PL185164B1 - Liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowy - Google Patents
Liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowyInfo
- Publication number
- PL185164B1 PL185164B1 PL96325603A PL32560396A PL185164B1 PL 185164 B1 PL185164 B1 PL 185164B1 PL 96325603 A PL96325603 A PL 96325603A PL 32560396 A PL32560396 A PL 32560396A PL 185164 B1 PL185164 B1 PL 185164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- lower alkyl
- methyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 124
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 58
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical group C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 6
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000007496 glass forming Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(ethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNCC)=CC=C2NCCN(CC)CC PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(CC)CC FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(CC)CC CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(C)C VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWATJNLOFPPAP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-9H-thioxanthene Chemical compound BrC1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3CC12 OEWATJNLOFPPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVXCEXUGSELGD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC GDVXCEXUGSELGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3CC12)C=O ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N chloro(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)CC INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N hycanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O isopropylaminium Chemical compound CC(C)[NH3+] JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- KHGUMXFTUYBQNN-UHFFFAOYSA-N methanamine;dihydrate Chemical compound O.O.NC KHGUMXFTUYBQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)C(F)(F)F)=CC=C2NCCN(CC)CC IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPLNCJXDBXRCRW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-ethylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC JPLNCJXDBXRCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNZFYJNNMAEFX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC OPNZFYJNNMAEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYJOHSXSXJGCY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(C)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC QWYJOHSXSXJGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFABBNTUAVHVEF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylformamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)C=O)=CC=C2NCCCN(C)C DFABBNTUAVHVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
Wynalazek ten dotyczy liofilizowanych, pozajelitowych, roztworów wodnych środków przeciwnowotworowych. Dokładniej mówiąc wynalazek ten dotyczy liofilizowanych wodnych tioksantenowych środków przeciwnowotworowych.
Wiele konwencjonalnych substancji leczniczych oraz białek przeznaczonych do leczenia lub do diagnostyki jest niestabilnych w postaci roztworów wodnych i wymagają zamiany na postać stałą. Jeżeli chodzi o produkty farmaceutyczne to liofilizacja jest najczęściej stosowaną metodą w celu uzyskania potrzebnej stabilności.
Czynniki bioaktywne, w swojej czystej postaci są z wielu powodów, rzadko liofilizowane. Normalnie, dodaje się inne składniki chemiczne w celu buforowania pH, wzmożenia rozpuszczalności lub uzyskania równowagi osmotycznej. Przy projektowaniu procesu liofilizacyjnego, preparat jako taki, ma rzadko wpływ na parametry cyklu. Dlatego też każda zmiana dotycząca preparatu, nie tylko poziom aktywnego czynnika, będzie wymagała dalszej modyfikacji cyklu produkcyjnego. Liofilizacja wymaga, poza wspomnianymi powyżej dodatkami, włączenia także dalszych czynników które będą wspomagały sam proces liofilizacji lub nadadzą odporności mechanicznej produktowi podczas kolejnego magazynowania oraz transportu. Dodatki te określa się jako ochraniacze liofilizacji (lyoprotectans) lub stabilizatory. Zastosowanie stabilizatorów przedstawiono w następującej bibliografii.
Międzynarodowe zgłoszenie nr PCT/US89/04099 (WO 90/03784) opisuje liofilizowny preparat zawierający polipeptyd i stabilizująco/rozpuszczającą ilość cyklodekstryny wybranej z grupy składającej się z hydroxypropylu, hydroksyetylu, glukozylu oraz maltotriozylowych pochodnych β oraz y-cyklodekstryny.
Opis patentowy USA nr 4,983,586 ujawnia metodę obniżającą częstotliwość precypitacji lipofilnego oraz/lub wodno niestałego leku w momencie wstrzyknięcia, gdy lek jest podawany drogą pozajelitową. Lek zostaje podany w roztworze wodnym zawierającym około 20% do 50% hydroksypropylo-P-cyklodekstryny. Zastrzeżono tam dużą liczbę leków, w tym: czynniki przeciwnowotworowe, środki uspokajające, przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne, usypiające, zwalniające napięcie mięśni, przeciwskurczowe, przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe, tonizujące pracę serca, rozszerzające naczynia i przeciw arytmii.
Opis patentowy USA nr 5,298.410 ujawnią liofilizowane zestawy czynnych biologicznie substancji, w których jako stabilizatora użyto pochodnych cyklodekstryny, jako bufora ortofrosforanu sodowego, octanu sodowego oraz węglanu sodowego. Preparat może zawierać opcjonalnie sacharozę lub trehalozę.
Materiałem wyjściowym do liofilizacji jest z zasady nienasycony roztwór wodny a produkt końcowy jest ciałem stałym. Całkowity proces polega na usunięciu >99% wody. Podczas chłodzenia roztwór wodny staje się zamrożonym koncentratem, podczas gdy woda zostaje usunięta w postaci lodu. Cały proces składa się z kilku stadiów przejściowych, na przykład: płyn-ciało stałe oraz ciało stałe - postać gazową, wzięcie ich pod uwagę jest ważne w celu zapewnienia wydajnego przetwarzania oraz uzyskania trwałego produktu. Gdy temperatura się obniża, roztwór najpierw zostaje oziębiony (tzn. oziębiony poniżej temperatury równowagi zamrażania) zanim nastąpi spontaniczne wytrącenie lodu. Wytrącenie się lodu i narastanie kryształów jest procesem kompleksowym. Szybkość każdego zależy od prędkości schładzania, roztworu, koncentracji oraz innych czynników. To stadium procesu jest głównie odpowiedzialne za strukturę końcowego, suchego produktu. Podczas mrożenia substancja rozpuszczona pozostaje, w formie coraz bardziej skoncentrowanej, w szczątkowej fazie płynnej. Stopień koncentracji jest zależny od diagramu fazy równowagi. W końcu roztwór staje się nasycony i zaczyna się formowanie fazy stałej produktu rozpuszczalnego. W tym momencie system składa się z mieszaniny lodu i kryształów produktu rozpuszczonego.
Zarobki, dodane pierwotnie w celu wspomożenia liofilizacji, spełniają z zasady jedną lub dwie funkcje. Czynniki zwiększające objętość są używane w celu zwiększenia całkowitej ilości części stałych w celu uzyskania suchego produktu, bardziej wytrzymałego pod względem mechanicznym. Te zarobki muszą wykrystalizować z roztworu podczas procesu liofilizacji, najlepiej podczas fazy zamrażania, ponieważ jest to jedyna faza podczas której będą one miały neutralny wpływ na stabilność produktu. Stabilizatory wymagaaą jednak chemicznej ochrony podczas koncentracji będącej wynikiem zamrażania i są pomocne w tworzeniu
185 164 stanu szklistego, zapewniają one także wytrzymałość fizyczną suchej masie. Temperatura przejściowego stanu szklistego jest funk<cj^ą składu chemicznego całego materiału stałego.
Pomimo, że fizyczno-chemiczne podstawy dla prawidłowego opracowania produktów do liofilizacji były brane pod uwagę jako najważniejsze w poprzednich doniesieniach (patrz na przykład Franks, F. Liofilizacja: kombinacja fizyki, chemii, inżynierii oraz ekonomii, Japoński magazyn liofilizacji, 38, 5-16 (1992)), jednak dotychczas były one niewystarczające do umożliwinia osobie wykwalifikowanej w tej dziedzinie wytworzenie produktu końcowego, spełniającego pożądane funkcje.
Bardzo dokładne badania własne oraz nieoczekiwane odkrycia autorów stały się bazą na podstawie której możliwe okazało się wytworzenie prawidłowych produktów, jak to jasno wynika z następującego poniżej opisu wynalazku.
Wykryliśmy, po drobiazgowych badaniach, że tioksantynowe składniki przeciwnowotworowe, podawane w tradycyjnych, farmaceutycznych postaciach takich jak tabletki oraz kapsułki do stosowania doustnego nie spełniały wymagań dla efektywnego produktu.
Nieoczekiwanie okazało się, że mogą one jednak zostać przetworzone w liofilizowaną formę farmaceutyczną, która po odtworzeniu, nadaje się do wstrzyknięć. Preparaty liofilizowane okazały się stabilne bez objawów degradacji/zmiany podczas wydłużonego czasu przechowywania.
Zgodnie z wynalazkiem, liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowy, zawiera:
a) od 1 do 50 mg/ml, czynnika przeciwnowotworowego o wzorze:
gdzie:
n wynosi 2 lub 3;
R1 oraz R2 są niezależnie niższymi alkilami;
Q oznacza resztę wybraną z grupy obejmującej CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-niższy-alkil)2, CH^CH-N^^i), CH2N(R4)C(O)CF3 lub CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 oznacza wodór lub niższy alkil;
R4 oznacza wodór lub niższy alkil lub Ar;
R5 oznacza wodór lub niższy alkil lub Ar;
R6 oznacza wodór lub niższy alkil;
R7 oznacza wodór, niższy alkil lub Ar;
R8 oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksyl lub hydroksylAr - stanowi fenyl lub fenyl podstawiony metylem, metoksylem, hydroksylem, chlorowcem lub grupą nitro, pod warunkiem, że kiedy n wynosi 2, Ri oraz R2 stanowią etyl, R8 to wodór oraz Q to CH2NHSO2Ar, gdzie grupa Ar nie może być 4-monopodstawiona przez metyl lub chlorowiec; oraz
R9 oraz Ri są niezależnie niższymi alkilami;
185 164 ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli lub solwatu;
b. około 10 do 125 mg/ml, stabilizatora wybranego z grupy obejmującej mannit lub sacharozę; oraz
c. około 0,025 do 0,25 M buforu mleczanowego, o pH od około 3,0 do 4,5.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera dodatkowo około 1,0 do 10,0 mg/ml chlorku sodowego.
W preparacie według wynalazku, korzystnie wspomnianym buforem mleczanowym jest mleczan sodowy.
Preparat według wynalazku zawiera:
a. 1-50 mg N-[(l-[(2-(dimetyloa.mino)etylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]metanosulfonamidu;
b. od 10 do 125 mg sacharozy;
c. 0,025 do około 0,25 M buforu mleczanowego;
d. od 1,0 do 10 mg chlorku sodowego;
e. wodę do 1,0 ml.
Preparat według wynalazku zawiera:
a. 1-50 mg N-[(l-[(2-(dietyloamino)etylo]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo] formamidu;
b. od 10 do 125 mg sacharozy;
c. 0,025 do około 0,25 M buforu mleczanowego;
d. od 1,0 do 10 mg chlorku sodowego;
e. wodę do 1,0 ml. '
Liofilizowna postać preparatu według wynalazku zawiera tioksantenowy czynnik przeciwnowotworowy oraz wodną zaróbkę.
Czynniki przeciwnowotworowe stosowane w preparacie według wynalazku przedstawione są poniższym wzorem, zgodnie z patentem US nr 5,346,917:
R8
NH(CH2)nN ó
R1
R2 gdzie n oznacza 2 lub 3;
R1 oraz R2 są niezależnie niższymi alkilami;
Q jest resztą wybraną z grupy obejmującej CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O1NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-niższy alkil)2, CH2N=CH-N(R*)(R10), CH2N(R jC(O)CF3 oraz CH2N(r5c(O)OR7, w których:
R3 jest wodorem lub niższym alkiiem;
R4jest wodorem, niższym alkilem lub Ar;
R5 jest wodorem, niższym alkilem lub Ar;
R6jest wodorem lub niższym alkilem;
R7 jest niższym alkilem lub Ar;
R8 jest wodorem, niższym alkilem, niższym alkoksylem lub hydroksylem;
Ar jest fenylem lub fenylem podstawionym przez metyl, metoksyl, hydroksyl, chlorowiec lub grupę nitro, przy założeniu, że gdy n jest 2, R1 oraz R2 są etylami, R8 jest wodorem a Q oznacza CH2NHSO2Ar, grupa Ar nie może być 4-monopodstawiona przez metyl lub chlorowiec; oraz
R9 i R10 są niezależnie niższymi alkilami;
ewentualnie w postaci zakwaszonej soli lub solwatu, akceptowalnych farmaceutycznie. Składniki te są pożyteczne w leczeniu nowotworów u ssaków.
Preferowane czynniki przeciwnowotworowe są przedstawione wzorem:
gdzie n jest 2 lub 3;
Ri oraz R2 są niezależnie niższymi alkilami;
Q jest resztą wybraną z grupy obejmującej CH22NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6,CH2N(R)C(O)R7, CH2N (C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-niższy alkil)2, CH2N=CH-N(R9) (Ri), CH2N (R4)C(O)CF3oraz CH2N(R4)C(O)OR7
R3 jest wodorem lub niższym alkilem;
R4 jest wodorem, niższym alkilem lub Ar;
R5 jest wodorem, niższym alkilem lub Ar;
R6 jest wodorem lub niższym alkilem;
R7 jest niższym alkilem lub Ar;
R8jest wodorem, niższym alkilem, niższym alkoksylem lub hydroksylem;
Ar jest fenylem lub fenylem podstawionym przez metyl, metoksyl, hydroksyl lub grupę nitro oraz
R9 i R10 są niezależnie niższymi alkilami;
lub akceptowalna farmaceutycznie zakwaszona sól lub solwat.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania preparatu według wynalazku.
Przykład I.
l-[[2-(dwuetyloamino)etyl]amino]-4-(N-fenylformimido)tioksanteno-9-on (R1 = R2= Et; Q-CH^N-C6H5; R8=H; n=2)
Mieszanina 07,7 g (50 mmol) 0-[[2-(dwuetyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4karboksyaldehydu oraz 05,0 g (050 mmol) aniliny w 0θ0 ml toluenu została wykroplona w ciągu 8 godzin za pomocą pułapki Dean - Stark'a. TLC na tlenku glinowym z chloroforem/heksanem/-izopropylaminą 00:00:2 wykazał niepełna reakcję. Oddestylowano toulen, dodano 25 ml aniliny i mieszaninę tę wkraplano w ciągu 4 godzin. Dodano 50 ml ksylenu reakcję prowadzono ponownie przez 3 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar aniliny zostały usunięte w próżni, a resztka ponownie wykrystalizowana z benzenu do otrzymania 09,9 g surowego produktu. Zostało to ponownie wykrystalizowane z około 0,5 ł heksanu do uzyskania 05,8 g (86%) produktu, temperatura topnienia 025 -026°C.
Przykład II.
N[[2-(dwuetyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl]formamid (I: R0 = R2= Et; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
Roztwór 35,4 g (0,0 mol) l-[[2-(dwuetyloamino)etyl]amino]-9-okso-tioksanten-4karboksyaldehydu, 420 ml formamidu oraz 50 ml (0 mol) kwasu mrówkowego zostało podgrzane w temperaturze 060°C przez okres 0 godziny. Reakcja została schłodzona, wlana do litrów wody i użyta jako zasada z 50 ml 35% roztworu wodorotlenku sodowego. Lepki osad został odfiltrowany i wysuszony w próżni. Suchy osad rozpuszczono w około 0,5 0 gorącego
185 164 octanu etylowego, traktowano węglem drzewnym i wykrystalizowano za pomocą chłodzenia. Produkt odfiltrowano, przemyto octanem etylowym i osuszono do uzyskania 29,0 g (75%) produktu, temperatura topnienia 154-155°C.
