WO2000001693A1 - Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen - Google Patents

Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen Download PDF

Info

Publication number
WO2000001693A1
WO2000001693A1 PCT/ES1999/000209 ES9900209W WO0001693A1 WO 2000001693 A1 WO2000001693 A1 WO 2000001693A1 ES 9900209 W ES9900209 W ES 9900209W WO 0001693 A1 WO0001693 A1 WO 0001693A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
paroxetine
paroxetine maleate
maleate
solvent
solution
Prior art date
Application number
PCT/ES1999/000209
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alberto Stampa Diez Del Corral
Jordi Bosch Llado
Elías Molins Grau
Mª del Carmen ONRUBIA MIGUEL
Original Assignee
Medichem, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medichem, S.A. filed Critical Medichem, S.A.
Priority to US09/743,047 priority Critical patent/US6440459B1/en
Priority to AU45159/99A priority patent/AU4515999A/en
Publication of WO2000001693A1 publication Critical patent/WO2000001693A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a polymorph of paroxetine maleate and pharmaceutical formulations containing it; It also refers to its use and a procedure for obtaining it.
  • the said polymorph is crystalline and is used as a stable active ingredient in the preparation of pharmaceutical formulations indicated for disorders derived from dysfunctions of the central nervous system.
  • Paroxetine maleate which chemically corresponds to (3S-rans) -3 - [(1,3-benzodioxol-5-yloxy) methyl] -4- (4- fluorophenyl) piperidine acid maleate
  • paroxetine and its pharmaceutically acceptable salts possess recognized activity as agents for the treatment of dysfunction-related disorders. of the central nervous system, mainly, but not only, as antidepressant agents.
  • paroxetine base due to its poor handling qualities, is very inappropriate for the preparation of pharmaceutical formulations and, so far, it has only been used in practice in pharmaceutical formulations, as salt of paroxetine, the hydrochloride of paroxetine
  • the authors of the present invention do not know that the use of paroxetine maleate has been described or publicly practiced in pharmaceutical formulations that have any commercial significance. .
  • the object of the present invention is a new crystalline polymorph of paroxetine maleate, hereinafter referred to as Form B, which is characterized in that it shows, substantially, the Ray diffraction data set forth below in Table 1.
  • This Form B has superior stability qualities;
  • the invention also relates to a process for obtaining it.
  • the object of the present invention is also the pharmaceutical formulations containing said new paroxetine maleate polymorph and the use of said polymorph in the manufacture of medicaments against disorders related to dysfunctions of the central nervous system.
  • Figure 1 shows a record of the IR spectrum of the polymorph Form A of paroxetine maleate, recorded in KBr tablet.
  • Figure 2 shows a record of the IR spectrum of the new Form B polymorph of paroxetine maleate object of the present invention, recorded in KBr tablet.
  • Figure 4 shows a record of the diffraction X-ray of said new polymorph Form B, with an angle coverage ranging between 4 or diffraction and 50 ° and 0.02 ° steps.
  • Form B of paroxetine maleate turns out to be significantly more stable than Form A previously known, which allows its effective use in the preparation and manufacture of pharmaceutical formulations.
  • Accelerated stability tests that is, keeping samples of the product in high temperature and humidity conditions, show no significant degradation of Form B in periods of up to six months, while at the same time the samples of Form A show a sensitive degradation, with the appearance of by-products originated by it.
  • Form B shows Another additional advantage that Form B shows is that it manifests a better performance in terms of filtration than Form A, retaining a smaller amount of solvent and simplifying the drying process.
  • Form B can be obtained from a solution of paroxetine maleate in a solvent or solvent mixture and precipitating therefrom, by techniques within the scope of the person skilled in the art, the desired crystalline polymorph.
  • the starting paroxetine maleate solution can be prepared: a) by salifying a paroxetine base solution in a solvent or a mixture of solvents, by adding maleic acid or a salt thereof movable by the paroxetine base, or b) by dissolving in the solvent or mixture of solvents of paroxetine maleate previously obtained in its Form A.
