KR100816960B1

KR100816960B1 - 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태

Info

Publication number: KR100816960B1
Application number: KR1020067019062A
Authority: KR
Inventors: 퀴앙 예; 스코트 에드워드 주크; 마이클 앨런 오엘레트; 도날드 니콜라스 헤팅거; 자야람 카스투리 스리랑감; 로버트 스티븐 카니아; 나빌 라우즈 사이드; 매튜 데이빗 와이틀린; 마크 브라이언 미첼
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2008-03-25
Also published as: RU2324692C1; IL177434A0; CA2559639A1; CN1930148A; TW200600511A; CO5721003A2; NO20064675L; BRPI0508895A; US20050267158A1; JP2007529500A; EP1745035A1; ZA200606719B; WO2005090331A1; KR20060124769A; AR048268A1; AU2005223486A1

Abstract

본 발명은 2,5-디메틸-2Ｈ-피라졸-3-카르복실산 {2-플루오로-5-[3-((Ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1Ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐}-아미드의 몇 가지 다형성 형태 및 무정질 형태, 이러한 다형성 또는 무정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제약 조성물을 사용하여 암 및 원하지 않는 혈관신생 및/또는 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태와 같은 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

다형체, 무정질 형태, 혈관신생, 세포 증식, 단백질 키나제

Description

2,5-디메틸-2Ｈ-피라졸-3-카르복실산 ｛2-플루오로-5-[3-((Ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1Ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태 {POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF 2,5-DIMETHYL-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID ｛2-FLUORO-5-[3-((E)-2-PYRIDIN-2-YL-VINYL)-1H-INDASOL-6-YLAMINO]-PHENYL｝-AMIDE}

본 발명은 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-플루오로-5-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일아미노]-페닐}-아미드의 다형성 및 무정질 형태, 및 암 및 원하지 않는 혈관신생 및/또는 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태를 치료하기 위한 이러한 화합물의 치료 또는 예방 용도 및 이를 사용해 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.

본원에 그 전문이 참고로 도입된 미국 특허 제6,531,491호는 특정 단백질 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암 및 단백질 키나제에 의해 조절되는 혈관신생 또는 세포 증식과 관련된 다른 질환의 치료에 유용하다. 미국 특허 제6,531,491호에 개시된 한 가지 화합물은 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-플루오로-5-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일아미노]-페닐}-아미드이며, 그의 구조는 하기 화학식 I로 나타내어 진다.

화학식 I의 화합물에 대한 또다른 명칭은 6-[N-(3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)-4-플루오로-페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸이다.

미국 및 국제 보건 인증 기관의 요건에 따라 포유동물에 투여하기 위한 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 일정한 물성을 갖는 안정한 결정질 형태와 같은 안정한 형태의 화학식 I의 화합물을 제조할 필요가 있다. 또한, 개선된 용해도 또는 경구 생체이용률과 같은 증진된 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 개선된 형태를 제공할 필요가 당업계에 있다.

<발명의 요약>

일 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 14개의 다형성 형태 및 1개의 무정질 형태를 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 I형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 5.5 및 28.4의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 I형은 5.5, 9.5, 10.7 및 28.4의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함 하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 I형은 도 1A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 I형은 도 1C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 II형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 12.1 및 16.7의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 II형은 12.1, 13.0, 16.7 및 18.3의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 II형은 도 2A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 II형은 도 2C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 III형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 6.4 및 23.4의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 III형은 6.4, 23.4, 25.0 및 27.3의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 III형은 도 3A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 III형은 도 3C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IV형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 24.5 및 34.1의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IV형은 12.8, 15.8, 24.5 및 34.1의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IV형은 도 4A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IV형은 도 4C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 보다 특히, 다형체 IV형은 분당 10℃의 주사 속도에서 약 118℃에서 결정 용융 발열의 개시점을 특징으로 할 수 있다. 보다 특히, 다형체 IV형은 도 4B에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC 온도기록도를 갖는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 V형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 8.4 및 26.0의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 V형은 8.4, 14.2, 22.2 및 26.0의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 V형은 도 5A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 V형은 도 5C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 Ia형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 5.5 및 25.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ia형은 5.5, 10.6, 18.9 및 25.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ia형은 도 6A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 Ib형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 10.2 및 13.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ib형은 10.2, 13.8, 20.1 및 26.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ib형은 도 7A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ib형은 도 7C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IIa형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 12.8 및 22.9의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIa형은 12.8, 16.0, 22.9 및 31.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIa형은 도 8A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IIb형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 14.3 및 19.0의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIb형은 7.9, 14.3, 19.0 및 27.0의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIb형은 도 9A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIb형은 도 9C에 나 타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IIIa형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 24.9 및 36.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIIa형은 14.7, 21.0, 24.9 및 36.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIIa형은 도 10A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IIIb형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 6.8 및 14.5의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIIb형은 6.8, 14.5, 20.8 및 24.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIIb형은 도 11A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IIIb형은 도 11C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 IVa형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 13.5 및 32.5의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IVa형은 13.5, 15.8, 27.0 및 32.5의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IVa형은 도 12A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IVa형은 분당 10℃의 주사 속도에서 약 63℃에서 탈수 발열의 개시점 및 약 123℃에서 결정 용융 발열의 개시점을 갖는다. 보다 특히, 다형체 IVa형은 도 12C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또한, 다형체 IVa형은 도 12B에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC 온도기록도를 갖는다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 Va형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 19.2 및 33.9의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Va형은 11.5, 19.2, 24.4 및 33.9의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Va형은 도 13A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Va형은 도 13C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 VI형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 7.7 및 26.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 VI형은 7.7, 12.9, 18.5 및 26.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 VI형은 도 14A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 VI형은 도 14C에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 무정질 형태를 제공하며, 이 무정질 형태는 결정질 형태의 임의의 샤프한 피크 특징이 없 는 4 내지 40° 범위의 회절각 (2θ)에서 넓은 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 무정질 형태는 도 15A에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 보다 특히, 무정질 형태는 도 15B에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 이동 피크 (cm^-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 고체 형태를 제공하며, 이 고체 형태는 하기 고체 형태, 즉 다형체 I형, II형, III형, IV형, V형, Ia형, Ib형, IIa형, IIb형, IIIa형, IIIb형, IVa형, Va형, VI형 및 무정질 형태 중 2개 이상을 포함하는 혼합물이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 Ibm-2형으로 표시되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 순수한 다형체를 제공하며, 이는 Ib형 및 VI형의 혼합물이고, 12.9 및 13.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 Ibm-2형은 12.9, 13.8, 20.1 및 26.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 보다 특히, 다형체 VI형은 도 16에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정질 또는 무정질 형태를 각각 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2종 이상의 임의의 다형성 및 무정질 형태의 혼합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 다형체/무정질 화합물을 암 및 원하지 않는 혈관신생 및/또는 세포 증식과 관련된 질환 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여함으로써 VEGF-R (혈관 내피 세포 성장 인자 수용체), FGF-R (섬유모세포 성장 인자 수용체), a CDK (시클린-의존성 키나제) 복합체, CHK1, LCK (림프구-특이적 티로신 키나제로도 알려짐), TEK (Tie-2로도 알려짐), FAK (국소 부착 키나제) 및/또는 포스포릴라제 키나제의 키나제 활성을 조절 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 키나제 활성을 가지며, 즉 이들은 1종 이상의 특이적 키나제에 대해서는 유의한 활성을 갖는 반면 1종 이상의 상이한 키나제에 대해서는 더 적거나 최소의 활성을 갖는다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 본 발명의 다형체/무정질 화합물은 FGF-R1 수용체 티로신 키나제에 대해서보다는 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해서 실질적으로 더 높은 효능을 갖는 것들이다. 본 발명은 또한 FGF 수용체 티로신 키나제 활성을 유의하게 조절하지 않고 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 다른 공지된 치료제와 조합으로 유익하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-혈관신생 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 다형체/무정질 형태는 탁솔, 탁소테레, 빈블라스틴, 시스-플라틴, 독소루비신, 아드리아마이신 등과 같은 세포독성 화학치료제와 공동-투여되어 증진된 항종양 효과를 생성할 수 있다. 치료 효과의 상가적 또는 상승적 증진은 또한 항-혈관신생 활성을 갖는 본 발명의 화합물과 콤브레타스타틴 A-4, 엔도스타틴, 프리노마스타트, 셀레콕시브, 로포콕시브, EMD121974, IM862, 항-VEGF 모노클로날 항체 및 항-KDR 모노클로날 항체와 같 은 다른 항-혈관신생 활성제의 공동 투여에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명을 일반적 의미로 이와 같이 기재하였으며, 이제 첨부된 도면에 대해 언급할 것이다.

