CZ293433B6 - Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky - Google Patents
Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293433B6 CZ293433B6 CZ1998799A CZ79998A CZ293433B6 CZ 293433 B6 CZ293433 B6 CZ 293433B6 CZ 1998799 A CZ1998799 A CZ 1998799A CZ 79998 A CZ79998 A CZ 79998A CZ 293433 B6 CZ293433 B6 CZ 293433B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- ethyl
- mixture
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 137
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 23
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 methoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical group C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims 3
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims 3
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 6
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(C)C NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(C)C VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(CC)CC CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006910 ice nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-hydroxy-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOAKSHVSRCPKJH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C QOAKSHVSRCPKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQQGJTUVCZGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC LOQQGJTUVCZGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRVAVJCIDEKKR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[3-(dimethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCCN(C)C LFRVAVJCIDEKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940127071 cytotoxic antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)OC)=CC=C2NCCN(CC)CC MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTYRDUMRBSACH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC RQTYRDUMRBSACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLOJLVTKCBKQQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(C)C CGLOJLVTKCBKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVFQOBASICMME-UHFFFAOYSA-N n-ethylmethanesulfonamide Chemical compound CCNS(C)(=O)=O PZVFQOBASICMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.O=c1c2ccccc2sc2ccccc12 LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- NVOBROMNCLKBMK-UHFFFAOYSA-N trichloro(diethyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCP(Cl)(Cl)(Cl)CC NVOBROMNCLKBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
Jsou předkládány rekonstituované lyofilizované preparáty pro léčbu savčích nádorů. Tyto preparáty zahrnují thioxantenonové protinádorové látky v laktátovém pufru v kombinaci s manitolem nebo sacharózou jako stabilizačními látkami.ŕ
Description
Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k lyofilizovaným vodným parenterálním roztokům protinádorových látek. Konkrétněji se tento vynález vztahuje k lyofilizovaným thioxantenonovým protinádorovým látkám.
Dosavadní stav techniky
Mnoho konvenčních lékových substancí a bílkovin určených k terapeutickému nebo diagnostickému použití je ve vodném prostředí nestabilní a vyžaduje konverzi na pevné produkty. Pro farmaceutické výrobky přestavuje lyofilizace jednu z nejčastěji používaných metod zpracování k dosažení nezbytné stability.
Bioaktivní látky jsou z rozličných důvodů jen zřídka lyofilizovány v čisté formě. Obvykle jsou k nim ze specifických důvodů přidávány další chemické složky jako například pufrující látky, látky zvyšující rozpustnost či udržující osmolaritu. Navrhujeme-li lyofilizaci, řídí aktivní látka jako celek parametry lyofilizačního cyklu. Z tohoto důvodu každá změna v preparátu, a tedy ne pouze změna koncentrace aktivní látky, vyžaduje další modifikaci lyofilizace. Právě tak jako jsou z výše uvedených důvodů přidávány k aktivní látce vehikula, vyžaduje i lyofilizace přidání dalších aditiv pomáhajících vlastnímu procesu lyofilizace, nebo zajišťující mechanickou sílu v lyofilizátu během následného skladování a transportu. Tato vehikula jsou označována jako lyoprotektanty nebo stabilizéry. Použití těchto stabilizérů je ilustrováno v následujících referencích.
Mezinárodní přihláška WO 90/03 784 popisuje složení lyofílizátu, které zahrnuje polypeptid a stabilizační/solubilizační množství cyklodextrinu vybraného ze skupiny skládající se zhydroxypropyl, hydroxyetyl, glukosyl, maltosyl a maltotriosyl derivátů β- a γ-cyklodextrinů.
Americký patent US 4 983 586 představuje metodu snižující výskyt precipitace lipofilních a/nebo ve vodě labilních látek, která se objevuje v místě injekce při parenterálním podání. Tato metoda spočívá v převedení léku do vodného prostředí obsahující okolo 20 % až 50 % hydroxypropyl-βcyklodextrinu. Je předkládaná celá řada léku včetně antineoplastických léků, sedativ, uklidňujících léků, antikonvulzantů, antidepresiv, hypnotik, svalových relaxans, antisposmodik, léků protizánětlivých, antikoagulans, kardiotonik, vazodilatátorů a antiarytmik.
Americký patent US 5298 410 představuje lyofilizované formy biologicky aktivních látek, v kterých je jako stabilizační látka zastoupena derivát cyklodextrinu, jako pufru fosfát sodný, octan sodný a uhličitan sodný. Tyto lyofilizáty mohou také obsahovat sacharózu nebo threalózu.
Výchozí materiál pro lyofilizaci je obvykle nenasycený vodný roztok a finálním produktem je pevná látky. Celý proces spočívá v odstranění více než 99 % vody. Během ochlazení se vodný roztok koncentruje a voda je odstraněna ve formě ledu. Celý proces zahrnuje několik fázových přeměn, např. fází tekuté-pevné a pevné-plynné fáze, jejichž znalost je důležitá pro účinné zpracování a stabilitu produktů. Snížením teploty je roztok nejprve podchlazen (tj. ochlazen pod teplotu mrazu), než začne spontánní nukleace ledu. Nukleace ledu a růst krystalů přestavují komplex procesů, které závisí na stupni ochlazení, na roztoku, koncentraci a dalších faktorech. Tato fáze lyofilizace určuje z velké části strukturufinálního lyofílizovaného produktu. Během zamrazení zůstává zakoncentrovaný solut v reziduální kapalné fázi, přičemž stupeň koncentrace je řízen podle diagramu rovnováhy fází. Nakonec se roztok stává nasyceným, v tomto okamžiku se začíná tvořit z látky rozpuštěné v roztoku pevná fáze. Celý systém pak sestává ze směsi ledu a krystalů solutů.
-1 CZ 293433 B6
Vehikula přidaná primárně k usnadnění lyofilizace mají obvykle jednu nebo dvě funkce. Látky zvyšující hmotný objem jsou používány jednoduše ke zvýšení celkového obsahu pevné látky, aby se získal mechanicky odolnější lyofilizát. Taková vehikula musí během lyofilizace z roztoku krystalovat, nejlépe během zahrazovací fáze, protože pouze v oddělené fázi mají neutrální účinek na stabilitu produktu. Na druhé straně stabilizační látky dovolují chemickou protekci během mrazové koncentrace a pomáhají tvorbě sklovatění; dále také zajišťují fyzikální sílu v lyofilizátu. Teplota skelné přeměny je funkcí chemického složení celkového pevného materiálu.
Zatímco fyzikálně chemický princip pro správnou tvorbu lyofilizačních produktů byl dostatečně popsán v předchozích pracích (viz například Franks, F. Freeze-drying: a combination of physics, chemistry, engineering and aconomics, Jap. J. Freeze Drying, 38, 5-16, 1992), je tento fyzikálně chemický princip nedostatečný k tomu, aby umožnil zkušenému pracovníkovi vyrobit konečné produkty, které by uspokojily požadované nároky. Usilovný výzkum a/nebo překvapující objev jsou stále základem, z kterého vychází přípravy vlastních produktů, jak bude dále uvedeno v předkládaném vynálezu.
Tímto usilovným výzkumem bylo nyní objeveno, že jsou-li thioxantenonové protinádorové sloučeniny v obvyklých farmaceutických formách jakými jsou tablety a kapsle k perorálnímu podání, neuspokojují zcela požadavky kladené na účinný produkt; mohou však být převedeny na lyofilizované formy, které jsou po rekonstituci vhodné k injekčnímu podání. Tyto lyofilizované formy byly stabilní bez jakékoli degradace či alterace v průběhu prodlouženého skladování.
Podstata vynálezu
Ve shodě s předkládaným vynálezem jsou zde představovány rekonstituované lyofilizované formy určené k léčbě savčích nádorů a obsahující:
a) od zhruba 1 do 50 mg/ml, nejlépe od zhruba 10 do 20 mg/ml, thioxantenonové protinádorové látky definované viz níže;
b) od zhruba 10 do 125 mg/ml, nejlépe od zhruba 30 do 100 mg/ml, stabilizační látky vybrané ze skupiny skládající se z manitolu a sacharózy; a
c) od zhruba 0,025 do 0,25 M laktátového pufru, nejlépe sondolaktátového pufru, o pH od 3,0 do 4,5.
Preferované formy předkládaného vynálezu obsahují protinádorovou látku N-[[l-[[2-(di-metylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]methyl]-metansulfonamid a sacharózu jako stabilizující látku.
Rekonstituované lyofilizované formy předkládaného vynálezu jsou podávány savcům pro léčbu nádorů.
Detailní popis vynálezu
Lyofilizované formy předkládaného vynálezu zahrnují: thioxantenonovou protinádorovou látku a vodné vehikulum.
Protinádorové látky
Protinádorové látky předkládaného vynálezu mají vzorec I podle patentu US 5 346 917. Tento vzorec je zde uveden jako reference v celé své podobě:
-2CZ 293433 B6
R1 a R2 jsou nezávisle nižší alkyly;
Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se zCH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(Ó)(O-nižší alkyl)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R5 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R6 je vodík nebo nižší alkyl;
R7 je nižší alkyl nebo Ar;
R8 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo hydroxyl;
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou s výhradou, že když n je 2, R1 a R2 jsou etyl, R8 je vodík a Q je CH2NHSO2Ar, Ar skupina nemůže být 4-monosubstituována metylem nebo halogenem; a
R9 a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl kyselé adice nebo její solvát. Sloučeniny jsou užitečné v léčbě nádorů u savců.
Preferované protinádorové látky jsou reprezentovány vzorcem II:
kde n je 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou nezávisle nižší alkyly;
Q je reziduum vybrané ze skupiny skládající se z CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2Hs)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-nižší alkyl)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R5 je vodík, nižší alkyl, nebo Ar;
R6 je vodík nebo nižší alkyl;
R7 je nižší alkyl nebo Ar;
R8 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo hydroxyl;
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný metylem, metoxylem, hydroxylem, halogenem nebo nitro skupinou, a
R9 a R10 jsou nezávisle nižší alkyly;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl kyselé adice nebo jejich solvát.
Representativní sloučeniny jsou předvedeny v následujících příkladech:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-4-(N-fenylformimidoyl)thioxanten-9-on (I: R’=R2=Et; Q=CH=N-C6H5; R8H; n=2)
Směs 17,7 g (50 mmol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxo-thioxanten-4-karboxyldehydu a 15,1 g (150 mmol) anilinu v 100 ml toluenu bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 8 hodin pomocí Dean-Starkova lapače. TLC na hliníkových deskách s mobilní fází chloroform/hexan/izopropylamin 10:10:2 indikovalo neúplnou reakci. Toluen byl oddestilován, bylo přidáno 25 ml anilinu a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin. Dále bylo přidáno 50 ml xylenu a reakční směs byla opět zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo a přebytek anilinu byly odstraněny ve vakuu a reziduum bylo rekrystalováno z benzenu s výtěžkem 19,9 g surového produktu. Ten byl dále rekiystalizován z přibližně 1,5 1 hexanu s výtěžkem 15,8 g (86 %) produktu teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 2
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamid (I: R=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
Roztok 35,4 g (0,1 mol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxo-thioxanten-4-karboxyaldehydu, 420 ml formamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravenčí bylo zahříváno při teplotě 160 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, nalita do 2 1 vody a pH bylo zvýšeno pomocí 50 ml 35% roztoku hydroxidu sodného. Lepkavý precipitát byl zfíltrován a vysušen ve vakuu. Vysušený precipitát byl rozpuštěn ve vztahu 1,5 1 horkého etylacetátu, podroben reakci s aktivním uhlí a krystalizován ochlazením. Produkt byl zfíltrován, promyt etyl acetátem a vysušen, čímž bylo získáno 29,0 g (75 %) produktu, teplota tání 154 až 155 °C.
Příklad 3
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metylformamid (IV: R_R2=Et; R4=Me; R8=H; n=2)
-4CZ 293433 B6
Analogickým postupem popsaným v příkladu 2 bylo připraveno 24,6 g N-metylformamidu z 35,4 g (0,1 mol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxo-thioxanten-4-karboxyaldehydu, 394 g N-metylformamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravenčí. Produkt byl rekrystalizován ze 150 ml acetonu, teplota tání 127 až 130 °C.
Příklad 4
Roztok 24,4 g (64 mmol) formamidu z příkladu 2 ve 240 ml 2N kyseliny chlorovodíkové byl zahříván v parní lázni po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, pH bylo zvýšeno 35% vodným hydroxidem sodným a výsledný žlutý precipitát byl sbírán filtrací. Produkt byl rozpuštěn v benzenu, podroben reakci s aktivním uhlím, vysušen síranem hořečnatým, filtrován a azeotropován k odstranění zbytků vody. Vysušené reziduum bylo krystalizováno z metanolu a izopropanolu přidáním éterického hydrogen chloridu. Výsledná pevná látka byla několikrát rekrystalizována z metanolu, čímž se dosáhlo výtěžku 10,6 g produktu, teplota tání 270 až 272 °C, ve formě dihydrochloridové soli.
Příklad 5 l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)-metyl]thioxanten-9-on (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHCH3; R8=H; n=2)
Postupem naprosto analogickým tomu, který je popsán v Příkladu 4 bylo získáno 10,5 g metylaminu ve formě dihydrochlorid hemihydrátu z 14,6 g (37 mmol) N-metylformamidu z Příkladu 3 a ze 150 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Produkt se tavil při 241 až 243 °C.
