CN1930148A - 2 , 5－二甲基－2h－吡唑－3－羧酸{2－氟－5－[3－((e)－2－吡啶－2－基－乙烯基)－1h－吲唑－6－基氨基]－苯基}－酰胺的多晶型物和非晶物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了2，5－二甲基－2H－吡唑－3－羧酸{2－氟－5－[3－((E)－2－吡啶－2－基－乙烯基)－1H－吲唑－6－基氨基]－苯基}－酰胺的数种多晶型物和一种非晶物，包含这样的多晶型物或非晶物的药物组合物，以及用这样的药物组合物来治疗由蛋白质激酶介导的疾病病症，例如与有害的血管生成和/或细胞增殖相关的癌症和其他疾病病症的方法。

Description

2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6- 基氨基]-苯基}-酰胺的多晶型物和非晶物

技术领域

本发明涉及2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-酰胺的多晶型物和非晶物，并且涉及这样的化合物对于与有害的血管生成和/或细胞增殖相关的癌症和其他疾病病症的治疗或预防用途，以及由这样的化合物制成的药物组合物。

背景技术

通过引用将其整体结合在本文中的美国专利No.6531491涉及调节和/或抑制特定的蛋白质激酶的活性的吲唑化合物。这种化合物可用于治疗由蛋白质激酶所介导的与血管生成和/或细胞增殖相关的癌症和其他疾病。美国专利No.6531491中公开的一种化合物是2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-酰胺，其结构式如下式I所示：

                                式I

式I的化合物的另一个名称为6-[N-(3((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-氟-苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑。

依照美国和国际健康注册机构(例如，美国食品和药品管理局(FDA)的“优良制造标准”(“GMP”))的要求，制备用于向哺乳动物给药的包含式I的化合物的药物组合物，需要生产具有恒定的物理性质的稳定形式(例如稳定晶型)的式I的化合物。此外，在此领域中，需要提供具有增强性质(例如提高的溶解度或口服生物可利用性)的改进形式的式I的化合物。

发明内容

在一个方面，本发明提供了式I的化合物的十四种多晶型物和一种非晶物。在一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为I型并且具有包括在5.5和28.4的衍射角(2θ)下的峰的粉末X射线衍射(PXRD)图样。更具体地，I型多晶型物具有包括在5.5、9.5、10.7和28.4的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，I型多晶型物具有包括在与图1A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，I型多晶型物由与图1C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为II型并且具有包括在12.1和16.7的衍射角(2θ)下的峰的粉末PXRD图样。更具体地，II型多晶型物具有包括在12.1、13.0、16.7和18.3的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，II型多晶型物具有包括在与图2A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，II型多晶型物由与图2C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为III型并且具有包括在6.4和23.4的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，III型多晶型物具有包括在6.4、23.4、25.0和27.3的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，III型多晶型物具有包括在与图3A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，III型多晶型物由与图3C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IV型并且具有包括在24.5和34.1的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IV型多晶型物具有包括在12.8、15.8、24.5和34.1的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IV型多晶型物具有包括在与图4A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，IV型多晶型物由与图4C所示基本相同的拉曼光谱来表征。甚至更具体地，IV型多晶型物可以通过在10℃每分钟的扫描速率下晶体熔融吸热开始于约118℃来表征。还更具体地，IV型多晶型物具有与图4B所示基本相同的DSC热谱图。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为V型并且具有包括在8.4和26.0的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，V型多晶型物具有包括在8.4、14.2、22.2和26.0的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，V型多晶型物具有包括在与图5A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，V型多晶型物由与图5C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为Ia型并且具有包括在5.5和25.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，Ia型多晶型物具有包括在5.5、10.6、18.9和25.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，Ia型多晶型物具有包括在与图6A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为Ib型并且具有包括在10.2和13.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，Ib型多晶型物具有包括在10.2、13.8、20.1和26.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，Ib型多晶型物具有包括在与图7A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，Ib型多晶型物由与图7C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IIa型并且具有包括在12.8和22.9的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IIa型多晶型物具有包括在12.8、16.0、22.9和31.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IIa型多晶型物具有包括在与图8A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IIb型并且具有包括在14.3和19.0的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IIb型多晶型物具有包括在7.9、14.3、19.0和27.0的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IIb型多晶型物具有包括在与图9A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，IIb型多晶型物由与图9C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IIIa型并且具有包括在24.9和36.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IIIa型多晶型物具有包括在14.7、21.0、24.9和36.2的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IIIa型多晶型物具有包括在与图10A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IIIb型并且具有包括在6.8和14.5的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IIIb型多晶型物具有包括在6.8、14.5、20.8和24.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IIIb型多晶型物具有包括在与图11A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，IIIb型多晶型物由与图11C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为IVa型并且具有包括在13.5和32.5的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，IVa型多晶型物具有包括在13.5、15.8、27.0和32.5的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，IVa型多晶型物具有包括在与图12A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，IVa型多晶型物在10℃每分钟的扫描速率下脱水吸热开始于约63℃且晶体熔融吸热开始于约123℃来表征。还更具体地，IVa型多晶型物具有与图12B所示基本相同的DSC热谱图。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为Va型并且具有包括在19.2和33.9的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，Va型多晶型物具有包括在11.5、19.2、24.4和33.9的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，Va型多晶型物具有包括在与图13A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，Va型多晶型物由与图13C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为VI型并且具有包括在7.7和26.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，VI型多晶型物具有包括在7.7、12.9、18.5和26.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，VI型多晶型物具有包括在与图14A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。还更具体地，VI型多晶型物由与图14C所示基本相同的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的非晶物，其中所述非晶物的PXRD图样在4～40°范围的衍射角(2θ)下呈现宽峰，而没有任何结晶物的尖峰特征。更具体地，所述非晶物由与图15A所示基本相同的PXRD图样来表征。甚至更具体地，所述非晶物由与图15B所示基本相同的包括位移峰(cm^-1)的拉曼光谱来表征。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的固体形式，其中所述固体形式是包括下列固体形式中的至少两种的混合物：I、II、III、IV、V、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va、VI型多晶型物和非晶物。