도 1A는 본 발명의 다형체 I형의 X-선 분말 회절도이고,

도 1B는 본 발명의 다형체 I형의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도이고,

도 1C는 본 발명의 다형체 I형의 라만 스펙트럼도이고,

도 2A는 본 발명의 다형체 II형의 X-선 분말 회절도이고,

도 2B 본 발명의 다형체 II형의 DSC 온도기록도이고,

도 2C는 본 발명의 다형체 II형의 라만 스펙트럼도이고,

도 3A는 본 발명의 다형체 III형의 X-선 분말 회절도이고,

도 3B 본 발명의 다형체 III형의 DSC 온도기록도이고,

도 3C는 본 발명의 다형체 III형의 라만 스펙트럼도이고,

도 4A는 본 발명의 다형체 IV형의 X-선 분말 회절도이고,

도 4B 본 발명의 다형체 IV형의 DSC 온도기록도이고,

도 4C는 본 발명의 다형체 IV형의 라만 스펙트럼도이고,

도 5A는 본 발명의 다형체 V형의 X-선 분말 회절도이고,

도 5B 본 발명의 다형체 V형의 DSC 온도기록도이고,

도 5C는 본 발명의 다형체 V형의 라만 스펙트럼도이고,

도 6A는 본 발명의 다형체 Ia형의 X-선 분말 회절도이고,

도 6B 본 발명의 다형체 Ia형의 DSC 온도기록도이고,

도 7A는 본 발명의 다형체 Ib형의 X-선 분말 회절도이고,

도 7B 본 발명의 다형체 Ib형의 DSC 온도기록도이고,

도 7C는 본 발명의 다형체 Ib형의 라만 스펙트럼도이고,

도 8A는 본 발명의 다형체 IIa형의 X-선 분말 회절도이고,

도 8B 본 발명의 다형체 IIa형의 DSC 온도기록도이고,

도 9A는 본 발명의 다형체 IIb형의 X-선 분말 회절도이고,

도 9B 본 발명의 다형체 IIb형의 DSC 온도기록도이고,

도 9C는 본 발명의 다형체 IIb형의 라만 스펙트럼도이고,

도 10A는 본 발명의 다형체 IIIa형의 X-선 분말 회절도이고,

도 11A는 본 발명의 다형체 IIIb형의 X-선 분말 회절도이고,

도 11B 본 발명의 다형체 IIIb형의 DSC 온도기록도이고,

도 11C는 본 발명의 다형체 IIIb형의 라만 스펙트럼도이고,

도 12A는 본 발명의 다형체 IVa형의 X-선 분말 회절도이고,

도 12B 본 발명의 다형체 IVa형의 DSC 온도기록도이고,

도 13A는 본 발명의 다형체 Va형의 X-선 분말 회절도이고,

도 13B 본 발명의 다형체 Va형의 DSC 온도기록도이고,

도 13C는 본 발명의 다형체 Va형의 라만 스펙트럼도이고,

도 14A는 본 발명의 다형체 VI형의 X-선 분말 회절도이고,

도 14B 본 발명의 다형체 VI형의 DSC 온도기록도이고,

도 14C는 본 발명의 다형체 VI형의 라만 스펙트럼도이고,

도 15A는 본 발명의 무정질 형태의 X-선 분말 회절도이고,

도 15B는 본 발명의 무정질 형태의 라만 스펙트럼도이고,

도 16은 본 발명의 다형체 Ibm-2형의 X-선 분말 회절도이다.