Příklad 6
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamid (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=H; n=2)
Roztok 10,65 g (30 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4 ve 100 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a k roztoku byly přidány v jedné dávce 4g (35 mmol) metansulfonylchloridu. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a nalita do 750 ml vody obsahující 2 g hydroxidu sodného. Tmavě žlutý precipitát byl sesbírán, promyt vodou a sušen přes noc ve vakuu. Výsledná pevná látka byla získána přidáním nadbytku hydroxidu sodného k filtrátu a jeho následným zfiltrováním. Smíšené precipitáty byl po vysušení rekrystalizovány z benzenu, čímž se dosáhlo výtěžku 6,4 g metansulfonamidu, teplota tání 169 až 170 °C.
Příklad 7 l-[[2'-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxamid (I: R‘=R2=Et; Q=CONH2; R8=H; n=2)
Suspenze 74 g (0,23 molu) l-[[2'-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu a 74 g (1,06 molu) hydroxylamin hydrochloridu ve 400 ml pyridinu a 400 ml etanolu bylo zahříváno pod zpětným chlazením pod obu 0,5 hodiny a dále bylo přidáno 70 ml vody, aby se získal homogenní roztok. Roztok byl zahříván další 2 hodiny a ponechán při teplotě místnosti po
-5CZ 293433 B6 dobu 14 hodin k usazení. Výsledný krystalický oxim byl zfiltrován, čímž se získal kvantitativní výtěžek, teplota tání 215 až 218 °C.
123 g oximu bylo krátce zahříváno v parní lázni 180 ml kyselého anhydridu tak, aby se vytvořil roztok. Roztok byl ochlazen, bylo k němu přidáno 100 ml 1,8 M HCI v éteru a výsledná suspenze byla naředěna 50 ml éteru. Suspenze sedimentovala po dobu 14 hodin při teplotě 0 °C a byla zfiltrována. Reziduum (123 g, teplota tání 109 až 112°C) bylo rozpuštěno v 250 ml xylenu a zahříváno při zpětném chlazení po dobu 20 minut. Směs byla ochlazena a 71,3 g nitrilu bylo zfíltrováno, teplota tání 265 °C.
gramů nitrilu bylo promícháváno ve 200 ml koncentrované kyseliny sírové, při teplotě místnosti a po dobu 3 dnů. Reakce byla neutralizována koncentrovaným hydroxidem amonným a reziduum bylo zfíltrováno. Reziduum bylo naštěpeno v teplém EtOA/EtOH, zfíltrováno a produkt byl krystalizován z ledového roztoku, teplota tání 241 až 243 °C. Tento produkt byl dále rozpuštěn v etanolu a poté byl přidán jeden ekvivalent HCI v etanolu. Bylo získáno 6 gramů amid hydrochloridu, teplota tání 271 až 272 °C.
Příklad 8
N-[[l-[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-yl]metly]N-metylmetansulfonamid (I: R’=R2=Et; Q=CH2N(CH3)SO2CH3; R8=H; n=2)
Roztok 1,5 g (3,5 mmol) metansulfonamidu získaného v Příkladu 6, v THF (60 ml), bylo ochlazeno v ledové lázni na 0 °C a dále bylo přidáno 0,16 g NaH (4,0 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti, míchána po dobu 10 minut a poté bylo přidáno 0,25 ml metyl jodidu (4,0 mmol). Reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Reziduum bylo purifíkováno sloupcovou chromatografií na silice eluované chloroformem (100%) a poté 1% izopropylamin/chloroformem, čímž se získalo 1,15 g (74 %) N-metylmetansulfonamidu ve formě žlutého prášku, teplota tání 175 až 177 °C. Volná báze byla podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu, čímž se získala metansulfonová sůl, s teplotou tání 194 až 195,5 °C (označeno dále jako Příklad 8a).
Příklad 9
N-[[l-[[2-(Dietylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]fenylsulfonamid (I: R=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3Ph; R8=H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 6, bylo z 2,54 g (7,15 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (50 ml) a benzensulfonylchloridu (1,1 ml, 8,62 mmol) v následné reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu získáno 2,4 g (57 %) fenylsulfonamidu ve formě soli metansulfonové kyseliny. Produkt byl rekrystalizován z etanolu.
Příklad 10
N-[[l-[[2-(Dietylamino)ety!]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]acetamid (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHC(O)CH3; R8=H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 6, bylo z 4,15 g (11,7 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (60 ml) a acetyl chloridu (0,82 ml, 11,53 mmol) získáno 2,3 g (52 %) acetamidu ve formě oranžové pevné látky. Produkt byl rekrystalizován z acetonu a roztaven při 182 až 183 °C.
-6CZ 293433 B6
Příklad 11
N~[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]benzamid (I: R*=R2=Et; Q=CH2NHC(O)Ph; R8=H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 6, by lo z 1,17 g (3,29 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, z pyridinu (25 ml) a benzoyl chloridu (0,42 ml, 3,62 mmol) získáno 1,02 g (68%) benzamidu ve formě žlutého prášku. Produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií na silice eluované chloroformem (100%) až 1% izopropylamin/chloroformem, s následnou rekrystalizací z etylacetátu. Produkt byl roztaven při 161 až 163 °C.
Příklad 12
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]-dietyl fosforamid (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHP(O)(OEt)2; R8=H; n=2)
Roztok 2,28 g (6,41 mmol) volné báze aminu z Příkladu 4, CH2C12 (50 ml) a trietylaminu (2 ml) bylo podrobeno reakci sdietyl fosforchloridátem (1,0 ml, 6.9 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované etylacetátem (100%), poté 5% metanol/etylacetátem a konečně metanol/izopropylamin/etylacetátem (5/5/90). To umožnilo získat po rekrystalizací z etylacetátu 2,28 g (72 %) dietyl fosforamidu ve formě žluté pevné látky, teplota fání 108 až 110 °C.
Příklad 13
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-etylformamid (IV: R'=R2=Et; R4=Et; R8=H; n=2)
Roztok 2,0 g (5,6 mmol) N-etylformamidu l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]“9-oxothioxanten-4karboxaldelydu (24,0 ml) a kyseliny mravenčí (3,0 ml, 79,5 mmol) bylo zahříváno při teplotě 170 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena, nalita do vody a bázické prostředí bylo vytvořeno 10% hydroxidem sodným. Byla získána pevná látka, která byla sbírána filtrací a promyta vodou. Pevné reziduum bylo sbíráno ve směsi chloroform/voda a organická vrstva byla separována a sušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a purifikováno radiální chromatografií eluovanou směsí izopropylamin/metanol/etylacetát (0,5/1/98,5), čímž se získalo 1,32 g (57 %) N-etylformamidu ve formě oranžové pevné látky, teplota tání 75 až 77 °C.
Příklad 14 l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]^1-[(etylamino)-metyl]thioxaten-9-on (I: R*=R2=Et; Q=CH2NHCH2H5; R8=H; n=2)
Postupem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 4, bylo z 1,3 g (3,2 mmol) N-etylformamidu z Příkladu 13 a z 10,8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové získáno 1,29 g (92%) etylaminu ve formě dihydrochloridu. Produkt byl rekrystalizován z etanol/tetrahydrofuranu a taven při 160 °C (dec.).
Příklad 15 l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-4-(dimetylaminometyl-aminometyl)-thioxanten-9-on trihydrochlorid (I: R*=R2=Et; Q=CH2N=CHN(Me)2; R8=H; n=2)
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamid (3 g) byl naředěn 50 ml 2N HC1 a roztok byl zahříván v parní lázni po dobu 90 minut. Směs byla ochlazena, pH bylo zvýšeno na hodnotu 10 pomocí 35% roztoku hydroxidu sodného a extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla separována, filtrována přes K2CO3 a koncentrována ve vakuu. Výsledný surový produkt byl podroben reakci s dimetylformamid dimetylacetalem přes noc a při teplotě 60 °C. Nadbytek DMF-dimetylacetalu byl odstraněn ve vakuu a požadovaná sloučenina uvedená v titulku byla purifikována bleskovou chromatografií (silika gel; chloroform/iPrNH2/MeOH (98:1:1). Tento produkt byl rozpuštěn v 2,5 M HCl/EtOh (100 ml), ochlazen v ledové lázni, filtrován a vysušen, čímž došlo k získání l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4(dimethylaminomethylaminometyl)-thioxanten-9-on trihydrochloridu ve formě oranžové pevné látky, teplota tání 258 až 260 °C.
Příklad 16
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]trifluoroacetamid (I: R’=R2=Et; Q=CH2NHC(O)CF3; R8=H; n=2)
Roztok 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]thioxanten-9-onu (2,91 g, 8,19 mmol) v 80 ml metylen chloridu bylo podrobeno reakci s trifluoracetylchloridem (14,75 ml, 0,61 M roztok v toluenu) při teplotě 0 °C a reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 90 minut. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo purifikováno bleskovou chromatografií (silika gel; EtOAc (100%), poté 2% izopropyl/EtOAc) a dále rekrystalizováno z etylacetátu, čímž bylo získáno 2,52 g (68%) produktu ve formě volné báze, teplota tání 189 až 190 °C (Příklad 16). Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci smetansulfonovou kyselinou (0,55 g, 5,72 mmol), čímž byla získána po rekrystalizaci z acetonu metansulfonová sůl, teplota tání 152 až 154 °C (Příklad 16a).
Příklad 17
a)
Směs kyseliny thiosolicyklové (50,14 g, 0,33 mol) a octanu měďnatého (5,0 g) v DMSO (500 ml) byla zahřívána pod zpětným chlazením a po porcích byl přidáván uhličitan draselný (54,3 g). Jehlou byl přidán 3-bromochlorobenzen (42 ml, 0,36 mol) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, podrobena reakci s aktivním uhlím a filtrována přes celit. Filtrát byl acidifikován pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vytvořený precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž bylo získáno 75,01 g (85 %) 2-[(3-chlorofenyl)thio]benzoové kyseliny.
b)
K roztoku koncentrované kyseliny sírové byla přidána po porcích v období 1 hodiny a za teploty 0 °C 2-[(3-chlorofenyl)thio] benzoová kyselina (75,00 g, 0,28 mol). Směs byla promíchávána po dobu 2 hodin, nalita do koncentrovaného hydroxidu amonného (500 ml) ve vodě (2,5 1) a vytvořený precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž bylo získáno 65,9 g (95%) směsi 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu.
-8CZ 293433 B6
C)
Směs 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu (14,01 g, 56,8 mmol), pyridinu (20 ml) adietylaminopropylaminu (5,13 g, 39,4 mmol) byla zahřívána pod zpětným chlazením dokud reakce neproběhla. Zahřívání bylo zastaveno, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo vytřepáno do chloroformu a purifikováno sloupcovou chromatografii na silice eluované chloroformem k odstranění nezreagovaného 3-chloroizomeru a dále eluované izopropylamino/chloroformem, čímž bylo získáno 5,10 g (54 %) l-[[3-(dietylamino)propyl]amino]-thioxanten-9-onu ve formě oranžové pryskyřice.
d)
Směs l-[[3-(dietylamino)propyl]amino]-thióxanten-9-onu (5,10 g, 15,0 mmol), formalinu (160 ml) a 5N kyseliny octové (0,8 ml) byla zahřívána při teplot 90 °C po dobu 16 hodin. Dodatečně bylo přidáno 0,20 ml 5N kyseliny octové, následované přidáním formalinu (50 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu přibližně 57 hodin. Směs byla naředěna vodou, pH zvýšeno pomocí 5N NaOH a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena pomocí síranu sodného a chromatografována na sloupci silica gelu eluovaného 2% směsí metanol/chloroform a poté izopropylamin/metanol/chloroform (2/2/96), čímž došlo k získání l-[[3-(dietylamino)propyl]amino]-4—hydroxymetyl)thioxanten-9-onu ve formě oranžovohnědé pryskyřice.
e) l-[[3-(Dietylamino)propyl]amino]-9-oxithioxanten-4-karboxaldehyd (II: R*=R2=Et; R8=H; n=3)
Směs l-[[3-(Dietylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymetyl)-thioxanten-9-onu (3,82 g), toluenu (60 ml) a oxidu hořečnatého (7,5 g) bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 6,5 hodin. Směs byla chlazena na teplotu místnosti, filtrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, čímž došlo k získání 3,3 g (87 %) l-[[3-(Dietylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten4-karboxaldehydu ve formě hnědého oleje.
f) l-[[3-(Dietylamino)propyl]amino]-4-(metylaminomethyl)thioxanten-9-on dihydrochlorid. 3/2 hydrát (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8=H; n=3)
Roztok l-[[3-(dietylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten^4-karboxaldehydu (3,3 g, 8,96 mmol) a 3 g kyseliny mravenčí v 50 ml N-metylformamidu byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. pH směsi bylo zvýšeno pomocí 5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a směs byla extrahována do chloroformu (3x150 ml). Organická vrstva byla vysušena sulfátem sodným, koncentrována ve vakuu a surový olej byl rozpuštěn v 3N roztoku vodné HC1 (50 ml a zahříván v parní lázni po dobu 3 hodin. Výše zmíněná směs byla ochlazena, její pH bylo zvýšeno pomocí 30 ml 35% NaOH a poté byla extrahována do chloroformu (3x150 ml). Organická vrstva byl vysušena sulfátem sodným a zakoncentrována ve vakuu, čímž byl získán hnědý olej, tento olej byl purifikován bleskovou chromatografii (silica gel; 5% trietylamin/Et2O, poté 5% Et3N/EtOAc a poté trietylamin/metanol/EtOAc (5:5:90)), čímž bylo získáno 1,1 g l-[[3-(dietylamino)propyl]amino]-4-(metylaminometyl)thioxanten-9-onu ve formě čisté oranžové pryskyřice. Tato pryskyřice byla přeměněna na korespondující dihydrochlorid . 3/2 hydrát ve formě žlutého prášku, teplota tání 222 až 224 °C.