Przykład III.
N-[[2-(diotyloamino)otyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl]-N-metylformamid (R ‘ - R2=Et; R4=ME; R8=H; n=2)
Postępując podobnie jak w przykładzie II, z 35,4 g (0,1 mola) l-[[2-2(diotaloamino)otyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-karboksyaldohydu, 394 g N metyloformamidu oraz 50 ml kwasu mrówkowego przygotowano 24,6 g tytułowego N metyloformamidu. Produkt rekrystalizowano ze 150 ml acetonu do temperatury topnienia 127-130°C.
Przykład IV.
4-(aminometyło)-1 - [ [2-(diotyloamino)etyl1 amino] - tioksanten-9-on (I: R1 = R2=Et; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
Roztwór 24,4 g (64 mmol) formamidu z przykładu II w 240 ml 2N kwasu solnego podgrzano w łaźni parowej przez 1 godzinę. Reakcję schłodzono do temperatury pokojowej, alkalizowano 35% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a wytworzony żółty osad zebrano przez odfiltrowanie. Produkt został rozpuszczony w benzenie, potraktowany węglem drzewnym, wysuszony za pomocą siarczanu magnezu, przefiltrowany i azeotropowany w celu usunięcia śladów wody. Wysuszona reszta została wykrystalizowana z metanolu i izopropanolu przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru. Wytworzone ciało stałe zostało ponownie wykrystalizowane z metanolu w kilku rzutach do otrzymania 10,6 g produktu o temperaturze topnienia 270-272°C w postaci soli dichlorowodorku.
Przykład V.
l-[[2-(dwuotaloamino)otyl]amino]-4-(motylamino)tioksanteno-9-on (R1 = R2=Et; Q=CH2NH CH3; R8=H; n=2)
Za pomocą procesu identycznego jak w przykładzie IV, uzyskano 10,5 g metyolaminy w postaci półwodzianu dwuwodzianu z 14,6 g (37 mmol) N-metyloformamidu z przykładu El oraz 150 ml 2N kwasu solnego. Produkt topił się przy temperaturze 241-243°C.
Przykład VI.
N[[l-[[2-(diotyloamino)otyl]aminol-9-oksotioksantono-4-yl]metylo]motanosulfonamid (R r = R2=Et; Q=CH2NHSOCH3; R*=H; n=2)
Roztwór z 10,65 g (30 mmol) wolnej zasady aminy z przykładu IV w 100 ml pirydyny został schłodzony w kąpieli lodowej i dodano do niego 4 g (35 mmol) metanosulfochlorku, jednorazowo. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie wlano ją do 750 ml wody zawierającej 2 g chlorku sodowego. Ciemno żółty osad został zebrany, przemyty wodą i osuszony w próżni w ciągu nocy. Drugi rzut uzyskano poprzez dodanie nadmiaru wodorotlenku sodowego do filtratu i odfiltrowanie stałego osadu. Połączone osady, po wysuszeniu rekrystalizowano z benzenu do otrzymania 6,4 g tytułowego metansulfonamidu o temperaturze topnienia 169-170°C.
Przykład VII.
[ 1 -[[2-(diotyloamino)otyl]amino]-9-oksotioksawtono-4-karboksyamid (R1 = R2=Et; Q=CONH2; R8=H; n=2)
Zawiesinę 74 g (0,23 mol) [l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4karboksyaldehydu oraz 74 g (1,06 mol) chlorkowodorku hydroksylaminy w 400 ml pirydyny i 400 ml etanolu wkroplono w ciągu 0,5 godziny i następnie dodano 70 ml wody aby stworzyć jednorodny roztwór. Roztwór podgrzewano przez 2 godziny, a następnie pozostawiono go w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Otrzymany krystaliczny oksym odfiltrowano do uzyskania produktu o temperaturze topnienia 215-218°C. 123 g oksymu krótko podgrzano w kąpieli parowej w 180 ml bezwodnika kwasu octowego do uzyskania roztworu. Roztwór schłodzono, dodano 100 ml 1,8 M. HC1 w eterze, a otrzymaną zawiesinę rozcieńczono za pomocą 500 ml eteru. Zawiesinę zostawiono na 14 godzin w temp. 0°C, a następnie przefiltrowano. Osad (123g, punkt topnienia 109-112°C) zawieszono w 250 ml ksylenu i refluksowano przez 20 minut. Mieszaninę schłodzono i odfiltrowano 71,3 g nitrylu, punkt topnienia 265°C. 10 g nitrylu mieszano z 200 ml skoncentrowanego H2SO4 w temp. pokojowej przez 3
185 164 dni. Reakcje zneutralizowano za pomocą skoncentrowanego NH4OH, a osad odfiltrowano i rozpuszczono w ciepłym EtOAc/EtOH, przefiltrowano, a produkt wykrystalizowano z ochłodzonego roztworu, punkt topnienia 241-243°C. Następnie rozpuszczono go w etanolu i dodano jeden równoważnik HCl w etanolu. Uzyskano 6 g chlorowodorku amidu o punkcie topnienia 271-272°C.
Przykład Vffl.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]-N-metylometanosulfonamid (Ri = R2=Et; Q=CH2N (CH3) SO2CH3; R8=H; n=2)
Roztwór 1,5 g (3,5 mmol) metansulfonamidu z przykładu VI w tetrahydrofuranie (60ml) został schłodzony w kąpieli lodowej do temp. 0°C, a następnie dodano 0,16 g (4,0 mmol) NaH. Mieszaninę podgrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 10 minut, następnie dodano 0,25 ml jodku metylu. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej poczym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem (100%) a potem 1% isopropylaminą/chloroformem do uzyskania 1,15 g (74%) N-metylometanosulfonamidu w postaci żółtego proszku o punkcie topnienia 175-177°C. Wolna zasada została także potraktowana kwasem metanosulfonowym w metanolu aby otrzymać sól metansulfonanową o punkcie topnienia 194-195°C (określana dalej jako przykład VIII a).
Przykład IX.
N-[[l -[ [2-(dietyloamino)ety 1] amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl] fenylosulfonamid (R ! = R-Et; Q=CH2NHSO2Ph; R8=H; n=2)
Postępując podobnie jak opisano w przykładzie VI, otrzymano 2,4 g (54%) fenylosulfonamidu w postaci soli kwasu metanosulfonowego z 2,54 g (7,15 mmol) wolnej zasady aminy z przykładu IV, pirydyny (50 ml) i sulfochlorku benzenu (1,1 ml, 8,62 mmol), następnie zadziałano kwasem metanosulfonowym w metanolu. Produkt rekrystalizowano z etanolu.
Przykład X.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]acetamid (R r = R-Et; Q=CH2NHC (O) CH3; R8=H; n=2)
Postępując podobnie jak opisano w przykładzie VI otrzymano 2,3 g (52%) tytułowego acetamidu w postaci stałej, koloru pomarańczowego z wolnej zasady aminy z przykładu IV, pirydyny (60 ml) i chlorku acetylu (0,82 ml, 11,53 mmol). Produkt rekrystalizowano z acetonu i stopiono w temp. 182-183°C.
Przykład XI.
N-[[l-[[2-(dietyloimimo)etyl]£mnno]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]benzamid (R = R-Et; Q=CH2NHC (O) Ph3; R8=H; n=2)
Postępując podobnie jak opisano w przykładzie VI otrzymano 1,02 g (68%) benzamidu w postaci żółtego proszku z wolnej zasady aminy z przykładu IV, pirydyny (25 ml) i chlorku benzoilu (0,42 ml, 3,62 mmol). Osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem (100%) do 1% izopropylamina/chloroform, a następnie rekrystalizowano z octanu etylu. Produkt topił się w temperaturze 161-163°C.
Przykład XII.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl]dietylofosforoamid (R f - R-Et; Q=CH2NHP(0)(0Et)2; R8=H; n=2)
Roztwór 2,28 g (6,41 mmol) wolnej zasady aminy z przykładu IV, CH2C12 (50 ml) oraz trójetyloaminy (2 ml) w temperaturze 0°C poddano działaniu dietylowego chlorku fosforu (1,0 ml, 6,9 mmol). Uzyskana mieszanina była mieszana przez okres 2 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem (100%) następnie 5% octan metanolu/etylen, a w końcu octan metanolu/izopropylamina/etyl (5/5/90) do uzyskania 2,28 g (72%) tytułowego dietylofosforamidu w postaci żółtego ciała stałego uzyskanego po rekrystalizacji z octanu etylu. Produkt topił się w temperaturze 108-110°C.
185 164
Przykład XIII.
N-[[l-[r2-(dietyolamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]-N-etyloformamid (R1 = R-Et; R4=Et; R8=H; n=2)
Roztwór 2,0 g (5,6 mmol) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4karboksyaldehydu, N-etylformamidu (24,0 ml) kwasu mrówkowego (3,0 ml, 79,5 mmol) podgrzewano przez 4 godziny w temperaturze 170°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną schłodzono, wlano do wody i zalkalizowano za pomocą 10% wodorotlenku sodowego. Uzyskano ciało stałe, które zebrano za pomocą filtracji i przemyto wodą. Stały osad został umieszczony w wodzie chloroformowej, a organiczna warstwa została oddzielona i wysuszona za pomocą Na2S04. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a osad oczyszczono za pomocą chromatografii promieniowej i wymyto octanem metanol/izopropylaminą/ etyl (0,5/1/98,5) aby uzyskać 1,32 g (57%) N-etyloformamidu w postaci pomarańczowego ciała stałego. Produkt topił się w temperaturze 75-77 °C.
Przykład XTV.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etylo]amino]-4-[(etyloamino)metylo]-tioksanteno-9-on (R r = R-Et; Q=CH2NHC2H5; R8=H; n=2)
Postępując podobnie jak w przykładzie IV otrzymano 1,29 g (92 %) tytułowej etyloaminy w postaci dichlorowodorku z 1,3 g (3,2 mmol) N-etyloformamidu z przykładu XIII oraz 10,8 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Produkt rekrystalizowano z etanolu/tetrahydrofuranu, t.t. 160°C.
Przykład XV.
l-[[2-(dietyloammo)etyl]amino]-4-(dimetyloaminometyleno-aminometylo)-tioksanteno-9-on w postaci trichlorowodorku (R1 = R2=Et; Q=CH2NHN (Me^; R-H; n=2)
N-[[1-[[2-(dietyloanino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]formamid (3 g) rozpuszczono za pomocą 50 ml 2N HC1, roztwór ten podgrzewano w łaźni parowej przez 90 min. Mieszaninę schłodzono, zalkalizowano do pH 10 za pomocą 35% roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano do chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, przefiltrowano przez K2CO3 i zatężono w próżni, a powstały, surowy produkt poddano reakcji z dimetylooctanem dimetylformamidu przez całą noc w temperaturze 60°C. Nadmiar DMF-dimetylooctanu został usunięty w próżni a pożądany składnik tytułowy został oczyszczony za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chloroform /iPrNHĄMeOH (98:1:1). Produkt rozpuszczono w 2,5 M. HCL/EtOH (100 ml), schłodzony w kąpieli wodnej, przefiltrowany i wysuszony do otrzymania 2,38 g trichlorowodorku 1-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-4-(dimetyloaminoetylaminometylo)tioksanteno-9-onu w postaci stałej koloru pomarańczowego, punkt topnienia 258-260°C.
Przykład XVI.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]trifluoroacetamid (R r= R-Et; Q=CH2NHC(O) CF3 R8=H; n=2)
Na roztwór 4-(ammoetylo)-1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-tioksanteno-9-on. (2,91 g; 819 mmol) w 80 ml chlorku metylowego w temperaturze 0°C zadziałano chlorkiem trifluorooctowym (14,75 ml z 0,6 M roztworu w toluenie; 9,0 mmol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 90 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (żel krzemowy; EtOAc (100%) potem w 2% isopropyloamina/EtOAc., następnie rekrystalizowano z octanu etylowego do otrzymania 2,52 g (68%) produktu w postaci wolnej zasady o punkcie topnienia 189-190°C (przykład XVI). Wolna zasada została rozpuszczona w metanolu i potraktowana kwasem metanosulfonowym (0,55 g, 5,72 mmol) do otrzymania soli metanosulfonianowej o punkcie topnienia 152-154°C po rekrystalizacji z acetonu (przykład XVI a).
Przykład XVII.
(a) MieszMinęawaęutiosal it^;^^cal/cgo^^(^,lr|. g, 0,33 mo.13 om ocranumiedziowego (5,0 g) w DMSO (dimetylosulfotlenek) (500 ml) doprowadzono do wrzenia i dodano węglan potasu (54,3 g) i 3-bromcchlorobeezen (42 ml, 0,36 mol) za pomocą strzykawki i ogrzewano pod refluksem przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, poddano działaniu węgla drzewnego i przefiltrowano przez celit. Filtrat zakwaszono stężonym HCL, a utworzony
185 164 osad zebrano za pomocą filtracji, przemyto wodą i osuszono w próżni w temp. 60°C do otrzymania 75,01 g (85%) kwasu 2-[(3-chlorofenyl)tio]benzenowego.
(b) Do wymieszanego roztworu skoncentrowanego H2SO4, w temperaturze 0°C dodano kwas 2-[(3-chlorofenyl)tio]benzenowy 975,00 g, (0,28 mol) w porcjach w przeciągu 1 godziny. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, wlano do stężonego NH4OH (500 ml) w wodzie (2,5 1), a osad jaki się wytworzył został zebrany za pomocą filtracji, przemyty wodą i osuszony w próżni w temp 60°C do otrzymania 65,8 g (95%) mieszaniny 1-chloro oraz
3-chlorotioksantenu-9-onu.
(c) Mieszaninę 1-chloro oraz 3-chlorotioksantenu-9-on (14,01 g, 56,8 mmol), pirydyny (20 ml) oraz dietyloaminopropyloaminy (5,13 g, 39 mmol) wykroplono aż do zakończenia reakcji. Ochłodzono, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie, oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemowym, wymywano aby usunąć zobojętniony 3-chloroizomer, a potem 5% izopropylamino/chloroform w celu uzyskania 5,10 g (54%) l-[[ 3-(dietyloamino) propyl]amino]-tioksanten-9-onu w postaci pomarańczowej żywicy.
(d) Mieszanina l-[[3-(dietylamino)propylo]amino]-tioksanten-9-on (5,10 g, 15 mmol) formaliny (160) oraz 5N kwasu octowego (0,8 ml) została podgrzana do temp. 90°C przez 16 godzin, następnie dodano dodatkowo 5N kwasu octowego (0,20 ml), a potem formalinę (50 ml) i podgrzewano mieszaninę w temp. 90°C przez około 57 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą, zalkalizowano za pomocą 5N NaOH i ekstrahowano za pomocą chloroformu. Warstwę organiczną wysuszono za pomocą Na,SO4 i przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluatem 2% metanol/chloroform, a potem izopropyloaminą/metanolem/chloroform/2/2/96) do otrzymania 3,82 g (69%) l-[[3-(dietyloaminopropylo]amino]-4-(hydroksymetylo)-tioksanteno-9-onu w postaci pomarańczowo/brązowej żywicy.
