koncentraci 2,5 mg/ml v citrátovém pufru 'níí 5,5). Aby se dosáhlo přijatelného skladování, byly preparát’/ skladovány v lednici při teplotě 2-8°C. Skladování při vyšší cl. teplotách vedlo k tvorbě velmi málo rozpustných dimerů, kterz při nižších koncentracích precipitovaly. K zajištění komerčně přijatelného produktu, který by mohl být skladován při pokojové teplotě může být nezbytné použití metody lyofi 1 i zase preparátů.
Tyto preparáty byly připraveny, jak je ukázáno v Tabulce • 4 4 4 4 44 • 4 · · 4 * 999
4 · 4 4 4 ·· 4 ·4 • 4 « 4 44
4 ·· 44··
TABULKA 9
| Složení | 1 | 2 | 3 |
| WIN 33377 | 10,0 mg | 10,0 mg | 10,0 mg |
| Kyselina octová (0,1M) | 0,5 ml | ||
| Kyselina citrónová (O,1M) | 9,6 mg | ||
| Kyselina mléčná (O,1M) | 0, 5 ml | ||
| Hydroxid sodný (0,5M) | 8,8 ul | 12 ul | |
| Voda pro injekce | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| PH | 4,95 | 3,98 | 3,99 |
Vodné roztoky WIN 33377 byly připraveny před přidáním stabi1 i zérů.
K roztokům byly přidány tři stabilizační látky v různých koncentracích: manitol (Fison AR stupeň M/2405), dextran (Sigma Chemical Co. Klinický stupeň D-4751) a sacharóza (Prolabo Normapur AR stupeň 27480.294).
Byl použit přístroj Perkin-Elmer DSC-II vybavený přídavným zařízením. Data byla hodnocena a analyzována na mikropočítači Dell 210 se softwarem DARES. Kalibrace teploty byla provedena podle manuálu od výrobce s indiem a vodou jako referenčními materiály. Tekuté vzorky pro analýzu byly uzavřeny do velkých nádob z nerez oceli. Ty byly dány do kalorimetru při teplotě 27°C a podrobeny cyklu ochlazení a zahřívání mezi teplotami -53°C a 27°C. Stupeň zahřívání a ochlazování byl 5 deg/min. Lyofi 1izované vzorky byly také uzavřeny do velkých nádob z nerez oceli, ale pod suchou dusíkovou atmosférou, ke snížení možnosti zvlhčení lyofilizátu. Ke zvýšení amplitudy signálu byl použit, stupeň zahřívání a ochlazování 10 deg/min při teplotách nad -53:)C a 27°C. Lyofilizace byla provedena v laboratorním lyofilizátoru.
Hodnocení stability lyofilizovaných vzorků bylo prováděno za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Tato analýza byla provedena pro WIN 33377 a také pro detekci celkových chromatografických nečistot.
Metoda analýzy WIN 33377
Chromatografie byla provedena za následujících podmínek při použití HPLC zařízení (Kontron):
| Sloupec: | Partisil ODS - 3, 5 pm, 10 x 0,46 cm |
| Mobilní fáze: | A:B (77:23 v/v) |
| kde | A = 0,5 M amonium acetátový pufr, pH 4,8 |
| a | B = acetonitril |
| Rychlost: | 2,0 ml/min |
Detekční vlnová délka: 258 nm
| Teplota: | 4 0gC |
| Injekční objem: | 20 pl |
| Metoda na celkové | chromatografické nečistoty |
| Pro určení | celkových chromatografických nečistot byla |
použita HPLC technika gradientově eluce s následujícími parametry:
Sloupec: Hypersil BDS, C18, 5 pm, 25 x 0,46 cm i.d.