-9CZ 293433 B6
Příklad 18
a)
4-(Aminometyl)-l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-9-on dihydrochlorid . 1/2 hydrát (I: R'=R2=Me; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
Směs N-[[l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamidu (6,2 g) a 2N HC1 (52 ml) byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1,5 až 2 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta (2x) vodou, poté solným roztokem (lx), vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo purifíkováno sloupcovou chromatografií na silice eluované etylacetátem, poté 0,5% trietylamin/EtOAc, poté 2% trietylamin/EtOAc, poté CHCl3/l-2% izopropylamin a konečně CHCl3/l-2% izopropylamin/2% MeOH, čímž bylo získáno 3,3 g (58%) produktu ve formě volné báze. Část volné báze (1,25 g) byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,3 ml) v MeOH (6 ml), čímž byl získán produkt ve formě dihydrochloridu . 1/2 hydrát, teplota tání 213 °C (dec.).
b)
N-[[l-[[2-(Dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamid metansulfonát (I: R'=R2=Et; Q=CH,NHSO2Me; R8=H; n=2)
4-(Aminometyl)-l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-thioxanten-9-on (2g, 6 mmol) v 30 ml suchého pyridinu pod dusíkem bylo promícháváno při teplotě místnosti až do dokončení tvorby roztoku. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a dále bylo po kapkách přidáno 0,52 ml (6,7 mmol) metansulfonyl chloridu v ledovém pyridinu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do 500 ml vody obsahující 0,51 g hydroxidu sodného, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Dále byla směs zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum (2,5 g) bylo promícháváno v éteru, filtrováno a vysušeno, čímž se získaly 2 g N-[[l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metly]metansulfonamidu, teplota tání 126 až 127 °C. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci smetansulfonovou kyselinou (0,48 g), což vedlo k získání 2,0 g (67 %) produktu ve formě metansulfonátové soli, teplota tání 168 °C (dec.).
c)
Směs l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-4-(hydroxymetyl)-thioxanten-9-onu (9,2 g, 0,028 mol) v toluenu (322 ml) bylo zahříváno na teplotu okolo 60 °C, poté byl přidán oxid manganičitý (MnO2, 16 g) a směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Dále byla směs zfiltrována a filtrát zakoncentrován ve vakuu, což umožnilo získat 7,9 g (87 %) l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (Vzorec II: R*=R2=Me; R8=H; n=2).
d)
N-[[l-[[2-(Dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamid (I: R'=R2=Me; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
Směs l-[[2—(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (4,75 g, formamidu (66,5 ml) a kyseliny mravenčí (7,6 ml) byla zahřívána při teplotě 170 °C po dobu 4 hodin. Směs byla nalita do ledové vody (250 ml), její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla
-10CZ 293433 B6 extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou (2x), poté solným roztokem (lx) a rozpouštědlo byla vysušeno pomocí síranu sodného a zakoncentrováno ve vakuu, což umožnilo získat 6,3 g N-[[l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamidu.
e)
4-(Aminometyl)-l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-9-on dihydrochlorid . 1/2 hydrát (I: R1=R2=Me; Q=CH2NH2; RS=H; n=2)
Směs N-[[l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamid (6,2 g) a 2N HCI (52 ml) bylo zahříváno na teplotu 100 °C po dobu 1,5 až 2 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou (2x). poté solným roztokem (lx) a vysušena pomocí síranu sodného a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované etylacetátem, poté 0,5% trietylamin/EtOAc, poté 2% trietylamin/EtOAc, poté CHCI3/l-2% izopropylaminem a finálně CHCl3/l-2% izopropylamin/2% MeOH, což umožnilo získat 3,3 g (58%) produktu ve formě volné báze. Část volné báze (1,25 g) byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s koncentrovanou HCI (3,3 ml) v metanolu (6 ml), což umožnilo získat 1,2 g produktu ve formě dihydrochloridu . 1/2 hydrát, teplota tání 213 °C (dec.).
N-[[l-[[2-(Dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamid rnetansulfonát (I: R'=R2=Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=2)
4-(Aminometyl)-l-[[2-(Dimetylamino)etyl]amino]thioxanten-9-on (2g, 6 mmol) v 30 ml suchého pyridinu pod dusíkem bylo promícháváno při teplotě místnosti až do dokončení tvorby roztoku. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a dále bylo po kapkách přidáno 0,52 ml (6,7 mmol) metansulfonyl chloridu v ledovém pyridinu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do 500 ml vody obsahující 0,51 g hydroxidu sodného, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Dále byla směs zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum (2,5 g) bylo promícháváno v éteru, filtrováno a vysušeno, čímž byly získány 2 g N—[[l— [[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten^4-yl]mety ljmetansulfonamidu, teplota tání 126 - 127 °C. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou (0,48 g), což vedlo k získání 2,0 g (67 %) produktu ve formě metansulfonátové soli, teplota tání 168 °C (dec.).
Příklad 19
a)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17(c) bylo ze směsi 1-chloro a 3-chlorothioxanten-9-onu (15,15 g, 61,4 mmol), pyridinu (20 ml) a dimethylaminopropylaminu (6,01 g, 58,7 mmol) připraveno 6,83 g l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]thioxanten-9-onu.
b)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17(d) bylo z l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]thioxanten-9-onu (6,8 g, 21,8 mmol), formalinu (175 ml) a ledové kyseliny octové
-11 CZ 293433 B6 (0,75 ml) získáno 6,74 g (90 %) l-[[3-(dimetylamin)propyl]amino]-4-hydroxymetyl)th ioxanten-9-onu.
c)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 17(e) bylo z l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymetyl)thioxanten-9-onu (6,7 g), v toluenu (80 ml) a MnO2 (12,15 g) získáno 4,2 g l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (Vzorec II: R'=R2=Me; R8=H; n = 3). Produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií na silice eluované CHC13, (1,00 % až 1% směsí izopropylamin/CHCl3.
d)
Směs N-metylformamidu (50 ml), kyseliny mravenčí (5,2 g) a l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (4,14 g, 12,16 mmol) bylo zahříváno pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Směs byla naředěna vodou (250 ml), pH zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována CHC13 (3 x 150 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, chromatografována na silice eluované CHC13 (100%), poté 2% izopropylamin/CHCl3, což vedlo k získání 3,93 g (84%) N-[[l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4yl]metyl]-N-metylformamidu (Vzorec IV: R*=R2=Me; R4=Me; n=3).
e) l-[[3-(Dimetylamino)ethyl]amino]-4-[(metylaminometyl]thioxanten-9-on dihydrochlorid monohydrát (R'=R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=3)
Roztok výše zmíněného N-metylformamidu (3,83 g; 10 mmol) v 40 ml 3N HC1 byl zahříván v parní lázni po dobu 4 hodin; neutralizován pomocí 35% roztoku NaOH a ochlazován na ledu po dobu 1 hodiny. Tekutá vrstva byla stočena a surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu azfiltrován na silice gelu (chloroform; 1% izopropylamin/chloroform), čímž se získalo 2,38 g požadovaného aminu ve formě oranžové pryskyřice. Produkt byl zkonvertován na příslušnou hydrochloridovou sůl rozpouštěním v metanolu a reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, což umožnilo získat 0,98 g dihydrochlorid monohydrát, teplota tání 228 až 229 °C.
Příklad 20
a)
Směs 1—[[2—(dimethylamino)etyl]amino]-9-oxothíoxanten-4-karboxaldehydu (4,75 g,
0,15 mol), N-metylformamidu (48 ml) a kyseliny mravenčí (3,9 ml) byla zahřívána při teplotě 170 °C po dobu 4,5 hodin a poté byla ponechána se ustálit při teplotě místnosti na dobu přibližně 64 hodin. Reakční směs byla nalita do vody (250 ml), pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH a směs byla extrahována CHCI3 (3x). Organická vrstva byla separována, promyta vodou (2x) a poté solným roztokem (lx) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž se získalo 5,75 g N-[[l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metyl formamidu (Vzorec IV: R1=R2=Me; R4=Me; R8=H; n=3)
b) l-[[2-(Dimetylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)-metyl]thioxanten-9-on dihydrochlorid. 5/4 hydrát (I: R'=R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=2)
Postupem obdobným tomu, který je popsán v Příkladu 19E bylo z 5,7 g (15,4 mmol) korespondujícího N-metylformamidu z Příkladu 20(a) a z 50 ml 2N HC1 získáno purifikací volné báze
-12CZ 293433 B6 bleskovou chromatografií (silica gel; chloroform; poté 0,5% izopropylamin/chloroform; poté 1% izopropylamin/chloroform) 1,8 g l-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)-metyl]thioxanten-9-onu. Volná báze byla zkoncentrována na příslušnou dihydrochlorid 5/4 hydrátovou sůl reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v metanolu, což umožnilo získat 1,8 g (30 %) produktu, teplota tání 177 °C (dec.).
Příklad 21
a)
Roztok [[3-(dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (3,6 g; 10,57 mmol) v 50 ml formamidu obsahujícího 3,6 g kyseliny mravenčí byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 1,5 hodiny a poté ponechán stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla naředěna vodou (400 ml), pH bylo zvýšeno pomocí 3 ml roztoku 5N NaOH a směs byla rychle promíchávána po dobu 30 minut. Pevný precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, dávajíce výtěžek 3,1 g (79%) N-[[l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metylformamidu (Vzorec I: R1=R2=Me; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2) ve formě žlutého prášku.
b)
Roztok formamidu z příkladu 21 (a) (2,98; 8,07 mmol) ve 40 ml 3N HC1 byl zahříván v parní lázni po dobu 4 hodin, ponechán vychladnout na teplotu místnosti, ochlazen na ledu a neutralizován na pH 8 pomocí 5N roztoku NaOH. Výsledná heterogenní směs byla extrahována do chloroformu (5 x 100 ml) a organická vrstva byla vysušena síranem sodným azfiltrována přes silica gel (nejprve 5% trietylamin/éter, poté 1 až 5% izopropylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,3 g (83 %) 4-(aminometvl)-l-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]thioxanten-9-onu (Vzorec I: R’=R2=Me; Q=CH2N H2; R§=H; n=3).
c)
N-[[l-[[3-(Dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamid metansulfonát. 1/2 hydrát (I: R'=R2=Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=3).
K ledovému roztoku aminu z Příkladu 21(b) (2,2 g; 6,44 mmol) v pyridinu byl přidán metansulfonyl chlorid (0,51 ml; 6,59 mmol) a výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla naředěna chloroformem a filtrována přes silica gel eluovaný 5% trietylamin/EtOAc, což vedlo k získání 1,32 g N-[[l-[[3-(Dimetylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamidu ve formě žlutého prášku. Volná báze byla rozpuštěna v metanolu (10 ml) a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou (0,31 g, 1 ekv.) v metanolu, což vedlo k získání 1,38 g soli metansulfonátu. 1/2 hydrát ve formě oranžové pevné látky, teplota tání více než 107 °C.
Příklad 22
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metyl-etansulfonamid metansulfonát (I: R'=R2=Et; Q=CH2N(CH3)SO2Et; R8=H; n=2)
Roztok 2,03 g (5,49 mmol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)metyl]thioxanten9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 5) a trietylaminu v 45 ml metylenu chloridu bylo ochlazeno na 0 °C a podrobeno reakci s etansulfonyl chloridem (0,74 g,
-13 CZ 293433 B6
5,76 mmol). Po 15 minutách při teplotě 0 °C byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum rozpuštěno v chloroformu a purifikováno na silica gelu (chloroform, poté 1% trietylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,43 g (96%) N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metylensulfonamid metansulfonátu. Sulfonamid byl rekrystalizován z etylacetátu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou v izopropanolu, což vedlo k získání produktu ve formě metansulfonátové soli, teplota tání 159 až 161 °C.
Příklad 23
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl] (p-methoxy)benzensulfonamid metansulfonát (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H4-p-OMe; R8=H; n=2)
Roztok 1,40 g (3,94 mol) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]thioxanten-9-onu (připraveny metodou popsanou v Příkladu 4) v 30 ml chloroformu obsahujícího 1,5 ml trietylaminu bylo ochlazeno na 0 °C a podrobeno reakci s p-metoxybenzensulfonyl chloridem (0,83 g, 4,02 mmol). Po 10 minutách při teplotě 0°C byla reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Chloroform byl odstraněn ve vakuu, reziduum bylo rozpuštěno ve 100 ml metylen chloridu obsahujícího 1 ml trietylaminu a podrobeno reakci s dalším p-metoxybenzensulfonyl chloridem (0,85 g) za promíchávání při teplotě místnosti. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum bylo purifikováno na silica gelu (1% trietylamin/chloroform), což vedlo k získání 1,57 g N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-pmetoxy-benzensulfonamidu. Sulfonamid byl podroben reakci s metansulfonovou kyselinou (0,3 g) ve směsi izopropanol/izopropylacetát/metanol, což vedlo k získání 1,07 g metansulfonátové soli, teplota tání 133 až 137 °C.