(e) l-[[3-(dietyloamino)propylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-karboksyaldehyd (R1 = R2=Et; R8=H; n=3)
Mieszaninę 1-[ [3 -(dietyloamino)propylo] amino] -4-(hydroksymetylo)-tioksanten-9-onu (3,82 g), toluenu (60 ml) i tlenku magnezu (7,5 g) ogrzewano pod refluksem w ciągu 6,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temp. pokojowej, przefiltrowano przez celit, a filtrat zatężono w próżni do otrzymania 3,3 g (87%) l-[[3-(dietyloaminopropylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-karboksyaldehydu w postaci brązowego oleju.
(f) dichlorowodorek l-[[3-(dietyloamino)propylo]amino]-4-(metyloaminoetylo)tioksanteno-9-on V, uwodniony (R* = R-Et; Q=OH2NHMe; R8=H; n=3)
Roztwór l-[[3-(dietyloamino)propylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-karboksyaldehydu (3,3 g, 8,96 mmol) oraz 3 g kwasu mrówkowego w 50 ml N-metylformamidu ogrzewano pod refluksem w czasie 2 godzin. Mieszaninę zalkalizowano za pomocą 5 ml roztworu 5 N wodorotlenku sodowego i ekstrahowano do chloroformu (3x150 ml). Warstwę organiczną osuszono za pomocą siarczanu sodowego, zagęszczono w próżni, surowy olej rozpuszczono w wodnym roztworze 3N HCL (50 ml), a następnie podgrzano w łaźni parowej przez 3 godziny. Powyższą mieszaninę schłodzono, zalkalizowano za pomocą 30 ml 35% NaOH i ekstrahowano do chloroformu (3x150 ml), warstwę organiczną osuszono za pomocą siarczanu sodowego i zagęszczono w próżni aby otrzymać brązowy olej. Ten brązowy olej oczyszczono za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% trójetyloamina / Et20) potem w 5% Et3N // EtOAc, a następnie trójetyloamina/metanol/EtOAc (5:5:90)) do otrzymania 1,1 g l-[[3-(dietyloamino)propylo]amino]-4-(metyloaminometylo)tioksanteno-9-on, w postaci czystej pomarańczowej żywicy. Żywica ta została przeprowadzona w odpowiedni dichlorowodorek za pomocą zadziałania 6 N HCL w eterze do otrzymania 1,04 g dichlorowodorku 3/2 uwodnionego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 222-224°C.
Przykład XVIII.
(a) dichlorowodorek 4-(aminoetyio)-1 -y[2)(dietyloamino)etylo]amino]-9-okso9ioksat nteno-9-on '/, uwodniony (R1 = R-Me; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
185 164
Mieszaninę N-[[ 1 -[[2-(dietyloamino)etylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]formamid (6,2 g) oraz 2 N Hc1 (952 ml) podgrzano do 100°C przez 1,5-2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowej wody, zalkalizowano za pomocą 35% roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano za pomocą chloroformu. Warstwę organiczną przemyto wodą (2x), solanką (lx) wysuszono za pomocą Na,SO., i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą octanu etylowego, następnie 0,5% trójetyloamina /EtOAc, następnie 2% trójetyloaminą/EtOAc, następnie CHCL3 /1-2% izopropylaminą. a w końcu CHCL, /l-2% izopropylamina / 2% MeOH w celu uzyskania 3,3 g (58%) produktu jako wolnej zasady. Część wolnej zasady (1,25 g) została rozpuszczona w metanolu i potraktowana stężonym HCL (3,3 ml) w MeOH (6 ml) do otrzymania 1,2 g produktu w postaci dichlorowodorku V2 uwodnionego. Temperatura topnienia 213°C (dec.).
(b) N-[[l-[[2-(dietyloammo)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl]metanosulfo-namid metansulfonat (R1 - R2-Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=2)
4-(ammoetylo)-l-[[2-(dietyloammo)etyl]a.mmo]-9-oksotioksanteno-9-on (2 g, 6 mmol) w 30 ml suchej pirydyny w atmosferze azotu mieszano w temperaturze pokojowej aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór oziębiono w kąpieli lodowej i dodano kroplami 0,52 ml (6,7 mmol) chlorku metanosulfonylu w ochłodzonej pirydynie a następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna wlano do 500 ml wody, zawierającej 0,51 g wodorotlenku sodowego i ekstrahowano do chloroformu, warstwa organiczna została przemyta wodą (2x) oraz solanką i osuszona za pomocą bezwodnego siarczanu sodowego. Mieszaninę przefiltrowano i zagęszczono w próżni. Osad (2,5 g) wymieszano z eterem, przefiltrowano i osuszono aby otrzymać 2 g N-l[[2-(dietyloamino)etyl]amiino]9-oksotioksanten-4-yl]metylo]metanosulfonamid o punkcie topnienia 126-127°C. Wolna zasada została rozpuszczona w MeOH i potraktowana kwasem metanosulfonowym (0,48 g) w celu uzyskania 2,0 g (67%) produktu w postaci soli metanosulfonianowej o punkcie topnienia 168°C (dec.).
(c) Mieszaninę 1 -[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-4-(hydroksymetylo)-tioksanten-9-on (9,2 g, 0,028 mol) w toluenie (322 ml) podgrzano do około 60°C, a następnie dodano tlenek magnezu (MnCU, 16 g) i podgrzewano mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Mieszaninę przefiltrowano, a filtrat zatężono w próżni do otrzymania 7,9 g (87%) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanten-4-karboksyaldehydu (formuła 11: R!= R2=Me; R4=Me; R8=H; n=2) (d) N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]ammo]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]formamid (R'= R2=Me; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
Mieszaninę l-[[2-(dietyloamino)etyl]ammo]-9-oksotioksanten-4-karboksyaldehydu (4,75 g), formaliny (66,5 ml) i kwasu mrówkowego (7,6 ml) ogrzewano w temperaturze 170°C przez okres 4 godzin. Mieszaninę wlano do lodowej wody (250 ml), zalkalizowno za pomocą 35% NaOH i ekstrahowano za pomocą chloroformu. Warstwę organiczną, przemyto wodą.(2x), następnie solanką (lx) a rozpuszczalnik osuszono za pomocą NajSC)., i zagęszczono w próżni aby otrzymać 6,3 g N-[[l-[[2-(dietyloammo)etyl]amino]-9-oksytioksanten -4-yl]metylo]formamidu.
(e) dichlorowodorek 4-(aminoetylo)-1 -[[2-(dietyloammo)etyl]ammo]-9-Qksotioksanteno-9-on 1/2 uwodniony (1: R’= R2=Me; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
Mieszanina N-[[ 1 -[[2-(dietyloam.ino)etyl]amino]-9-oksytioksanteno-4-yl]metylo]formamidu (6,2 g) oraz 2N HC1 (52 ml) została podgrzana do 100°C przez 1,5-2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowej wody, zalkalizowano za pomocą 35% NaOH i ekstrahowano za pomocą chloroformu. Warstwę organiczną przemyto wodą (2x), następnie solanką (lx), osuszono za pomocą Na2SQ4 i zagęszczono w próżni. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą octanu etylowego, następnie 0,5% trójetyloaminą/EtOAc, następnie 2% trójetyloaminą/EtOAc, następnie CHCL, /l-2% izopropylaminą, a w końcu CHCL,/l-2% izopropylaminą / 2% MeOH w celu uzyskania
185 164
3,3 g (58%) produktu jako wolnej zasady. Część wolnej zasady (1,25 g) została rozpuszczona w metanolu i potraktowana stężonym hC1 (3,3 ml) w MeOH (6 ml) do otrzymania 1,2 g produktu w postaci bichlorowoborku ‘Ą uwodnionego. Punkt topnienia 213°C (dec.).
(f) N-[[l-[-2-(die-yloamlno)etnl]amino]-9-oksytioksanteno-4-nl]metyl]metanosulfonumidmetansulfonian (R'= r2=m-; Q=CH2NHSO3Me; R8=H; n=2)
4-(aminoetyl)---[[2-(distylnamifo)ety-]amifo]-tinksaftsfo-9-of (2 g, 6 mmol) w 30 ml suchej pirydyny w atmosferze azotu mieszano w temperaturze pokojowej aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór oziębiono w kąpieli lodowej i dodano kroplami 0,52 ml (6,7 mmol) chlorku mstafokulfonylu w ochłodzonej pirydynie, a następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody, zawierającej 0,51 g wodorot-sf0u sodowego i ekstrahowano do chloroformu, warstwa organiczna została przemyta wodą. (2x) oraz kolafką i osuszono zo pomocą bezwodnego siarczanu sodowego. Mieszaninę przefiltrowafo i zagęszczono w próżni. Osad (2,5 g) wymieszono z sasrem, przefiltrowafo i osuszono do otrzymania 2 g N---[[2-(d-etyio£mlifo)styl]ammo]-9-o0nnttio~ ksaftef-4-yl]metyl]mstanosulfonamidu o punkcie topnienia 126-127°C. Wolno zasada została rozpuszczona w MeOH i potraktowana kwasem metafosulfonowym (0,48 g) w celu uzyskania 2,0 g (67%) produktu w postaci soli metafosu-fofiafowej o punkcie topnienia 168°C (dec.).
Przykład XIX.
(o) Zgodnie z procedurą podobną do opisanej w przykładzie XVII(c), przygotowano 6,83 g --[[3-(dimetyloamifo)propyl]amifo]-tiokkaftef-9-Of z mieszaniny 1(ch-oro oraz
3-chlorotioksaftef-9-nfu (15,15 g, 61,4 mmol), pirydyny (20 ml) bimetyloamifnpropyloaminy (6,01 g, 58,7 mmol).
(b) Zgodnie z procedurą podobną do opisanej w przykładzie ΧνΠ(φ, uzyskano 6,74 g (90%) --[[3-(bisty-oamifo)propy-]amifo](4-(hydrokkymety-o)-tiokkOftefO-9-of z --[[3-(1ϊ—tyloamifo)propy-]amifn]-tioksaftef(9-of (6,8 g, 21,8 mmol), formaliny (175 ml) oraz lodowego kwasu octowego (0,75 ml).
(c) Zgodnie z procedurą podobną do opisanej w przykładzie 17(e), uzyskano 4,2 g --i[3-(dietyloamifo)propylo]amifo]-9-okkotiokkaftef(4-karbokkya-dehybu (Formuło II:: r'= R3-Ms; R8=H; n=3) z -[[3-(dietyloamifo)propyl]omifo]-4-(hybroksymetyl)-tioksaftefO9-on (6,7 g), tn-usfu (80 ml) oraz MnO2 (12,15 g). Produkt został oczyszczony za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując zo pomocą CHCI3 (1,00%) do 1% izopropylamify/CHCl3.
(d) Miskzafifa N-metyloformamidu (50 ml), kwasu mrówkowego (5,2 g) i --[[3-(bistyloamifo)propylo]amino]-9-o0sotloksontSfO(4-0orboksyaldshsdu dichlorowobnrsk ogrzewano w reflukkie w ciągu 3 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (250 ml), zalka-izowafo zo pomocą 35% NaOH i skktrahowafn zo pomocą CHC1, (3x 150 ml). Warstwę organiczną osuszono za pomocą NoiSO^ Przepuszczono poprzez złoże żelu krzemionkowego wymywając zo pomocą CHC13 (100%), następnie za pomocą 2% izopropylamify/CHC-3 do otrzymanio 3,93 g (84%) N-[[ 1 -i[2((ώetyloomifo)etyl]amino]-9-oksytio]0^teno-4-yl]metylo-N-metyloformamibu (formuło IV: R'= R-Me; R8=Me; n=3) (e) dich-orowodorek l-[[3-(dietyloamifa)propyl]omifo]-4-(metsloamifoetylo)tioksaftefo-9-Ofu w postaci jedfowodziafu (R 1 - R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=3)
Roztwór powyższego N-mstylformamibu (3,83 g, 10 mol) w 40 ml 3N HC1 został podgrzany w kąpieli parowej przez okres 4 godzin; zalkaliżowafy za pomocą 35% roztworu NaOH i ochłodzony na lodzie przez 1 godzinę. Płynna warstwo została zlana z nad osadu, a surowy produkt został rozpuszczony w chloroformie i prżsfi-trowafy poprzez żel krzemowy (chloroform; 1% iznpropylamifa/chlnroform) w celu otrzymania 2,38 g pożądanej aminy w postaci pomarańczowej żywicy. Produkt został zamieniony w odpowiednią sól chlorowodorkową przez rozpuszczenie w MeOH i potraktowanie stężony HC1 do otrzymania 0,98 g jsbfowodziafu bich-nrowodorku o temperaturze topnienia 228 do 229°C.
185 164
Przykład XX (a) Mieszanina l-[[2-(dwuetylamina)etyl]aminio]-9-ok:sytioksanteno-4-karboksyaldehydu (4,75 g, 0,05 mol), N-metylformamidu (48 ml) i kwasu mrówkowego (3,9 ml) została podgrzana do temperatury 070°C przez okres 4,5 godziny, a potem pozostawiono ją w temperaturze pokojowej przez około 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (250 ml), zalkalizowano za pomocą 35% NaOH i ekstrahowano za pomocą CHO3 (3x). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2x), następnie solanką (lx) i osuszono za pomocą NajSO4. Rozpuszczalnik usunięto w próżni do uzyskania 5,75 g N-[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanten-4-yl]metylo]-N-metyloformamid (R 1 - R2=Me; R4=Me; R -H; n=3) (b) dichlorowodorek 0-[[2-(dimetyloamino)etyl]amino]-4-(metyloamino)-metyl]-tioksanten-9-on 5/4 uwodniony.
(R‘=R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=2)
Zgodnie z procedurą podobną do opisanej w przykładzie XIX (e), uzyskano 0,8 g l-[[2(dimetyloamino)etyl]amino]-4-[(metyloamino)metyl]-tioksanten-9-on z 5,7 g (05,4 mmol) odpowiadającego N-metyloformamidu z przykładu XX(a) oraz 50 ml 2 NHC0 po oczyszczeniu wolnej zasady za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chloroform; następnie 0,5% izopropylamina/chloroform; potem 0% izopropylamina/chloroform. Wolna zasada została zamieniona w odpowiednią sól dichlorowodorkową 5/4 uwodnioną przez działanie na nią stężonym HCI w metanolu w celu uzyskania 0,8 g (30%) produktu o temperaturze topnienia 077°C (dec.).
Przykład XXI.