Mobilní fáze: A: 7,71 g/1 amonium acetátu + 6,0 ml/1 ledové kyseliny octové + 10 ml/1 trietylaminu, upraveného na pH 4,8
B: acetonitril
| 61 | 9 9 9 9 9 9 9 | |
| Podmínky gradientu | ||
| Čas (min) | %A | %B |
| 0,00 | 80 | 20 |
| 30,00 | 80 | 20 |
| 60,00 | 60 | 40 |
| 70,00 | 60 | 40 |
| 70,01 | 80 | 20 |
| 80,00 | 80 | 20 |
| Průtok: | 2, 0 ml/min | |
| Vlnová délka detektoru: | 438 nm | |
| Teplota; | 40°C | |
| Injekční objem: | 2 5 μΐ |
• · 9 · 9 · · 9 9 99 • 9 · 9 9 9 9 9999 φ * >9 »9 9* 99999 «999999
Příprava preparátů
První krok v lyofilizačním procesu je plné charakterizovat fyziochemické vlastnosti roztoků j eště před provedením vlastní lyofilizace. Vzorky třech postupů, jak j sou uvedeny v
Tabulce 9, byly analyzovány pomocí
DSC podle postupu popsaného výše. Relevantní přechodné teploty jsou sumarizovány v tabulce
Tabulka 10
| Postup | Puf r | Teplota přechodu 1 (°C) | Teplota přechodu 2 (°C) |
| 1 | Acetát | -28 | -17 |
| 2 | Citrát | -33 | -17 |
| 3 | Laktát | -32 |
U těchto tří směsí byly nalezeny různé fyziochemické vlastnosti: směs na bázi acetátu byla krystalická;' směs na • to to to to to to to · « · * to*·· · to · to • · *« ·· ·· ·«·· · toto to · « · ···
........... ** bázi citrátu byla částečně krystalická zatímco zbývající část sklovatěla; a směs na bázi laktátu sklovatěla.
Z těchto tří typů vlastností představuje pro lyofilizaci částečná krystalizace největší problém. Částečná krystalizace je obvykle nepředvídatelná a v případě farmaceutik dodávaných v lahvičkách může tato částečná krystalizace způsobit mezi jednotlivými lahvičkami významné rozdíly ve struktuře zmrzlého produktu. Toto může následně způsobit rozdíly v účinnosti lyofilizace mezi jednotlivými lahvičkami. Konečným důsledkem je rozdíl v kvalitě produktu jedné série, jako například ve stabilitě, rehydrataci a trvanlivosti. Rozdíly v obsahu vlhkosti mezi jednotlivými lahvičkami jsou nejčasnějším indikátorem výskytu tohoto problému.
Nekompletní krystalizaci v citrátové směsi může být zabráněno přidáním vhodných vehikul napomáhajících sklovatění do směsi. Toto vehikulum zabrání krystalizaci jiných materiálů a výsledkem je zesklovatění. Množství takovéhoto vehikula závisí na vlastnostech krystalizujícího materiálu a na stupni krystalizace. V naší přípravě jsme citrát odmítli především proto, že ačkoli byl lék rozpuštěn během iniciální přípravy, došlo v citrátové pufru během několika hodin a při teplotě 4 nebo 25°C k jeho krystalizaci. Protože lyofilizace neovlivňuje rozpustnost léku může v okamžiku rehydratace preparátu s citrátem nastat problém s rozpuštěním a navíc se může také během administrace léku objevit sporadicky krystalizace.
Celkový objem solutů všech tří směsí byl nízký, okolo 1 až 2%. Tato koncentrace je nedostatečná k udržení adekvátní struktury 1yofi 1 izovaného vzorku; z tohoto důvodu bylo nutno změnit, směs. Krystalická směs 1 vyžadovala přidání objemné látky. Na druhé straně směs 3 (amorfní) vyžadovala přidání » « · · · • 4 · · · · « · ·«· · *4* « * 44 4* 4444 4 « 4 4 4 4 4 ·
4« 4 4 44 4« látky napomáhající zesklovatění. Vybranými stabilizačními látkami byly manitol pro krystalickou směs a sacharóza nebo dextran pro amorfní aměs. Tyto stabilizační látky byly přidány k roztokům popsaných v Tabulce 9 v koncentracích 50 mg/ml. Vzorky těchto roztoků byly analyzovány pomocí DSC.