Příklad 24
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]etansulfonamid metansulfonát (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Et; R8=H; n=2)
Roztok 2,5 g 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]thioxanten-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) ve 30 ml pyridinu bylo ochlazeno v ledové lázni po dobu 15 minut a poté bylo rychle po kapkách přidáno 0,95 g etansulfonyl chloridu v 5 ml pyridinu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs byla nalita do 75 ml vody obsahující 0,75 g NaOH, extrahována do chloroformu, organická vrstva byla promyta vodou (2x), poté solným roztokem a vysušena síranem sodným. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo mícháno v éteru a vysušeno (40 °C/0,l mm), což vedlo k získání 1,7 g N-[[l-[[2-dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yI]metly]etansulfonamidu, teplota tání 105 °C. Sulfonamid byl rozpuštěn v metanolu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu, což vedlo k získání 1,61 g (42 %) metansulfonátové soli, teplota tání 135 °C (dec.).
Příklad 25
N-[[l-[[2-(Dieylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-etyl-metansulfonamid (I: R'=R2=Et; Q=CH2N(Et)SO2Me; R8=H; n=2)
Roztok 2,10 g (5,48 mmol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]thioxanten-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 14) v 30 ml metylen chloridu bylo ochlazeno na teplotu 0 °C
-14CZ 293433 B6 a dále podrobeno reakci s 2 ml trietylaminu a metansulfonyl chloridem (0,7 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum rozpuštěno v chloroformu a roztok byl purifikován na silica gelu (eluce chloroformem a následně 2% trietylamin/chloroformem). Izolovaná žlutá pevná látka byla rekrystalizována z etylacetátu a vysušena, což vedlo k získání 1,11 g (44 %) N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-etylmetansulfonamidu ve formě žlutého prášku, teplota tání 172 až 176 °C.
Příklad 26
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-3,4-dichlorbenzensulfonamid metansulfonát .1/2 hydrát (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHS02C6H3-3,4-dichloro; R8=H: n=2)
K roztoku 3,4-dichlorbenzensulfonyl chloridu (1,84 g, 7,5 mmol) v 35 ml pyridinu bylo přidáno 2,5 g (7 mmol) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-thioxanten-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) pod dusíkem a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté byla nechána stát na zhruba 72 hodin. Reakční směs byla nalita do 75 ml vody obsahující 0,75 g NaOH a extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem a vysušena síranem sodným. Chloroform byl odstraněn ve vakuu a reziduum bylo rekrystalizováno zetanolu, což vedlo k získání 1,24 g N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-3,4-dich!orbenzensulfonamidu, teplota tání 95 °C (dec.). Volná báze byla rozpuštěna v metanolu a podrobena reakci s metansulfonovou kyselinou v metanolu za vzniku metansulfonátu . 1/2 hydrátu, teplota táni 55 °C (dec.).
Příklad 27
N-[[l-[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yi]-metyl]-2-fluorbenzensulfonamid (I: R*=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H4-2-F; R8=H; n=2)
Roztok 1,36 g (3,83 mmol) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-thioxanten-9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 4) v 25 ml metylen chloridu obsahující 1 ml trietylaminu byl ochlazen na teplotu 0 °C a dále podroben reakci s 2-fluorobenzensulfonyl chloridem (0,84 g; 4,32 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum rozpouštěno v chloroformu a purifikováno bleskovou chromatografíí (silica gel: chloroform a následně 1% trietylamin/chloroform). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl rekrystalizován z etylacetátu, což vedlo k získání 1,08 g (55 %) N-[[l-[[2-(diatylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-2-fluorobenzensulfonamidu ve formě oranžového prášku, teplota tání 125 až 127 °C.
Příklad 28
N-[[l-[[2-(Diatylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-propyl-metansulfonamid (I: R‘=R2=Et; Q=CH2N(C3H7)SO2Me; R8=H; n=2)
Olej z 0,2 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji byl odstraněn rozetřením s pentanem (4x). Suchý DMF (40 ml) byl přidán pod dusíkem k hydridu sodnému za stálého míchání a 2 g N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]mety!]metansulfonamidu (Příklad 6) bylo poté přidáno k reakční směsi za stálého míchání pod dusíkem a směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 2 hodin. Tato směs byla ochlazena v ledové lázni po dobu 15 minut,
- 15CZ 293433 B6 dále bylo přidáno 0,87 g propyl jodidu v malém objemu DMF a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla míchána s 35 ml vody, zfiltrována a reziduum bylo promyto vodou a vysušeno (50°C/0,l mm/P2O5), což vedlo k získání 2,17 g N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten—4-yl]metyl]-N-propylmetansulfonamidu, teplota tání 142 až 143 °C.
Příklad 29
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metyl-benzensulfonamid metansulfonát (I: R'=R2=Et; Q=CH2N(Me)SO2C6H5; R8=H; n=2)
Roztok 5,32 g (14,4 mmol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino]metyl]thioxanten9-onu (připraveného podle metody popsané v Příkladu 5) ve 100 ml metylen chloridu byl ochlazen na teplotu 0 °C a dále podroben reakci s tretylaminem (5 ml) a benzensulfonyl chloridem (2 ml; 15,67 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, reziduum bylo purifikováno na silica gelu (eluovaném chloroformem; a následně 1/2% až 1% izopropylamin/chloroformem), což vedlo k získání 6,24 g žluté pryskyřice. Produkt byl rozpuštěn v etyl acetátů a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 6,06 g (83%) N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-Nmetylbenzensulfonamidu. Sulfonamid (2,5 g) byl suspendován do izopropanolu a podroben reakci s metansulfonovou kyselinou (0,51 g), což vedlo k získání 2,63 g metansulfonátové soli, teplota tání 171 až 174 °C.
Příklad 30
a)
Ke směsi m-anýzové kyseliny (250 g, 1,67 molu v kyselině octové (1 1) byl přidán bróm (85 ml) a poté voda (1 1). Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením, ochlazena v ledové lázni a precipitovaný produkt byl sbírán filtrací a promyt vodou, což vedlo k získání 305,7 g (79 %) 2-bromo-5-metoxybenzoové kyseliny, teplota tání 154 až 156 °C.
b)
Ke směsi 3-chlorothiofenolu (20 g, 138 mol), octanu měďnatého (1,8 g) a DMF (200 ml) byl přidán K2CO3 (23 g). Směs byla zahřívána na teplotu 150 °C po dobu 15 až 20 minut, a poté byla po částech přidána 2-bromo-5-metoxybenzoová kyselina (38,5 g, 0,155 mol). Směs byla přes noc zahřívána, nalita do vody (600 ml), zfiltrována a filtrát podroben reakci s aktivním uhlím, zfiltrován a naředěn HC1. Výsledný precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a vysušen při 50 °C ve vakuu nad P2O5, což vedlo k získání 27,6 g 2-[[(3-chlorofenyl)thio]-5-metoxybenzoové kyseliny.
c)
K ochlazené kyselině sírové (89 ml) pod dusíkem byla po částech během 1,5 až 2 hodin přidána 2-[(3-chlorofenyl)thio-5-metoxybenzoové kyselina (27 g, 0,092 mol). Směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti, nalita do vody (900 ml) obsahující koncentrovaný NH4OH (218 ml) a led. Precipitovaná pevná látka byla sbírána filtrací a sušena při 50°C ve vakuu nad P2O5, což vedlo k získání 21 g (42 %) směsi 1-chloro a 3-chloro-7-metoxy-thioxanten-9-onu.
d)
Směs 1-chloro a 3-chloro-7-metoxy-thioxanten-9-onu (20,7 g), pyridinu (69 ml) a dietylaminoetylaminu (16,1 g, 0,138 mol) byla zahřívána při 115 °C pod N2 po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou
-16CZ 293433 B6 chromatografií na silice eluované chloroformem (100%) a poté 1% izopropylamin/chloroformem, což vedlo k získání 11,22 g l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxythioxanten-9-onu.
e)
Směs l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxythioxanten-9-onu (ll,2g, 0,031 mol), 37% formaldehydu (277 ml) a 5N kyseliny octové byla zahřívána při 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl nalit do ledové vody (600 ml) a jeho pH bylo zvýšeno pomocí 35% NaOH. Směs byla extrahována do chloroformu (3x), promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované 25% chloroform/hexanem, poté 50% chloroform/hexanem, poté 75% chloroform/hexanem, 0,5% izopropylamin/chloroformem, což vedlo k získání 8,8 g (73 %) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-(hydroxymetyl)-7-metoxythioxanten-9-onu.
f)
Roztok l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-(hydroxymetyl)-7-metoxythioxanten-9-onu (8,8 g, 0,023 mol) v toluenu (267 ml) bylo zahříváno na 60 °C pod dusíkem a poté byl přidán MnO2 (13,2 g). Směs byla přes noc zahřívána, zfiltrována a filtrát byl zakocentrován ve vakuu, což vedlo k získání 7,05 g (81%) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4karboxaldehydu (Vzorec II: R'=R2=Et; R8=7-OCH3; n=2)
g)
Roztok l-[[2-(dietylamino)etyl]arnino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (3 g, 7,8 mmol) a 1,5 ml kyseliny mravenčí v 25,5 ml N-metylformamidu bylo zahříváno na teplotu 170 °C po dobu 8 hodin při stálého míchání pod dusíkem. Reakční směs byla nalita do 160 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno pomocí 35% roztoku NaOH a extrahována do chloroformu (3x). Organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem, vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 3 g (89,9 %) požadovaného N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]-N-metylformamidu (Vzorec IV: R'=R2=Et; R4=Me; R8=7-OCH3; n=2).
h) l-[[2-(Diatylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)metyl]-7-metoxy-thioxanten-9-on (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8=7-OMe; n=2)
N-metylformamid z Příkladu 30(g) (3,0 g) v 2N vodném roztoku HCI (24 ml) byl zahříván pří teplotě 100 °C po dobu 2 hodin pod dusíkem za stálého míchání. Výše zmíněná směs byla ochlazena, nalita do 125 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH, směs byla extrahována do chloroformu a promyta vodou (2x) a poté solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 3,1 g surového produktu. Produkt byl rozmělněn v éteru a filtrát byl několikrát purifikován bleskovou chromatografií na sloupci silica gelu eluovaného 50% hexan/chloroformem, poté chloroformem a dále 0,25 až 0,5% izopropylamin/chloroformem (sloupec 1); chloroformem, poté 1% izopropylamin/1% MeOH/CHCl3 (sloupec 2); a chloroformem, poté 0,5% izopropylamin/CHCl3 (sloupec 3), což vedlo k získání 0,746 g l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)metyl]-7metoxy-thioxanten-9-onu.
Příklad 31
a)
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten^l-yl]metyl]-N-formamid
-17CZ 293433 B6 (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=7-OMe; n=2)
Směs l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu (3,6 g, 0,0094 mol), formamidu (48 ml) a kyseliny mravenčí (6 ml) byla zahřívána na 170 °C pod dusíkem po dobu 8 hodin. Směs byla nalita do ledové vody, její pH bylo zvýšeno 35% NaOH a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla separována, promyta vodou (2x), poté solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 3,88 g N[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten^4-yl]metyl]-N-formamidu.
b)
4-(Aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxythioxanten-9-on (I: R*=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=7-OCH3; n=2)
Směs formamidu z příkladu 31(a) (3,88 g) a 2N NC1 (32 ml) bylo zahříváno pod dusíkem za stálého míchání při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Tato směs byla ochlazena, nalita do vody, její pH bylo zvýšeno 10% roztokem NaOH. Směs byla extrahována do chloroformu, promyta vodou a poté solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 3,6 g surového produktu. Produkt byl rozpuštěn v chloroformu a purifikován bleskovou chromatografií (silica gel; eluce hexan/chloroformem (50:50) a poté 1% izopropylaminem v hexan/chloroformu (50:50), což vedlo k získání 1,75 g požadovaného produktu.
c)
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4yl]metyl]-metansulfonamid (I: R’=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-OCH3; n=2)
K roztoku 1,75 g (0,0045 mol) aminu z Příkladu 31(b) v 22,5 ml pyridinu v ledové lázni pod dusíkem za stálého míchání bylo po kapkách přidáno 0,39 ml (0,005 mol) metansulfonylchloridu v malém objemu pyridinu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do 375 ml vody obsahující 0,38 g NaOH, extrahována do chloroformu a organická vrstva byla promyta vodou a poté solným roztokem. Chloroformová vrstva byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo ve vakuu vysušeno, což vedlo k získání 1,61 g (77 %) N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9oxothioxanten-4-yl]metyl]-metansulfonamidu, teplota tání 144 °C (dec.).