(a) Roztwór [[3-(dimetyloamino)propylo]amino]-9-okso-tioksanteno-4-karboksyaldehydu (3,6 g, 00,57 mmol) w 50 ml formamidu zawierającego 3,6 g kwasu mrówkowego został ogrzewany pod refluksem w ciągu 0,5 godziny, a następnie pozostawiony w temperaturze pokojowej na noc. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (400 ml), zalkalizowano za pomocą 3 ml roztworu 5N NaOH, mieszane szybko przez 30 minut a wytrącone ciało stałe zostało przefiltrowane, przemyte wodą i osuszone dając 3,0 g (79%) N-[[l-[[3-(dimetyloamino)propyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]-N-metyloformamid (Formuła i: R’=R2+Me; Q=CH2NHChO; R-H; n=3), w postaci żółtego proszku.
(b) Roztwór formamidu z przykładu XXI(a) (2,98 g; 9,07 mmol) w 40 ml 3N HCl zostało podgrzane w kąpieli parowej przez 4 godziny, pozostawione do schłodzenia do temperatury pokojowej, oziębione na lodzie i zneutralizowane do pH 8 za pomocą roztworu 5N NaOH. Powstała niejednorodna mieszanina została ekstraktowana do chloroformu (5x000 ml) a organiczna warstwa została osuszona za pomocą siarczanu sodowego i przefiltrowana poprzez warstwę żelu krzemionkowego (najpierw 5% trójetylamina/eter, następnie 0 - 5% izopropylamina/chloroform do otrzymania 2,3 g (83%) 4-(ammometyl))l-[[3-(dimetyk)amino) propyl] amino]- tioksanteno-9-on (R*=R2=Me; Q=CH2NH,; R8=H; n=3) (c) Metanosulfonian N-[[ 0 -[[3-(dwumetylamina)propyl]amino]-9-oksotioksanten-4yl]metylo]metanosulfonamid 0/2 uwodniony.
(R'=R2=Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=3)
Do lodowatego roztworu aminy z przykładu XXI(b) (2,2 g; 6,44 mmol) w pirydynie dodano chlorku metanosulfonylowego (0,5 0 ml; 6,59 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanina została rozcieńczona chloroformem i przepuszczona przez duże złoże żelu krzemionkowego, przemyta za pomocą 5% trójetylaminy/EtOAc dając 0,32 g N-[[l-[[3-(dimetyloiumno)prOpyl]ammo]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]metanosulfonamidu w postaci żółtego proszku. Wolna zasada została rozpuszczona w metanolu (00 ml) i potraktowana kwasem metanosulfonowym (0,30 g, 0 eq) w metanolu do otrzymania 0,38 g soli metanosulfonianu 0/2 uwodnionej w postaci pomarańczowego ciała stałego o temperaturze topnienia > 007°C.
Przykład XXII.
Metanosulfonian N-[[l-[[2-(dietyloamiino)etylo]amino]-9-oks0tioksanteno-4-yl]metylo]N-metanosulfonamidu
185 164 (R'=R2=Et; Q=CH2N(CH3)SO2Et; R8=H; n=2)
Roztwór z 2,03 g (5,49 mmol) l-[[2~(dietyloamino)etylo]ammo]-4-[(metyloamino)metylo]tioksanten-9-on (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie V) i trójotylaminy w 45 ml chlorku metylenowego został schłodzony do temperatury 0°C i potraktowany chlorkiem etanosulfonylowym (0,74 g, 5,76 mmol). Po 15 minutach w 0°C mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszanina została zagęszczona w próżni, osad rozpuszczony w chloroformie i oczyszczony za pomocą przepuszczenia przez warstwę żelu krzemionkowego (chloroform; następnie 1% trójetylamina chloroform). Otrzymano 2,43 g (96%) N-[[l-[[2-(dietyloamino)etylo]amino-9-oksotioksanteno-4-al]metylo]-N-metaloetanosulfonamidu. Sulfonamid rekrystalizowano z octanu etylu i poddany działaniu kwasu metanosulfonowego w izopropanolu do otrzymania produktu w postaci soli metanosulfonianowej o temperaturze topnienia 159-161°C.
Przykład XXIII.
Metanosulfonian N-[[l-[[2(dietyloamin(t)etal]amino]-9-oksotioksanten-4-yl]metyl](p-metoksy)benzenosulfonamidu (R‘=R2=Et; Q=CH2NH SO2C«H4-p. - OMe; R8=H; n=2)
Roztwór z 1,40 g (3,94 mmol) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino}tioksanten -9-onu (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie IV) w 30 ml chloroformu zawierającego 1,5 ml trójotyloaminy został schłodzony do 0°C i poddany działaniu chlorku p-metoksybenzonosulfonylowego (0,83 g, 4,02 mmol). Po 10 minutach w temperaturze 0°C mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Chloroform usunięto w próżni, osad rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenowego zawierającego 1 ml trójetylaminy i poddano działaniu dodatkowego chlorku p-metoksybonzenosulfonylowego (0,85 g) mieszając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zagęszczono w próżni, osad oczyszczono przepuszczając go poprzez złoże żelu krzemionkowego (1% trójetylamina/chloroform) uzyskując 1,57 g N-[[l-[[2-(dietaloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanten-4-yl]metyl]-p-metoksy-benzenosulfonamidu. Sulfonamid został poddany działaniu kwasu metanosulfonowego (0,3 g) w izopropanol/octan izopropylu/metanol w celu uzyskania 1,07 g soli metanosulfonianowej o temperaturze topnienia 133 - 137°C.
Przykład XXIV.
N-[[l-[[2- (dwuetylamina) etyl] amino]-9-oksotioksanten-4-yl] metyl] etanosulfonamid metanosulfonian (R'=R2=Et; Q=CH2NHEt; R8=H; n=2)
Roztwór z 2,5 g 4-(aminometylu)-l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-tioksanten-9-onu (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie IV) w 30 ml pirydyny schłodzono w kąpieli lodowej przez 15 minut, po czym dodano 0,95 g chlorku etanosulfonylowego w 5 ml pirydyny kroplami, a następnie mieszanina reakcyjna była mieszana przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do 75 ml wody zawierającej 0,75 g NaOH, ekstrahowano do chloroformu, organiczna warstwa została przemyta wodą (2x) i solanką, i osuszona przy pomocy siarczanu sodowego. Mieszaninę zagęszczono w próżni, a osad wymieszano w eterze i wysuszono (40°C/0,1 mm) do otrzymania 1,7 g N-[[l-[[2-(dietyloamino) etal]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]etanosulfonamid. Temperatura topnienia 1()5°C (dec).
Przykład XXV.
N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl]-N-etyl-metanosulfonamid (R'=R2=Et; Q=CH2N(Et)SO2Me; R8=H; n=2)
Roztwór z 2,1 g (5,48 mmol) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-4-[(etyloamino)metylo]tioksanteno-9-on (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie XIV) w 30 ml chlorku metylenowego został schłodzony do temperatury 0°C i potraktowany 2 ml chlorku trój etylaminowego oraz metanosulfonylowego (0,7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik został usunięty w próżni, osad rozpuszczony w chloroformie, a roztwór został oczyszczony za pomocą przepuszczenia przez złoże żelu krzemionkowego (wymyto chloroformem, a następnie 2% trój etylami16
185 164 ną/chloroform). Wydzielone żółte ciało stałe rekrystalizowano z octanu etylu i osuszono w celu otrzymania 1,11 g (44%) Ni[[l-[[2-(rlietylkammo)-tyl]amink]i9ikksktikksaoteoki4i -yl]metyl]iN-etylometanosulfonamid w postaci żółtego proszku. Temperatura topnienia 172-176°C.
Przykład XXVI.
Metaoksulfoo-an N-[[ 1 -[[2--die-yioamino')e-yilamino]-9-oksotikksaoteoki4-yl]m.etyl]i
3,4-dwuchlorkbeozeoosulfkoamidu 1/2 uwodniony (R'=R2=Et; Q=C.H2NH S02C6H3 -3,4 -dwuchloro; R8=H; n=2)
Do roztworu chlorku 3, 4 dichlorkbenzeoosulfooylu (1,84 g, 7,5 mmol) w 35 ml suchej pirydyny dodano 2,5 g (7 mmol) 4i(aminkm-tyl)-li[[2-(dietylkammk)e1yl]amioo]-tikksaoteni 9-on (przygotowanej za pomocą metody opisanej w przykładzie IV) w atmosferze azotu, mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie pozwolono jej pozostać w spoczynku przez około 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 75 ml wody zawierającej 0,75 g NaOH, ekstrahowano do chloroformu, organiczna warstwa została przemyta wodą(2x) i solanką i osuszona przy pomocy siarczanu sodowego. Chloroform usunięto w próżni, a osad skrystalizowano z etanolu do otrzymania 1,24 g N-[[l-[[2-(dietyloammo)etyl]amink]i 9-oksktikksaoteoOi4iyl]metylk]i3,4-dichlorob-nz-oosulfonamidu. Temperatura topnienia 95°C (dec.). Wolna zasada została rozpuszczona w metanolu i poddana działaniu kwasu metanksulf2O2wegk w metanolu do otrzymania metanksulfkoianu 1/2 uwodniony.
Temperatura topnienia 55°C (dec.).
Przykład XXVII.
Ni[[0-[[2-(dietyloamn2:))ellyl]^mlmo]-9-kksktioksaoten-4iyl]m-1yl]-2,2-flukrkbeozenOi sulfonamid (R‘=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H4 - 2- F; R8=H; n=2)
Roztwór z 1,36 g (3,83 mmol) 4i(amioometyl)il-[[2-(dietylkammo)etyl]amino]i tioksanten-9iOo (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie IV) w 25 ml chlorku metylenowego zawierającego 1 ml trójetylkamioy został schłodzony do temperatury 0°C i potraktowany chlorkiem 2-flukrob-oz-oksulfonylkwym (0,84 g; 4,32 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin. Rozpuszczalnik został usunięty w próżni, osad rozpuszczony w chloroformie, i oczyszczony za pomocą chromatografii (flash) (żel krzemionkowy: chloroform, a następnie 1% trój-tylaminą/chloroform). Rozpuszczalnik, został usunięty w próżni, a produkt rekrystalizkwano z octanu etylu uzyskując 1,08 g (55%) N-[[l[[2-(dietylkamink)-tyl]amiok]-9ikksktikksanteok-4-yl]metylk]-2-fluorobeozenosulfooamidu w postaci pomarańczowego proszku. Temperatura topnienia 125-127°C.
Przykład XXVIII.
Ni[[l-[[2-(dietylkammo)etyl]amiϋk]-9-kksktioksaoteoo-4-yl]metyl]-N-propylometaoOi sulfonamid (R’=R2=Et; Q=CH2N(O3H7)SO2Me; R8=H; n=2)
Olej z 2 g z 60% rozprksz-oia bezwodnika sodowego w oleju mineralnym został usunięty przez proszkowanie pentanem (4x). Suchy dwumetyloformamid (40 ml) został dodany w atmosferze azotu do bezwodnika sodowego podczas mieszania, a następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej 2 g N-[[l-[[2-(dietyloamioo)etyl]am-o)>]-9-kksoti))ksaoteoo-4-yl]metylo]i metanosulfonamidu (przykład VI) podczas mieszania w atmosferze azotu i mieszaninę podgrzewano do 50°C przez 2 godziny. Powyższa mieszanina została ochłodzona w kąpieli lodowej przez 15 minut. Następnie dodano 0,87 g jodku propylu w oi-wielkiej objętości dwumetyloformamidu i pozwolono mieszanmie mieszać się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wymieszano z 35 ml wody, przefiltrowano a osad przemyto wodą i wysuszono (50°C/0,1 mm / P205) do otrzymać 2,17 g N-[[l-[[[2-(rlietyloamm)))etyl]ammo]-9i oksotioksanteok-4iyl]metylo]-N-propylkimetanksulfknamid o temperaturze topnienia 142 - 143°C.
Przykład XXIX.
M-taoosulfkn-ao N-[[l-[[2-(diety)oa9linaop)etyl]ammo]-9-oks))tioksanteoki4-yl]metyl]i -Nimetylkbenzeoosulfknamid (R'=R2=Et; Q~-CH2N(Me) SOjdf; R8=H; n=2)
185 164
Roztwór 5,32 g (14,4) mmol) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amieo]-4-[metylcamiec]metyl]ticksantenc-9-ca (przygotowany na podstawie metody opisanej w przykładzie V) w 100 ml chlorku metylenowego został schłodzony do temperatury 0°C i potraktowany chlorkiem trójetyloa^iny (5 ml) oraz beazeaosulfonylu (2 ml; 15,67 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym zagęszczono pod próżnią, osad oczyszczono za pomocą przepuszczenia przez złoże żelu krzemionkowego, wymyto chloroformem, a następnie 1/2 do 1% izcprcpylamiey/chlorofcrm) otrzymując 2,24 g żółtej żywicy. Produkt rozpuszczono w octanie etylu a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią dając 6,06 g (83%) N-[[l-[[2-(dietyloamieo)etyl]amiec]-9-oksoticksaateeo-4-yi]metyl]-N-benzeaosulfoeamidu. Sulfonamid ten został zawieszony w incpropanolu i poddany działaniu kwasu metanosulfoecwego (0,51 g) w celu otrzymania 2,63 soli metaeosulfoaiaeowej. Temperatura topnienia 171 - 174°C.
Przykład XXX.
(a) Do mieszaniny kwasu m^anyżkowego (250 g, 1,67 mol) w kwasie octowym (1 litr) dodano bromu (85 ml), a następnie wody (1 litr). Mieszanina została podgrzana do wykroplenia, oziębiona w kąpieli lodowej, a wytrącony produkt zebrano za pomocą filtracji oraz przemyto wodą w celu otrzymania 305,7 g (79%) kwasu 2-bromc-5-metoksybenncieowego. Temperatura topnienia 154-156°C.
(b) Do mieszaniny 3-chlcroticfenclu (20 g, 138 mol) oraz octanu miedziowego (1,8 g) oraz dimetyloformamidu (200 ml) dodano K2CO3 (23 g). Mieszaninę podgrzano do 150°C przez 15 do 20 minut, a następnie dodano w porcjach kwas 2-bromo-5-metoksybeazoiacwy (35,8 g, 0,155 mol). Mieszanina była podgrzewana przez noc, wlana do wody (600 ml), przefiltrowana a filtrat został poddany działaniu węgla drzewnego, przefiltrowany i rozcieńczony za pomocą HC1. Powstałe wytrącenia zostały zebrane za pomocą filtracji, przemyte wodą, i osuszone w próżni w temperaturze 50°C przy zastosowaniu P205 do otrzymania 27,6 g kwasu 2-[(3-chlorfenylc)tic]-5-metoksybeazcieowego.