DSC měření umožnilo získat hodnoty přechodných teplot sklovatění pro všechny tři směsi. Tyto teploty představují maximální přípustné primární vysoušeči teploty, pokud chceme minimalizovat zhroucení a zhoršení kvality produktu. Systém obsahující dextran má nejvyšší přechodnou teplotu sklovatění a umožňuje, jak se stupeň sublimace ledu zvyšuje se zvyšující se teplotou, nejkratší vysoušeči cyklus. Ovšem WTN 33377 vyžaduje opakované podání a za těchto podmínek může dextran způsobit anafylaktický sok. Z tohoto důvodu bylo toto složení preparátu pro klinické účely odmítnuto.
Pro další dvě varianty byly učiněny následující objevy.
Pro složení se sacharózou/laktátem by mělo být primární sušení provedeno při teplotě -40°C. Tato teplota zahrnuje limit bezpečnosti 5°C (dostatečný pro používané lyofilizační zařízení), který umožňuje kompenzaci teplotních gradientů v 3yofilizátoru. Každá lahvička obsahovala 10 ml produktu s průměrnou hloubkou náplně 1,63 cm. Průměrem lahvičky 2,8 cm bylo dosaženo plochy povrchu produktu 6,15 cm2. Efektivní stupeň sublimace pro tyto vzorky byl spočítán jako 0,226 g/lahvičku/hod. celkové hmotnosti produktu; přibližně 9,4 g tvořil led a zbytek byl tvořen pevnými látkami a nezmrzlou vodou. Při rychlosti 0,226 g/hodinu je vyžadováno přibližně 42 hodin ke kompletní sublimaci ledu při -40°C.
Pro smíšené složení s manitolem/acetátcm musí být primární vysoušení provedeno pod nej nižším teplotním přechodem • · * t
9 99 detekovaným pomocí DSC pro acetátové složení, t.j. -30°c. Plnící objemy a rozměry lahviček byly stejné, ale sublimace mohla prováděna při vyšších teplotách; vypočítaný stupeň efektivní sublimace byl pro tyto vzorky 0,670 g/lahvičku/hodinu. Stejně jako v předchozím případě bylo sublimováno 9,4 g ledu; primární vysoušeči čas byl zkrácen na 1.4 hodin.
Uchovávání produktů při doporučených teplotách po dobu popsanou výše zajistí, při teplotě sublimační fronty stejné s ledovým jádrem, dokončení primárního vysoušení. Teplota produktu musí být poté zvýšena postupně na teplotu skladování, aby se odstranila reziduální vlhkost produktu.
Příprava 1yofilizovaných produktů
Tabulka 11 ukazuje proměnné veličiny pro lyofilizaci roztoků pufrovaných acetátem a laktátem stabilizovaných manitolem a respektive sacharózou.
| Tabulka 11 | ||
| Složení | Man.i tol | Sacharóza |
| Objem lahvičky (ml) | 20 | 20 |
| Plnící objem (ml) | 10 | 10 |
| Hloubka náplně (cm) | 1,63 | 1, 63 |
| Primární vysoušeči teplota (UC) | -30 | -40 |
| Primární vysoušeči čas (hod) | 14 | 42 |
| Stupeň zvyšování teploty během | sekundárního | vysoušení deg/hod |
| 4 | 4 | |
| Konečná vysoušeči teplota (°C) | 25 | 25 |
Tlak během primárního vysoušení (mbar)
0,3
0,1
Vzorky předkládaného vynálezu jsou lyofilizovány pomocí následujícího procesu.