  • the solvents can be of any type commonly used in chemical synthesis, with the only limitation that from such solvents can Form B polymorph is isolated from paroxetine maleate.
  • solvents such as low or high boiling alcohols, such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, ethylene glycol, etc .; ketones, such as acetone, propanone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone, etc .; esters, such as alkyl acetates; aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as n-hexane, benzene, toluene, xylenes, etc .; acyclic or cyclic ethers, such as ethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc .; chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, perchlorethylene, etc .; alkylamides, such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and mixtures of said solvents among themselves and / or with water.
  • alcohols such as methanol
  • paroxetine maleate is formed "in situ" in the solution, it is preferred to use 2-propanol as a solvent and when the solution is obtained from Form A, it is preferred to use a mixture of 2- propanol and toluene in volumetric proportions between 10:90 and 90:10, preferably between 35:65 and 85:15.
  • the paroxetine maleate solution may have varying concentrations, with concentrations between 150 g / L and 250 g / L being preferred.
  • the precipitation of Form B of paroxetine maleate from the solution is effected by any of the techniques known to the expert, among which the most common is to gradually cool the solution between a sufficiently wide temperature gradient so that there is a difference in solubility of Form B in the solvent system between the upper and lower temperatures of said gradient.
  • crystallization of Form B can be stimulated by seeding crystals of pure Form B crystallization, previously obtained.
  • the Form B polymorph of paroxetine maleate can be used for the preparation of pharmaceutical formulations of different types, since it has excellent characteristics in terms of stability and manageability, through its association with acceptable pharmaceutical excipients well known to those skilled in the art.
  • Said pharmaceutical formulations, as regards administration routes, excipients and other additives are completely similar to those also described in detail in the aforementioned patents, also incorporated herein by reference for said aspects, only substituting in the pharmaceutical formulations described in said patents the different forms of paroxetine hydrochloride to which they refer by Form B of the paroxetine maleate object of the present invention.
  • oral forms such as tablets, tablets and capsules are preferred.
  • Said oral forms can be prepared by conventional techniques, well known to the expert, using the usual excipients such as, for example, starch in its different forms and derivatives, stearates, microcrystalline cellulose, alkyl cellulose polymers, PVP type polymers, etc.
  • the tablets may be coated with protective films, using conventional techniques.
  • Form A paroxetine maleate is obtained which has a solid state infrared spectrum (KBr) and a diagram of X-ray powder diffraction that conforms to those shown in Figures 1 and 3 and in Table 2.
  • Example 2 Obtainment of paroxetine maleate Form B, from paroxetine base
  • the temperature is maintained at 40 ° C for 30 minutes, it is allowed to cool to room temperature (20 ° C), it is maintained for another hour under stirring at that temperature, it is filtered and the product is washed with isopropanol on the filter itself.
  • the product obtained is dried at 50 ° C and vacuum less than 50 mm Hg, obtaining 1.54 g of paroxetine maleate Form B (yield 85.3%) which has a solid state infrared spectrum (KBr) and a X-ray powder diffraction diagram that conforms to those shown in Figures 2 and 4 and in Table 1.
  • Example 3 Obtainment of paroxetine maleate Form B, from paroxetine maleate Form A
  • the precipitated product is filtered, washed on the filter with 5 mL of 2-propanol and dried at 50 ° C and vacuum less than 50 mm Hg, obtaining 9.12 g of paroxetine maleate Form B (yield 91.2% ) which presents a solid-state infrared spectrum (KBr) and a powder X-ray diffraction diagram that are in accordance with those shown in Figures 2 and 4 and in Table 1.
  • Samples of paroxetine maleate Form A and Form B are packaged in a double polythene bag and stored at 40 ° C and 75% Relative Humidity. The samples are analyzed at the time of packaging by HPLC and, using the same technique, are analyzed after one month and six months of storage.
  • Form B remains substantially unchanged.
  • Form A after one month shows clear signs of degradation as new impurities appear and some of the existing ones in the original sample increase significantly in proportion.
  • Form A shows a significant degree of degradation with respect to the initial product.