이제 본 발명은 이하에서 보다 충분히 기재될 것이다. 그러나, 본 발명은 많은 다른 형태로 실시될 수 있고, 본원에 설명된 실시양태에 제한되는 것으로 간주되어서는 안 되며, 오히려 상기 실시양태는 본 개시사항이 철저하고 완전하도록, 그리고 본 발명의 범위를 당업자에게 완전히 전달하도록 제공된다.

I. 정의

본원에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.

명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 단수 형태 관사 ("a", "an" 및 "the")는 내용이 달리 명백히 표시하지 않는다면 복수형 언급을 포함한다.

"포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이라는 용어는 개방형의 비-제한적 의미로 사용된다.

"다형체"라는 용어는 동일한 화합물의 다른 결정질 형태에 비해 독특한 공간 격자 배열을 갖는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다.

"무정질"이라는 용어는 화합물의 비-결정질 형태를 지칭한다.

"제약상 허용되는 염"은 구체화된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 가지며 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘다인 관능기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 수많은 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 염으로는 본 발명의 화합물과, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-히드로부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염과 같은, 광물 또는 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조되는 염을 들 수 있다.

II. 화학식 I의 화합물의 다형성 및 무정질 형태

본 발명은 화학식 I의 화합물의 몇 가지 다형체 결정질 형태 및 무정질 형태를 제공한다. 화합물의 각각의 결정질 또는 무정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴 (즉, 다양한 회절각 (2θ)에서의 X-선 회절 피크, 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도의 흡열에 의해 예시되는 바와 같은 융점 개시점 (및 수화된 형태에 대한 탈수의 개시점), 라만 스펙트럼도 패턴, 수용해도, 국제의약 조화 회의 (ICH) 고강도 광 조건하에서의 광 안정성, 및 물리적 및 화학적 저장 안정성 중 하나 이상에 의해 특징화될 수 있다.

본 발명의 각각의 다형체 또는 무정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 40 kV 및 50 mA에서 작동되는 Cu X-선 원이 구비된 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X-선 회절계 상에서 측정되었다. 샘플을 샘플 홀더에 놓은 후, 유리 슬라이드로 패킹하고 평탄화시켰다. 분석하는 동안, 샘플을 60 rpm에서 회전시키고, 4 내지 40°(θ-2θ)의 각으로부터 5°/분에서 0.04° 스텝으로, 또는 2°/분에서 0.02° 스텝으로 분석하였다. 제한된 물질이 이용가능하였을 경우, 샘플을 규소 플레이트 (제로 배경) 상에 놓고, 회전 없이 분석하였다. 당업자는 피크 위치 (2θ)가 전형적으로 0.1° 만큼의 약간의 내부-장치 가변성을 나타낼 것임을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 고체가 주어진 도면에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 기재될 경우, "본질적으로 동일한"이라는 용어는 회절 피크 위치에서 이러한 내부-장치 가변성을 포함하는 것으로 의도된다.

DSC 온도기록도는 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC821^θ 기기를 사용하여, 10℃/분의 주사 속도에서, 30 내지 250℃의 온도 범위에 걸쳐 수득되었다. 샘플을 밀봉되고 단일 구멍으로 천공된 40 ㎕ 알루미늄 도가니로 칭량하였다. 용융 온도의 외삽된 개시점, 및 이용가능할 경우 탈수 온도의 개시점을 계산하였다.

몇 가지 요인에 따라, 본 발명의 화합물이 나타내는 흡열은 첨부된 도면에 나타난 흡열 내외에서 (결정체 다형체 용융에 대해서는 0.01 내지 5℃ 및 다형체 탈수에 대해서는 약 0.01 내지 20℃로) 다양할 수 있다. 이러한 가변성에 영향을 주는 요인으로는 DSC 분석이 수행되는 가열 속도 (즉, 주사 속도), DSC 개시점 온도를 정의하고 측정하는 방식, 사용되는 보정 표준, 기기 보정, 상대 습도 및 샘플의 화학적 순도를 들 수 있다. 임의의 주어진 샘플에 대해, 관찰된 흡열은 또한 기기마다 상이할 수 있지만, 일반적으로 기기가 유사하게 보정된다면 본원에 정의된 범위 내에 있을 것이다.

라만 산란 스펙트럼은 푸리에(Fourier) 변형 라만 분광광도계 카이저 옵티칼(Kaiser Optical) 기기인 라멘(Ramen) RXN1-785를 사용하여 수득되었다. 여기 광원은 파장 785 nm에서 작동하는 인빅터스(Invictus) NIR 레이저였다. 추적기는 앤도르(Andor) CCD였다. 해상도는 34 cm^-1였다.

본 발명의 다형체 또는 무정질 형태는 바람직하게는 실질적으로 순수하며, 화학식 I의 화합물의 각각의 다형체 또는 무정질 형태는 화합물의 다른 다형체 또는 무정질 형태를 비롯한 불순물을 10％ 중량％ 미만, 바람직하게는 5 중량％ 미만, 바람직하게는 1 중량％ 미만으로 포함한다.

본 발명의 고체 형태는 또한 혼합물로 함께 존재할 수 있다. 본 발명의 다형체 및/또는 무정질 형태의 혼합물은, 혼합물에 존재하는 각각의 다형체 및/또는 무정질 형태의 X-선 회절 피크 특징을 가질 것이다. 예를 들어, 2종의 다형체의 혼합물은 실질적으로 순수한 다형체에 상응하는 X-선 회절 패턴이 얽힌 분말 X-선 회절 패턴을 가질 것이다.

A. 다형체 I형

무수 형태인 다형체 I형은 화학식 I의 화합물을 에탄올에 슬러리화시킨 후, 30분 동안 환류 가열한 후, 23℃로 냉각시킴으로써 제조할 수 있다. I형은 pH 2에서 약 39 ㎍/mL 및 pH 7.4에서 약 0.4 ㎍/mL의 수용해도를 갖는다. I형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이며, 80℃ 및 40℃/75％ RH에서 14일 이상 동안 화학적으로 안정하다.