Podle požadavku na dávku preparátu jsou zvoleny lahvičky příslušných rozměrů. Ve zvolených lahvičkách by neměl k upravení konečné dávky plnící objem překročit určitou část, objemu lahvičky. Například 5 ml náplň by neměla být plněna do lahviček s objemem menším než 10 ml. Po naplnění jsou lahvičky dány do vysoušeči komory a umístěny přímo na chladící poličky, které byly předchlazeny na teplotu 4°C. Do určitého množství lahviček jsou umístěny termoelektrické články k monitoraci teploty preparátu během lyofilizačního procesu. Lahvičky jsou poté temperovány na teplotu poliček (4°C) před ochlazením těchto poliček na teplotu -40°C pro vzorky se sacharózou a na teplotu -30cC pro vzorky s manitolem. Po dosažení těchto teplot pro jednotlivé vzorky, jsou lahvičky udržovány při Léto teplotě po dobu přibližně 2 hodin, aby bylo dosaženo kompletního zmrazení vzorku. (Pro vzorky s manitolem je v této fázi zahrnut chladící krok). Po tomto časovém intervalu jsou ochlazeny kondenzovací cívky na -60C a je zapnuta vakuová pumpa k vyprázdnění kondenzovací komory s následným procesem primárního a sekundárnícho vysoušení. V primárním procesu vysoušení je hlavní ventil mezi kondenzátorem a vysoušeči komorou otevřen a vysoušeči komora je vyprázdněna tlakem okolo 100 mikronů plynného dusíku. Tato část lyofilizačního cyklu (primární vysoušení vyžaduje okolo 40 až 50 hodin. Primární vysoušeči proces je ukončen, když všechen led zmizí ze zmrzlé matrix. V sekundárním vysoušecím procesu se teplota zvyšuje z -20cC nebo -30°C na +25°C k odstranění reziduální vlhkosti, která nebyla odstraněna během primárního vysoušecího procesu.
v · · ·· • · · · · · ·4 4 « *4 «· · · ♦ · · · · ·· · · ·· ·«4· Μ
Toto sekundární vysoušení je vyžadováno po dobu přibližně 15 hodin.
Po dokončení sekundárního vysoušecího procesu je hlavní ventil uzavřen a vysoušeči komora je naplněna dusíkem, aby bylo udrženo v komoře slabé vakuum. Poté je aktivováno zátkovací zařízení a do lahviček jsou zatlačeny zátky. Vysoušeči komora je poté uvedena v rovnováhu s atmosférickým tlakem a dveře komory jsou otevřeny k odstranění lahviček a aplikaci plisovacích uzávěrů. Lahvičky jsou poté uskladněny při předepsané teplotě až do rekonstituce vodou pro injekce.
Výsledky stability
Stabilita lyofilizovaných produktů byla hodnocena po skladování při teplotách 30°C, 40°C a 50cC po dobu 4 týdnů. U vzorků byly provedeny analýzy vzorků a studie na chromatografické nečistoty. Výsledky preparátů s manitolem neprokázaly signifikantní změnu po skladování produktu po dobu 4 týdnů při teplotách do 50°C. Celkové chromatografické nečistoty se zvýšily z původních 0,35 na 0,54% w/w při 30°C, 0,49% w/w při 4 Q°C a 0,56% w/w při 50°C. Obsah vlhkosti produktu byl 2,4% w/w a vzhled lyofilizátu byl uspokojivý, t.j., že nebyl pozorován žádné zhroucení lyofilizátu. Avšak dvě lahvičky z pěti nebylo možno rehydratovat na jasně žlutý roztok. Lahvičky, které mohly být rekonstituovány na čisté roztoky měly nižší pH (5,0) než ty, které čisté roztoky netvořily (pH 5,6). Tento posun byl považován za důsledek odpaření, kyseliny octové během lyofilizace.
Výsledky stability pro preparáty se sacharózou (s 5% reziduální vlhkostí) neprokázaly žádnou změnu v preparátu aru v obsahu celkových chromatografických nečistot po skladování produktu po dobu 4 týdnů při teplotách 30°C a 40°C. U lahviček skladovaných při 50°C bylo prokázáno snížení v analýze preparátu a zvýšení v obsahu celkových chromatografických nečistot. U některých vzorků bylo pozorováni zhroucení lyofilizátu po dvou týdnech skladování při všech použitých teplotách.
Výsledky stability preparátu WIN 33377 s manitolem jsou ukázány v Tabulce 12, zatímco výsledky stability preparátu WIN 33377 se sacharózou jsou ukázány v Tabulce 13.