(c) Do schłodzonego kwasu siarkowego (89 ml) w atmosferze azotu dodano kwas 2-[(3chlorofnnyl)tiometoksybennoiecwy (27 g, 0,092 mol) w porcjach w czasie 1,5 do 2 gcenie. Mieszanina była mieszana przez noc w temperaturze otoczenia, wlana do wody (900 ml) zawierającej stężony NH4OH (218 ml) oraz lód. Wytrącone ciało stałe zostało zebrane za pomocą filtracji i wysuszone w temperaturze 50°C w próżni nad P2O5 by otrzymać 21 g (42%) mieszaniny 1-chloro oraz 3-chloro-7-metck5y-tiok5aetea-9-oau.
(d) Mieszanina ł-chloro oraz 3-chlcro-7-metok5y-ticksanten-9-oau (20,7 g), pirydyny (69 ml) oraz dietyloaminoetylamiey (16,1 g, 0,138 mol) została podgrzana w temperaturze 115°C w atmosferze azotu przez okres 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym wymywając za pomocą CHC! 100%), a następnie 1% izopropylaminą/chloroform w celu uzyskania 11,22 g l-[[2-(dietylllamieo)ntyl]amino]-7-metoksytioksaeten-9-orl.
(e) Mieszanina l-[[2-(dietyloamino)etyl]amieo]-7-metoksytick5anten-9-cnu (11,2 g, 0,031 mol) 37% formaldehydu (277 ml) i 5N kwasu octowego (4,6 ml) była podgrzewana w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszanina reakcyjna została schłodzona, przefiltrowana, filtrat został wlany do lodowatej wody (600 ml), po czym zalkalizowana za pomocą 35% NaOH. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem (3x), przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą 25% CHICf/heksan, następnie 50% CHC^/heksan, potem 75% CHC^/heksan, a potem 0,5% izopropylamieą/CHCll w celu uzyskania 8,8 g (73%) l-[[2-(dietyloamiec)etyl]amino]-4(hydroksymetylo© -metoksyticksaetea-9-onu.
(f) Roztwór 1-[[2-(dietyloamiao)ntyl]amino]-4-(hydroksymetylo-7-metoksytioksaetee-9-onu (8,8 g, 0,023 mol) w toluenie (268 ml) podgrzano do 60°C w atmosferze azotu, a następnie dodano MnO2 (13,2 g). Mieszaninę podgrzewano przez noc, przefiltrowano, a filtrat zagęszczono pod próżnią do uzyskania 7,05 g (81%) l-[[2-(dietylcamiao)etyl]amiac]-7metoksy-9-ckscticksaeteeo-4-karboksyaldehydu.
(R'=R2=Et; CH2N (Me); R8-7-OCH3 n=2)
185 164 (g) Roztwór l-[[2-(dietyloammo)etyl]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanteno-4-karboksy aldehydu (3 g, 7,8 mmol) i 1,5 ml kwasu mrówkowego w 25,5 ml N-metylformamidu został podgrzany do temperatury 170°C przez 8 godzin mieszając w atmosferze azotu. Mieszanina reakcyjna została wlana do 160 ml lód/woda, zalkalizowana za pomocą 35% roztworu NaOH i ekstrahowana do chloroformu (3x). Warstwa organiczna została przemyta wodą (2x) i solanką, wysuszona nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik został usunięty w próżni dając 3 g (89,9%) pożądanego N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanten-4-yl]metyl] -N-metyloformamidu.
(R'=R2=Et; R4=Me; R8=7-OCHs; n=2) (h) l-[[2-(dietyloammo)etyl]ammo]-4-(metyloamino)metyl]-7-metoksy-tioksanten-9-on (R'=R?=Et; Q=CH2NHMe; R8=7-Ome; n=2)
N-metyloformamid z przykładu XXX (g) (3,0 g) w wodnym roztworze 2 N HC1 (24 ml) został podgrzany w temperaturze 100°C, przez okres 2 godzin w atmosferze azotu, podczas mieszania. Powyższa mieszanina została schłodzona, wlana do 125 ml lód/woda, zalkalizowana za pomocą 35% roztworu NaOH, i ekstrahowana do chloroformu oraz przemyta wodą (2x), a następnie solanką. Warstwa organiczna została osuszona nad siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni do otrzymania 3,1 g surowego produktu. Produkt sproszkowano w eterze, a filtrat oczyszczono przez kilka kolumn chromatograficznych („flash”) (żel krzemionkowy; wymywanie 50% heksan/chloroform, następnie chloroformem, a potem 0,250,5% izopropylaminą/chloroform (kolumna 1); chloroform, następnie 1% izopropylamina/1% Me OH/CHCf (kolumna 2); oraz CHCl·,, potem 0,5% izopropylamina/CHCl, (kolumna 3) do uzyskania w końcu 0,746 g l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-4-(metyloamino)metyl]-7metoksy-tioksanten-9-onu.
Przykład XXXI.
(a) N- [ [ 1- [ [2-(dietyloamino)etyl1 amino] -7-metoksy-9-oksotioksanteno-4-yl]metyl1 -Nmetyloformamid (R1:=R2—Et; Q=CH2NHMeCHO; R8=7-Ome; n-2)
Mieszanina l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanten-4-karboksyaldehydu (3,6 g, 0,0094 mol), formamidu (48 ml) oraz kwasu mrówkowego (6 ml) została podgrzana do temperatury 170°C przez 8 godzin, w atmosferze azotu.
Mieszanina została wlana do lodowatej wody, zalkalizowana za pomocą 35% roztworu NaOH i ekstraktowana do chloroformu. Warstwa organiczna została oddzielona, przemyta wodą(2x), a następnie solanką, wysuszona nad Na3S04 i zagęszczona, dając 3,88 g N-[[l-[[2(dietyloamino)etyl]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanten-4-yl]metylo]-N-metyloformamidu.
(b) 4-(aminometyl)-l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-metoksy-tioksanten-9-on (R^-Et; Q=CH2NH2; R8=7-OCH; n=2)
Mieszanina formamidu z przykładu XXXI(a) (3,88 g) oraz 2N HC1 (32 ml) została podgrzana w temperaturze 100°C przez okres 2 godzin w atmosferze azotu przy mieszaniu. Powyższa mieszanina została schłodzona, wlana do wody, zalkalizowana za pomocą 10% roztworu NaOH, i ekstrahowana do chloroformu, przemyta wodą a następnie solanką. Warstwa organiczna została wysuszona ponad siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni w celu uzyskania 3,6 g surowego produktu.
Produkt został rozpuszczony w chloroformie i oczyszczony za pomocą chromatografii („flash”) na żelu krzemionkowym; przez wymywanie za pomocą mieszaniny heksan/chloroform (50:50) a następnie 1% izopropylaminą w heksanie/chloroform (50:50) dając 1,75 g pożądanego produktu.
(c) N-[[l-[[2-(dietyloammo)etyl]amino]-7 -metoksy-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo]metanosulfonamid (R‘=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-OMe; n=2)
Do roztworu z 1,75 g (0,0045 mol) aminy z przykładu XXXI(b) w 22,5 ml pirydyny schłodzonej w kąpieli lodowej w atmosferze azotu, z mieszaniem dodano kroplami 0,39 ml (0,005 mol) chlorku metanosulfonylowego w małej objętości pirydyny, a powstała w rezultacie tego mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do 375 ml wody zawierającej 0,38 g NaOH, ekstrahowano do chloroformu,
185 164 a warstwa organiczna została przemyta wodą i solanką. Warstwa chloroformu została osuszona nadsiarczanem sodowym, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a osad osuszono w próżni do otrzymania 1,61 g (77%) N-[[l-[[2-(dietyloamino)etyl] amino]-7-metoksy-9oksotioksanten-4-yl]metyl]-metanosulfonamid. Temperatura topnienia 144°C (dec.).
Przykład XXX11.
(a) Do mieszaniny 3-chlorotiofenolu (20 g, 0,138 mol), octanu miedzi (1,75 g) i dwumetyloformamidu (199 ml) w atmosferze azotu, dodano w porcjach K2CO3 (23 g). Mieszanina została podgrzana do 150°C, a następnie dodano kwas 2,5-dwubromobenzoesowego (43,5 g). Mieszaninę podgrzewano przez noc, wlano do wody (600 ml), przefiltrowano. Filtrat poddano działaniu węgla drzewnego i przefiltrowano ponownie. Filtrat zakwaszono stężonym HC1, ekstrahowano za pomocą CHCf, warstwa organiczna została przemyta solanką i osuszona ponad NajSO4. Rozpuszczalnik został usunięty w próżni do uzyskania 28,9 g kwasu 2-[(3chlorofenylo)tio]-5-bromobenzoesowego.
(b) Mieszanina kwasu 2-[(3-chlorofenylo)tio]-5-bromobenzoesowego (28,4 g) i stężonego kwasu siarkowego (80 ml) była mieszana w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanina została wlana do lodowatej wody (850 ml) zawierającej stężony NH4OH (199 ml). Produkt który się wytrącił został zebrany za pomocą filtracji w próżni w temperaturze 50°C do uzyskania 15,0 g mieszaniny 1-chloro i 3-chloro-7-bromotioksanten-9-onu.
(c) Mieszanina 1-chloro i 3-chloro-7-bromo-tioksanten-9-onu (13,6 g), pirydyny (106,8 ml) i diaminy N,N-dietyloetylenu (16,3 ml) podgrzewano do 115°C przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a osad oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając za pomocą CHCl, (100%) następnie 1% izopropylaminą/CHCf do otrzymania 9,3 g l-[[2-(dietyloaminQ)etyl]amino]-7-bromotioksanten-9-onu.
(d) Mieszanina l-[[2-(dietyloamino)etyl']amino]-7-bromotioksanten-9-on (9,3 g, 22,9 mmol), 203 ml 37% roztworu formaldehydu i 3,4 ml roztworu 5N kwasu octowego została podgrzana do 100°C w atmosferze azotu przez noc. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, a wytworzone ciało stałe oddzielono za pomocą filtracji. Filtrat został rozcieńczony wodą zalkalizowany za pomocą 35% roztworu NaOH i ekstrahowany do chloroformu. Warstwa organiczna została przemyta solanką wysuszona nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią do otrzymania 10 g oleju. Olej ten w chlorku metylenowym został przefiltrowany, rozpuszczalnik został zagęszczony w próżni, a surowy analog hydroksymetylowy został oczyszczony za pomocą chromatografii („flash”) na żel ukrzemionkowym; przez wymywanie za pomocą 25% chloroform/heksan, następnie chloroform/heksan (1:1), następnie 25% chloroform/heksan, potem 0,5 - 1% izopropylaminąchloroform do uzyskania 3,2 g l-[[2- (dietyloamino)etyl]aminol-4-bromotioksanten-9-onu.
(e) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-brQmo-9-oksotioksanten-4-karboksyaldehyd (R-R-Et; R-7-Br; n=2)
Mieszaninę 3,2 g (7,34 mmol) alkoholu z przykładu XXX11(d) oraz 4,3 g Mn(02 w 85 ml toluenu podgrzewano w temp. 60°Ć przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Mieszaninę przefiltrowano, przemyto za pomocą CHCL, a połączony filtrat zagęszczono w próżni wytwarzając 3 g żółtego ciała stałego. Żółte ciało stałe zostało sproszkowane w eterze, przefiltrowane i wysuszone w celu uzyskania 2,7 g (94,3%) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-bromo-9oksotioksanten^-karboksyaldehydu, temperatura topnienia 145 - 146°C.
(f) N-[[ 1 -[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-bromo-9-oksotioksanten-4-yl]metylo]fbrmamid (R^R-Et; Q=CH2NCHOH; R8=7-Br; n=2)
Mieszaninę 2,7 g (6,2 mmol) l-[[2-(dietyloamino)etyl]amino]-7-bromQ-9-oksotioksanten-4-karboksyaldehydu, 31,7 ml formamidu oraz 3,6 ml kwasu mrówkowego podgrzano do temp. 170°C w atmosferze azotu i mieszano przez 8 godzin, a następnie zostawiono ją w temperaturze pokojowej przez 72 godz. Mieszaninę wlano do 150 ml lód/woda, zalkalizowano za pomocą 35% roztworu NaOH, a produkt stały przefiltrowano i przemyto wodą. Stały produkt został rozpuszczony w chloroformie, przemyty solanką, osuszony nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik został zagęszczony w próżni do uzyskania 2,85 g pożądanego formamidu w postaci żółto/pomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 132°C. (dec.).
185 164 (g) N-[[ ©[^-(dietyloamino^ty^amino^^aminometylj^-bromotioksanten^-on (R'=Rl=Et; Q=CH2NH2; R8=7-Br; n=2)
Mieszaninę 2,85 g (6,6 mmol) powyższego formamidu (przykład XXXII(f)) z 26 ml roztworu 2N HC0 podgrzano do 000°C w atmosferze azotu przez 2 godziny, a następnie pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanina reakcyjna została wlana do 200 ml lód/woda, zalkalizowana za pomocą 35% roztworu NaOH i ekstrahowano do chloroformu. Warstwa organiczna została przemyta wodą i solanką, osuszona nadsiarczanem sodowym i zagęszczona w próżni do uzyskania 2,7 g ciemnego oleju. Ciemny olej został oczyszczony za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym; 0250 ml heksanu /chloroform (0:0), a następnie 0% izopropylaminą w heksanie/chloroform (0:0), do uzyskania 0,87 g (70%) ©[^-(dietyloamin^tyLammo^^aminomety^G-bromotioksanten-Wonu, temperatura topnienia 79-82°C.
Przykład XXXIII.
N-^l-^-idietyloimhnojetygemiinoj-T-bromo-^oksotioksanten^-ygmety^metanosulfonamid (R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-Br; n=2) )-[[2-(dietyl0ammo)etyl]amino]-4-(amin0metyl)-7-brom0tioksanten-9-0n (0 g, 2,3 mmol) w 0 0,5 ml suchej pirydyny mieszano w atmosferze azotu, w kąpieli lodowej przez 05 minut, a następnie dodano kroplami 0,2 ml (2,6 mmol) chlorku metansulfonylowego w ochłodzonej pirydynie i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została wlana do 200 ml wody, dodano 0,09 g wodorotlenku sodowego w lód/woda i ekstrahowano do chloroformu. Warstwa organiczna została przemyta wodą (2x) i solanka, osuszona nad bezwodnym siarczanem sodowym. Mieszaninę przefiltrowano, zagęszczono w próżni, a osad mieszano w eterze, filtrowano i osuszono do uzyskania 0,02 g N-^l-fP-idietyloimiinojety^amino]^-bromo-9-oksotioksanten-4-yl]metyl]- metanosulfoamidu, temperatura topnienia 034-039°©
Przykład XXXIV
Metyl))N-[[|l-[[2((dlety)o<miino)ety]]mimo—9-oksotioksanten-4-yl]m.etylo]-karbaminian (R0=R2=Et; Q-CH2NHCOOMe; R8=H; n=2)
Do roztworu z 2,94 g, (8,27 mmol) 4-(ammometyl)-l-[[2-(dietyloamino)]etyl]amino]tioksanten-9-on w 50 ml chlorku metylenowego zawierającego 5 ml trójetylaminy ochłodzonej do 0°C dodano 0,7 ml (9,06 mmol) chloromrówczanu metylowego i mieszaninę mieszano przez 2,5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, osad zawieszono w chloroformie i oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, chloroform, potem 0% izopropylamina/chloroform) uzyskując 2,36 g (69%) metylo N-^l-Eż-idietyloaminodetyl] amino]-9-oksotioksanten-4-yl]metyl]-karbaminian w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 0 29- 030 °C.