在另一种实施方式中，本发明提供了式I所示化合物的基本上纯净的多晶型物，其中所述多晶型物被称为Ibm-2型(其为Ib和VI型的混合物)并且具有包括在12.9和13.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。更具体地，Ibm-2型多晶型物具有包括在12.9、13.8、20.1和26.8的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。甚至更具体地，Ibm-2型多晶型物具有包括在与图16所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的PXRD图样。

在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其中每一种包含式I的化合物的多晶型物或非晶物。本发明还涉及包含多晶型物和非晶物中的至少两种的混合物的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了治疗与有害的血管生成和/或细胞增殖相关的癌症和其他疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的多晶型/非晶化合物。本发明还涉及通过给药本发明的化合物来调控和/或抑制下列激酶的激酶活性的方法：VEGF-R(脉管内皮细胞生长因子受体)、FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)、CDK(周期蛋白依赖性激酶)复合物、CHK1、LCK(也称为淋巴细胞特异酪氨酸激酶)、TEK(也称为Tie-2)、FAK(粘着斑激酶)和/或磷酸化酶激酶。本发明的优选化合物具有选择性的激酶活性，即，它们对于一种或多种特定的激酶具有显著的活性，而对于一种或多种不同的激酶具有较小或最小的活性。在本发明的一种优选实施方式中，本发明的多晶型/非晶化合物对于VEGF受体酪氨酸激酶的效力大大高于对于FGF-R1受体酪氨酸激酶的效力。本发明还涉及在不明显调控FGF受体酪氨酸激酶活性的条件下，对VEGF受体酪氨酸激酶的活性进行调控的方法。

本发明的化合物可以有利地与其他已知的治疗剂结合使用。例如，具有抗血管生成活性的式I的化合物的多晶型物/非晶物的可以与细胞毒性化学治疗剂共同给药，以产生增强的抗肿瘤效果，其中所述细胞毒性化学治疗剂例如是紫杉醇、泰索帝(Taxotere)、长春碱、顺铂、多柔比星(doxorubicin)、阿霉素等。通过将本发明的具有抗血管生成活性的化合物与其他抗血管生成剂共同给药，也可以获得附加的或协同的增强疗效，其中所述抗血管生成剂例如是combretastatin A-4、内抑素、prinomastat、celecoxib、rofocoxib、EMD121974、IM862、抗VEGF单克隆抗体和抗KDR单克隆抗体。

附图说明

在对本发明进行概述之后，现在参考以下附图，其中：

图1A为本发明的I型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图1B为本发明的I型多晶型物的差示扫描量热分析(DSC)热谱图；

图1C为本发明的I型多晶型物的拉曼光谱图；

图2A为本发明的II型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图2B为本发明的II型多晶型物的DSC热谱图；

图2C为本发明的II型多晶型物的拉曼光谱图；

图3A为本发明的III型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图3B为本发明的III型多晶型物的DSC热谱图；

图3C为本发明的III型多晶型物的拉曼光谱图；

图4A为本发明的IV型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图4B为本发明的IV型多晶型物的DSC热谱图；

图4C为本发明的IV型多晶型物的拉曼光谱图；

图5A为本发明的V型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图5B为本发明的V型多晶型物的DSC热谱图；

图5C为本发明的V型多晶型物的拉曼光谱图；

图6A为本发明的Ia型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图6B为本发明的Ia型多晶型物的DSC热谱图；

图7A为本发明的Ib型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图7B为本发明的Ib型多晶型物的DSC热谱图；

图7C为本发明的Ib型多晶型物的拉曼光谱图；

图8A为本发明的IIa型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图8B为本发明的IIa型多晶型物的DSC热谱图；

图9A为本发明的IIb型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图9B为本发明的IIb型多晶型物的DSC热谱图；

图9C为本发明的IIb型多晶型物的拉曼光谱图；

图10A为本发明的IIIa型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图11A为本发明的IIIb型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图11B为本发明的IIIb型多晶型物的DSC热谱图；

图11C为本发明的IIIb型多晶型物的拉曼光谱图；

图12A为本发明的IVa型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图12B为本发明的IVa型多晶型物的DSC热谱图；

图13A为本发明的Va型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图13B为本发明的Va型多晶型物的DSC热谱图；

图13C为本发明的Va型多晶型物的拉曼光谱图；

图14A为本发明的VI型多晶型物的X射线粉末衍射图；

图14B为本发明的VI型多晶型物的DSC热谱图；

图14C为本发明的VI型多晶型物的拉曼光谱图；

图15A为本发明的非晶物的X射线粉末衍射图；

图15B为本发明的非晶物的拉曼光谱图；

图16为本发明的Ibm-2型多晶型物的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面对本发明进行更全面地描述。然而，本发明可以以许多不同的形式来实施，而且不应将本发明理解为仅限于本文所列的实施方式；而提供这些实施方式的目的是使公开详尽且完整，并且使本领域的技术人员充分了解本发明的范围。