Tabulka 12
| Původně | 2 | týdny | 4 | týdny | |
| Teplota | lék nečistoty %w/w %w/w | lék %w/w | nečistoty %w/w | lék %w/w | nečistoty %w/w |
| Pokoj ová teplota | 101,6 0,35 | - | - | - | |
| 30°C | 100,3 | 0,43 | 98 | 0 , 54 | |
| 4 0°C | - | 102,5 | 0,54 | 100,9 | 0,49 |
| 50°C | - | 101 | 0,65 | 98,1 | 0,56 |
Tabulka 13
Původně
| Teplota | lék | nečistoty |
| %w/w | %w/w | |
| Pokojová | 98,4 | 0,35 |
| teplota | ||
| 30°C | - | - |
| 40°C | - | - |
| 50!’C | - |
0,35
| 2 | týdny | 4 týdny |
| lék | nečistoty | lék nečistoty |
| %w/w | %w/ w | %w/w %w/w |
| 98,4 | 0,32 | 96,8 0,33 |
| 98,2 | 0,31 | 98,1 0,34 |
| 96,8 | 0,51 | 95,2 0,87 |
Podle výsledků studie bylo určeno vhodné složení lyofilizátú (laktát-sacharóza), ale toto složení může být ještě optimalizováno a přidány další požadavky na konečné použití. Bylo zjištěno, že koncentrace léku v původním roztoku může být zvýšena na 20 mg/ml, čímž dojde ke zmenšení plnícího objemu na polovinu a umožní se tak snížit primární vysoušeči čas. Také bylo důležité vyrovnat izotonicitu preparátu přidáním chloridu sodného.
Protože sůl ovlivní přechodovou teplotu sklovatění bylo toto přepracované složení analyzováno pomocí
DSC (Tabulka 14) .
Změřené přechodové teploty sklovatění jsou uvedeny v Tabulce
15.
Tabulka 14 - Test různých složení k určení relativních účinku
NaCl a sacharózy na pufrovaný roztok WIN 33377
| Složení | A | B | C | D |
| WIN 33377 | 200,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg |
| kyselina mléčná (0,1 M) | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml |
| hydroxid sodný (0,5 M) | 12 ul | 12 ul | 12 ul | 12 ul |
| Sacharóza | 100 mg | 50 mg | 4 0 mg | 3 0 mg |
| NaCl | 2,7 mg | 2,7 mg | 3,8 mg | 5,0 mg |
| Voda pro injekce do | 1 ml | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| pH | 3,99 | 3 , 99 | 3,99 | 3 , 99 |
Tabulka 15 - Hodnoty přechodových teplot sklovatění pro složení uvedená v Tabulce 14 ,
Složení_________________________________________________Tg' (°C)
Kontrolní složení A bez NaCl
-42,5
-45,5
Jak je ukázáno, přidání NaCl snižuje teplotu sklovatění zmrzlého koncentrátu. NaCl má přechodovou teplotu sklovatění, která je mnohem nižší než u sacharózy ( 87°C ve srovnání s -320C) . Z tohoto důvodu tedy jak dochází ke zvyšování hmotnosti části NaCl (A až D) , dochází také ke snižování přechodových teplot sklovatění až na hodnotu čistého NaCl. Přidání NaCl ke standardnímu složení s 5% sacharózou způsobuje snížení přechodové teplotě sklovatění o 2°C. Snížení koncentrace sacharózy a kompenzační zvýšení koncentrace NaCl, které je nezbytné k udržení izotonicity, způsobuje další snížení přechodové teploty sklovatění. Přechodová teplota sklovatění vysušeného produktu může být považována za maximální teplotu, které může být produkt exponován. Překročení této teploty způsobí zhroucení lyofilizátu odpařením tekutiny produktu. V tomto stavu se poměr difúze rapidně zvyšuje, což vede k degradaci aktivního materiálu. Přechodová teplota sklovatění závisí na obsahu vlhkosti; proto jakákoli rozdíly v obsahu vlhkosti mezi jednotlivými produkty jedné série způsobí rozdíi v přechodové teplotě sklovatění. Z tohoto důvodu je dobré ·
skladovat produkt alespoň 5°C pod změřenou teplotou sklovatění, což umožňuje využít vyšší maximální teplotu skladování v každé sérii produktů.