Przykład XXXV.
l-[[2-(dietyloamma)etył] ammo^-bmetyloamino^etylM-hydroksy-tioksanten^-on (R>=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8-7-OH; n=2)
Roztwór 0,6 g (4 mmol) ©[[^-(dietyloammo^ty^amino^-^metyloaminojmetyl]©metoksy-tioksanten^-onu, przygotowany w sposób opisany w przykładzie XXX(h)) w 00 ml 48% roztworu HBr podgrzewano do U0°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszanina reakcyjna została zneutralizowana za pomocą nasyconego dwuwęglanu sodowego i ekstrahowana do chloroformu (3x000 ml). Ciemna żywica nie rozpuszczalna w wodzie lub chloroformie została rozpuszczona w metanolu i połączona z roztworem chloroformu. Rozpuszczalnik został zagęszczony w próżni do otrzymania 0,67 g ciemno pomarańczowego ciała stałego. Ten pomarańczowy stały produkt został oczyszczony za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym; izopropylamina/mctanol/chloroform (0:0:98), następnie druga kolumna krzemowa wymywana za pomocą izopropylaminy/MeOH/CHCl, (2:2:96)) do uzyskania 0,5 g (36%) 0[^-(dietyloamino^tygamino^-Kmetyloamino^etyl^-hydroksy-tioksanteno^-onu. Temperatura topnienia 067-069°©
Przykład XXXVI.
Metyl ^[[©[[©-(dietyloaminojety^ammo^-metoksy^-oksotioksanten^-ylhnetyl]karbaminian
185 164 (R1-R2=Et; Q=CH2NHCOOMs; R8=7-OMe; n=2)
Do roztworu 1,55 g 4-(amifometylo)-l[[2-(bietyloamifo)etyl]amifn](7-meto0ky( aioksaftef-9-Ofu w 40 ml chloroformu zawierającego 2 ml trójsay-oamify nchłobznfej do 0°C dodano 0,48 ml chloromrówczafu metylowego i miskzofifę mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik został usunięty w próżni a osad został oczyszczony za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym; wymywając chloroformem, następnie 1% trójety-oamifą w chloroform/heksan (1:1) uzyskując 1,2 g msty-o-N-iil-[[2-(dieayloammo)styl]amifo]-7-meto0ky-9-o0sotio0saftef-4-yl]metyl]-0arbamifiofu, który rekryktolizowafn z octanu etylu w celu uzyskania 0,79g jaskrawo żółtego ciała stałego. Temperatura topnienia 131-132°C.
Przykład XXXVII.
N-[i--[22-(dietyloamLifo)etyl]amifo]-7-hydlΌksy-9-oksotiokkaftsf(4-yl]mstyl]-metafosulfonamid 3/4 uwodniony (I: R'=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH-3 RS=7-OH; n=2)
Do roztworu N-[[ 1 -[[e-(dietyloomifo)stsl]amifo]-7-msto0sy-9-oksotioksaftef-4-yl]metyl]-metafosulfofamidu (0,5 g) w CH2C12 (45 ml) w temperaturze -78°C dodano IN BBr w CH2C1ę (1,75 ml). Mieszanina zostało podgrzana do temperatury pokojowej i była mieszana przez noc, a następnie wlana do lodowatej wody (250 ml) zawierającej 35% NaOH (8 ml). Mieszanina została zakwaszona rozcieńczonym HCl, następnie zolkaliznwafa za pomocą stałego NaCOj a następnie ekstrahowana octanem etylu. Organiczna warstwa została oddzielona, przemyta solonkią osuszona nad Na2SC>4 i zagęszczona w próżni. Osad został oczyszczony za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym wymywanym 5% MeOH/EtOAc do uzyskania 0,28 g (58%) N-[[l-[22-(d-etyio^mlmo)etyl]amifo]-7-hydrn-0ny-9-oksotioksaftef4-yl]]-mstafOkulfofomid 3/4 uwodniony. Temperatura topnienia 78°C (dec.).
Reprezentatywne przykłady wynalazku były badane na aktywność przeciwnowotworowąna myszach zgodnie z następującą procedurą:
Zwierzęta były puI-owo-s, zaszczepiane podskórnie 30-60 mg fragmentami nowotworu zo pomocą trokaru nr 12 i ponownie puI-owo-s przed fissslsktywną dystrybucją do różnych grup leczniczych i kontrolnych. Na wczesnym etapie leczenia chemioterapię rozpoczynano w ciągu 1 - 5 dni od wszczepienia nowotworu, w czasie gdy ilość komórek była relatywnie mała (107 - 108 komórek). Dla leczenia w stadium zaawansowanym chemioterapię opóźniono do czasu gdy nowotwór stawał się relatywnie duży (200-300 mg). Nowotwór 300 mg zawiera około 3x108 wszystkich komórek. Nowotwory podczas określonego badania w stanie zaawansowanym były w zakresie 2,5 krotnej wielkości dla 90% zwierząt. Nowotwory były misrżofe za pomocą cyrkla co tydzień (lub dwa razy w tygodniu w przypadku szybko rosnących guzów). Myszy były zabijane gdy ich guzy osiągały wagę 1500 mg (to znaczy zanim mogły sprawić zwierzęciu dyskomfort). Wago guza była określana za pomocą dwuwymiarowych pomiarów.
Grupy lecznicze i kontrolne były mierzone gdy guzy grupy kontrolnej osiągały wielkość około 700-1200 mg (mediano grupy). Średnia waga nowotworu każdej grupy była określona (włączając zera). Wartość T/C (waga nowotworu leczonego do wagi nowotworów kontrolnych) w % jest wskaźnikiem efektywności przeciw nowotworowej: T/C równe lub mniejsze niż 42% jest uważane za znaczącą aktywność przeciwnowotworową przez Oddział Oceny Leków Wydziału Leczenia Raka (NCI). Wartość T/C<10% jest uważane za wskazującą wysoce znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Najniższa utrata wagi ciało (średnia z grup) większa niż 20% lub większa niż 20% śmiertelność spowodowana lekiem jest uważana jako wskazująca nadmierną dawkę toksyczną.
W tabeli 1 pokazano wyniki dla gruczolakoraka przewodu trzustki #0,3 o w tabeli 2 dla gruczolakoraka okrężnicy #38.
185 164
Tabela 1
| Przykład # | T/C (%) | Utrata wagi (g)* | Śmiertelność z powodu leku | Całkowita dawka (mg/kg) dożylnia lub doustna |
| 1 | 2 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2,0 | 0 | 576 |
| 2 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5 | 0 | 1,6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| 8 | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | 8 | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11 | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | 0 | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 390 |
| 16(a) | 21 | +0,8 | 0 | 1171 |
| 17(f) | 17 | 2,0 | 0 | 1060 |
| 18(o) | 82 | 1,0 | 0 | 128 |
| 18(0 | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19(o) | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20(b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21(c) | 0 | 4,5 | 0 | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2,3 | 0 | 203 |
| 25 | 0 | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | +0,8 | 0 | 2594 |
| 28 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
| 31(c) | 0 | 5,6 | 0 | 248 |
| 30(h) | 0 | 1,4 | 0 | 880 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 1281 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0,4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
* średnia waga wynosiła 25 g
185 164
Tabela 2
| Przykład # | T/C (%) | Utrata wagi (g)* | Śmiertelność z powodu leku | Całkowita dawka (mg/kg) dożylnia |
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5,0 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4,0 | 0 | 340(b) |
| 24 | 2,3 | 0 | 200°» | |
| 22 | 0,6 | 0 | 160^ | |
| 2 | 4,0 | 2/5 | 700(a) | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460<a) | |
| 23 | 2,0 | 0 | 865°” | |
| 0 | 2,0 | 0 | 1709(0 | |
| 0 | 0,8 | 0 | 885(a) | |
| 39 | 0,8 | 0 | 518w | |
| 16(a) | 20 | 1,2 | 0 | 100 |
| 27 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18(e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1,0 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852(c) |
| 0 | 0,6 | 0 | 529(0 | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327ω |
* średnia waga ciała wynosiła 20,5 - 25,5 g (a) = podanie doustne (b) = podanie śróectrnnwncwn (c) = podanie dożylnie w dniach 3-6 oraz podanie doustne w dniach 7-10
Składnik z przykładu V został przebadany za pomocą wlewu dożylnego na pewnej liczbie innych nowotworów niż podano w tabeli 3 i był aktywny przy podaniu doustnym 300 mg/kg podany doustnie w przypadku gruczolakoraka okrężnicy #38.
Składnik z przykładu VI został przebadany za pomocą uderzeniowego wstrzyknięcia dożylnego w przypadku pewnej liczby innych nowotworów niż pokazano w tabeli 4.
Składnik z przykładu VIII(a) został przebadany w stosunku do pewnej ilości nowotworów jak pokazano w tabeli 5.
Składnik z przykładu VIII(a) został przebadany w stosunku do pewnej ilości nowotworów jak pokazano w tabeli 5.
Składnik z przykładu XXXVI został przebadany w stosunku do pewnej ilości nowotworów jak pokazano w tabeli 6.
Reprezentatywne składniki tego wynalazku zostały przebadane w stosunku do gruczolakoraka sutka - 16/C/RP jak pokazano w tabeli 7.
Reprezentatywne składniki tego wynalazku zostały przebadane w stosunku do P 388 opornej na adriamycynę białaczki jak pokazano w tabeli 8.
185 164
TABELA 3
oporny na adriamycynę
185 164
TABELA 4
185 164 c
o
Ό u MO © O e> “ A O fc.
O £
O
I c
o o
>» c
o
MJ *© m i 1
S © E °</)
MJ
MO
O % tr 5 (0 O 5 P =5 » «0
CO CO GO CO CD CD CO CO
LO JO «3 to to to co < ·< -·<
©··«. θ' O'' o o co c
co z
co
Ό
O α
co co co ccc Ό Ό Ό
CM h* h* có có 2 © ‘c ‘c Ό U
CM
CM
CM
CM to δ
O δ
CO
O
Μ
O to co to
CO
CO co co ΐγ ίγ có có © jo c c U U θ'
CM
CO o*·
CO co
CM co c
O
Φ c
c ®
N
T3
O
d.
O ©
c
Ό ó
d.
co tó
JZ o
Έ _ ό co
C 5 Ό .
O
CL
TABELA 5
g. α θ ! b © Q o
o. d. ά 9 — ~ _: o.
O O CL CL o
d.
T >
O
d.
ΐ >
o
d.
t >
CO ·= □) i 2 o CO CM O to > 2 m 05 co ję 2* co ·»- >»- lo cm
O © c
O
O O O tO tO CM co
CM co co o
$ o
z s 8 5 * “ o O r a -N £
Ó O <
T“
IO sc •N
O*
Ό <
O δ
oporny na adriamycynę
185 164
TABELA 6
σ o
o cl
N
O
Φ* 'c >,
N k_ ω
o ro 'c
TJ
CM
O
CL
Φ c
-** tn □
o tj φ
'c
CD
CD tj o
CL
CD c:
<D
C
O ‘c
Φ
E
CD
N
CD *-* co
O
N
CD
O 'c >,
N u_ ω
Φ o
.9?
’c
Φ •N «Ρ
CD
CD o
o
I
CD o
cc o
CD
O
-N
CO
C
Φ
N
TJ
O
N co
ZJ
185 164
TABELA 7
185 164
TABELA 8
podawanie doustne (p.o.) w czwartym dniu wstrzyknięć z powodu uszkodzenia żyrły ogonowej
185 164
W trakcie przeprowadzenia wspomnianego powyżej testowania, badający natrafili na problemy związane z rozkładem roztworów zastrzykowych, które nie były świeżo przygotowane przed zastrzykiem. Przedstawiono wówczas projekt dostarczenia roztworów zastrzykowych, które nie ulegają rozkładowi no miejscu, tak do możliwe było wykorzystanie w medycynie środków przeciwnowotworowych do leczenia nowotworów u pacjenta.
Związek z Przykładu VI o strukturze:
oraz chemicznej nazwie N-[(l-[(e-(dimstyloomifo)etyl)amifo)]-9-aio0softaf-4yl]mstyl)mstafosulfofomid o działaniu cytotnOkycżfsm prżsciwfowotworowym została wykorzystana w badaniach na projektem. Powyższy związek będzie czasami w niniejszej pracy oznaczany jako WIN 33377 - dla ułatwienia. Wspomniany związek został oceniony w badaniach klinicznych przy pomocy ostatecznie ustabilizowanego roztworu w ampułkach o stężeniu 2,5 mg/ml w buforze cytryfiofowym (pH 5,5). W celu osiągnięcia właściwego okresu przechowywania, preparat był przechowywany w chłodnym miejscu (2-8°C). Przechowywanie w wyższych temperaturach prowadziło do powstania bardzo trudno rozpuszczalnych gatunków dimer, które wytrąciły się w niskim stężeniu. Preparat liofilizowany będzie musiał dostarczyć produktu możliwego do przyjęcia w handlu, który to produkt będzie można przechowywać w temperaturze otoczenia.
Wykorzystano trzy preparaty - przedstawione w tabeli 9:
Tabela 9
| Preparat | 1 | 2 | 3 |
| WIN 33377 | 10,0 mg | 10,0 mg | 10,0 mg |
| Kwas octowy (0,1 M) | 0,5 ml | ||
| Kwas cytrynowy (0,1 M) | 9,6 mg | ||
| Kwas mlekowy (0,1 M) | 0,5 ml | ||
| Wnbnrnalsfek sodowy (0,5M) | 8,8 |xl | 12 u- | |
| Woda dla zastrzyku | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| pH | 4,95 | 3,98 | 3,99 |
Wodne preparaty WIN 33377 sporządzone o różnym stężeniu: mannit (Fison AR stopień M/2405), dekstran (Sigma Chemical Co. Clinical stopień D - 4751) oraz sacharoza (Prolabo Normapur AR stopień 27480.294).
Wykorzystano Perkin-Elmer DSC - II wraz z regulatorem temperatury pokojowej. Zebrano oraz zafalizowofn dane na mikrokomputerze Dell 210 z oprogramowaniem DARES. Sporządzono wzorowanie temperatury, zgodnie z instrukcją, obsługi, przy pomocy indu oraz wody jako substancji odfiskiefia. Próbki cieczy do analizy zostały zapieczętowane w wielkich panewkach ze stoli nierdzewnej. Zostały umieszczone w kalorymstrzs w temperaturze 27°C i poddane cyklowi zimno/ciepło pomiędzy -53°C o 27°C. Wskaźniki ciepła oraz chłodzenia wynosiły 5 stopni/min. Próbki liofilizowane również zostały zapieczętowane w wielkich panewkach ze stali nierdzewnej, ole w atmosferze suchego azotu, w celu zredukowania
185 164 możliwości przejścia wilgocią wysuszonej masy. Zastosowano wskaźnik ciepła oraz chłodzenia wynoszący 10 stopni/min w celu podniesienia amplitudy jakiegokolwiek sygnału.