  • tablets whose formulation contains, for each unit, the following ingredients:
  • tablets whose formulation contains, for each unit, the following ingredients:
  • capsules By conventional techniques of mixing, granulation and filling, and using gelatin capsules of number 2, capsules are obtained whose formulation contains, for each unit, the following ingredients:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

El polimorfo de maleato de paroxetina, Forma B está caracterizado por unos determinados datos de difraccíon de Rayos X: presenta una estabilidad química superior a la de la Forma A de maleato de paroxetina. Esta superior estabilidad permite la utilización del nuevo polimorfo para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones del sistema nervioso central. El procedimiento de obtención de este maleato de paroxetina comprende la preparación de una disolución de maleato de paroxetina y una consiguiente precipitación.

Description

POLIMORFO DE MALEATO DE PAROXETINA Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN
D E S C R I P C I O N
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmacéuticas que lo contienen; también se refiere a su utilización y a un procedimiento para su obtención. El citado polimorfo es cristalino y se utiliza como principio activo estable en la preparación de formulaciones farmacéuticas indicadas para trastornos derivados de disfunciones del sistema nervioso central.
Referencia a la técnica anterior
El maleato de paroxetina, que corresponde químicamente al maleato ácido de (3S-írans)-3-[(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4- fluorofenil)piperidina de fórmula
Figure imgf000003_0001
se encuentra descrito, así como un procedimiento para su obtención, en el ejemplo 2 de la patente norteamericana US-A-4007196 y en el mismo ejemplo de su patente de Introducción española ES-A-504997.
Resulta bien conocido que la paroxetina y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen una reconocida actividad como agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones del sistema nervioso central, principalmente, aunque no sólo, como agentes antidepresivos.
La paroxetina base, debido a sus malas cualidades de manejo, resulta muy poco apropiada para la preparación de formulaciones farmacéuticas y, hasta el momento, solo ha podido utilizarse en la práctica en formulaciones farmacéuticas, en tanto que sal de la paroxetina, el clorhidrato de paroxetina. Así, con posterioridad a la patente norteamericana ya citada, que data de una prioridad de 1974, los autores de la presente invención no conocen que se haya descrito o se haya practicado públicamente el empleo del maleato de paroxetina en formulaciones farmacéuticas que tengan algún significado comercial. Por contra, son numerosas las patentes y solicitudes de patente publicadas que propugnan la utilización farmacéutica del clorhidrato de paroxetina, tanto amorfo como en sus formas cristalinas no hidratadas y hemihidratada, entre las que se pueden citar a modo de ejemplo EP-A- 0188081 , EP-A-0223403, WO-A-96/24595, EP-A-0810224 y US-A- 5672612, y también son numerosas las publicaciones académicas y científicas al respecto.
Ello se debe a que el maleato de paroxetina previamente descrito en las patentes US-A-4007196 y ES-A-504997 se obtiene en una forma, denominada en lo sucesivo Forma A, que manifiesta una sensible inestabilidad química, que hace que con el tiempo sufra degradaciones, lo que constituye un grave problema para cualquier formulación farmacéutica que lo contenga. Permanece pues la necesidad de acceder a nuevas sales de la paroxetina farmacéuticamente aceptables que puedan ser utilizadas convenientemente como alternativa a los diferentes tipos de clorhidratos descritos.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es un nuevo polimorfo cristalino del maleato de paroxetina, denominado en lo sucesivo Forma B, que se caracteriza porque muestra, substancialmente, los datos de difracción de Rayos que se expone más adelante en la Tabla 1.
Esta Forma B presenta superiores cualidades de estabilidad; la invención se refiere también a un procedimiento para su obtención.
Son también objeto de la presente invención las formulaciones farmacéuticas que contienen al citado nuevo polimorfo de maleato de paroxetina y la utilización de dicho polimorfo en la fabricación de medicamentos contra los trastornos relacionados con las disfunciones del sistema nervioso central.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un registro del espectro IR del polimorfo Forma A de maleato de paroxetina, registrado en pastilla de KBr.