I형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.80, 5.49, 7.06, 7.90, 9.52, 10.67, 12.33, 14.10, 15.08, 15.80, 18.12, 18.80, 19.72, 20.40, 21.09, 21.95, 23.00, 23.48, 24.52, 25.52, 26.16, 27.92, 28.36, 29.08, 29.88, 30.32, 30.96, 31.68, 33.59, 34.32, 34.72, 35.20, 36.64 및 38.00. 도 1A는 I형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 1B에 나타낸 바와 같은 I형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 183℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 1C에 나타낸 바와 같은 I형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 993, 1265, 1323, 1377, 1394, 1432, 1465, 1482, 1563, 1589 및 1640에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

B. 다형체 II형

무수 형태인 다형체 II형은 화학식 I의 화합물의 용액을 60℃에서 헥산에 의해 테트라히드로푸란에서 직접 결정화시킴으로써 제조할 수 있다. II형은 pH 2에서 약 19 ㎍/mL 및 pH 7.4에서 약 0.7 ㎍/mL의 수용해도를 갖는다. II형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

II형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.65, 6.9200, 7.36, 7.76, 9.81, 11.41, 12.08, 12.60, 13.03, 13.72, 14.24, 14.72, 16.06, 16.66, 17.80, 18.32, 18.80, 19.68, 20.32, 21.05, 21.89, 22.64, 23.00, 23.60, 25.45, 26.30, 27.18, 28.34, 29.04, 30.21, 31.14, 32.24, 34.14, 34.91, 36.97, 39.21 및 39.92. 도 2A는 II형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 2B에 나타낸 바와 같은 II형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 195℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 2C에 나타낸 바와 같은 II형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 993, 1265, 1323, 1377, 1394, 1432, 1465, 1482, 1563, 1589 및 1640에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

C.다형체 III형

무수 형태인 다형체 III형은 광물유에 I형 고체를 192℃에서 약 1.5시간 동안 슬러리화시킨 후, 헥산 세척 및 여과시켜 제조할 수 있다. III형은 pH 2에서 약 10 ㎍/mL 및 pH 7.4에서 약 0.6 ㎍/mL의 수용해도를 갖는다. III형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

III형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 6.40, 6.87, 7.36, 9.73, 10.43, 13.20, 13.72, 14.04, 14.65, 15.20, 15.80, 17.60, 18.56, 19.56, 20.16, 20.56, 21.49, 21.96, 22.92, 23.40, 24.08, 24.98, 25.64, 27.32, 27.72, 28.35, 29.08, 29.56, 30.12, 30.58, 31.53, 33.58, 35.01, 36.84, 37.24, 37.60 및 39.51. 도 3A는 III형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 3B에 나타낸 바와 같은 III형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 210℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 3C에 나타낸 바와 같은 III형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 991, 1261, 1379, 1431, 1589 및 1634에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

D. 다형체 IV형

무수 형태인 IV형은 화학식 I의 화합물을 에틸 아세테이트 및 에탄올에서 1:1 NaHCO₃:물에 의해 결정화시켜 제조할 수 있다. IV형은 pH 2에서 약 7 ㎍/mL의 수용해도를 갖는다. IV형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

IV형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.85, 7.95, 9.85, 11.51, 12.80, 13.53, 14.56, 14.92, 15.80, 16.32, 17.43, 18.08, 18.44, 19.31, 20.08, 21.08, 21.61, 22.64, 23.24, 23.84, 24.48, 25.08, 26.24, 27.02, 27.92, 28.76, 30.12, 30.72, 31.40, 32.52, 34.07, 37.48 및 38.20. 도 4A는 IV형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 4B에 나타낸 바와 같은 IV형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 118℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 4C에 나타낸 바와 같은 IV형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 998, 1269, 1314, 1340, 1371, 1436, 1463, 1483, 1562, 1592 및 1644에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

E. 다형체 V형

무수 형태인 V형은 IV형 고체를 중 광물유에서 130℃에서, 그 후 180℃에서 약 1.5시간 동안 슬러리화시킨 후, 헥산 세척 및 여과시켜 제조할 수 있다. V형은 pH 2에서 약 8 ㎍/mL 및 pH 2.0에서 약 0.2 ㎍/mL의 수용해도를 갖는다. V형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

V형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.23, 8.38, 11.74, 12.00, 12.47, 12.95, 13.58, 14.17, 15.15, 16.76, 16.96, 17.44, 17.92, 18.28, 18.70, 19.37, 20.26, 21.16, 21.62, 21.84, 22.16, 22.54, 23.28, 23.64, 24.17, 24.84, 25.12, 25.58, 25.98, 26.48, 27.02, 28.16, 28.54, 29.14, 29.89, 31.40, 32.23, 32.66 및 39.68. 도 5A는 V형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 5B에 나타낸 바와 같은 V형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 210℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 5C에 나타낸 바와 같은 V형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 989, 1230, 1298, 1374, 1433, 1466, 1481, 1562, 1586 및 1642에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

F. 다형체 Ia형

수화물 형태인 Ia형은 I형을 주위 온도에서 7일 동안 물에 슬러리화시킴으로써 제조할 수 있다. Ia형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

Ia형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.84, 5.49, 7.07, 7.90, 9.55, 10.60, 10.96, 11.48, 12.20, 12.72, 13.48, 14.10, 14.56, 15.78, 17.54, 18.08, 18.52, 18.88, 19.44, 21.11, 21.93, 22.48, 23.06, 23.72, 24.20, 24.48, 25.20, 25.56, 26.12, 26.72, 27.12, 27.78, 28.75, 30.36, 30.68, 31.20, 31.64, 32.04, 34.64, 34.97, 36.16, 36.60, 36.92, 37.24, 37.68, 38.12, 38.48 및 39.80. 도 6A는 Ia형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 6B에 나타낸 바와 같은 Ia형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 60℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 185℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