I.定义

本文所用的下列术语具有指定的含义。

当用于说明书和权利要求书时，单数形式，“一个”、“所述”包括复数指代物，除非上下文中另有明确地说明。

术语“包含”和“包括”为开放的非限定式。

术语“多晶型”是指化合物的某一种晶型，该晶型与同一化合物的其他晶型相比，具有独特的空间晶格排列。

术语“非晶”是指化合物的非晶形式。

“药学上可接收的盐”意指保持特定化合物的游离酸和碱的生物有效性的盐，并且该盐不是生物上或其它方面不合要求的。本发明的化合物可具有足够的酸性、碱性或两者的官能团，并相应地与许多无机或有机碱以及无机或有机酸反应，以形成药学上可接收的盐。示例性的药学上可接收的盐包括那些通过将本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱反应而制备的盐，例如包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

II.式I的化合物的多晶型物和非晶物

本发明提供了式I的化合物的数种多晶型结晶形式和非晶形式。化合物的每种结晶形式和非晶形式可以通过下列中的一种或多种来表征：X射线粉末衍射图样(即，不同衍射角(2θ)下的X射线衍射峰)；用差示扫描量热分析(DSC)热谱图的吸热所表示的熔点开始(以及水合物形式的脱水开始)；拉曼光谱图图样；水溶性；在国际协调会(InternationalConference on Harmoniztion，ICH)高强度光条件下的光稳定性；以及物理和化学存储稳定性。

在装有在40kV和50mA下操作的Cu X射线源的Shimadzu XRD-6000X射线衍射仪上对本发明的每种多晶型物或非晶物进行X射线粉末衍射图样测量。样品被置于样品夹持器中，然后用载玻片压紧并平整。在分析过程中，样品以60rpm旋转，并且在5°/min下以0.04°的步长或在2°/min下以0.02°的步长从4°至40°(θ-2θ)的角度对样品进行分析。如果可用的材料有限，则样品被置于硅板(零背景)上并在不旋转的条件下分析。本领域的技术人员应认识到，峰位置(2θ)会呈现一定的仪器间的差异，通常约为0.1°。因此，当本发明的固体形式被描述成具有与给定的图中所示基本相同的粉末X射线衍射图样时，术语“基本相同”意在涵盖上述的衍射峰位置的仪器间差异。

采用Mettler Toledo DSC821^θ仪器在10℃/min的扫描速率下对30-250℃的温度范围进行分析，得到DSC热谱图。称量样品并将其置入密封并穿有单孔的40μl铝坩埚中。外推计算熔融开始温度以及(如果可用)脱水开始温度。

依赖于数个因素，本发明的化合物所表现出来的吸热可能或高或低地不同于附图中所示的吸热(对于晶体多晶型物熔融差异约为0.01-5℃，对于多晶型物脱水差异约为0.01-20℃)。造成这样的差异的因素包括进行DSC分析的加热速率(即扫描速率)、定义和确定DSC开始温度的方式、所用的校准标准、仪器校准、相对湿度以及样品的化学纯度。对于任意给定的样品，仪器不同，则观察到的吸热也可能不同；然而，如果这些仪器用类似的方法校准，则差异通常在本文定义的范围之内。

通过使用傅立叶变换拉曼分光光度计Kaiser光学仪器Ramen RXN1-785来获得拉曼散射光谱。激发光源为在785nm波长下操作的Invictus近红外激光器。检测器为Andor CCD。分辨率为34cm^-1。

本发明的多晶型物和非晶物优选为基本上是纯净的，即式I的化合物的每种多晶型物或非晶物所包含的杂质小于10wt％，优选小于5wt％，优选小于3wt％，优选小于1wt％，其中所述杂质包括该化合物的其他多晶型物或非晶物。

本发明的固体形式也可以共存于混合物中。本发明的多晶型物和/或非晶物的混合物应当具有混合物中存在的每种多晶型物和/或非晶物的X射线衍射特征峰。例如，两种多晶型物的混合物的粉末X射线衍射图样应为相应的基本上纯净的多晶型物的X射线衍射图样的卷积。

A.I型多晶型物

通过使式I的化合物在乙醇中浆化，然后加热至回流30分钟，之后缓慢冷却至23℃，可以制备无水形式的I型多晶型物。I型的水溶解度在pH为2时约为39μg/mL，在pH为7.4时约为0.4μg/mL。I型在ICH高强度光条件下是光稳定的，并且在80℃和40℃/75％相对湿度(RH)下可以化学稳定至少14天。

I型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.80、5.49、7.06、7.90、9.52、10.67、12.33、14.10、15.08、15.80、18.12、18.80、19.72、20.40、21.09、21.95、23.00、23.48、24.52、25.52、26.16、27.92、28.36、29.08、29.88、30.32、30.96、31.68、33.59、34.32、34.72、35.20、36.64和38.00。图1A提供了I型的X射线粉末衍射图样。

图1B所示的I型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约183℃。

图1C所示的I型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为993、1265、1323、1377、1394、1432、1465、1482、1563、1589和1640。

B.II型多晶型物

通过在60℃下用己烷对式I的化合物在四氢呋喃中的溶液进行直接结晶，可以制备无水形式的II型多晶型物。II型的水溶解度在pH为2时约为19μg/mL，在pH为7.4时约为0.7μg/mL。II型在ICH高强度光条件下是光稳定的，

II型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.65、6.9200、7.36、7.76、9.81、11.41、12.08、12.60、13.03、13.72、14.24、14.72、16.06、16.66、17.80、18.32、18.80、19.68、20.32、21.05、21.89、22.64、23.00、23.60、25.45、26.30、27.18、28.34、29.04、30.21、31.14、32.24、34.14、34.91、36.97、39.21和39.92。图2A提供了II型的X射线粉末衍射图样。

图2B所示的II型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约195℃。

图2C所示的II型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为993、1265、1323、1377、1394、1432、1465、1482、1563、1589和1640。