Složení obsahující roztok WIN ml lahvičkách
Složka
WIN 33377
Sacharóza
Chlorid sodný
0,5 M roztok kyseliny mléčné
1,0 M hydroxid sodný
Voda pro injekce ad pH (rozmezí 3,70 - 4,30)
33377 (100 mg) a sacharózu ve 20
Množství (mg na lahvičku)
100,0
250,0
5,0 , 0 ml
57,0 μΐ
5,0 ml , 00
Stabilita preferovaného složení se sacharózou byla hodnocena během skladování při teplotě 30°C a 40°C po dobu až 6 měsíců. Výsledky analýzy a pH jsou uvedeny v Tabulce 16. Produkt má výchozí obsah vlhkostí 1,3% w/w. Zhroucení produktu bylo pozorováno po 2 týdnech skladování, při teplotě 40°C. Toto bylo očekáváno, neboř tato teplota skladování byla blízká přechodové teplotě sklovatění pro tuto sérii (42°C). Výsledky stability ukazují, že produkt je chemicky stabilní, t.j., že nebyly pozorovány po 6 měsícech skladování při teplotě 30°C nebo 40°C žádné změny v analýze preparátu nebo pH.
« ·· ·· · ·
Tabulka 16
WIN 33377 (%w/v)
| Doba | Teplota (°C) | duplikát | analýza | pH |
| Výchozí | pokojová | 90,85 | 90,95 | 3, 95 |
| 3 týdny | 30°C | 89,13 | 89,28 | 3 , 96 |
| 40°C | 90, 14 | 89,79 | 3 , 94 | |
| 2 měsíce | 3 0°C | 90,81 | 92,36 | 3,95 |
| 40°C | 88,59 | 89,49 | 3,95 | |
| 4 měsíce | 30qC | 93,88 | 91, 93 | 3,99 |
| 40°C | 95,52 | 95,2 | 4,00 | |
| 6 měsíců | 3 0°C | 90,08 | 87, 68 | 4,02 |
| 40°C | 88,4 | 86,75 | 4,05 |
Zvýšená stabilita dosažená v předkládaném vynálezu dovolila skladování produktu při pokojové teplotě a zvýšila jeho trvanlivost. Tento lyofi 1 izovaný produkt je vhodný pro balení buď v konvenčních skleněných lahvičkách nebo v předplněné injekci. Produkty těchto složení jsou velmi prospěšné v léčbě nádorů.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Rekonstituované lyofilizované preparáty nádorů obsahuj ící;a) od zhruba 1 zhruba 50 mg/ml protinádorové látky mající vzorec (I) do kde n je 2 neboR' a R‘ jsou nezávisle nižší alkyly;Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se z ClýNHř. , CH?N(R4) SO;R’, CHjNHCHO, CH=NAr, C(O)NR5Re, CH?N (Εή C (0) R , CH2N(C2H5)CHO, CH?N(R4)P(O) (O-nižší alkyl)2, CH2N=CH-N (R9) (P '0 , CH;N (R1) C(0) CF3 a CH2N (R4) C (O) OR1 ;R·’ je vodík nebo nižší alkyl;R’ je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;R5 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;R6 je vodík nebo nižší alkyl;R je nižší alkyl nebo Ar;Rb je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, nebo hydroxyi;Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou s výhradou, že když n je 2, R1 a R2 jsou etyl, Ra je vodík a Q je CH2NHSO2Ar, Ar skupina nemůže být 4-monosubstituována metylem nebo halogenem;R* a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;nebo farmaceuticky přijatelná sul kyselé adice nebo její solvát.b) od zhruba 10 do zhruba 125 mg/ml stabilizační látky vybraná ze skupiny obsahující manitol a sacharózu; ac) od zhruba 0,025 do zhruba 0,25 M laktátového pufru řečeného složení a majícího pH od 3,0 do 4,5.