G. 다형체 Ib형

일수화물인 Ib형은 I형을 90℃에서 3일 동안 물에 슬러리화시키거나, 65℃ 초과에서 에탄올:물로부터 결정화시켜 제조할 수 있다. Ib형은 60℃ 및 40℃/75％ RH에서 3개월 이상 물리적 및 화학적으로 안정하며, 또한 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

Ib형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 7.93, 10.23, 11.04, 13.12, 13.79, 14.88, 15.24, 15.81, 16.81, 17.40, 17.89, 18.64, 19.00, 20.11, 20.96, 21.53, 22.14, 22.87, 23.80, 24.16, 25.20, 26.20, 26.64, 27.76, 28.38, 28.84, 29.52, 29.92, 30.28, 30.92, 31.87, 32.80, 33.24, 34.07, 34.68, 35.74, 36.54 및 37.96. 도 7A는 Ib형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 7B에 나타낸 바와 같은 Ib형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 67℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 179℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 7C에 나타낸 바와 같은 Ib형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 964, 1002, 1239, 1266, 1372, 1470, 1558 및 1641에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

H. 다형체 IIa형

일수화물인 IIa형은 II형을 주위 온도에서 7일 동안 물에 슬러리화시킴으로써 제조할 수 있다. IIa형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

IIa형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.77, 7.64, 8.80, 9.82, 11.41, 12.75, 13.48, 14.23, 15.96, 16.64, 17.68, 18.76, 21.67, 22.85, 25.38, 27.16, 28.24, 30.12, 31.23, 32.16, 34.02, 34.80, 35.92, 36.92, 38.32 및 39.25. 도 8A는 IIa형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 8B에 나타낸 바와 같은 IIa형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 51℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 194℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

I. 다형체 IIb형

이수화물인 IIb형은 II형을 90℃에서 3일 동안, 그 후 주위 온도에서 17일 동안 물에 슬러리화시킴으로써 제조할 수 있다. IIb형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

IIb형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.80, 7.86, 8.73, 11.44, 12.70, 13.41, 14.33, 15.71, 16.60, 17.43, 18.32, 19.03, 20.08, 21.56, 21.88, 22.56, 23.10, 23.76, 24.40, 25.04, 25.56, 26.20, 26.64, 27.02, 27.80, 28.64, 30.63, 31.36, 31.80, 32.28, 33.88, 35.95, 37.03, 37.80, 38.16 및 39.88. 도 9A는 IIb형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 9B에 나타낸 바와 같은 IIb형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 64℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 197℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 9C에 나타낸 바와 같은 IIb형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 993, 1265, 1362, 1431, 1464, 1561, 1589 및 1639에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

J. 다형체 IIIa형

이수화물인 IIIa형은 III형을 주위 온도에서 7일 동안 물에 슬러리화시키거나, III형을 93％ 상대 습도에서 주위 온도에서 10일 동안 정치시킴으로써 제조할 수 있다.

IIIa형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 6.81, 7.36, 8.71, 9.37, 9.80, 10.51, 13.31, 13.72, 14.72, 15.28, 17.60, 18.20, 19.09, 19.92, 20.48, 21.03, 22.27, 22.68, 23.84, 24.36, 24.86, 25.60, 26.16, 26.66, 27.33, 28.22, 29.41, 30.29, 31.48, 32.27, 33.60, 35.35, 36.22 및 38.21. 도 10A는 IIIa형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

K. 다형체 IIIb형

무수 형태인 IIIb형은 IIIa형을 50℃에서 진공하에서 건조시킴으로써 제조할 수 있다.

IIIb형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 6.28, 6.84, 7.36, 8.66, 9.66, 13.13, 13.80, 14.4718, 15.40, 17.21, 18.39, 19.46, 20.78, 21.56, 22.70, 24.81, 25.52, 26.79, 27.60, 28.80, 29.45, 30.32, 31.22, 33.47, 34.69, 37.16, 37.88 및 39.45. 도 11A는 IIIb형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 11B에 나타낸 바와 같은 IIIb형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 210℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 11C에 나타낸 바와 같은 IIIb형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 993, 1267, 1311, 1326, 1378, 1436, 1466, 1481, 1563, 1592 및 1636에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

L. 다형체 IVa형

이수화물인 IVa형은 IV형을 7일 동안 물에 슬러리화시킴으로써 제조할 수 있다. IVa형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

IVa형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.85, 7.95, 9.85, 11.51, 12.80, 13.53, 14.56, 14.92, 15.80, 16.32, 17.43, 18.08, 18.44, 19.31, 20.08, 21.08, 21.61, 22.64, 23.24, 23.84, 24.48, 25.08, 26.24, 27.02, 27.92, 28.76, 30.12, 30.72, 31.40, 32.52, 34.07, 37.48 및 38.20. 도 12A는 IVa형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 12B에 나타낸 바와 같은 IVa형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 63℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 123℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

M. 다형체 Va형

이수화물인 Va형은 V형을 7일 동안 물에 슬러리화시킴으로써 제조할 수 있다. Va형은 ICH 고강도 광 조건하에서 광-안정성이다.

Va형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 4.26, 4.82, 7.92, 8.42, 8.96, 11.45, 12.70, 13.40, 14.21, 15.21, 15.70, 16.64, 16.96, 17.30, 18.28, 19.16, 20.24, 21.14, 21.60, 22.56, 23.20, 23.80, 24.44, 24.96, 26.60, 27.08, 27.96, 28.56, 29.04, 30.62, 31.34, 32.27, 32.84, 33.92, 34.83, 35.90, 36.99 및 37.44. 도 13A는 Va형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 13B에 나타낸 바와 같은 Va형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 74℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 211℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 13C에 나타낸 바와 같은 Va형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 989, 1228, 1298, 1372, 1430, 1465, 1561, 1584 및 1641에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

N. 다형체 VI형

무수 형태인 VI형은 Ib형을 140℃에서 10분 동안 가열하는 것과 같은 Ib형의 탈수에 의해 제조할 수 있다. VI형은 매우 흡습성이며, 주위 습도하에서 Ib형으로 쉽게 전환될 수 있다.