C.III型多晶型物

通过在192℃下使I型固体在矿物油中浆化约1.5小时，然后用己烷洗涤并过滤，可以制备无水形式的III型多晶型物。III型的水溶解度在pH为2时约为10μg/mL，在pH为7.4时约为0.6μg/mL。III型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

III型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：6.40、6.87、7.36、9.73、10.43、13.20、13.72、14.04、14.65、15.20、15.80、17.60、18.56、19.56、20.16、20.56、21.49、21.96、22.92、23.40、24.08、24.98、25.64、27.32、27.72、28.35、29.08、29.56、30.12、30.58、31.53、33.58、35.01、36.84、37.24、37.60和39.51。图3A提供了III型的X射线粉末衍射图样。

图3B所示的III型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约210℃。

图3C所示的III型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为991、1261、1379、1431、1589和1634。

D.IV型多晶型物

通过用1∶1的NaHCO₃和水来结晶式I的化合物在乙酸乙酯和乙醇中的溶液，可以制备无水形式的IV型。IV型的水溶解度在pH为2时约为7μg/mL。IV型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

IV型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.85、7.95、9.85、11.51、12.80、13.53、14.56、14.92、15.80、16.32、17.43、18.08、18.44、19.31、20.08、21.08、21.61、22.64、23.24、23.84、24.48、25.08、26.24、27.02、27.92、28.76、30.12、30.72、31.40、32.52、34.07、37.48和38.20。图4A提供了IV型的X射线粉末衍射图样。

图4B所示的IV型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约118℃。

图4C所示的IV型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为998、1269、1314、1340、1371、1436、1463、1562、1592和1644。

E.V型多晶型物

通过在130℃下使IV型固体在重矿物油中浆化，然后在180℃下浆化约1.5小时，之后用己烷洗涤并过滤，可以制备无水形式的V型。V型的水溶解度在pH为2时约为8μg/mL，在pH为7.4时约为0.2μg/mL。V型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

V型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.23、8.38、11.74、12.00、12.47、12.95、13.58、14.17、15.15、16.76、16.96、17.44、17.92、18.28、18.70、19.37、20.26、21.16、21.62、21.84、22.16、22.54、23.28、23.64、24.17、24.84、25.12、25.58、25.98、26.48、27.02、28.16、28.54、29.14、29.89、31.40、32.23、32.66和39.68。图5A提供了V型的X射线粉末衍射图样。

图5B所示的V型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约210℃。

图5C所示的V型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为989、1230、1298、1374、1433、1466、1481、1562、1586和1642。

F.Ia型多晶型物

通过在环境温度下使I型在水中浆化7天，可以制备水合物形式的Ia型。Ia型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

Ia型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.84、5.49、7.07、7.90、9.55、10.60、10.96、11.48、12.20、12.72、13.48、14.10、14.56、15.78、17.54、18.08、18.52、18.88、19.44、21.11、21.93、22.48、23.06、23.72、24.20、24.48、25.20、25.56、26.12、26.72、27.12、27.78、28.75、30.36、30.68、31.20、31.64、32.04、34.64、34.97、36.16、36.60、36.92、37.24、37.68、38.12、38.48和39.80。图6A提供了Ia型的X射线粉末衍射图样。

图6B所示的Ia型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约60℃并且晶体熔融吸热开始于约185℃。

G.Ib型多晶型物

通过在90℃下使I型在水中浆化3天，或者通过在大于65℃下从乙醇：水结晶，可以制备一水合物形式的Ib型。Ib型在60℃和40℃/75％RH下可以物理和化学稳定至少3个月，并且在ICH高强度光条件下也是光稳定的。

Ib型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：7.93、10.23、11.04、13.12、13.79、14.88、15.24、15.81、16.81、17.40、17.89、18.64、19.00、20.11、20.96、21.53、22.14、22.87、23.80、24.16、25.20、26.20、26.64、27.76、28.38、28.84、29.52、29.92、30.28、30.92、31.87、32.80、33.24、34.07、34.68、35.74、36.54和37.96。图7A提供了Ib型的X射线粉末衍射图样。

图7B所示的Ib型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约67℃并且晶体熔融吸热开始于约179℃。

图7C所示的Ib型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为964、1002、1239、1266、1372、1470、1558和1641。

H.IIa型多晶型物

通过在环境温度下使II型在水中浆化7天，可以制备一水合物形式的IIa型。IIa型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

IIa型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.77、7.64、8.80、9.82、11.41、12.75、13.48、14.23、15.96、16.64、17.68、18.76、21.67、22.85、25.38、27.16、28.24、30.12、31.23、32.16、34.02、34.80、35.92、36.92、38.32和39.25。图8A提供了IIa型的X射线粉末衍射图样。

图8B所示的IIa型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约51℃并且晶体熔融吸热开始于约194℃。

I.IIb型多晶型物

通过在90℃下使II型在水中浆化3天，然后在环境温度下保持17天，可以制备二水合物形式的IIb型。IIb型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

IIb型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.80、7.86、8.73、11.44、12.70、13.41、14.33、15.71、16.60、17.43、18.32、19.03、20.08、21.56、21.88、22.56、23.10、23.76、24.40、25.04、25.56、26.20、26.64、27.02、27.80、28.64、30.63、31.36、31.80、32.28、33.88、35.95、37.03、37.80、38.16和39.88。图9A提供了IIb型的X射线粉末衍射图样。

图9B所示的IIb型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约64℃并且晶体熔融吸热开始于约197℃。

图9C所示的IIb型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为993、1265、1362、1431、1464、1561、1589和1639。