Příklad 32
a)
Ke směsi 3-chlorothiofenolu (20 g, 0,138 mol), octanu měďnatého (1,75 g) a DMF (199 ml) pod dusíkem byl po částech přidán K2CO3 (23 g). Směs byla zahřívána na teplotu 150 °C a poté byla přidána 2,5-dibromobenzoová kyselina (43,5 g). Směs byla přes noc zahřívána, nalita do vody (600 ml), zfiltrována a filtrát byl podroben reakci s aktivním uhlím a znovu zfiltrován. Filtrát byl acidifikován koncentrovanou HC1, extrahován chloroformem, organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 28,9 g 2-[(3-chlorofenyl)thio]-5-bromobenzoové kyseliny.
b)
Směs 2-[(3-chlorofenyl)thio]-5-bromobenzoové kyseliny (28,4 g) a koncentrované kyseliny sírové (80 ml) byla míchána při teplotě 0 °C a poté přes noc při teplotě místnosti. Směs byla nalita do ledové vody (850 ml) obsahující koncentrovaný hydroxid amonný (199 ml) a
-18CZ 293433 B6 vyprecipitovaný produkt byl sbírán filtrací a vysušen při teplotě 50 °C ve vakuu, což vedlo k získání 15,0 g směsi 1-chloro a 3-chloro-7-bromo-thioxanten-9-onu.
c)
Směs 1-chloro a 3-chlor-7-bromothioxanten-9-onu (13.6 g), pyridinu (108 ml) a N,N,-dietyletylen diaminu (16,3 ml) byla zahřívána při 115 °C pod N2 po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silice eluované chloroformem (100%) a poté 1% izopropylamin/chloroformem, což vedlo k získání 9,3 g l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-bromothioxanten-9-onu.
d)
Směs l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-bromothioxanten-9-onu (9,3 g, 22,9 mol), 203 ml 37% roztoku formaldehydu a 3,4 ml 5N kyseliny octové byla přes noc zahřívána při teplotě 100 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vytvořena pevná látka byla odstraněna filtrací. Filtrát byl naředěn vodou, jeho pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a extrahován do chloroformu. Organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo k získání 10 g oleje. Tento olej vmetylen chloridu byl zfíltrován, rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu a surový hydroxymetylový analog byl purifikován bleskovou chromatografií (silica gel; eluce 25% chloroform/hexanem, poté chloroform/hexanem (1:1), poté 25% chloroform/hexanem, poté chloroformem (100%) a poté 0,5-1% izopropylamin/hexanem, poté chloroformem (100%) a poté 0,5-1% izopropylamin/chloroformem), což vedlo k získání 3,2 g l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-(hydroxymetyl)-7-bromothioxanten-9-onu.
e) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxothioxanten-4-karboxaldehyd (II: R’=R2=Et; R8=7-Br; n=2)
Směs 3,2 g, (7,34 mmol) alkoholu z Příkladu 32(d) a 4,3 g MnO2 v 85 ml toluenu bylo zahříváno při 60 °C pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována, promyta chloroformem a společný filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, což vedlo k získání 3 g žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rozmělněna v éteru, zfiltrována a vysušena, což vedlo k získání 2,7 g (94,3 %) l—[[2— (dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxoethioxanten-4-karboxaldehydu, teplota tání 145 až 146 °C.
f)
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]formamid (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=7-Br; n-2
Roztok 2,7 g (6,2 mmol) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxothioxanten-4-karboxaldehydu, 31,7 ml formamidu a 3,6 ml kyseliny mravenčí bylo zahříváno na teplotu 170 °C po dobu 8 hodin při stálého míchání pod dusíkem a reakční směs byla nalita do 150 ml ledu/vody. Její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a pevný produkt byl zfíltrován a promyt vodou. Pevný produkt byl rozpuštěn v chloroformu, promyt solným roztokem, vysušen síranem sodným a rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu, což vedlo k získání 2,85 g požadovaného formamidu, ve formě žlutooranžové pevné látky, teplota tání 132 °C (dec).
g) l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-4-(aminometyl)-7-bromothioxanten-9-on (I: R’=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=7-Br; n=2)
-19CZ 293433 B6
Směs 2,85 g (6,6 mmol) výše zmíněného formamidu (Příklad 32(f)) v 26 ml 2N roztoku HC1 (24 ml) byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin pod dusíkem a směs byla ponechána přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs nalita do 200 ml ledu/vody, její pH bylo zvýšeno 35% roztokem NaOH a směs byla extrahována do chloroformu. Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu, což vedlo k získání 2,67 g tmavého oleje. Tmavý olej byl purifikován bleskovou chromatografií (silika gel; 1250 ml hexan/chloroform (1:1) a poté 1% izopropylamin v hexan/chloroformu (1:1)), což vedlo k získání 1,87 g(70 %) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-(aminometyl)-7-bromothioxanten-9onu, teplota tání 79 až 82 °C.
Příklad 33
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamid (I: R‘=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-Br; n=2) l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-4-(aminometyl)-7-bromothioxanten-9-on (1 g, 2,3 mmol) v 11,5 ml suchého pyridinu pod dusíkem byl míchán v ledové lázni po dobu 15 minut, poté bylo po kapkách přidáno 0,2 ml (2,6 mmol) metansulfonyl chloridu ve studeném pyridinu a směs byla míchána při teplotě místnosti. Reakční směs nalita do 200 ml vody, bylo přidáno 0,19 g hydroxidu sodného v ledu/vodě a provedena extrakce do chloroformu. Organická vrstva byla promyta vodou (2x) a solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným. Směs byla zfíltrována, zakoncentrována ve vakuu a reziduum bylo mícháno v éteru, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo k získání 1,02 g N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamidu, teplota tání 134 až 139 °C.
Příklad 34
Metyl N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]karbamát (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHCOOMe; R8=H; n=2)
K roztoku 2,94 g (8,27 mmol) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]thioxanten-9onu v 50 ml metylen chloridu obsahujícího 5 ml trietylaminu ochlazeného na 0 °C bylo přidáno 0,7 ml (9,06 mmol) metylchlorformátu a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum bylo extrahováno do chloroformu a purifíkováno bleskovou chromatografií (silika gel; chloroform, poté 1% izopropylamin/chloroform), což vedlo k získání 2,36 g (69 %) metyl N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-9-oxothioxanten—4-yl]metlyJkarbamátu ve formě žluté pevné látky, teplota tání 129 až 131 °C.
Příklad 35 l-[[2-(Dietylamino)etyl]aminol-4-[(metylamino)metyl]-7-hydroxy-thioxanten-9-on (I: R1=R2=Et; Q=CH2NHMe; R-7-OH; n=2)
Roztok 1,6 g (4 mmol)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)metyl]-7-metoxythioxanten-9-onu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 30(h)) v 10 ml 48% roztoku HBr byl zahříván na 100 % po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována nasyceným bikarbonátem sodným a extrahována do chloroformu (3x100 ml). Tmavá pryskyřice, nerozpustná ve vodě ani chloroformu, byla rozpuštěna v metanolu a smíchána s roztokem chloroformu. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu, což vedlo k získání 1,67 g tmavě oranžové pevné látky. Tato oranžová pevná látka byla purifikována bleskovou chromatografií (silica gel; izopropylamin/metanol/chloroform (1:1:98), s následnou chromato
-20CZ 293433 B6 grafií na druhém sloupci silica gelu eluovaného směsí izopropylamin/MeOH/chloroform (2:2:96), což vedlo k získání 0,56 g (36 %) l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-4-[(metylamino)metyl]-7hydroxy-thioxanten-9-onu, teplota tání 167 až 169 °C.
Příklad 36
Metyl N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4-yl]-metyl]karbamát (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHCOOMe; R8=7-OMe; n=2)
K roztoku 1,55 g 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-thioxanten-9-onu v 40 ml chloroformu obsahujícího 2 ml trietylaminu ochlazeného na teplotu 0 °C bylo přidáno 0,45 ml metyl chloroformu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum bylo purifikováno bleskovou chromatografií (silica gel; eluovaný chloroformem, poté 1% trietylaminem v chloroform/hexanu (1:1)), což vedlo k získání 1,2 g metyl N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4yl]-metyl]karbamátu, který byl rekrystalizován z etylacetátu s výtěžkem 0,79 g jasně žluté pevné látky, teplota tání 131 až 132 °C.
Příklad 37
N-[[l-[[2-(Dietylamino)etyl]amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanten—l-yl]-metyl]metansulfonamid . 3/4 hydrát (I: R’=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=7-OH; n=2)
K roztoku N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxothioxanten-4-yl]metyl]metansulfonamidu (0,5 g) v CH2C12 (45 ml) při -78 °C byl přidán 1N BBr3 v CH2C12 (1,75 ml). Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu, míchána přes noc a poté nalita do ledové vody (250 ml) obsahující 35% NaOH (8 ml). Směs byl acidifíkována naředěnou HC1, poté bazifikována pevným uhličitanem sodným a poté extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla separována, promyta solným roztokem, vysušena síranem sodným a zakoncentrována ve vakuu. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silica gelu eluovaném 5% MeOH/EtOAc, což vedlo k získání 0,28 g (58 %) N-[[l-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanten-4-yl]metyljmetansulfonamid . 3/4 hydrátu, teplota tání 78 °C (dec.).
Reprezentativní příklady vynálezu byly testovány na protinádorovou aktivitu u myší podle následujícího postupu:
Zvířata byla shromážděna, subkutánně byla implantována 30 a 60 miligramové fragmenty nádoru pomocí trokaru číslo 12, a zvířata byla znovu shromážděna před neselektivním rozdělením na různé léčené a kontrolní skupiny. U léčby časného stadia bylo s chemoterapií započato během 1 až 5 dnů po implantaci nádoru, kdy počet nádorových buněk byl relativně malý (107 až 108 buněk). U léčby pokročilého stadia byla chemoterapie oddálena až do doby, kdy se nádor stal relativně velkým (200 až 300 mg). 300 mg těžký nádor obsahuje přibližně 3 x 108 buněk. Nádory v experimentu s pokročilým stadiem byly 2,5 krát větší u 90 % zvířat. Nádory byly měřeny jednou týdně kaliperem (nebo 2 krát týdně u rychleji rostoucích nádorů). Myši byly usmrceny v okamžiku, kdy nádor dosáhl velikosti 1500 mg (tj. před tím než mohly způsobit zvířatům dyskomfort). Hmotnosti nádorů byly odhadovány z dvourozměrných měření.
Léčebné a kontrolní skupiny byly měřeny, když nádory kontrolní skupiny dosáhly velikosti přibližně 700 až 1200 mg (medián skupiny). Byl určen medián hmotnosti nádoru každé skupiny (včetně nulových hodnot). Hodnota T/C (hmotnost léčebných nádoru ke hmotnosti kontrolních nádorů) vyjádřena v procentech je indikátorem protinádorové účinnosti: hodnota T/C stejná nebo
-21 CZ 293433 B6 menší než 42 % je považována Odborem hodnocení léčby (Drug Evaluation Branch) Oddělení pro léčbu nádorů (Division of Cancer Treatment) za hodnotu vyjadřující signifikantní protinádorovou aktivitu. Hodnota T/C menší než 10% je považována za hodnotu vyjadřující vysoce signifikantní protinádorovou aktivitu. Nádor ztráty tělesné hmotnosti (průměr skupiny) větší než 5 20 %. nebo více než 20 % polékových úmrtí jsou považovány za projev vysoce toxické dávky.
Výsledky pro pankreatické duktální adenokarcinomy #03 jsou shrnuty v Tabulce 1, výsledky pro adenokarcinom tlustého střeva #38 v Tabulce 2.
Tabulka 1
| Příklad # | T/C (%) | úbytek váhy (g)* | poléková úmrtí | Celková dávka (mg/kg), i.v. nebo p.o. |
| 1 | 0 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2 | 0 | 576 |
| 2 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5 | 0 | 1,6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| 8 | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | 8 | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11 | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | 0 | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 390 |
| 16(a) | 21 | +0,8 | 0 | 1171 |
| 17(f) | 17 | 2,0 | 0 | 1060 |
| 18(e) | 82 | 1,0 | 0 | 128 |
| 18(f) | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19(e) | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20(b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21(c) | 0 | 4,5 | 0 | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2,3 | 0 | 203 |
| 25 | 0 | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | +0,8 | 0 | 2594 |
| 28 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
| 31(c) | 0 | 5,6 | 0 | 248 |
| 30(h) | 0 | 1,4 | 0 | 880 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 1281 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0,4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
* Průměrná tělesná hmotnost byla 25 g
-22CZ 293433 B6
Tabulka 2
| Příklad # | T/C (%) | úbytek váhy (g)* | poléková úmrtí | Celková dávka (mg/kg), i.v. nebo p.o. |
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4 | 0 | 340(b) |
| 24 | 2,3 | 0 | 200(b) | |
| 22 | 0,6 | 0 | 160(b) | |
| 2 | 4 | 2/5 | 740(a) | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460(a) | |
| 23 | 2 | 0 | 865(b) | |
| 11 | 0 | 2 | 0 | 1709(a) |
| 0 | 0,8 | 0 | 885(a) | |
| 39 | 0,8 | 0 | 518(g) | |
| 16(a) | 20 | 1,2 | 0 | 1000 |
| 27 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18(e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852(c) |
| 0 | 0,6 | 0 | 529(c) | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327(c) |
* Průměrná tělesná hmotnost byla 20,5 až 25,5 g (a) = p.o. podání (b) = i.p. podání (c) -- i.v. podání ve dnech 3-6 a p.o. podání ve dnech 7-10
Sloučenina z Příkladu 5 byla testována podáním intravenózní infuzí proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 3. Bylo prokázáno, že tato sloučenina byla aktivní proti adenokarcinomu tlustého střeva #38 v dávce 300 mg/kg p.o.