VI형은 하기 대략의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 7.74, 10.00, 11.56, 12.85, 15.56, 16.04, 17.80, 18.47, 19.20, 20.43, 21.72, 22.16, 23.28, 24.00, 25.83, 26.79, 28.23, 29.88, 30.36, 31.36 및 39.69. 도 14A는 VI형에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 14B에 나타낸 바와 같은 VI형의 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 179℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

도 14C에 나타낸 바와 같은 VI형에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 965, 993, 1201, 1230, 1267, 1320, 1368, 1412, 1426, 1469, 1557, 1587 및 1647에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

O. 무정질 형태

무정질 형태는 폴리에틸렌 글리콜 400 용액 중 화학식 I의 화합물을 물에 적가 희석 (대략 1:10 비율)시키거나, 화학식 I의 화합물을 메탄올 또는 THF 용액에서 회전-증발시키거나, 화학식 I의 화합물을 t-부탄올 용액에서 동결건조시킴으로써 제조할 수 있다.

무정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 결정질 형태의 임의의 샤프한 피크 특징이 없는 4 내지 40°의 전형적인 무정질 넓은 혹-피크을 특징으로 한다. 도 15A는 무정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.

도 15B에 나타낸 바와 같은 무정질 형태에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 995, 1265, 1366, 1435, 1468, 1562, 1589 및 1640에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함한다.

P. 혼합물

상기 논의된 결정질 및 무정질 형태는 또한 혼합물로 존재할 수 있으며, 여기서 고체 형태는 상기 논의된 고체 형태 중 2종 이상을 포함하는 혼합물로서 존재한다. 예를 들어, Ibm-2형은 Ib형 및 VI형의 혼합물인 메타-안정성 형태이다. 상기 메타-안정성 형태는 Ib형을 진공하에서 약 45℃ 이상의 온도에서 탈수시킴으로써 제조할 수 있다. VI형의 부분적 수화는 또한 메타-안정성 Ibm-2형을 생성할 것이다. Ibm-2형은 주위 습도하에서 완전히 수화될 때 Ib형으로 전환될 것이다. Ibm-2형은 도 16에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 상기 회절 패턴은 Ib형 및 VI형의 회절 패턴의 더함으로부터 초래된 패턴과 조화된다. Ibm-2형에 대한 DSC 온도기록도는 10℃/분의 주사 속도에서 약 73℃에서 탈수 흡열의 개시점 및 약 177℃에서 결정 용융 흡열의 개시점을 지시한다.

III. 본 발명의 제약 조성물

본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성제 (즉, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 다형체 또는 무정질 형태, 또는 그의 혼합물)는 수의학 및 인간 의학 용도 둘다에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 활성제 및 1종 이상의 불활성의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 안정화제 등을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 제약상 허용되어야 하며, 그의 수용자에게 부당하게 유해하지 않아야 한다. 조성물은 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 증점제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함), 향미제, 미각 차폐제, 무기 염 (예를 들어 염화나트륨), 항균제 (예를 들어 염화벤즈알코늄), 감미제, 대전 방지제, 계면활성제 (예를 들어 "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트, 및 바스프(BASF)에서 시판되는 F68 및 F88과 같은 플루로닉), 소르비탄 에스테르, 지질 (예를 들어 인지질, 예를 들어 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예를 들어 콜레스테롤)) 및 킬레이트화제 (예를 들어 EDTA, 아연 및 다른 이러한 적합한 양이온)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 다른 제약 부형제 및/또는 첨가제는 문헌 ["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19^th ed., Williams & Williams, (1995)], ["Physician's Desk Reference", 52^nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000]에 열거되어 있다. 본 발명의 활성제는 경구, 직장, 국소, 비강, 안내 또는 비경구 (복막내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사) 투여에 적합한 것들을 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다.

제제 중 활성제의 양은 투여 형태, 치료될 상태, 표적 환자 집단 및 다른 고려사항과 같은 다양한 요인에 따라 다양할 것이며, 일반적으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 치료 유효량은 단백질 키나제를 조절, 제어 또는 억제하는데 필요한 양일 것이다. 실제적으로, 이는 특정 활성제, 치료될 상태의 중증도, 환자 집단, 제제의 안정성 등에 따라 폭넓게 다양할 것이다. 조성물은 일반적으로 약 0.001 중량％ 내지 약 99 중량％의 활성제, 바람직하게는 약 0.01 중량％ 내지 약 5 중량％의 활성제, 보다 바람직하게는 약 0.01 중량％ 내지 2 중량％의 활성제를 함유할 것이며, 또한 조성물에 함유된 부형제/첨가제의 상대적 양에 따라 다를 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 치료 유효량의 활성제를 1종 이상의 적합한 제약 담체와 통상적인 방법에 따라 조합함으로써 제조된 통상적인 투여 형태로 투여된다. 상기 방법은 목적하는 제제에 적합한 성분을 혼합, 과립화, 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함한다.

사용되는 제약 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체로는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 유사하게, 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.

다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 즉, 고체 담체가 사용될 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠릿 형태로 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액체 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.

적합한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해, 활성제의 제약상 허용되는 염은 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해된다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않을 경우, 활성제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합물에 용해될 수 있다. 적합한 공용매의 예로는 총 부피의 0 내지 60％ 범위 농도의 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 또한 물 또는 등장성 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중 활성제의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 활성제의 실제 투여량은 사용되는 특정 복합체, 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 치료될 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라 다양할 것임이 이해될 것이다. 당업자는 활성제에 대한 실험 데이타의 관점에서 통상적인 투여-결정 시험을 사용하여 주어진 상태의 세트에 대한 최적 투여량을 확정할 수 있다. 경구 투여용으로, 일반적으로 사용되는 예시적인 투여량은 적절한 간격으로 반복된 치료 과정으로 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 50 mg/kg 체중이다.