J.IIIa型多晶型物

通过在环境温度下使III型在水中浆化7天，或者通过将III型在环境温度下在93％的相对湿度中放置10天，可以制备二水合物形式的IIIa型。

IIIa型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：6.81、7.36、8.71、9.37、9.80、10.51、13.31、13.72、14.72、15.28、17.60、18.20、19.09、19.92、20.48、21.03、22.27、22.68、23.84、24.36、24.86、25.60、26.16、26.66、27.33、28.22、29.41、30.29、31.48、32.27、33.60、35.35、36.22和38.21。图10A提供了IIIa型的X射线粉末衍射图样。

K.IIIb型多晶型物

通过在50℃下在真空下干燥IIIa型，可以制备无水形式的IIIb型。

IIIb型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：6.28、6.84、7.36、8.66、9.66、13.13、13.80、14.4718、15.40、17.21、18.39、19.46、20.78、21.56、22.70、24.81、25.52、26.79、27.60、28.80、29.45、30.32、31.22、33.47、34.69、37.16、37.88和39.45。图11A提供了IIIb型的X射线粉末衍射图样。

图11B所示的IIIb型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约210℃。

图11C所示的IIIb型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为993、1267、1311、1326、1378、1436、1466、1481、1563、1592和1636。

L.IVa型多晶型物

通过使IV型在水中浆化7天，可以制备二水合物形式的IVa型。IVa型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

IVa型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.85、7.95、9.85、11.51、12.80、13.53、14.56、14.92、15.80、16.32、17.43、18.08、18.44、19.31、20.08、21.08、21.61、22.64、23.24、23.84、24.48、25.08、26.24、27.02、27.92、28.76、30.12、30.72、31.40、32.52、34.07、37.48和38.20。图12A提供了IVa型的X射线粉末衍射图样。

图12B所示的IVa型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约63℃并且晶体熔融吸热开始于约123℃。

M.Va型多晶型物

通过使V型在水中浆化7天，可以制备二水合物形式的Va型。Va型在ICH高强度光条件下是光稳定的。

Va型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：4.26、4.82、7.92、8.42、8.96、11.45、12.70、13.40、14.21、15.21、15.70、16.64、16.96、17.30、18.28、19.16、20.24、21.14、21.60、22.56、23.20、23.80、24.44、24.96、26.60、27.08、27.96、28.56、29.04、30.62、31.34、32.27、32.84、33.92、34.83、35.90、36.99和37.44。图13A提供了Va型的X射线粉末衍射图样。

图13B所示的Va型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约74℃并且晶体熔融吸热开始于约211℃。

图13C所示的Va型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为989、1228、1298、1372、1430、1465、1561、1584和1641。

N.VI型多晶型物

通过使Ib型脱水，例如通过在140℃下加热Ib型10分钟，可以制备无水形式的VI型。VI型是非常吸湿的，并且在环境湿度下可以容易地变回Ib型。

VI型的特征在于其X射线粉末衍射图样在以下的近似衍射角(2θ)下具有峰：7.74、10.00、11.56、12.85、15.56、16.04、17.80、18.47、19.20、20.43、21.72、22.16、23.28、24.00、25.83、26.79、28.23、29.88、30.36、31.36和39.69。图14A提供了VI型的X射线粉末衍射图样。

图14B所示的VI型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，晶体熔融吸热开始于约179℃。

图14C所示的VI型的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为965、993、1201、1230、1267、1320、1368、1412、1426、1469、1557、1587和1647。

O.非晶物

通过将式I的化合物在聚乙二醇400中的溶液逐滴稀释在水中(二者比例约为1∶10)，或者旋转蒸发式I的化合物在甲醇或THF中的溶液，或者冷冻干燥式I的化合物在叔丁醇中的溶液，可以制备非晶物。

所述非晶物的X射线粉末衍射图样的特征是从4°～40°的典型的非晶物的宽峰，而没有任何结晶物的尖峰特征。图15A提供了所述非晶物的X射线粉末衍射图样。

图15B所示的所述非晶物的拉曼光谱图包括拉曼位移峰(cm^-1)，该位移峰的位置约为995、1265、1366、1435、1468、1562、1589和1640。

P.混合物

上面讨论的结晶物和非晶物也可以存在于混合物中，其中固体形式是以包含至少两种上面讨论的固体形式的混合物存在。例如，Ibm-2型是Ib型和VI型的混合物，为亚稳定形式。此亚稳定形式可以通过在45℃或更高的温度下在真空下对Ib型进行脱水来制备。VI型的部分脱水也会得到亚稳定形式的Ibm-2型。在环境湿度下完全脱水之后，Ibm-2型会转化成Ib型。Ibm-2型由具有如图16所示的峰的X射线粉末衍射图样来表征。此衍射图样与Ib型与VI型的衍射图样叠加所得到的图样相符。Ibm-2型的DSC热谱图表明，在10℃/分钟的扫描速率下，脱水吸热开始于约73℃并且晶体熔融吸热开始于约177℃。