Sloučenina z Příkladu 6 byla testována podáním intravenózní injekcí ve formě bolu proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 4.
Sloučenina z Příkladu 8(a) byla testována proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 5.
Sloučenina z Příkladu 36 byla testována proti velkému počtu dalších nádorů, jak je ukázáno v Tabulce 6.
Reprezentativní sloučeniny vynálezu byly testovány proti adenokarcinomu prsu 16/C/RP, jak je ukázáno v Tabulce 7.
Reprezentativní sloučeniny vynálezu byly testovány proti P388/adriamycin rezistentní leukémií, jak je ukázáno v Tabulce 8.
-23 CZ 293433 B6
Tabulka 3
| Nádor | Celková dávka | Dávkování | Úbytek váhy v | Hodnota T/C v | Bez nádoru | Počet dnů |
| Lidský | 960 | 16 hodinová | -0.4 | 16% | 1/4 | 33 |
| adenosquamózní | 600 | infuje | -0.4 | 16% | 0/4 | 132 |
| nádor plic #125 | dny 7,20 | -0.4 | 15% | 0/5 | 33 | |
| Nádor prsu 16/C | 720 | 4 hod | -2.0 | 18% | 0/7 | 13 |
| 454 | infuze dny 1,4 | -1.2 | 16% | 0/7 | 13 | |
| Nádor prsu 16/C/Adr* | 960 | 3 dny infuze dny 1,4 | -2.8 | 23% | 0/7 | 27 |
| Adenokarcinom | 732 | 3-15 bolus | -2,0 | 0% | 1/5 | 100 |
| tlustého střeva #38 | 477 | -2,8 | 9% | 0/5 | 100 | |
| Adenokarcinom | 960 | 4 hod | -2.9 | 11% | 2/7 | 20 |
| tlustého střeva | 60 | infuze | -2.9 | 11% | 1/7 | 100 |
| #38 | dny 6,13 | -2.0 | 26% | 0/7 | 20 | |
| Tlusté střevo | 720 | 3 hod infuze | -1.1 | 8% | 0/5 | 50 |
| #51 | 454 | dny 3,7 | -2.8 | 12% | 0/7 | 50 |
| Pankreas 03 | 222 | 3 hodinová | -1,6 | 0% | 1/4 | 108 |
infuze * adriamycin rezistentní
Tabulka 4
| Nádor | Celková dávka | Dávkování | Úbytek váhy v | Hodnota T/C v | Bez nádoru | Počet dnů |
| Adenokarcinom | 82 | dny 6-9 | -1.7 | 1 | 2/7 | 132 |
| tlustého střeva | 51 | bolus | -1,2 | 18 | 1/7 | 132 |
| #38 | ||||||
| Nádor prsu 16/C | 82 | dny 1-4 | -3,0 | 6 | 0/5 | 23 |
| 51 | bolus | -1,2 | 13 | 0/5 | 23 | |
| Tlusté střevo | 96 | dny 3-6, | -3,0 | 14 | 0/6 | 32 |
| #51/A | 66 | 9,11 | -2,3 | 28 | 0/6 | 32 |
| Pankreas 02 | 82 | dny 1-4 | -2,0 | 23 | 0/5 | 28 |
| 51 | bolus | -1,2 | 42 | 0/5 | 28 | |
| Pankreas 03 | 124 | dny 3-4, | -1,6 | 0 | 3/5 | 245 |
| 79 | 6-14 | -i,o | 0 | 1/5 | 245 |
bolus
-24CZ 293433 B6
Tabulka 5
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Způsob podáni léku | Dávkovači schéma | Úbytek váhy v nadiru g/myš | Hodnota T/C v % | Poléková úmrtí | Bez nádoru | (Počet dnů obzervace) |
| Adenokarcinom tlustého | 340 | i.p. | dny 3-10 | -2,0 | 0 | 0 | 5/5 | 168 |
| střeva #38 | 196 | i.p. | dny 3-10 | -0,0 | 0 | 0 | 1/5 | 168 |
| 112 | i.p. | dny 3-10 | +0,4 | 3 | 0 | - | 168 | |
| 550 | p.o. | dny 3-7 | -2,8 | 0 | 0 | 5/5 | 168 | |
| Tlusté střevo | 500 | p.o. | dny 3-7 | -4,6 | 0 | 4/5 | 0/5 | 31 |
| #51/A | 250 | p.o. | dny 3-7 | -1,6 | 16 | 0 | 0/5 | 31 |
| Nádor prsu | 340 | i.v.->p.o. | i v. 2x/den | -7,1 | 32 | 5/6 | 0/6 | 27 |
| 16/C/Adr* | den 1-4; p.o. | |||||||
| den 5 | ||||||||
| 284 | i.v. ->p.o. | i.v. 2x/den den 1-4; p.o. den | -2,3 | 61 | 3/6 | 0/6 | 22 | |
| 5-6 | ||||||||
| 183 | i.v. —>p.o. | i.v. 2x/den den | -4,3 | 39 | 0/4 | 0/4 | 22 | |
| 1-4; p.o |
* adriamycin rezistentní
Tabulka 6
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Způsob podání léku | Dávkovači schéma | Úbytek váhy v nadiru g/myš | Hodnota T/C v % | Poléková úmrtí | Bez nádoru | (Počet dnů obzervace) |
| Pankreas 03 | 420 | i.v. | dny 3-6 | -5,6 | 0 | 3/5 | 2/5 | 45 |
| 240 | i.v. | dny 3-6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| 155 | i.v. | dny 3-6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| Adenokarcinom | 330 | i.v. | dny 3-7 | -3,2 | 0 | 0 | 5/5 | 33 |
| tlustého | 220 | i.v. | dny 3-7 | -0,8 | 0 | 0 | 5'5 | 33 |
| střeva #38 | 147 | dny 3-7 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 33 | |
| Nádor prsu | 363 | i.v. | dny 1-4 | -2,4 | 2 | 2/5 | 2/5 | 21 |
| 16/C | 242 | i.v. | dny 1-4 | 1,2 | 8 | 1/5 | 0/5 | 21 |
| 161 | dny 1-4 | -0,4 | 9 | 0 | 0/5 | 21 | ||
| Nádor prsu | 297 | i.v. | dny 1-6 | -2,4 | 39 | 0 | 0/5 | 26 |
| MX-1 | 132 | i.v. | dny 1-6 | -0,8 | 27 | 0 | 0/5 | 26 |
(a): Některé injekce byly změněny po 2-4 dnech na p.o. podání v důsledku poškození ocasní žíly.
Tabulka 7
| Příklad č. | Celková dávka mg/kg | Způsob podání léku | Dávkovači schéma | Úbytek váhy v nadiru | Hodnota T/Cv% | Poléková úmrtí | Bez nádoru | Počet dnů obzervace |
| 30 (H) | 900 | i.v. infuze | infuze dny 1,4 | 0 | 29 | 1/6 | 0/5 | 63 |
| 600 | i.v. infuze | infuze dny 1,4 | -0,7 | 32 | 0/5 | 0/5 | 63 | |
| 400 | i.v. infuze | infuze dny 1,4 | -1,0 | 46 | 0/5 | 0/5 | 63 | |
| 31(C) | 224 | i.v. | 2X/den, dny 3-6 | -4,4 | 0 | 0 | 1/5 | 28 |
| 156,8 | i.v. | 2X/den, dny 3-6 | -1,6 | 5 | 0 | 0/5 | 28 | |
| 109,6 | 2X/den, dne 3-6 | -1,6 | 6 | 0 | 1/5 | 28 |
-25CZ 293433 B6
Tabulka 8
| Přiklad č. | #bunék P388/Adr implantov aných i.v. v | Celková dávka mg/kg | Způsob podáni léku | Dávkovači schéma | Úbytek váhy v nadiru g/myš | Poléková úmrtí | % ILS | Logio zahubeni nádorových bunčk | Nádorové buňky | Počet dnů obzervace |
| 10 | 10 na 5 | 520 | 3 hodinová i.v. infuze | dny 1,4 | -3,75 | 3/7 | 54 | 3,5 | 0/7 | 129 |
| 10 na 5 | 320 | 3 hodinová i.v infuze | dny 1,4 | -1,75 | 0/5 | 23 | 1,5 | 0/5 | 129 | |
| 10 na 5 | 200 | 3 hodinová i.v. infuze | dny 1,4 | -1,5 | 0/7 | 8 | 0,5 | 0/7 | 129 | |
| 13 | 10 na 5 | 450 | 3 hodinová | dny 1,4 | -3 | 2/7 | 38 | 2,5 | 0/7 | 129 |
| 10 na 5 | 300 | 3 hodinová i.v. infuze | dny 1,4 | -1,75 | 0/7 | 15 | 1 | 0/7 | 129 | |
| 10 na 5 | 150 | 3 hodinová | dny 1,4 | -1,75 | 0/8 | 8 | 0,5 | 0/8 | 129 | |
| 30 (H) | 10 na 5 | 450 | 3 hodinová i.v. infuze | den 1 | -2,3 | 0/7 | 62 | 5,3 | 0/7 | 43 |
| 10 na 6 | 280 | 3 hodinová i.v. infuze | den 1 | -1,7 | 0/7 | 69 | 6 | 2/7 | 43 | |
| 31 (C) | 10 na 6 | 248 | i.v. ->p.o.* | dny 1,4 | -3 | 1/6 | 0 | 0 | 0/6 | 43 |
| 10 na 6 | 112 | i.v. —>p.o. * | dny 1,4 | -2,7 | 0/6 | 80 | 0 | 0/6 | 43 | |
| 34 | 10 na 6 | 320 | 3,5 hodinová | den 1 | -3,6 | 5/5 | toxi | LD100 | 0/5 | 23 |
| 198 | 3,5 hodinová i.v.infuze | den 1 | -1,2 | 0/5 | 41,7 | 3,3 | 0/5 | 23 | ||
| 123 | 3,5 hodinová | den 1 | -1,2 | 0/5 | 8,3 | 0,7 | 0/5 | 23 | ||
| 76 | 3,5 hodinová | den 1 | -0,4 | 0/5 | 0 | 0 | 0/5 | 23 |
i.v. infuze *: den 4 p.o. injekce v důsledku poškození ocasní vény.
% ILS = procentuální zvýšení délky života.
V průběhu výše popsaného testování se výzkumný tým potýkal s problémy degradace injekčních roztoků, které nebyly připraveny čerstvě před injekcí. Projekt byl poté pojat, aby zajistil přípravu injekčních roztoků, které se nedegradují stáním, takže protinádorové látky mohou pak býti 10 použity v medicíně v léčbě nádorů.
Sloučenina Příkladu 6, mající vzorec
a chemický název N-[[l-[[2-(Dimetylamino)eyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]-metyl]metan15 sulfonamid, vykazující cytotoxickou antineoplastickou aktivitu, byla použita ve studiích projektu.
Tato sloučenina bude dále pro zjednodušení označována jako WIN 33377. Sloučenina byla v klinických studiích hodnocena ve formě terminálně stabilizovaného roztoku v ampulích o koncentraci 2,5 mg/ml v citrátovém pufru (pH 5,5). Aby se dosáhlo přijatelného skladování,
-26CZ 293433 B6 byly preparáty skladovány v lednici při teplotě 2-8 °C. Skladování při vyšších teplotách vedlo k tvorbě velmi málo rozpustných dimerů, které při nižších koncentracích precipitovaly, K zajištění komerčně přijatelného produktu, který by mohl být skladován při pokojové teplotě může být nezbytné použití metody lyofilizace preparátů.
Tyto preparáty byly připraveny, jak je ukázáno v Tabulce 9:
Tabulka 9
| Složení | 1 | 2 | 3 |
| WIN 33377 | 10,0 mg | 10,0 mg | 10,0 mg |
| Kyselina octová (0,lM) | 0,5 ml | ||
| Kyselina citrónová (0,lM) | 9,6 mg | ||
| Kyselina mléčná (0,lM) | 0,5 ml | ||
| Hydroxid sodný (0,5M) | 8,8 μΐ | 12 μΐ | |
| Voda pro injekce | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| _ | 4,95 | 3,98 | 3,99 |
Vodné roztoky WIN 33377 byly připraveny před přidáním stabilizérů.
K roztokům byly přidány tři stabilizační látky v různých koncentracích: manitol (Fison AR stupeň M/2405), dextran (Sigma Chemical Co. Klinický stupeň D-4751) a sacharóza (Prolabo Normapur AR stupeň 27480,294).
Byl použit přístroj Perkin-Elmer DSC-II vybavený přídavným zařízením. Data byla hodnocena a analyzována na mikropočítači Dell 210 se softwarem DARES. Kalibrace teploty byla provedena podle manuálu od výrobce s indiem a vodou jako referenčními materiály. Tekuté vzorky pro analýzu byly uzavřeny do velkých nádob z nerez oceli. Ty byly dány do kalorimetru při teplotě 27 °C a podrobeny cyklu ochlazení a zahřívání mezi teplotami -53 CC a 27 °C. Stupeň zahřívání a ochlazování byl 5 deg/min. Lyofilizované vzorky byly také uzavřeny do velkých nádob z nerez oceli, ale pod suchou dusíkovou atmosférou, ke snížení možnosti zvlhčení lyofilizátu. Ke zvýšení amplitudy signálu byl použit stupeň zahřívání a ochlazování 10 deg/min při teplotách nad -53 °C a 27 °C. Lyofilizace byla provedena v laboratorním lyofilizátoru.