프로드러그의 투여는 전형적으로 완전히 활성인 형태의 중량 수준에 화학적으로 동등한 중량 수준으로 용량화된다.

본 발명의 조성물은 제약 조성물을 제조하는데 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물은 활성 화합물을 제약에 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 첨가제로부터 선택될 수 있는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.

적합한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 주사용으로, 본 발명의 활성제는 바람직하게는 행크스(Hanks) 용액, 링거(Ringer) 용액 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 생리학상 적합한 완충액 중 수용액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여용으로, 침투되는 장벽에 절절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.

경구 투여용으로, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 용애하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체로써, 치료될 환자에 의한 경구 섭취용으로 본 발명의 화합물을 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제를 활성 성분 (활성제)과 혼합하여 사용하고, 생성된 혼합물을 임의로 연마하고, 원할 경우 적합한 첨가제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제로는 충전제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 및 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 들 수 있다. 원할 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.

당의정 코어는 절합한 코팅과 함께 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성제의 확인 또는 상이한 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코어에 첨가될 수 있다.

경구 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성제는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 구강 투여용으로, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

비내 또는 흡입에 의한 투여용으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분사 제공물의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.

화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사에 의해 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어 첨가된 보존제와 함께 앰풀 또는 다회-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 화학적 활성제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용의 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성제의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 비히클로는 참깨유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현택액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축된 용액의 제제를 허용하도록 화합물이 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 활성제를 함유할 수 있다.

눈에 투여하기 위해, 활성제는 화합물이 충분한 시간 동안 안구 표면과 접촉을 유지하여 화합물이 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체액, 각막, 홍채/속눈썹, 수정체, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)를 비롯한 눈의 각막 및 내부 영역을 관통하도록 제약상 허용되는 안용 비히클로 전달된다. 제약상 허용되는 안용 비히클은 예를 들어 연고, 식물성유 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유리체액 및 방수 또는 서브테논(subtenon)으로 직접 주사될 수 있다.

별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 피로겐-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.

상기 기재된 제제 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기-활성 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지로, 또는 드물게 가용성 유도체, 예를 들어 드물게 가용성 염으로서 제제화될 수 있다.

소수성 화합물용의 제약 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 3％ w/v의 벤질 알콜, 8％ w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르비탄 80 및 65％ w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300 및 나머지 부피의 무수 에탄올의 용액이다. VPD 공용매 시스템 (VPD: 5W)은 수용액에 5％ 덱스트로스로 1:1 희석된 VPD를 함유한다. 상기 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그 자체가 전신 투여시 저독성이다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특징을 파괴함 없이 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 확인은 다양할 수 있으며, 예를 들어 다른 저-독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분확 크기는 다양할 수 있고, 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 대체할 수 있다.

별법으로, 소수성 제약 화합물용의 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 통상적으로 보다 큰 독성이지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질은 확립되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 수 주 동안 내지 100일에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용될 수 있다.

제약 조성물은 또한 적합한 고체상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 들 수 있다.

IV. 본 발명의 화합물의 사용 방법

본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 활성을 매개하는데 유용하다. 보다 특히, 화합물은 항-혈관신생 활성제로서, 및 단백질 키나제의 활성, 예를 들어 그 중에서도 VEGF, FGF, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, FAK 및 포스포릴라제 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제하는 활성제로서, 인간을 비롯한 포유동물에서 암 또는 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포 증식과 관련된 다른 질환에 대한 치료를 제공하는데 유용하다.

치료 유효량의 본 발명의 활성제는 전형적으로 단백질 키나제의 조절 또는 제어에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. "유효량"은 이러한 치료가 필요한 포유동물에 투여될 경우 티로신 키나제와 같은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료를 수행하는데 충분한 활성제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 그 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소되거나 경감되도록 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 조절, 제어 또는 억제하는데 충분한 양이다. 주어진 화합물의 유효량은 질환 상태 및 그의 중증도 및 치료가 필요한 포유동물의 확인 및 조건 (예를 들어 체중)과 같은 요인에 따라 다양할 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. "치료함"은 티로신 키나제와 같은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 인간과 같은 포유동물에서의 질환 상태의 적어도 완화를 의미하는 것으로 의도되며, 특히 포유동물이 질환 상태에 걸리기 쉽지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 것으로 밝혀질 경우, 포유동물에서 질환 상태의 발생의 예방; 질환 상태의 조절 및/또는 억제; 및/또는 질환 상태의 경감을 포함한다. 예시적인 질환 상태로는 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 류마티스성 관절염, 건선, 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 암 (고형 종양)을 들 수 있다.

키나제의 활성과 같은 단백질 키나제 활성의 조절제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 생체내 및/또는 시험관내 분석을 비롯한 당업자에게 이용가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석의 예로는 문헌 [Parast C. et al., BioChemistry, 37, 16788-16801 (1998)]; [Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (1995)]; WIPO 국제 공개 제WO 97/34876호; 및 WIPO 국제 공개 제WO 96/14843호에 기재된 것들을 들 수 있다.

V. 실시예

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 주어지지만, 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다. 달리 지시되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨로 설정되며, 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. HPLC 데이타는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP-1100 HPLC를 사용하여 수득되었다.

실시예 1

다형체 I형

합성 기원의 화학식 I의 화합물의 조 물질 (155 mg)을 5 mL 에탄올에 슬러리화시킨 후, 30분 동안 환류 가열하였다. 샘플을 23℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 85℃에서 고진공 하에서 건조시켰다. I형을 X-선 회절에 의해 확인하였으며, HPLC 순도는 98％ 초과였다.

실시예 2

다형체 II형

실시예 1로부터의 I형을 60℃에서 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 헥산의 점차적 첨가에 의해 재결정화시켜 II형을 수득하였다. I형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 98％ 초과).

실시예 3

다형체 III형

실시예 I로부터의 I형을 192℃에서 1시간 동안 광 광물유에 슬러리화시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척한 후, 50℃에서 진공하에서 건조시켰다. III형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 97％ 초과).