III.本发明的药物组合物

本发明的活性剂(即，本文所述的式I的化合物的多晶型物或非晶物，或其组合)可以被配制成适于兽用医疗和人用医疗的药物组合物。本发明的药物组合物包括治疗有效量的活性剂、一种或多种惰性的药学上可接收的载体、可选的任何其他的治疗成分、稳定剂等。载体必须是药学上可接收的，这是指载体与配制剂中的其他成分相容并且不会不利地对其接收者造成损害。此组合物还可包括稀释剂、缓冲剂、粘结剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(例如氯化钠)、抗菌剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，可从BASF购得的聚山梨酸酯如“TWEEN 20”和“TWEEN80”，以及Pluronic嵌段共聚物如F68和F88)、脱水山梨醇酯、脂类(例如，磷脂如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(例如胆固醇))以及螯合剂(例如EDTA、锌和其他合适的阳离子)。适用于本发明的组合物中的其他药物赋形剂和/或添加剂被列于“Remington：The Science & Practice of Pharmacy”，第19版，Williams &Williams，(1995)、“Physician’s Desk Reference”，第52版，MedicalEconomics，Montvale，NJ(1998)和“Handbook of PharmaceuticalExcipients”，第3版，Ed.A.H.Kibbe，Pharmaceutical Press，2000。本发明的活性剂所配制成的组合物包括适合口服给药、直肠给药、局部给药、鼻腔给药、眼部给药或肠道外给药(包括腹腔、静脉、皮下或肌肉注射)的那些。

配制剂中活性剂的量可以根据各种因素(包括剂型、治疗的病症、目标患者人群和其他考虑)而改变，并且本领域的技术人员通常容易确定。治疗有效量应当是调控、调节或抑制蛋白质激酶所需的量。实际上，该量依赖于具体活性剂、治疗的病症的严重程度、患者人群、配制剂稳定性等可以有很大的变化。组合物通常包含从约0.001wt％至约99wt％之间任何量的活性剂，优选约0.01wt％至约5wt％的活性剂，更优选约0.01wt％至约2wt％的活性剂，该量还依赖于组合物中所含的赋形剂/添加剂的相对量。

以常规剂型对本发明的药物组合物进行给药，常规剂型通过依照传统方法使治疗有效量的作为活性成分的活性剂与一种或多种合适的药物载体相结合来制备。这些方法可以包括混合、粒化及压缩或者溶解这些成分以形成所需制剂。

所用的药物载体可为固体或液体。示例性的固体载体包括乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体可包括本领域已知的延时或缓释材料，例如带蜡或不带蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。

可以使用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，则制剂可被制成片剂，以粉末或颗粒形式装入硬明胶胶囊，或者以圆形或菱形药片的形式。固体载体的量可以变化，但是通常应为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂的形式可为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、在安瓿或小瓶中的无菌的可注射溶液或悬浮液或者无水的液体悬浮液。

为了得到稳定的水溶性剂型，活性剂的药学上可接收的盐被溶解在有机或无机酸的水溶液(例如，0.3M的琥珀酸或柠檬酸溶液)中。如果不能得到可溶盐形式，则活性剂可以被溶解在合适的共溶剂或共溶剂组合中。合适的共溶剂的例子包括但不限于，乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酸酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的0～60％。组合物也可以是活性剂的盐形式在合适的含水介质(例如水或等渗盐水或右旋糖溶液)中的溶液形式。

应当认识到，根据所用的具体复合物、配制成的具体组合物、给药方式和具体位置、宿主以及所治疗的疾病，本发明的组合物中所用的活性剂的实际剂量可以改变。本领域的技术人员采用常规的确定剂量的试验并结合试验数据，可以确定给定条件下的一种药剂的最佳剂量。对于口服给药，通常采用的示例性的每日剂量为约0.001～约1000mg/kg体重，更优选约0.001～约50mg/kg体重，治疗过程以合适的时间间隔重复。前药给药通常以与完全活性形式的重量水平化学等价的重量水平计量。

本发明的组合物可以以通常已知的用于制备药物组合物的方法来制造，例如使用常规技术，如混合、溶解、粒化、糖衣丸制作、细磨、乳化、包胶、包埋或冷冻干燥。可以以使用一种或多种生理上可接受的载体的常规方式来配制药物组合物，其中载体可以选自有利于将活性化合物加工为可用作药物的制剂中的赋形剂和辅助剂。

合适的配制剂取决于所选择的给药途经。对于注射，本发明的药剂可被配制成水溶液，优选在诸如Hanks溶液或Ringer溶液的生理相容的缓冲液或生理盐水缓冲液中的水溶液。对于经黏膜给药，在配制剂中使用对于渗透阻挡物合适的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是公知的。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接收的载体相结合来方便地配制化合物。这样的载体可使本发明的化合物被配制成可被待治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。使用与活性成分(药剂)混合的固体赋形剂，可以得到用于口服的药物制剂，可选地对所得混合物进行研磨，并且在添加合适的辅助剂之后处理颗粒混合物(如果需要)，从而得到片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂包括：填料，例如包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇的糖；以及纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。

糖衣丸核被提供以合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可被添加到片剂或糖衣包衣中，用于标识或描述不同的活性剂组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的柔软的密封胶囊。推合式胶囊可以包含与填料(例如乳糖)、粘结剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有配制剂应当是以适于此种给药的剂量。对于颊给药，组合物可以是以常规方法配制的片剂或锭剂。

对于鼻腔给药或吸入式给药，根据本发明使用的化合物适合以加压包装或喷雾器形成的喷雾形式来输送，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。当采用加压喷雾时，可以通过提供用来输送经计量的量的阀来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊和药盒可被配制成包含本化合物与合适的粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

化合物可被配制成用于通过注射的肠胃外给药，例如通过团注或连续输液。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如存在于添加保护剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以具有如含油或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以包含例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。

用于肠胃外给药的药物配制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。而且，活性剂的悬浮液可以被制成适当的含油的注射悬浮液。合适的亲油性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。含水的注射悬浮液可以包含可增大悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。可选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或可提高化合物的溶解度的药剂，从而可以制备高浓度溶液。

对于向眼部给药，活性剂可在药学上可接收的眼用载体中被输送，以使化合物保持与眼睛表面接触足够长的时间，来允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学上可接收的眼用载体可以例如是油膏、植物油或封装材料。本发明的化合物也可被直接注射进玻璃液和房水或者进行subtenon注射。