La figura 2 muestra un registro del espectro IR del nuevo polimorfo Forma B de maleato de paroxetina objeto de la presente invención, registrado en pastilla de KBr.
La figura 3 muestra un registro del diagrama de difracción de Rayos-X del citado polimorfo Forma A, con una cobertura de ángulos de difracción comprendida entre 4o y 50° y pasos de 0,02°.
La figura 4 muestra un registro del diagrama de difracción de Rayos-X del citado nuevo polimorfo Forma B, con una cobertura de ángulos de difracción comprendida entre 4o y 50° y pasos de 0,02°.
Descripción de la invención
Con la presente invención se ha logrado obtener un nuevo polimorfo del maleato de paroxetina, Forma B, cuyo espectro IR, registrado en pastilla de KBr, se muestra en la figura 2 y cuyo diagrama de difracción de Rayos-X, con una cobertura de ángulos de difracción comprendida entre 4o y 50° y pasos de 0,02°, se muestra en la figura 4. En la tabla 1 se muestran en forma numérica los espaciados "d" en Á y las intensidades relativas l(%) del mencionado diagrama de difracción de Rayos-X, para los picos con intensidades relativas iguales o superiores a 5%.
Tabla 1. Difracción de Rayos-X de la Forma B del maleato de paroxetina.
D l(%)
17.11 63
8.61 5
6.35 18
5.73 100 5.57 46 4.99 11
4.74 11 4.57 7 4.32 19 3.65 25 3.54 10 3.35 20 3.18 12 3.09 8 2.87 7
d = espaciado en Λ; l(%) = intensidad relativa > 5%
Por su parte, a efectos comparativos, el espectro IR y el diagrama de difracción de Rayos-X correspondientes al polimorfo de maleato de paroxetina obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 de las patentes US-A-4007196 y ES-A-504997, Forma A, efectuados en las mismas condiciones, se exponen, respectivamente, en las figuras 1 y 3, y en la tabla 2 se muestran en forma numérica los espaciados "d" en Á y las intensidades relativas l(%) del mencionado diagrama de difracción de Rayos-X, para los picos con intensidades relativas iguales o superiores a 5%. Tabla 2. Difracción de Rayos-X de la Forma A del maleato de paroxetina. d l(%)
8.35 16
6.81 16
6.45 12
6.28 7
6.09 15
5.66 23
5.39 33
5.30 31
4.96 28 4.47 49 4.37 91 4.01 17 3.87 6 3.74 10 3.62 25 3.54 100 3.43 12 3.06 13 3.04 28
2.97 23
d = espaciado en Á; l(%) = intensidad relativa > 5%
De manera sorprendente, los autores de la presente invención han encontrado que la Forma B del maleato de la paroxetina resulta ser sensiblemente más estable que la Forma A previamente conocida, lo que permite su empleo efectivo en la preparación y fabricación de formulaciones farmacéuticas.
Los ensayos de estabilidad acelerada, es decir manteniendo muestras del producto en condiciones de temperatura y humedad elevadas, muestran ausencia de degradación significativa de la Forma B en períodos de hasta seis meses, mientras que en el mismo tiempo las muestras de la Forma A presenta una sensible degradación, con aparición de subproductos originados por la misma.
Otra ventaja adicional que muestra la Forma B consiste en que manifiesta un mejor comportamiento en cuanto a su filtración que la Forma A, reteniendo menor cantidad de disolvente y simplificando el proceso de secado.
La forma B puede obtenerse a partir de una disolución de maleato de paroxetina en un disolvente o mezcla de disolventes y precipitando a partir de la misma, mediante técnicas al alcance del experto en la materia, el polimorfo cristalino deseado.