실시예 4

다형체 IV형

합성 기원의 화학식 I의 화합물의 조 물질을 에틸 아세테이트 및 에탄올에 용해시켰다. 1:1 NaHCO₃:물의 첨가에 의해 재결정화를 수행하였다. IV형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 99％ 초과).

실시예 5

다형체 V형

실시예 4로부터의 IV형 고체를 130℃에서 중 광물유에 현탁시킨 후, 180℃에서 1.5시간 동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척한 후, 진공하에서 건조시켰다. V형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 99％ 초과).

실시예 6

다형체 Ia형

실시예 1로부터의 I형을 주위 온도에서 7일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 Ia형을 수득하였다. Ia형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 99％ 초과).

실시예 7

다형체 Ib형

실시예 1로부터의 I형을 90℃에서 3일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 Ib형을 수득하였다. 별법으로, Ib형을 65℃에서 에탄올:물로부터 결정화에 의해 수득하였다. Ib형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 99％ 초과).

실시예 8

다형체 IIa형

실시예 2로부터의 II형을 주위 온도에서 7일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 IIa형을 수득하였다. IIa형을 X-선 회절에 의해 확인하였다 (HPLC 순도 99％ 초과).

실시예 9

다형체 IIb형

실시예 2로부터의 II형을 90℃에서 3일 동안, 그 후 주위 온도에서 17일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 IIa형을 수득하였다. IIa형을 X-선 회절에 의해 확인하였다.

실시예 10

다형체 IIIa형

실시예 3으로부터의 III형을 93％ 상대 습도에서 주위 온도에서 10일 동안 정치시키거나, 주위 온도에서 7일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 IIIa형을 수득하였다. IIIa형을 X-선 회절에 의해 확인하였다.

실시예 11

다형체 IIIb형

실시예 10으로부터의 IIIa형을 50℃에서 진공하에서 건조시켜 IIIb형을 수득하였다. IIIb형을 X-선 회절에 의해 확인하였다.

실시예 12

다형체 IVa형

실시예 4로부터의 IV형을 주위 온도에서 7일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 IVa형을 수득하였다. IVa형을 X-선 회절 및 DSC에 의해 확인하였다.

실시예 13

다형체 Va형

실시예 5로부터의 V형을 주위 온도에서 7일 동안 물 (대략 20 내지 40 mg/mL)에 슬러리화시켜 Va형을 수득하였다. Va형을 X-선 회절에 의해 확인하였다.

실시예 14

다형체 VI형

실시예 7로부터의 Ib형을 140℃에서 10분 동안 가열하여 VI형을 수득하였다. VI형을 X-선 회절에 의해 확인하였다.

실시예 15

무정질 형태

폴리에틸렌 글리콜 400 용액 중 화학식 I의 화합물을 물에 적가 희석 (대략 1:10 비율)시키거나, 화학식 I의 화합물을 메탄올 또는 THF 용액에서 회전 증발시키거나, 화학식 I의 화합물을 t-부탄올 용액에서 동결건조시킴으로써 무정질 형태를 제조하였다.

실시예 16

다형체 Ibm-2형

실시예 7로부터의 Ib형을 50℃에서 진공하여서 가열하여 Ibm-2형을 수득하고, 이를 X-선 회절에 의해 Ib 및 VI형의 혼합물인 것으로 확인하였다.

실시예 17

히알루로네이트 현탁액 제제에서의 다형체 Ib형의 용도

나트륨 히알루로네이트 (1％ w/w)를 0.85％ 염화나트륨, 0.022％ 이염기성 인산나트륨, 0.004％ 일염기성 인산나트륨 및 97.15％ 물을 함유하는 pH 7.4의 등장성 인산나트륨 완충 용액에 용해시켜 점성 용액을 형성하였다. 그 후, 용액을 여과에 의해 멸균하였다. 그 후, 실시예 7로부터의 미세화되고 멸균된 Ib형 (0.1 내지 1.0％ w/w)을 첨가하여 부드러운 추진기 혼합에 의해 균질한 현탁액을 형성하였다.

실시예 18

CMC 현탁액 제제에서의 다형체 Ib형의 용도

나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) (0.5％ w/w)를 물에 용해시킨 후, 여과에 의해 멸균하였다. 그 후, 적당량의 실시예 7로부터의 Ib형 (0.1 내지 1.0％ w/w)을 첨가하여 볼텍싱 및 10분 동안 초음파처리에 의해 균질한 현탁액을 형성하였다.

본 발명의 많은 변형 및 다른 실시양태가 상기 기재에 제시된 교시사항의 이익을 갖는 본 발명이 속하는 당업자에게 고려될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태에 제한되는 것이 아니며, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 특정 용어가 본원에 사용되었지만, 이들은 단지 일반적이고 설명적인 의미로서 사용되며, 제한하려는 목적은 아니다.

Claims

2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-플루오로-5-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일아미노]-페닐}-아미드의 순도 90% 초과의 Ib형 다형체인 결정질 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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제1항에 있어서, 10.2 및 13.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 10.2, 13.8, 20.1 및 26.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 7.93, 10.23, 11.04, 13.12, 13.79, 14.88, 15.24, 15.81, 16.81, 17.40, 17.89, 18.64, 19.00, 20.11, 20.96, 21.53, 22.14, 22.87, 23.80, 24.16, 25.20, 26.20, 26.64, 27.76, 28.38, 28.84, 29.52, 29.92, 30.28, 30.92, 31.87, 32.80, 33.24, 34.07, 34.68, 35.74, 36.54 및 37.96의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 964, 1002, 1239, 1266, 1372, 1470, 1558 및 1641에서 라만 이동 피크 (cm^-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
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12.9, 13.8, 20.1 및 26.8의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-플루오로-5-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일아미노]-페닐}-아미드의 순도 90% 초과의 Ibm-2형 다형체인 결정질 형태.
제1항, 제4항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 포함하는, 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관신생과 관련된 포유동물의 질환 상태 치료용 제약 조성물.
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