或者，活性成分可以是粉末形式，在使用之前与合适的载体(例如无菌的无热原的水)组合。化合物还可以被配制成例如包含如可可油或其他甘油酯的常规栓剂基料的直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂。

除了上述配制剂以外，化合物还可被配制成储存制剂。这样的长效配制剂可以通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或通过肌肉注射来给药。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配置为略溶性衍生物(例如作为略溶性盐)。

用于疏水性化合物的药物载体是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和含水相的共溶剂系统。该共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是一种溶液，内含3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酸酯80和65％w/v的聚乙二醇300，体积余量为无水乙醇。VPD共溶剂系统(VPD：5W)包含用5％右旋糖水溶液按1∶1稀释的VPD。此共溶剂系统很好地溶解了疏水性化合物，并且其本身在系统给药后产生的毒性低。显然，共溶剂系统的比例在不破坏其溶解度和毒性特性的条件下可以有很大的变化。此外，共溶剂的组分可以改变：例如，可用其他低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨酸酯80；聚乙二醇的百分比大小可以改变；其他生物相容的聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其他糖或多糖可代替右旋糖。

或者，可使用其他用于疏水性药物化合物的输送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的输送载体的已知例子。也可以使用某些有机溶剂(例如二甲基亚砜)，但通常代价是导致更大的毒性。而且，可使用缓释系统来输送化合物，例如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基体。已经存在各种缓释材料，这些缓释材料对于本领域的技术人员是已知的。缓释胶囊可以根据其化学特性用数周直到超过100天的时间来释放化合物。依赖于治疗剂的化学特性和生物稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的附加方案。

药物组合物还可以包含合适的固相和凝胶相的载体和赋形剂。这样的载体和赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和例如聚乙二醇的聚合物。

IV.本发明的化合物的使用方法

本发明的化合物适用于调节蛋白质激酶的活性。更具体地，此化合物适合用作抗血管生成剂以及用作调控和/或抑制蛋白质激酶的活性(例如与VEGF、FGF、CDK复合物、TEK、CHK1、LCK、FAK和磷酸化酶激酶等相关的活性)的药剂，从而对与由哺乳动物(包括人类)中的蛋白质激酶介导的细胞增殖相关的癌症和其他疾病进行治疗。

通常以药物组合物的形式来给药治疗有效量的本发明的药剂，从而通过调控或调节蛋白质激酶来治疗疾病。“有效量”意指当因治疗需要向哺乳动物进行给药时，药剂的量足以对由一种或多种蛋白质激酶(例如酪氨酸激酶)的活性介导的疾病产生治疗作用。因此，本发明的化合物的治疗有效量是足以调控、调节或抑制一种或多种蛋白质激酶活性的量，以使受该活性介导的疾病病症得到减轻或缓解。给定的化合物的有效量会根据例如疾病病症及其严重程度以及需要治疗的哺乳动物的特征和条件(例如重量)的因素而变化，但是仍然可由本领域的技术人员通过常规方法来确定。“治疗”意指至少使哺乳动物(诸如人类)的至少部分地受一种或多种蛋白质激酶(例如酪氨酸激酶)的活性影响的疾病病症缓解，并且包括：防止哺乳动物体内出现疾病病症，特别是当发现该哺乳动物倾向于具有该疾病病症但并未作出诊断时；调控和/或抑制该疾病病症；和/或减轻该疾病病症。示例性的疾病病症包括糖尿病性视网膜症、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、牛皮癣、年龄相关性黄斑变性(AMD)和癌症(固体肿瘤)。

通过本领域的技术人员己知的包括体内和/或体外化验的任何方法，可以测定作为蛋白质激酶活性调节剂的本发明的化合物的活性，例如激酶的活性。合适的用于测定活性的化验方法的例子包括那些描述在下列文献中的化验方法：Parast C.等，BioChemistry，37，16788-16801(1998)；Jeffrey等，Nature，376，313-320(1995)；WIPO国际公布No.WO97/34876；WIPO国际公布No.WO96/14843。

V.实施例

以下实施例用于说明本发明，但不应被看作是对本发明的限制。除非另有说明，所用的所有温度均以摄氏度表示，所有份数和百分比均以重量计。使用Hewlett Packcard HP-1100HPLC获得HPLC数据。

实施例1

I型多晶型物

将合成所得的式I的化合物的原料(155mg)在5mL乙醇中浆化，然后加热至回流30分钟。将此样品缓慢冷却至23℃。通过过滤收集固体，将其在高真空下在85℃下干燥。通过X射线衍射来确定I型，并且其HPLC纯度大于98％。

实施例2

II型多晶型物

在60℃下，将实施例1所得的I型溶解于四氢呋喃中，然后通过逐步添加己烷来重结晶，以得到II型。通过X射线衍射来确定II型(其HPLC纯度大于98％)。

实施例3

III型多晶型物

在192℃下，将实施例1所得的I型在轻矿物油中浆化，然后冷却至室温。将通过过滤收集固体，将其用己烷洗涤，然后在真空下在50℃下干燥。通过X射线衍射来确定III型(其HPLC纯度大于97％)。

实施例4

IV型多晶型物

将合成所得的式I的化合物的原料溶解于乙酸乙酯和乙醇中。通过添加1∶1的NaHCO₃与水来进行重结晶。通过X射线衍射来确定IV型(其HPLC纯度大于99％)。

实施例5

V型多晶型物

在130℃下将实施例4所得的IV型固体悬浮于重矿物油中，然后在180℃下浆化1.5小时。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，然后在真空下干燥。通过X射线衍射来确定V型(其HPLC纯度大于99％)。