La disolución de maleato de paroxetina de partida puede prepararse: a) mediante la salificación de una disolución de paroxetina base en un disolvente o una mezcla de disolventes, por adición de ácido maleico o de una sal del mismo desplazable por la paroxetina base, o bien b) mediante la disolución en el disolvente o mezcla de disolventes de maleato de paroxetina obtenido previamente en su Forma A. Los disolventes pueden ser de cualquier tipo de los utilizados habitualmente en síntesis química, con la única limitación de que a partir de dichos disolventes pueda aislarse el polimorfo Forma B del maleato de paroxetina. Entre dicho tipo de disolventes pueden mencionarse los alcoholes de bajo o alto punto de ebullición, tales como metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, etilenglicol, etc.; las cetonas, tales como acetona, propanona, 2-butanona, metilisobutilcetona, etc.; los esteres, tales como los acetatos de alquilo; los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, tales como el n-hexano, benceno, tolueno, xilenos, etc.; los éteres acíclicos o cíclicos, tales como el éter etílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, etc.; los hidrocarburos clorados, tales como el cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, percloroetileno, etc.; alquilamidas, tales como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; y mezclas de los citados disolventes entre ellos mismos y/o con agua. Resultan preferidos al objeto de la presente invención los alcoholes alifáticos de cadena corta y/o sus mezclas con hidrocarburos aromáticos, siendo especialmente preferidos el 2-propanol y/o las mezclas de 2- propanol y tolueno. Cuando el maleato de paroxetina se forma "in situ" en la disolución, se prefiere utilizar como disolvente 2-propanol y cuando la disolución se obtiene a partir de la Forma A, se prefiere utilizar una mezcla de 2- propanol y tolueno en proporciones volumétricas comprendidas entre 10:90 y 90:10, preferiblemente entre 35:65 y 85:15. La disolución de maleato de paroxetina puede presentar concentraciones variables, siendo preferidas concentraciones comprendidas entre 150 g/L y 250 g/L.
La precipitación de la Forma B del maleato de paroxetina a partir de la disolución se efectúa mediante cualquiera de las técnicas conocidas por el experto, entre las que la más habitual consiste en enfriar gradualmente la disolución entre un gradiente de temperaturas lo suficientemente amplio como para que se produzca una diferencia de solubilidad de la Forma B en el sistema disolvente entre las temperaturas superior e inferior de dicho gradiente. De manera conveniente, aunque no necesaria, se puede estimular la cristalización de la Forma B mediante la siembra de núcleos de cristalización de Forma B pura, previamente obtenida.
En las patentes y solicitudes de patente publicadas EP-A-0188081 , EP-A-0223403, WO-A-96/24595, EP-A-0810224 y US-A-5672612, incorporadas aquí como referencia, se describen con detalle los tipos de trastornos, relacionados con dísfunciones del sistema nervioso central, para cuyo tratamiento está indicado el clorhidrato de paroxetina. Dado que la acción terapéutica está ligada a la propia paroxetina y no a sus sales, que sirven únicamente de vehículo para la misma, la Forma B del maleato de paroxetina objeto de la presente invención presenta el mismo tipo de actividad terapéutica y a dosis semejantes a las descritas.
Por otro lado, el polimorfo Forma B del maleato de paroxetina puede ser utilizado para la preparación de formulaciones farmacéuticas de diferentes tipos, ya que presenta unas excelentes características en cuanto a estabilidad y manejabilidad, mediante su asociación con excipientes farmacéuticos aceptables bien conocidos por el experto en la materia. Dichas formulaciones farmacéuticas, en lo que se refiere a vías de administración, excipientes y otros aditivos son completamente similares a las también descritas con detalle en las patentes anteriormente mencionadas, incorporadas también aquí como referencia para dichos aspectos, únicamente sustituyendo en las formulaciones farmacéuticas descritas en dichas patentes las diferentes formas de clorhidrato de paroxetina a las que las mismas se refieren por la Forma B del maleato de paroxetina objeto de la presente invención.
Aunque la forma B del maleato de paroxetina resulta apropiada para cualquier tipo de forma farmacéutica, dada su facilidad de administración se prefieren las formas orales tales como tabletas, comprimidos y cápsulas. Dichas formas orales pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, bien conocidas por el experto, utilizando los excipientes habituales tales como, a modo de ejemplo, el almidón en sus diferentes formas y derivados, estearatos, celulosa microcristalina, polímeros de alquilcelulosa, polímeros tipo PVP, etc. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con películas protectoras, mediante el empleo de técnicas también convencionales.