Hodnocení stability lyofilizovaných vzorků bylo prováděno za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Tato analýza byla provedena pro WIN 33377 a také pro detekci celkových chromatografických nečistot.
Metoda analýzy WIN 33377
Chromatografie byla provedena za následujících podmínek při použití HPLC zařízení (Kontron):
| Sloupec: | Partisil ODS - 3, 5 pm, 10 x 0,46 cm |
| Mobilní fáze: | A:B (77:23 v/v) |
| kde a Rychlost: | A = 0,5 M amonium acetátový pufr, pH 4,8 B = acetonitril 2,0 ml/min |
| Detekční vlnová délka: Teplota: | 258 nm 40 °C |
| Injekční objem: | 20 μΐ |
-27CZ 293433 B6
Metoda na celkové chromatografícké nečistoty
Pro určení celkových chromatografických nečistot byla použita HPLC technika gradientové eluce s následujícími parametry:
Sloupec: Hypersil BDS, Cl8, 5 gm, 25 x 0,46 cm i.d.
Mobilní fáze: A: 7,71 g/1 amonium acetátů + 6,0 ml/1 ledové kyseliny octové + 10 ml/1 triethylaminu, upraveného na pH 4,8
B: acetonitril
Podmínky gradientu
| Čas (min) | %A | %B |
| 0,00 | 80 | 20 |
| 30,00 | 80 | 20 |
| 60,00 | 60 | 40 |
| 70,00 | 60 | 40 |
| 70,01 | 80 | 20 |
| 80,00 | 80 | 20 |
| Průtok: | 2,0 ml/min | |
| Vlnová délka detektoru: | 438 nm | |
| Teplota: | 40° | |
| Injekční objem: | 25 gl |
Příprava preparátů
První krok v lyofilizačním procesuje plně charakterizovat fyziochemické vlastnosti roztoků ještě před provedením vlastní lyofilizace. Vzorky třech postupů, jak jsou uvedeny v Tabulce 9, byly analyzovány pomocí DSC podle postupu popsaného výše. Relevantní přechodné teploty jsou sumarizovány v tabulce 10.
Tabulka 10
| Postup | Pufr | Teplota přechodu 1 (°C) | Teplota přechodu 2 (°C) |
| 1 | Acetát | -28 | -17 |
| 2 | Citrát | -33 | -17 |
| 3 | Laktát | -32 |
U těchto tří směsí byly nalezeny různé fyziochemické vlastnosti: směs na bázi acetátů byla krystalická; směs na bázi citrátu byla částečně krystalická zatímco zbývající část sklovatěla; a směs na bázi laktátu sklovatěla.
Z těchto tří typů vlastností představuje pro lyofilizaci částečná krystalizace největší problém. Částečná krystalizace je obvykle nepředvídatelná a v případě farmaceutik dodávaných v lahvičkách může tato částečná krystalizace způsobit mezi jednotlivými lahvičkami významné rozdíly ve struktuře zmrzlého produktu. Toto může následně způsobit rozdíly v účinnosti lyofilizace mezi jednotlivými lahvičkami. Konečným důsledkem je rozdíl v kvalitě produktu jedné série, jako například ve stabilitě, rehydrataci a trvanlivosti. Rozdíly v obsahu vlhkosti mezi jednotlivými lahvičkami jsou nejčastějším indikátorem výskytu tohoto problému.
Nekompletní krystalizaci v citrátové směsi může být zabráněno přidáním vhodných vehikul napomáhajících sklovatění do směsi. Toto vehikulum zabrání kiystalizaci jiných materiálů
-28CZ 293433 B6 a výsledkem je zesklovatění. Množství takovéhoto vehikula závisí na vlastnostech krystalizujícího materiálu a na stupni krystalizace. V naší přípravě jsme citrát odmítli především proto, že ačkoli byl lék rozpuštěn během iniciální přípravy, došlo v citrátovém pufru během několika hodin a při teplotě 4 nebo 25 °C kjeho krystalizaci. Protože lyofilizace neovlivňuje rozpustnost léku může v okamžiku rehydratace preparátu s citrátem nastat problém s rozpuštěním a navíc se může také během podávání léku objevit sporadicky krystalizace.
Celkový objem solutů všech tří směsí byl nízký, okolo 1 až 2 %. Tato koncentrace je nedostatečná k udržení adekvátní struktury lyofilizovaného vzorku; z tohoto důvodu bylo nutno změnit směs. Krystalická směs 1 vyžadovala přidání objemné látky. Na druhé straně směs 3 (amorfní) vyžadovala přidání látky napomáhající zesklovatění. Vybranými stabilizačními látkami byly manitol pro krystalickou směs a sacharóza nebo dextran pro amorfní směs. Tyto stabilizační látky byly přidány k roztokům popsaných v Tabulce 9 v koncentracích 50 mg/ml. Vzorky těchto roztoků byly analyzovány pomocí DSC.
DSC měření umožnilo získat hodnoty přechodných teplot sklovatění pro všechny tři směsi. Tyto teploty představují maximální přípustné primární vysoušeči teploty, pokud chceme minimalizovat zhroucení a zhoršení kvality produktu. Systém obsahující dextran má nejvyšší přechodnou teplotu sklovatění a umožňuje, jak se stupeň sublimace ledu zvyšuje se zvyšující se teplotou, nejkratší vysoušeči cyklus. Ovšem WIN 33377 vyžaduje opakované podání a za těchto podmínek může dextran způsobit anafylaktický šok. Z tohoto důvodu bylo toto složení preparátu pro klinické účely odmítnuto.
Pro další dvě varianty byly učiněny následující objevy.
Pro složení se sacharózou/laktátem by mělo být primární sušení provedeno při teplotě -40 °C. Tato teplota zahrnuje limit bezpečnosti 5 °C (dostatečný pro používané lyofilizační zařízení), který umožňuje kompenzaci teplotních gradientů v lyofilizátoru. Každá lahvička obsahovala 10 ml produktu s průměrnou hloubkou náplně 1,63 cm. Průměrem lahvičky 2,8 cm bylo dosaženo plochy povrchu produktu 6,15 cm2. Efektivní stupeň sublimace pro tyto vzorky byl spočítán jako 0,226 g/lahvičku/h celkové hmotnosti produktu; přibližně 9,4 g tvořil led a zbytek byl tvořen pevnými látkami a nezmrzlou vodou. Při rychlosti 0,226 g/hodinu je vyžadováno přibližně 42 hodin ke kompletní sublimaci ledu při -40 °C.
Pro smíšené složení s manitolem/acetátem musí být primární vysoušení provedeno pod nejnižším teplotním přechodem detekovaným pomocí DSC pro acetátové složení, tj. -30 °C. Plnicí objemy a rozměry lahviček byly stejné, ale sublimace mohla prováděna při vyšších teplotách; vypočítaný stupeň efektivní sublimace byl pro tyto vzorky 0,670 g/lahvičku/hodinu. Stejně jako v předchozím případě bylo sublimováno 9,4 g ledu; primární vysoušeči čas byl zkrácen na 14 hodin.
Uchovávání produktů při doporučených teplotách po dobu popsanou výše zajistí, při teplotě sublimační fronty stejné s ledovým jádrem, dokončení primárního vysoušení. Teplota produktu musí být poté zvýšena postupně na teplotu skladování, aby se odstranila reziduální vlhkost produktu.
Příprava lyofílizovaných produktů
Tabulka 11 ukazuje proměnné veličiny pro lyofílizaci roztoků pufrovaných acetátem a laktátem stabilizovaných manitolem a respektive sacharózou.
-29CZ 293433 B6
Tabulka 11
| Složení | Manitol | Sacharóza |
| Objem lahvičky (ml) | 20 | 20 |
| Plnící objem (ml) | 10 | 10 |
| Hloubka náplně (cm) | 1,63 | 1,63 |
| Primární vysoušeči teplota (°C) | -30 | -40 |
| Primární vysoušeči čas (hod) | 14 | 42 |
Stupeň zvyšování teploty během sekundárního vysoušení deg/hod
| 4 | 4 | |
| Konečná vysoušeči teplota (°C) | 25 | 25 |
| Tlak během primárního vysoušení (mbar) | 0,3 | 0,1 |
Vzorky předkládaného vynálezu jsou lyofilizovány pomocí následujícího procesu.
Podle požadavku na dávku preparátu jsou zvoleny lahvičky příslušných rozměrů. Ve zvolených lahvičkách by neměl k upravení konečné dávky plnící objem překročit určitou část objemu lahvičky. Například 5 ml náplň by neměla být plněna do lahviček s objemem menším než 10 ml. Po naplnění jsou lahvičky dány do vysoušeči komory a umístěny přímo na chladicí poličky, které byly předchlazeny na teplotu 4 °C. Do určitého množství lahviček jsou umístěny termoelektrické články k monitoraci teploty preparátu během lyofilizačního procesu. Lahvičky jsou poté temperovány na teplotu poliček (4 °C) před ochlazením těchto poliček na teplotu -40 °C pro vzorky se sacharózou a na teplotu -30 °C pro vzorky s manitolem. Po dosažení těchto teplot pro jednotlivé vzorky, jsou lahvičky udržovány při této teplotě po dobu přibližně 2 hodin, aby bylo dosaženo kompletního zmrazení vzorku. (Pro vzorky s manitolem je v této fázi zahrnut chladicí krok). Po tomto časovém intervalu jsou ochlazeny kondenzovací cívky na -60 °C a je zapnuta vakuová pumpa k \y prázdnění kondenzovací komory s následným procesem primárního a sekundárního vysoušení. V primárním procesu vysoušení je hlavní ventil mezi kondenzátorem a vysoušeči komorou otevřen a vysoušeči komora je vyprázdněna tlakem okolo 100 mikronů plynného dusíku. Tato část lyofilizačního cyklu (primární vysoušení vyžaduje okolo 40 až 50 hodin. Primární vysoušeči proces je ukončen, když všechen led zmizí ze zmrzlé matrix. V sekundárním vysoušecím procesu se teplota zvyšuje z -20 °C nebo -30 °C na +25 °C k odstranění reziduální vlhkosti, která nebyla odstraněna během primárního vysoušecího procesu. Toto sekundární vysoušení je vyžadováno po dobu přibližně 15 hodin.
Po dokončení sekundárního vysoušecího procesu je hlavní ventil uzavřen a vysoušeči komora je naplněna dusíkem, aby bylo udrženo v komoře slabé vakuum. Poté je aktivováno zátkovací zařízení a do lahviček jsou zatlačeny zátky. Vysoušeči komora je poté uvedena v rovnováhu s atmosférickým tlakem a dveře komory jsou otevřeny k odstranění lahviček a aplikaci plisovacích uzávěrů. Lahvičky jsou poté uskladněny při předepsané teplotě až do rekonstituce vodou pro injekce.
Výsledky stability
Stabilita lyofílizováných produktů byla hodnocena po skladování při teplotách 30 °C, 40 °C a 50 °C po dobu 4 týdnů. U vzorků byly provedeny analýzy vzorků a studie na chromatografické nečistoty. Výsledky preparátů s manitolem neprokázaly signifikantní změnu po skladování produktu po dobu 4 týdnů při teplotách do 50 °C. Celkové chromatografické nečistoty se zvýšily z původních 0,35 na 0,54% w/w při 30 °C, 0,49% w/w při 40 °C a 0,56% w/w při 50 °C. Obsah vlhkosti produktu byl 2,4% w/w a vzhled lyofilizátu byl uspokojivý, tj., že nebylo pozorováno žádné zhroucení lyofilizátu. Avšak dvě lahvičky z pěti nebylo možno rehydrovat na jasně žlutý roztok. Lahvičky, které mohly být rekonstituovány na čisté roztoky měly nižší pH (5,0) než ty, které čisté roztoky netvořily (pH 5,6). Tento posun byl považován za důsledek odpaření kyseliny octové během lyofilizace.
-30CZ 293433 B6
Výsledky stability pro preparáty se sacharózou (s 5% reziduální vlhkostí) neprokázaly žádnou změnu v preparátu ani v obsahu celkových chromatografických nečistot po skladování produktu po dobu 4 týdnů při teplotách 30 °C a 40 °C. U lahviček skladovaných při 50 °C bylo prokázáno snížení v analýze preparátu a zvýšení v obsahu celkových chromatografických nečistot. U někte5 rých vzorků bylo pozorování zhroucení lyofilizátu po dvou týdnech skladování při všech použitých teplotách.
Výsledky stability preparátu WIN 33377 smanitolem jsou ukázány v Tabulce 12, zatímco výsledky stability preparátu WIN 33377 se sacharózou jsou ukázány v Tabulce 13.