实施例6

Ia型多晶型物

在室温下，将实施例1所得的I型在水中浆化(约20～40mg/mL)7天，以得到Ia型。通过X射线衍射来确定Ia型(其HPLC纯度大于99％)。

实施例7

Ib型多晶型物

在90℃下，将实施例1所得的I型在水中浆化(约20～40mg/mL)3天，以得到Ib型。或者，通过在65℃下从乙醇∶水进行结晶来得到Ib型。通过X射线衍射来确定Ib型(其HPLC纯度大于99％)。

实施例8

IIa型多晶型物

在室温下，将实施例2所得的II型在水中浆化(约20～40mg/mL)7天，以得到IIa型。通过X射线衍射来确定IIa型(其HPLC纯度大于99％)。

实施例9

IIb型多晶型物

在90℃下，将实施例2所得的II型在水中浆化(约20～40mg/mL)3天，然后在室温下浆化17天，以得到IIb型。通过X射线衍射来确定IIb型。

实施例10

IIIa型多晶型物

将实施例3得到的III型在室温下在93％的相对湿度中放置10天，或者在室温下在水中浆化(约20～40mg/mL)7天，以得到IIIa型。通过X射线衍射来确定IIIa型。

实施例11

IIIb型多晶型物

在真空下，将实施例10得到的IIIa型在50℃下进行干燥，以得到IIIb型。通过X射线衍射来确定IIIb型。

实施例12

IVa型多晶型物

在室温下，将实施例4得到的IV型在水中浆化(约20～40mg/mL)7天，以得到IVa型。通过X射线衍射和DSC来确定IVa型。

实施例13

Va型多晶型物

在室温下，将实施例5得到的V型在水中浆化(约20～40mg/mL)7天，以得到Va型。通过X射线衍射来确定Va型。

实施例14

VI型多晶型物

在140℃下，将实施例7得到的Ib型加热10分钟，以得到VI型。通过X射线衍射来确定VI型。

实施例15

非晶物

通过将式I的化合物在聚乙二醇400中的溶液逐滴稀释在水中(二者比例约为1∶10)，或者旋转蒸发式I的化合物在甲醇或THF中的溶液，或者冷冻干燥式I的化合物在叔丁醇中的溶液，来制备非晶物。

实施例16

Ibm-2型多晶型物

在真空下，在50℃下加热实施例7得到的Ib型，以得到Ibm-2型。通过X射线衍射确定Ibm-2型为Ib型和VI型多晶型物的混合物。

实施例17

在透明质酸盐悬浮液配制剂中使用Ib型多晶型物

透明质酸钠(1％w/w)被溶解在pH为7.4的等渗磷酸钠缓冲溶液中意形成粘性溶液，其中所述缓冲溶液包含0.85％的氯化钠、0.022％的磷酸氢二钠、0.004％的磷酸二氢钠和97.15％的水。然后通过过滤对该溶液进行消毒。然后添加微粒化并消毒的由实施例7所得的Ib型(0.1-1.0％w/w)，通过温和的叶轮搅拌来形成均相悬浮液。

实施例18

在CMC悬浮液配制剂中使用Ib型多晶型物

羧甲基纤维素钠(CMC)(0.5％w/w)被溶解在水中，然后通过过滤进行消毒。然后添加合适量的由实施例7所得的Ib型(0.1-1.0％w/w)，通过10分钟的涡流和声波处理来形成均相悬浮液。

根据前文所述的教导，本发明所属领域的技术人员能够联想到本发明的许多改进和其他实施方式。因此，应当理解，本发明不受所公开的具体实施方式的限制，并且所附权利要求的范围包括改进和其他实施方式。尽管本文采用了特定术语，但是它们仅作通常含义和描述性使用，而非限制目的。

Claims (15)

1.2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-酰胺或其药学上可接收的盐的结晶物。

2.如权利要求1的结晶物，其中所述结晶物是I、II、III、IV、V、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va或VI型中任何一种的基本上纯净的多晶型物。

3.如权利要求1的结晶物，其中所述结晶物是基本上纯净的Ib型多晶型物。

4.如权利要求3的结晶物，其中所述结晶物具有包括在10.2和13.8的衍射角(2θ)下的峰的粉末X射线衍射图样。

5.如权利要求3的结晶物，其中所述结晶物具有包括在10.2、13.8、20.1和26.2的衍射角(2θ)下的峰的粉末X射线衍射图样。

6.如权利要求3的结晶物，其中所述结晶物具有包括在与图7A所示基本相同的衍射角(2θ)下的峰的粉末X射线衍射图样。

7.如权利要求3的结晶物，其中所述结晶物的特征在于与图7C所示基本相同的拉曼光谱。

8.2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-酰胺或其药学上可接收的盐的非晶物。

9.2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-酰胺的固体形式，其中所述固体形式是包含下列固体形式中的至少两种的混合物：I、II、III、IV、V、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va、VI型多晶型物和非晶物。

10.如权利要求1的结晶物，其中所述结晶物是基本上纯净的Ibm-2型多晶型物。

11.包含权利要求2-10中任何一项的结晶物或固体形式的药物组合物。

12.治疗由蛋白质激酶活性介导的哺乳动物疾病病症的方法，所述方法包括对需治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求11的药物组合物。

13.如权利要求12的方法，其中所述哺乳动物疾病病症与肿瘤生长、细胞增殖或血管生成相关。

14.调控蛋白质激酶受体的活性的方法，所述方法包括使所述激酶受体与有效量的如权利要求2-10任一项的结晶物或固体形式接触。

15.如权利要求14的方法，其中所述蛋白质激酶受体是VEGF受体。

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