Ocena stabilności próbek liofilizowanych została przeprowadzona przy pomocy techniki Chromatografii Cieczowej Wysokiej Jakości (HPLC - High Performance Liquid Chromatography), dzięki której dokonano oznaczenia W1N 33377 lub całkowitych zanieczyszczeń chromatograficznych.
Metoda oznaczania
Przy pomocy sprzętu HPLC (Kontron), wykonano chromatografię w następujących warunkach:
| Kolumna | Partisil ODS - 3,5 pm, 10 x 0,46 cm |
| Faza mobilna | A:B(77:23v/v) |
| Gdzie | A=0,5M buforu octanu amonowego, pH 4,8 |
| Oraz | B = acetonitryl |
| Wskaźnik przepływu | 2,0 ml /min |
| Wykryta długość fali | 258 nm |
| Temperatura | 40°C |
| Objętość zastrzyku | 20 pl |
Metoda całkowitych zanieczyszczeń chromatograficznych
Technika gradientu elucji Chromatografii Cieczowej Wysokiej Jakości (HPLC) została wykorzystana do oznaczania całkowitych zanieczyszczeń chromatograficznych, w następujących warunkach:
| Kolumna | Hypersil BDS, C18, 5 ul, 25 x 0,46 cm i.d. |
| Faza mobilna | A: 7,71 g/l octanu amonowego +6,0 ml/l kwasu octowego lodowatego +10 ml/l trój-etyloaminy, przystosowanej do pH 4,8 |
| B: acetonitryl |
Stan gradientu:
| Czas (min) | %A | %B |
| 0,00 | 80 | 20 |
| 30,00 | 80 | 20 |
| 60,00 | 60 | 40 |
| 70,00 | 60 | 40 |
| 70,01 | 80 | 20 |
| 80,00 | 80 | 20 |
| Wskaźnik przepływu | 2,0 ml/min | |
| Detektor długości fali | 438 nm | |
| Temperatura | 40°C | |
| Objętość zastrzyku | 25 pl |
Rozwój Preparatu
Pierwszym krokiem w jakimkolwiek procesie liofilizacji jest ustalenie pełnej charakterystyki właściwości fizycznto-chemicznych roztworów zanim zacznie się liofilizację preparatów. Próbki trzech preparatów, jak przedstawiono w tabeli nr 9, zostały poddane analizie za
185 164 pomocą DSC zgodnie z procedurą opisaną powyżej. Odpowiednie temperatury przemiany zostały przedstawione w tabeli nr 10.
Tabela 10
| Preparat | Bufor | Temperatura przemiany 1 (°C) | Temperatura przemiany 2 (°C) |
| 1 | Octan | -28 | -17 |
| 2 | Cytrynian | -33 | -17 |
| 3 | Mleczan | -32 |
Okazało się, że trzy mieszanki wykazują różne fizyczno-chemiczne zachowanie: preparat z octanem okazał się krystaliczny; preparat cytrynianowy był częściowo krystaliczny, podczas gdy pozostała część tworzy szkło, zaś preparat z mleczanem tworzy szkło.
Z tych wszystkich trzech typów zachowań, częściowa krystalizacja nastręcza najwięcej problemów dla liofilizacji. Częściowa krystalizacja jest na ogół nieprzewidywalna a, w przypadku farmaceutyków produkowanych w fiolkach, może powodować znaczące różnice pomiędzy fiolkami w strukturze zamrożonego produktu. To, z kolei, może powodować zróżnicowanie pomiędzy fiolkami w skuteczności suszenia. Czysty rezultat to zróżnicowanie w obrębie serii pod względem jakości produktu, tj. stabilności, rehydratacji oraz okresu przechowywania pomiędzy fiolkami jest najszybszym miernikiem tego problemu.
Niepełnej krystalizacji, jaką wykazuje preparat cytrynianowy, można zapobiec poprzez dodanie odpowiednich r^czyn^ków tworzących szkło do mieszanki. Rczczyenik zapobiegnie krystalizacji innych materiałów i spowoduje zeszklenie. Ilość składnika szkłotwórcnegc, którą należy dodać, będzie uzależniona od natury materiału krystalizującego oraz wskaźnika krystalizacji. W obecnym badaniu odrzucono cytrynian, głównie dlatego, że w buforze cytrynianu, lekarstwo, pomimo tego, że rozpuszczone w trakcie wstępnego przygotowania, krystalizowało się w trakcie przechowywania w temperaturze 4°C lub 25°C w ciągu kilku godzin. Ponieważ liofilizacja nie ma wpływu na rozpuszczalność lekarstwa, zatem, kiedy preparat cytrynianowy podlega rehydratacji na tym etapie, mogą wystąpić trudności w rozpuszczaniu oraz dodatkowo - sporadycznie może wystąpić krystalizacja w trakcie zażywania.
Całkowita zawartość substancji rozpuszczonej we wszystkich trzech preparatach jest niska, około 1 do 2% w/w. Ten poziom jest niewystarczający aby utrzymać odpowiednią strukturę czopka. Konieczne było reformowanie. Preparat krystaliczny 1 wymagał dodania środka pęczniejącego. Preparat 3 (bezpostaciowy), z drugiej strony, wymagał dodania składnika szkłotwórczego. Wybrane stabilizatory to mannit dla krystalicznego, oraz sacharoza lub dekstran dla preparatu bezpostaciowego. Zostały dodane w stężeniu 50 mg/ml do roztworów opisanych w tabeli 9. Próbki roztworów zostały poddane analizie za pomocą DSC.
Pomiary DSC dostarczyły wartości temperatury zeszklenia dla wspomnianych trzech preparatów. Temperatury przedstawiają maksimum dopuszczalne podstawowe temperatury suszenia, jeśli opadnięcie oraz psucie się mają być zminimalizowane. System zawierający dekstran ma najwyższą, temperaturę zeszklenia, co pozwala na, w miarę jak wskaźnik sublimacji lodu wzrasta wykładniczo wraz ze wzrostem temperatury, najkrótszy cykl suszenia. Jednakże, WTN 33377 wymaga powtórnego zażycia, zaś dekstran może, w takich okolicznościach, spowodować szok anafilaktyczny. Ten preparat został odrnuccay z powodów medycznych.
Dla pozostałych dwóch preparatów uzyskano następujące dane. Dla preparatów z sacharozą/mleczaaem podstawowe suszenie powinno przebiegać w temperaturze ok. -40°C. Pozwala to na margines bezpieczeństwa 5°C (wystarczający dla użytego środka osuszającego) do zrekompensowania gradientów temperatury w suszarce. Każda fiolka zawiera 10 ml produktu przy głębokości wypełnienia ok. 1,63 cm. Średnica fiolki, 2,8 cm, dawała produktowi powierzchnię 6,15 cm2. Wskaźnik sublimacji skutecznej dla tych próbek obliczono na 0,226 g/fiolka/h całkowitej masy produktu, około 9,4 g składało się z lodu, reszta z ciał
185 164 stałych oraz nie zamrożonej wody. Przy wskaźniku 0,226 g/h około 24 h są konieczne do pełnej sublimacji lodu przy temperaturze -40°C.
Dla preparatu mieszanki mannitu/octanu podstawowe suszenie należy przeprowadzić poniżej najniższej przemiany termicznej określonej przez DSC dla preparatu octanowego, tj. -30°C. Objętość wypełnienia oraz wymiany fiolek pozostały takie same, ale można było dokonać sublimacji w wyższej temperaturze. Obliczony wskaźnik sublimacji skutecznej dla tych próbek wynosił 0,670 g/fiolka/h jak wcześniej, 9,4 g lodu należało poddać sublimacji. Czas podstawowego suszenia został teraz zredukowany do 04 h.
Utrzymując produkty w zalecanej temperaturze przez okres wymieniony powyżej pozwoli, przy temperaturze frontu sublimacji równej temperaturze środka lodu, zapewnić zakończenie podstawowego suszenia. Temperatura produktu musi być następnie podniesiona poprzez stopniowe zwiększanie temperatury przechowywania w celu usunięcia resztek wilgoci w produkcie.
Przygotowanie produktów liofilizowanych
Tabela 0 0 przedstawia zmienne procesu dla opcjonalnej liofilizacji roztworów z buforem octanowym oraz mleczanowym, stabilizowanych odpowiednio mannitem oraz sacharozą.
Tabela 00
| Preparat | Mannit | Sacharoza |
| Objętość fiolki (ml) | 20 | 20 |
| Objętość wypełnienia (ml) | W | W |
| Objętość głębi (cm) | 0,63 | 0,63 |
| Temperatura podstawowego suszenia (0°C) | -30 | -40 |
| Czas podstawowego suszenia (h) | 04 | 42 |
| Wskaźnik wzrostu temp. podczas następnego suszenia (stopień / h) | 4 | 4 |
| Ostateczna temperatura suszenia (°C) | 25 | 25 |
| Ciśnienie podczas podstawowego suszenia(mbar) | 0,3 | 0,1 |
Preparaty w obecnym badaniu poddane są liofilizacji przy pomocy następującego procesu. Fiolki o wymaganych wymiarach są wybierane do wypełnienia preparatem zgodnie z wymogami dawkowania. Przy wyborze fiolki odpowiadającej dawce, objętość wypełnienia nie powinna przekraczać pewnej części objętości fiolki. Na przykład, 5 ml wypełnienie nie powinno być umieszczane w fiolce mniejszej niż 00 ml. Po wypełnieniu fiolki są umieszczane w komorze suszącej oraz ustawiane bezpośrednio na półkach chłodniczych, które zostały schłodzone do 4°C. W pewnej ilości fiolek umieszczono termoelementy do monitorowania temperatury preparatu w trakcie procesu liofilizacji. Następnie fiolki wyrównują, swoją temperaturę z temperaturą półek (4°C) przed obniżeniem temperatury półek do -40°C dla preparatu z sacharozą oraz -30°C dla preparatu z mannitem. Po osiągnięciu temperatury -40°C oraz -30°C, odpowiednio dla preparatów z sacharozą oraz mannitem, fiolki przechowywane są w takiej temperaturze przez około 2 godziny w celu zamrożenia preparatu. (Uwzględniono fazę odprężania dla preparatu z mannitem na tym etapie.) Po tym czasie, zwoje kondensatora zostają ochłodzone do -60°C i włączona zostaje pompa próżniowa do opróżnienia komory kondensatora po procesie podstawowego oraz drugiego suszenia. W procesie podstawowego suszenia główny zawór pomiędzy kondensatorem a komorą suszenia jest otwarty, zaś komora suszenia jest opróżniona do ciśnienia ok. 000 mikronów przy pomocy czynnika azotowego. Ta część cyklu liofilizacji (podstawowe suszenie) wymaga około 40-50 godzin. Proces podstawowego suszenia jest zakończony kiedy cały lód zniknie z zamrożonej matrycy. W trakcie drugiego suszenia, temperaturę podwyższa się z -20°C lub -30°C do +25°C w celu usunięcia całej reszty wilgoci, której nie usunięto w trakcie podstawowego suszenia. Czas trwania drugiego suszenia wynosi około 05 godzin. Po zakończeniu drugiego suszenia główny zawór jest zamknięty, zaś komora suszenia zostaje wypełniona azotem w celu utrzymania niewielkiej
185 164 próżni w komorze. Zostaje uruchomiony otwór zatyczkowy i zamknięcia są wciśnięte do fiolek. Komora suszenia wyrównuje ciśnienie do ciśnienia atmosferycznego, zaś drzwi komory otwierają się aby usunąć fiolki i przymocować zakrywki. Fiolki następnie przechowuje się w zalecanych temperaturach aż do odtworzenia przy pomocy wody dla zastrzyku.
Wyniki stabilności
Stabilność osuszonych produktów została oceniona po przechowywaniu w temperaturze 30°C, 40°C oraz 50°C przez okres do 4 tygodni. Przeprowadzono na próbkach badania oznaczenia oraz zanieczyszczenia chromatograficznego. Wyniki dla preparatu z mannitem nie wykazały żadnych znaczących zmian w oznaczaniu lekarstwa po przechowywaniu produktu przez 4 tygodnie w temperaturach aż do 50°C. Całkowite zanieczyszczenie chromatograficzne wzrosły od początkowego 0,35 do 0,54% w/w w temperaturze 30°C, 0,49% w temperaturze 40°C oraz 0,56% w/w w temperaturze 50°C. Zawartość wilgoci w produkcie wynosiła 2,4% w/w, zaś wygląd masy był zadowalający, tzn. nie zaobserwowano opadnięcia produktu. Dwie z pięciu fiolek nie uległy rehydratacji do klarownego żółtego roztworu. Fiolki, które mogły być odtworzone w postaci klarownego roztworu miały niższe pH (5,0) niż fiolki, z których nie stworzono klarownych roztworów (pH 5,6). Uznano, że zmiana pH była spowodowana wyparowaniem kwasu octanowego w trakcie liofilizacji.
Wyniki stabilności dla preparatu z sacharozą (przy 5% reszty wilgoci) oznaczają, że nie było żadnych zmian w oznaczaniu lub całkowitych zanieczyszczeń chromatograficznych przy przechowywaniu w temperaturze 30°C oraz 40°C przez 4 tygodnie. Fiolki przechowywane w temperaturze 50°C wykazywały zmniejszenie w oznaczaniu oraz wzrost całkowitych zanieczyszczeń chromatograficznych. Zanotowano pewne opadnięcie masy liofilizowanej po dwóch tygodniach przechowywaniu we wszystkich temperaturach.
Stabilność WIN 33377/preparat z mannitem została przedstawiona w tabeli 12, podczas gdy stabilność WIN 33377/preparat z sacharozą została przedstawiona w tabeli 13.
Tabela 12
| Początkowy etap | 2 tygodnie | 4 tygodnie | ||||
| Temperatura | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w |
| Temp. pokojowa | 101,6 | 0,35 | - | - | - | |
| 30°C | - | - | 100,3 | 0,43 | 98,0 | 0,54 |
| 40°C | - | - | 102,5 | 0,54 | 100,9 | 0,49 |
| 50°C | - | - | 101,0 | 0,65 | 98,1 | 0,56 |
Tabela 13
| Początkowy etap | 2 tygodnie | 4 tygodnie | ||||
| Temperatura | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w | Lekarstwo % w/w | Zanieczyszczenia % w/w |
| Temp. pokojowa | 98,4 | 0,35 | - | - | - | |
| 30°C | - | - | 98,4 | 0,32 | 96,8 | 0,33 |
| 40°C | - | - | 98,2 | 0,31 | 98,1 | 0,34 |
| 50°C | - | - | 98,6 | 0,51 | 95,2 | 0,87 |
Dzięki badaniu określono idealny preparat liofilizowany (mleczan - sacharoza), ale można to jeszcze zoptymalizować i wprowadzić dodatkowe wymogi końcowe. Odkryto, że stężenie lekarstwa w początkowym roztworze można zwiększyć do 20 mg/ml, zatem dzieląc na pół objętość wypełnienia i pozwalając na zredukowanie czasu podstawowego suszenia. Ważne było także zbalansowanie izotoniczności poprzez dodanie chlorku sodowego. Ponieważ
185 164 sól wpłynie na temperaturę zeszklenia (Tg), poprawione preparaty (tabela 14) zbadano za pomocą DSC. Pomiary temperatury zeszklenia zostały przedstawione w tabeli 15.