- 2. Rekonstituované lyofilizované preparáty definované patentovým nárokem 1 obsahující dále od zhruba 1,0 do 10,0 mg/ml chloridu sodného.
- 3. Rekonstituované lyofi 1 izované preparáty definované patentovým nárokem 1, kde laktátovým pufrem je laktát sodný.Rekonstituované lyof ilizované preparáty pro léčbu savčí'...·.nádorů obsahující:od zhruba 1 do zhruba 20 mg/ml protinádorové látky mající vzorec (II), kde n je 2 nebo 3;R' a R: jsou nezávisle nižší alkyly;Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se z CH-NHPCH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NRSR6, CH2N (R4) C (O) R7, CH2N (C3H5) CHO, CHjN (R4) P (O) (O-nižší alkyl)2, CH2N=CH-N (R9) (R10) , CH2N (R4) C (O) CF3 a CH2N (R4) C (O) OR7;R3 je vodík nebo nižší alkyl;R4 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;R je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;R8 je vodík nebo nižší alkyl;R' je nižší alkyl nebo Ar;R8 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, nebo hydroxyl;Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou, aR7 a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;nebo farmaceuticky přijatelná sůl kyselé adice nebo její solvát.b) od zhruba 30 do zhruba 100 mg/ml stabilizační látky vybrané ze skupiny obsahující manitol a sacharózu;
c) od zhruba 0,025 do zhruba 0,25 M laktátového pufru daného složení a majícího pH < od 3,5 do 4,5. 5. Rekonstituované lyofilizované preparáty definované patentovým nárokem 4, dále obsahujícím od zhruba 1,0 do 10,0 mg/ml chloridu sodného 6. Rekonstituované lyofilizované preparáty definované patentovým nárokem 4, kde laktátovým pufrem je laktát sodný. - 7. Rekonstituované lyofilizované preparáty pro léčbu savčích nádorů obsahující:I • ···a) 1-50 mg N-[[1- [[2 -(dimetylamino)etyl]amino] -9- oxothioxanten-4yl ] metyl] -metansulfonamidu;b) 0,025 až zhruba 0,25 M sodnolaktátového pufru;c) od zhruba 10 do 125 mg sacharózy;d) od zhruba 1,0 do zhruba 10 mg chloridu sodného;e) qs s vodou ad 1,0 ml.
- 8. Metoda pro léčbu citlivých nádorů u savců, která zahrnuje podání preparátu definovaného patentovým nárokem 1 těmto savcům v množství účinném ke snížení velikosti tohot nádoru.
- 9. Metoda pro léčbu citlivých nádorů u savců, která zahrnuje podání preparátu definovaného patentovým nárokem 4 těmto savcům v množství účinném ke snížení velikosti tohoto nádoru.