Tabulka 12
| Původně | 2 týdny | 4 týdny | ||||
| Teplota | lék | nečistoty | lék | nečistoty | lék | nečistoty |
| %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | |
| Pokojová teplota | 101,6 | 0,35 | — | — | ||
| 30 °C | - | - | 100,3 | 0,43 | 98 | 0,54 |
| 40 °C | — | — | 102,5 | 0,54 | 100,9 | 0,49 |
| 50 °C | — | — | 101 | 0,65 | 98,1 | 0,56 |
| 15 Tabulka 13 | Původně | 2 týdny | 4 týdny | |||
| Teplota | lék | nečistoty | lék | nečistoty | lék | nečistoty |
| %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | %w/w | |
| Pokojová teplota | 98,4 | 0,35 | — | — | — | — |
| 30 °C | — | - | 98,4 | 0,32 | 96,8 | 0,33 |
| 40 °C | — | — | 98,2 | 0,31 | 98,1 | 0,34 |
| 50 °C | - | - | 96,8 | 0,51 | 95,2 | 0,87 |
Podle výsledků studie bylo určeno vhodné složení lyofilizátů (laktát-sacharóza), ale toto složení 20 může být ještě optimalizováno a přidány další požadavky na konečné použití. Bylo zjištěno, že koncentrace léku v původním roztoku může být zvýšena na 20 mg/ml, čímž dojde ke zmenšení plnicího objemu na polovinu a umožní se tak snížit primární vysoušeči čas. Také bylo důležité vyrovnat izotonicitu preparátu přidáním chloridu sodného. Protože sůl ovlivní přechodovou teplotu sklovatění (Tg'), bylo toto přepracované složení analyzováno pomocí DSC (Tabulka 14). 25 Změřené přechodové teploty sklovatění jsou uvedeny v Tabulce 15.
Tabulka 14 - Test různých složení k určení relativních účinků NaCl a sacharózy na pufrovaný roztok WIN 33377
| Složení | A | B | C | D |
| WIN33377 | 200,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg |
| kyselina mléčná (0,1 M) | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml |
| hydroxid sodný (0,5 M) | 12 μΐ | 12 μΐ | 12 μΐ | 12 μΙ |
| Sacharóza | 100 mg | 50 mg | 40 mg | 30 mg |
| NaCl | 2,7 mg | 2,7 mg | 3,8 mg | 5,0 mg |
| Voda pro injekce do | 1 ml | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| PH | 3,99 | 3,99 | 3,99 | 3,99 |
-31 CZ 293433 B6
Tabulka 15 - Hodnoty přechodových teplot sklovatění pro složení uvedená v Tabulce 14.
Složení
Kontrolní složení A bez NaCI A
B
C
D
Tg' (°C)
-42,5
-45,5
Jak je ukázáno, přidání NaCI snižuje teplotu sklovatění zmrzlého koncentrátu. NaCI má přechodovou teplotou sklovatění, která je mnohem nižší než u sacharózy (-87 °C ve srovnání s -32 °C). Z tohoto důvodu tedy jak dochází ke zvyšování hmotnosti části NaCI (A až D), dochází také ke snižování přechodových teplot sklovatění až na hodnotu čistého NaCI. Přidání NaCI ke standardnímu složení s 5% sacharózou způsobuje snížení přechodové teplotě sklovatění o 2 °C. Snížení koncentrace sacharózy a kompenzační zvýšení koncentrace NaCI, které je nezbytné k udržení izotonicity, způsobuje další snížení přechodové teploty sklovatění. Přechodová teplota sklovatění vysušeného produktu může být považována za maximální teplotu, která může být produkt exponován. Překročení této teploty způsobí zhroucení lyofilizátu odpařením tekutiny produktu. V tomto stavu se poměr difúze rapidně zvyšuje, což vede k degradaci aktivního materiálu. Přechodová teplota sklovatění závisí na obsahu vlhkosti; proto jakákoli rozdíly v obsahu vlhkosti mezi jednotlivými produkty jedné série způsobí rozdíl v přechodové teplotě sklovatění. Z tohoto důvodu je dobré skladovat produkt alespoň 5 °C pod změřenou teplotou sklovatění, což umožňuje využít vyšší maximální teplotu skladování v každé sérii produktů.
Složení obsahující roztok WIN 33377 (100 mg) a sacharózu ve 20 ml lahvičkách
Složka_____________________
WIN33377
Sacharóza
Chlorid sodný
0,5 M roztok kyseliny mléčné
1,0 M hydroxid sodný
Voda pro injekce ad pH (rozmezí 3,70 až 4,30)
Množství (mg na lahvičku)
100,0
250,0
5,0 ml
1,0 ml 57,0 μΐ
5,0 ml
4,00
Stabilita preferovaného složení se sacharózou byla hodnocena během skladování při teplotě 30 °C a 40 °C po dobu až 6 měsíců. Výsledky analýzy a pH jsou uvedeny v Tabulce 16. Produkt má výchozí obsah vlhkosti 1,3 % w/w. Zhroucení produktu bylo pozorováno po 2 týdnech skladování při teplotě 40 °C. Toto bylo očekáváno, neboť tato teplota skladování byla blízká přechodové teplotě sklovatění pro tuto sérii (42 °C). Výsledky stability ukazují, že produkt je chemicky stabilní, tj., že nebyly pozorovány po 6 měsících skladování při teplotě 30 °C nebo 40 °C žádné změny v analýze preparátu nebo pH.
-32CZ 293433 B6
Tabulka 16
WIN 33377 (%w/w)
| Doba | Teplota (°C) | duplikát | analýza | PH |
| Výchozí | místnosti | 90,85 | 90,95 | 3,95 |
| 3 týdny | 30 °C | 89,13 | 89,28 | 3,96 |
| 40 °C | 90,14 | 89,79 | 3,94 | |
| 2 měsíce | 30 °C | 90,81 | 92,36 | 3,95 |
| 40 °C | 88,59 | 89,49 | 3,95 | |
| 4 měsíce | 30 °C | 93,88 | 91,93 | 3,99 |
| 40 °C | 95,52 | 95,2 | 4,00 | |
| 6 měsíců | 30 °C | 90,08 | 87,68 | 4,02 |
| 40 °C | 88,4 | 86,75 | 4,05 |
Zvýšená stabilita dosažení v předkládaném vynálezu dovolila skladování produktu při teplotě místnosti a zvýšila jeho trvanlivost. Tento lyofilizovaný produkt je vhodný pro balení buď v konvenčních skleněných lahvičkách, nebo v předplněné injekci. Produkty těchto složení jsou velmi prospěšné v léčbě nádorů.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Rekostituovaný lyofilizovaný prostředek pro léčbu savčích nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) od 1 do 50 mg/ml protinádorové látky mající obecný vzorec I:ve kterém:n je
- 2 nebo 3;R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; Q je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O) (O-alkyl)2 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R3 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy vodíku nebo Ar;R5 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar;R6 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;-33CZ 293433 B6R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar;R8 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylová skupina;5 Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, halogenem nebo nitroskupinou s tou podmínkou, že když n je 2, R1 a R2 jsou ethylová skupina, R8 je vodík a Q je skupina CH2NHSO2Ar, že skupina Ar nemůže být 4-monosubstituována methylovou skupinou nebo halogenem; a10 R9 a R10 jsou navzájem na sobě nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo solvát odvozený od této sloučeniny,15 (b) od 10 do 125 mg/ml stabilizační látky vybrané ze skupiny zahrnují manitol a sacharózu; a (c) od 0,025 do 0,25 M laktátového pufru, přičemž uvedený prostředek má hodnotu pH v rozmezí od 3,0 do 4,5.20 2. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 1, vy zn ač uj í c í se tím, že dále obsahuje od 1,0 do 10,0 mg/ml chloridu sodného.
- 3. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že laktátový pufr je na bázi laktátu sodného.
- 4. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) od 1 do 20 mg/ml protinádorové látky mající obecný vzorec (II),R1 ve kterém:n je 2 nebo 3;35 R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; Q je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující CH2NHR3, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6,CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R3 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy vodíku nebo Ar;R5 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar;R6 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;-34CZ 293433 B6R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar;R8 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylová skupina;Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, halogenem nebo nitroskupinou; aR9 a R10 jsou navzájem na sobě nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo solvát odvozený od této sloučeniny, (b) od 30 do 100 mg/ml stabilizační látky vybrané ze souboru zahrnující manitol a sacharózu; a (c) od 0,025 do 0,25 M laktátového pufru, přičemž uvedený prostředek má hodnotu pH v rozmezí od 3,5 do 4,5.
- 5. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje od 1,0 do 10,0 mg/ml chloridu sodného.
- 6. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že laktátový pufr je na bázi laktátu sodného.
- 7. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) 1 až 50 mgN-[[l-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanten-4-yl]methyl]methansulfonamidu;(b) 0,025 až 0,25 M pufru na bázi laktátu sodného;(c) od 10 do 125 mg sacharózy;(d) od 1,0 do 10 mg chloridu sodného;(e) přičemž doplněk do 1,0 mililitru činí voda.
- 8. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčbu citlivých nádorů u savců.
- 9. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 4 pro použití jako léčivo pro léčbu citlivých nádorů u savců.
- 10. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 7 pro použití jako léčivo pro léčbu citlivých nádorů u savců.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/529,934 US5665760A (en) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79998A3 CZ79998A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ293433B6 true CZ293433B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=24111801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998799A CZ293433B6 (cs) | 1995-09-18 | 1996-09-12 | Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665760A (cs) |
| EP (1) | EP0917458B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001503374A (cs) |
| KR (1) | KR100475385B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178651C (cs) |
| AT (1) | ATE235888T1 (cs) |
| AU (1) | AU716782B2 (cs) |
| CA (1) | CA2232444A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293433B6 (cs) |
| DE (1) | DE69627209T2 (cs) |
| DK (1) | DK0917458T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196171T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900246A3 (cs) |
| NO (1) | NO320367B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ316609A (cs) |
| PL (1) | PL185164B1 (cs) |
| PT (1) | PT917458E (cs) |
| RU (1) | RU2157189C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010809A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| CA2554018A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-29 | Wyeth | Lyophilization method to improve excipient crystallization |
| CN101378759A (zh) * | 2005-12-16 | 2009-03-04 | 惠氏公司 | 三唑并嘧啶化合物的冻干组合物 |
| TW201021855A (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1995
- 1995-09-18 US US08/529,934 patent/US5665760A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 CZ CZ1998799A patent/CZ293433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 JP JP51253097A patent/JP2001503374A/ja not_active Ceased
- 1996-09-12 AU AU68880/96A patent/AU716782B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 WO PCT/IB1996/000984 patent/WO1997010809A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 CA CA002232444A patent/CA2232444A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 PT PT96929491T patent/PT917458E/pt unknown
- 1996-09-12 RU RU98107334/14A patent/RU2157189C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 HU HU9900246A patent/HUP9900246A3/hu unknown
- 1996-09-12 PL PL96325603A patent/PL185164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 ES ES96929491T patent/ES2196171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 KR KR1019980701983A patent/KR100475385B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 NZ NZ316609A patent/NZ316609A/xx unknown
- 1996-09-12 AT AT96929491T patent/ATE235888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CNB961981741A patent/CN1178651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 DK DK96929491T patent/DK0917458T3/da active
- 1996-09-12 DE DE69627209T patent/DE69627209T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 EP EP96929491A patent/EP0917458B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-17 NO NO19981205A patent/NO320367B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT917458E (pt) | 2003-08-29 |
| AU6888096A (en) | 1997-04-09 |
| HUP9900246A2 (hu) | 2001-04-28 |
| CZ79998A3 (cs) | 1998-08-12 |
| PL185164B1 (pl) | 2003-03-31 |
| MX9802143A (es) | 1998-05-31 |
| DE69627209T2 (de) | 2004-02-19 |
| NO981205D0 (no) | 1998-03-17 |
| AU716782B2 (en) | 2000-03-09 |
| US5665760A (en) | 1997-09-09 |
| JP2001503374A (ja) | 2001-03-13 |
| HUP9900246A3 (en) | 2002-12-28 |
| CN1178651C (zh) | 2004-12-08 |
| CN1201387A (zh) | 1998-12-09 |
| PL325603A1 (en) | 1998-08-03 |
| HK1016891A1 (en) | 1999-11-12 |
| KR19990045741A (ko) | 1999-06-25 |
| EP0917458A1 (en) | 1999-05-26 |
| NO981205L (no) | 1998-05-15 |
| NO320367B1 (no) | 2005-11-28 |
| RU2157189C2 (ru) | 2000-10-10 |
| DK0917458T3 (da) | 2003-07-28 |
| KR100475385B1 (ko) | 2006-03-23 |
| CA2232444A1 (en) | 1997-03-27 |
| EP0917458B1 (en) | 2003-04-02 |
| ATE235888T1 (de) | 2003-04-15 |
| WO1997010809A1 (en) | 1997-03-27 |
| NZ316609A (en) | 1999-05-28 |
| ES2196171T3 (es) | 2003-12-16 |
| DE69627209D1 (en) | 2003-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7138521B2 (en) | Crystalline of N-[4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4oxo-3H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-5-YL)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid and process therefor | |
| CZ292423B6 (cs) | Krystalický, bezvodý mykofenolát mofetilu a intravenózní prostředek, ve kterém je obsažen | |
| HK1049280A1 (en) | Crystalline cell protective agent composition set and its preparation and use method | |
| US20160143911A1 (en) | Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed | |
| US6114313A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| CZ293433B6 (cs) | Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky | |
| JP2022185009A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| HK1005033B (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| CZ401998A3 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| MXPA98002143A (es) | Agentes antitumorales de tioxantenona liofilizados | |
| WO2014076616A2 (en) | Formulations of 5-azacytidine | |
| US9765108B2 (en) | Formulation of 5-azacytidine | |
| HK1010692A1 (en) | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same | |
| HK1026366B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying | |
| HK1010692B (en) | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same | |
| HK1012624B (en) | Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070912 |