Tabela 14
Preparaty testowe wykorzystane do określenia określonego działania naci oraz sacharozy na roztwór buforowany win 33377.
| Preparat | A | B | C | D |
| Win 33377 | 20,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg | 20,0 mg |
| Kwas mlekowy | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml |
| Wodorotlenek sodowy (0,5m) | 12 μΐ | 12 jal | 12 >l | 12 jj1 |
| Sacharoza | lOOmg | 50mg | 40mg | 30mg |
| Naci | 2,7mg | 2,7mg | 3,8mg | 5,0mg |
| Woda do zastrzyku | 1 ml | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
| pH | 3,99 | 3,99 | 3,99 | 3,99 |
Tabela 15
Wartości temperatury zeszklenia zmierzone dla preparatów przedstawionych w tabeli 14.
| Preparat | Tg' (°C) |
| Preparat kontrolny a bez naci | -35 |
| A | -37 |
| B | -38 |
| C | -42,5 |
| D | -45,5 |
Jak pokazano, dodanie naci obniża temperaturę zeszklenia zamrożonego koncentratu. Naci charakteryzuje się znacznie niższą temperaturą zeszklenia niż sacharoza (-87°C w porównaniu z -32°C). Zatem, w miarę jak ciężar cząstkowy naci wzrasta (a poprzez d), temperatura zeszklenia spada do wartości danej dla czystego naci. Dodanie naci do standardowego 5% preparatu z sacharozą powoduje obniżenie temperatury zeszklenia o 2°C. Zmniejszenie poziomu sacharozy oraz kompensacyjny wzrost w koncentracie naci, który jest niezbędny do utrzymania izotoniczności, powoduje dalsze obniżenie się temperatury zeszklenia. Temperaturę zeszklenia wysuszonego produktu można uznać za najwyższą temperaturę, na którą można wystawić produkt. Przekraczanie temperatury zeszklenia może spowodować ostatecznie opadnięcie czopka, wytrącając płyn produktu, w którym wskaźniki dyfuzji gwałtownie wzrastają prowadząc do degradacji aktywnego materiału. Temperatura zeszklenia zależy od zawartości wilgoci. Zatem jakakolwiek zmiana zawartości wilgoci w obrębie serii spowoduje zmianę temperatury zeszklenia) 1stotne jest aby przechowywać produkt przynajmniej 5°C poniżej zmierzonej temperatury szkła aby pozwolić na zróżnicowanie najwyższej temperatury bezpiecznego przechowywania w obrębie serii. Preparat zawierający roztwór win 33377 (100 mg) oraz sacharozę w 20 ml fiolkach.
Rozczynnik 1lość (mg na fiolkę)
Win 33377 100,0
Sacharoza 250,0
Chlorek sodowy 5,0
0,5m roztworu kwasu mlekowego 10 ml l,0m wodorotlenku sodowego 57,0 pl
Woda dla zastrzyku do 5,0 ml pH (przedział 3,70-4,30) 4,00
185 164
Stabilność preferowanego preparatu z sacharozą została obliczona podczas przechowywania w temperaturze 30°C oraz 40°C przez okres do 6 miesięcy. Wyniki oznaczania oraz pH zostały przedstawione w tabeli 16. Produkt charakteryzuje się początkową zawartością wilgoci 1,3% w/w. Opadnięcie produktu odnotowano po 2 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C. Spodziewano się tego, ponieważ temperatura przechowywania była zbliżona do temperatury zeszklenia dla tej serii (42°C). Wyniki stabilności wskazują na to, że produkt jest chemicznie stabilny, tzn. nie zanotowano żadnych zmian w oznaczaniu oraz pH po 6 miesiącach przechowywania w temperaturze 30°C oraz 40°C.
Tabela 16
Win 33377 (% w/w)
| Czas | Temp. (°C) | Wtórnik | Analiza | pH |
| Na początku | Pokojowa | 90,85 | 90,95 | 3,95 |
| 3 tygodnie | 30°C | 89,13 | 89,28 | 3,96 |
| 40°C | 90,14 | 89,79 | 3,94 | |
| 2 miesiące | 30°C | 90,81 | 92,36 | 3,95 |
| 40°C | 88,59 | 89,49 | 3,95 | |
| 4 miesiące | 30°C | 93,88 | 91,93 | 3,99 |
| 40°C | 95,52 | 95,2 | 4,00 | |
| 6 miesięcy | 30°C | 90,08 | 87,68 | 4,02 |
| 40°C | 88,40 | 86,75 | 4,05 |
Podniesiona stabilność uzyskana przez obecny wynalazek pozwala na przechowywanie produktu w temperaturze pokojowej i wydłuża okres jego przechowywania. Produkt poddany liofilizacji nadaje się do pakowania w konwencjonalnej szklanej fiolce lub napełnionej strzykawce. Preparaty mają duże zastosowanie w leczeniu nowotworów jak nigdy dotychczas.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Claims (8)
1. Liofilizowanytiaksantenowy prepararpazaciwnowotworowwO onamieirny tym, ty zawiera:
a. od 1 do 50 mjgml czynnika pirzeciwnowottoorowego o wzorze:
gdzie:
n wynosi 2 lub 3;
R1 oraz R2 są niezależnie niższymi alkilami;
Q oznacza resztę wybraną z grupy obejmującej CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R , CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O) (O-niższy-alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R‘i), CH2N(R4)C(O)CF3 oraz CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 oznacza wodór lub niższy alkil;
R4 oznacza wodór lub niższy alkil lub Ar;
R5 oznacza wodór lub niższy alkil lub Ar;
R6 oznacza wodór lub niższy alkil;
R7 oznacza niższy alkil lub Ar;
R8 stanowi wodór, niższy alkil, niższy alkoksyl lub hydroksylAr - stanowi fenyl lub fenyl podstawiony metylem, metoksylem, hydroksylem, chlorowcem lub grupa nitro pod warunkiem, że kiedy n wynosi 2, Ri oraz R2 stanowią etyl, R8 to wodór oraz Q to CH2NHSO2Ar, gdzie grupa Ar nie jest pojedynczo podstawiona przez metyl lub chlorowiec w pozycji 4; oraz R9 oraz Ri są niezależnie niższymi alkilami;
ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli lub solwatu;
b. 10 do 125 mg/ml stabilizatora wybranego z grupy obejmującej mannit lub sacharozę;
oraz
c. 0,025 do 0,25 M buforu mleczanowego, o pH od 3,0 do 4,5.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera około 1,0 do 10,0 mg/ml chlorku sodowego.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wspomnianym buforem mleczanowym jest mleczan sodowy.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera:
a. 1-50 mg N-[(1-[(2-(dimetyloamino)etylo]amino]-9-oksotioksanteno-4-al]motylo]motanosulfonamidu;
b. od 10 do 125 mg sacharozy;
c. 0,025 do około 0,25 M buforu mleczanowego;
d. od 1,0 do 10 mg chlorku sodowego;
e. wodę do 1,0 ml.
185 164
5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo3, znamienny tym, że zawiera:
a. 1-50 mg N-[(l-[(2-(dietyloaniino)etylo]amino]-7-metoksy-9-oksotioksanteno-4-yl]metylo] formamidu;
b. od 10 do 125 mg sacharozy;
c. 0,025 do około 0,25 M buforu mleczanowego;
d. od 1,0 do 10 mg chlorku sodowego;
e. wodę do 1,0 ml.
6. Liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowy, znamienny tym, że zawiera:
a. od 1 do 20 mg/ml czynnika przeciwnowotworowego o wzorze:
NH(CH2)nN
R1
R2 gdzie n wynosi 2 lub 3;
R1 oraz RJ są niezależnie niższymi alkilami;
Q oznacza resztę wybraną z grupy obejmującej CH2NHR3, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-nizszy-alkil)2, CH,N-CH-N(R9)(Ri°), CH2N(R4)C(O)CF3 lub CH2N(R4)C(O)OR7
R3 oznacza wodór lub niższy alkil;
R4 oznacza wodór, niższy alkil lub Ar;
R5 oznacza wodór, niższy alkil lub Ar;
R6 oznacza wodór lub niższy alkil;
R7 oznacza wodór lub Ar;
R8 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkoksyl lub hydroksylAr - stanowi fenyl lub fenyl podstawiony metylem, metoksylem, hydroksylem, chlorowcem lub grupą nitro;
R9 oraz R10 są niezależnie niższymi alkilami;
ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli lub solwatu;
b. od 30 do 100 mg/ml stabilizatora wybranego z grupy obejmującej mannit lub sacharozę; oraz
c. od 0,025 do 0,25 M buforu mleczanowego, o pH od 3,5 do 4,5.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że dodatkowo zawiera około 1,0 do 10,0 mg/ml chlorku sodowego.
8. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że wspomnianym buforem mleczanowym jest mleczan sodowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/529,934 US5665760A (en) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| PCT/IB1996/000984 WO1997010809A1 (en) | 1995-09-18 | 1996-09-12 | Lyophilized thioxanthenone antimumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325603A1 PL325603A1 (en) | 1998-08-03 |
| PL185164B1 true PL185164B1 (pl) | 2003-03-31 |
Family
ID=24111801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325603A PL185164B1 (pl) | 1995-09-18 | 1996-09-12 | Liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665760A (pl) |
| EP (1) | EP0917458B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001503374A (pl) |
| KR (1) | KR100475385B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178651C (pl) |
| AT (1) | ATE235888T1 (pl) |
| AU (1) | AU716782B2 (pl) |
| CA (1) | CA2232444A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293433B6 (pl) |
| DE (1) | DE69627209T2 (pl) |
| DK (1) | DK0917458T3 (pl) |
| ES (1) | ES2196171T3 (pl) |
| HK (1) | HK1016891A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9900246A3 (pl) |
| NO (1) | NO320367B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ316609A (pl) |
| PL (1) | PL185164B1 (pl) |
| PT (1) | PT917458E (pl) |
| RU (1) | RU2157189C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997010809A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| JP2007526329A (ja) * | 2004-03-04 | 2007-09-13 | ワイス | 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法 |
| WO2007075452A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Wyeth | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound |
| TW201021855A (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1995
- 1995-09-18 US US08/529,934 patent/US5665760A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-12 DK DK96929491T patent/DK0917458T3/da active
- 1996-09-12 PL PL96325603A patent/PL185164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CA CA002232444A patent/CA2232444A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 CZ CZ1998799A patent/CZ293433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 RU RU98107334/14A patent/RU2157189C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 JP JP51253097A patent/JP2001503374A/ja not_active Ceased
- 1996-09-12 HU HU9900246A patent/HUP9900246A3/hu unknown
- 1996-09-12 DE DE69627209T patent/DE69627209T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 PT PT96929491T patent/PT917458E/pt unknown
- 1996-09-12 KR KR1019980701983A patent/KR100475385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ316609A patent/NZ316609A/xx unknown
- 1996-09-12 WO PCT/IB1996/000984 patent/WO1997010809A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-12 AT AT96929491T patent/ATE235888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EP EP96929491A patent/EP0917458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 ES ES96929491T patent/ES2196171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CN CNB961981741A patent/CN1178651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AU AU68880/96A patent/AU716782B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-03-17 NO NO19981205A patent/NO320367B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-06 HK HK99102048A patent/HK1016891A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2157189C2 (ru) | 2000-10-10 |
| DE69627209D1 (en) | 2003-05-08 |
| AU716782B2 (en) | 2000-03-09 |
| PT917458E (pt) | 2003-08-29 |
| EP0917458B1 (en) | 2003-04-02 |
| NO981205L (no) | 1998-05-15 |
| HUP9900246A3 (en) | 2002-12-28 |
| US5665760A (en) | 1997-09-09 |
| ATE235888T1 (de) | 2003-04-15 |
| CN1201387A (zh) | 1998-12-09 |
| HUP9900246A2 (hu) | 2001-04-28 |
| NZ316609A (en) | 1999-05-28 |
| MX9802143A (es) | 1998-05-31 |
| CA2232444A1 (en) | 1997-03-27 |
| DK0917458T3 (da) | 2003-07-28 |
| PL325603A1 (en) | 1998-08-03 |
| CN1178651C (zh) | 2004-12-08 |
| NO981205D0 (no) | 1998-03-17 |
| HK1016891A1 (en) | 1999-11-12 |
| WO1997010809A1 (en) | 1997-03-27 |
| CZ79998A3 (cs) | 1998-08-12 |
| ES2196171T3 (es) | 2003-12-16 |
| EP0917458A1 (en) | 1999-05-26 |
| KR19990045741A (ko) | 1999-06-25 |
| AU6888096A (en) | 1997-04-09 |
| KR100475385B1 (ko) | 2006-03-23 |
| CZ293433B6 (cs) | 2004-04-14 |
| NO320367B1 (no) | 2005-11-28 |
| JP2001503374A (ja) | 2001-03-13 |
| DE69627209T2 (de) | 2004-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2705063T3 (es) | Un cristal que comprende una sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida para su uso como un medicamento | |
| ES2258661T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino. | |
| ES2206403T3 (es) | Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion. | |
| NO127359B (pl) | ||
| BRPI0720277A2 (pt) | Formulações e métodos de uso das mesmas | |
| ES2727284T3 (es) | Formas de sales polimórficas y amorfas de dilactato de escualamina | |
| ES2343204T3 (es) | Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecan. | |
| RU2324688C2 (ru) | Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение | |
| KR20010089624A (ko) | 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도 | |
| PL185164B1 (pl) | Liofilizowany tioksantenowy preparat przeciwnowotworowy | |
| AU2006329849A1 (en) | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound | |
| ES2336771T3 (es) | Derivados de biguanida. | |
| PT91132B (pt) | Processo para a preparacao de hidrohaletos de rifapentina | |
| KR100816960B1 (ko) | 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태 | |
| US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
| HU187626B (en) | Process for preparing vincamine saccharinate | |
| ES2198580T3 (es) | Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos. | |
| JP7148642B2 (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| CZ283416B6 (cs) | Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby | |
| NL1014634C1 (nl) | Zolpidemzouten. | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| WO2000001693A1 (es) | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen | |
| Foye et al. | Antiradiation compounds XVI: N‐heterocyclic aminoethyl disulfides and aminoethanethiosulfuric acids | |
| PT1362030E (pt) | Novo sal de benzoilguanidina | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090912 |