- 10. Metoda pro léčbu citlivých nádorů u savců, která zahrnuje podání preparátu definovaného patentovým nárokem 7 těmto savcům v množství účinném ke snížení velikosti tohoto nádoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/529,934 US5665760A (en) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79998A3 true CZ79998A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ293433B6 CZ293433B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=24111801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998799A CZ293433B6 (cs) | 1995-09-18 | 1996-09-12 | Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665760A (cs) |
| EP (1) | EP0917458B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001503374A (cs) |
| KR (1) | KR100475385B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178651C (cs) |
| AT (1) | ATE235888T1 (cs) |
| AU (1) | AU716782B2 (cs) |
| CA (1) | CA2232444A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293433B6 (cs) |
| DE (1) | DE69627209T2 (cs) |
| DK (1) | DK0917458T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196171T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016891A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900246A3 (cs) |
| NO (1) | NO320367B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ316609A (cs) |
| PL (1) | PL185164B1 (cs) |
| PT (1) | PT917458E (cs) |
| RU (1) | RU2157189C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010809A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| JP2007526329A (ja) * | 2004-03-04 | 2007-09-13 | ワイス | 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法 |
| WO2007075452A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Wyeth | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound |
| TW201021855A (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1995
- 1995-09-18 US US08/529,934 patent/US5665760A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 DK DK96929491T patent/DK0917458T3/da active
- 1996-09-12 PL PL96325603A patent/PL185164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CA CA002232444A patent/CA2232444A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 CZ CZ1998799A patent/CZ293433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 RU RU98107334/14A patent/RU2157189C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 JP JP51253097A patent/JP2001503374A/ja not_active Ceased
- 1996-09-12 HU HU9900246A patent/HUP9900246A3/hu unknown
- 1996-09-12 DE DE69627209T patent/DE69627209T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 PT PT96929491T patent/PT917458E/pt unknown
- 1996-09-12 KR KR1019980701983A patent/KR100475385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ316609A patent/NZ316609A/xx unknown
- 1996-09-12 WO PCT/IB1996/000984 patent/WO1997010809A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 AT AT96929491T patent/ATE235888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EP EP96929491A patent/EP0917458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 ES ES96929491T patent/ES2196171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CN CNB961981741A patent/CN1178651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AU AU68880/96A patent/AU716782B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-03-17 NO NO19981205A patent/NO320367B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-06 HK HK99102048A patent/HK1016891A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2157189C2 (ru) | 2000-10-10 |
| DE69627209D1 (en) | 2003-05-08 |
| AU716782B2 (en) | 2000-03-09 |
| PT917458E (pt) | 2003-08-29 |
| EP0917458B1 (en) | 2003-04-02 |
| NO981205L (no) | 1998-05-15 |
| HUP9900246A3 (en) | 2002-12-28 |
| US5665760A (en) | 1997-09-09 |
| ATE235888T1 (de) | 2003-04-15 |
| CN1201387A (zh) | 1998-12-09 |
| HUP9900246A2 (hu) | 2001-04-28 |
| NZ316609A (en) | 1999-05-28 |
| MX9802143A (es) | 1998-05-31 |
| CA2232444A1 (en) | 1997-03-27 |
| DK0917458T3 (da) | 2003-07-28 |
| PL325603A1 (en) | 1998-08-03 |
| CN1178651C (zh) | 2004-12-08 |
| NO981205D0 (no) | 1998-03-17 |
| PL185164B1 (pl) | 2003-03-31 |
| HK1016891A1 (en) | 1999-11-12 |
| WO1997010809A1 (en) | 1997-03-27 |
| ES2196171T3 (es) | 2003-12-16 |
| EP0917458A1 (en) | 1999-05-26 |
| KR19990045741A (ko) | 1999-06-25 |
| AU6888096A (en) | 1997-04-09 |
| KR100475385B1 (ko) | 2006-03-23 |
| CZ293433B6 (cs) | 2004-04-14 |
| NO320367B1 (no) | 2005-11-28 |
| JP2001503374A (ja) | 2001-03-13 |
| DE69627209T2 (de) | 2004-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7138521B2 (en) | Crystalline of N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4oxo-3H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-5-YL)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid and process therefor | |
| US5686456A (en) | Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia | |
| CZ403591A3 (en) | Aminoalkyl furan derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0724581B1 (en) | Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof | |
| KR20070084127A (ko) | (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물 | |
| ES2250876T3 (es) | Derivados de 1-(alquil), 1-(heteroaril)alquil y 1-((aril)alquil)-7-(pirimidin-4-il)-imidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)-ona. | |
| CZ79998A3 (cs) | Lyofilizované thioxantheonové protinádorové činidlo | |
| EP0411704B1 (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| KR920004098B1 (ko) | 레베카마이신 동족체의 안정 용액 및 그의 제조방법 | |
| CZ401998A3 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny | |
| JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| KR20060059901A (ko) | 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제로서의이의 용도 | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| MXPA98002143A (es) | Agentes antitumorales de tioxantenona liofilizados | |
| KR840001357B1 (ko) | 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법 | |
| EP0880966A1 (en) | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070912 |