A continuación, con el objeto de facilitar al experto la comprensión de la presente invención, y sin que deban ser interpretados como limitaciones al objeto de la misma, se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 .- Obtención de maleato de paroxetina Forma A
Siguiendo la metódica operatoria descrita en el ejemplo 2 de la patente US-A-4007196 se obtiene maleato de paroxetina Forma A que presenta un espectro de infrarrojo en estado sólido (KBr) y un diagrama de difracción de rayos X de polvo que son conformes con los que se muestran en las figuras 1 y 3 y en la tabla 2.
Ejemplo 2.- Obtención de maleato de paroxetina Forma B, a partir de paroxetina base
En un matraz de 250 mL provisto de termómetro, agitación magnética, embudo de adición y refrigerante, se disuelven 10 g (30,36 mmoles) de paroxetina base en 50 mL de 2-propanol. Se calienta la mezcla a 40° C y se inicia la adición de una disolución formada por 4,402 g (37,9 mmoles) de ácido maleico en 22 mL de 2-propanol, manteniendo la adición gradualmente a lo largo de un período de 25 minutos. Al cabo de aproximadamente un minuto de finalizar la adición comienza a precipitar la sal formada. Se mantiene la temperatura a 40° C durante 30 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente (20° C), se mantiene durante 1 hora mas en agitación a dicha temperatura, se filtra y se lava el producto con isopropanol sobre el propio filtro. El producto obtenido se seca a 50° C y vacío inferior a 50 mm Hg, obteniéndose 1 1 ,54 g de maleato de paroxetina Forma B (rendimiento 85,3%) que presenta un espectro de infrarrojo en estado sólido (KBr) y un diagrama de difracción de rayos X de polvo que son conformes con los que se muestran en las figuras 2 y 4 y en la tabla 1.
Ejemplo 3.- Obtención de maleato de paroxetina Forma B, a partir de maleato de paroxetina Forma A
En un matraz de 250 mL provisto de agitación mecánica y sobrepresión de nitrógeno se cargan 10 g de maleato de paroxetina Forma A, 12,5 mL de tolueno y 37,5 mL de 2-propanol. La suspensión blanca resultante se calienta hasta disolución, observándose que entre 55° C y 65° C todo el producto ya está disuelto. Se retira la calefacción y se deja que la disolución se enfríe poco a poco. Cuando la temperatura alcanza los 44° C se efectúa una siembra con una pequeña cantidad de cristales de maleato de paroxetina Forma B. Cuando la temperatura alcanza los 40° C se inicia la precipitación masiva de un sólido pesado y, una vez alcanzada la temperatura de 25° C se mantiene la agitación durante una hora más. El producto precipitado se filtra, se lava sobre el filtro con 5 mL de 2-propanol y se seca a 50° C y vacío inferior a 50 mm Hg, obteniéndose 9,12 g de maleato de paroxetina Forma B (rendimiento 91 ,2%) que presenta un espectro de infrarrojo en estado sólido (KBr) y un diagrama de difracción de rayos X de polvo que son conformes con los que se muestran en las figuras 2 y 4 y en la tabla 1.
Ejemplo 4.- Ensayos de estabilidad acelerada
Muestras de maleato de paroxetina Forma A y Forma B se envasan en doble bolsa de polietileno y se almacenan a 40° C y 75% de Humedad Relativa. Las muestras se analizan en el momento de su envasado mediante HPLC y, utilizando la misma técnica, se analizan al cabo de un mes y de seis meses de almacenamiento.
Tanto al cabo de un mes como de seis meses se observa que la Forma B permanece substancialmente inalterada. Por el contrario, la Forma A al cabo de un mes muestra claros signos de degradación ya que aparecen nuevas impurezas y alguna de las existentes en la muestra original aumentan sensiblemente de proporción. Al cabo de seis meses la Forma A muestra un grado de degradación importante respecto del producto inicial.
Ejemplo 5.- Formulación farmacéutica para comprimidos
Mediante técnicas convencionales de mezclado, granulación y compresión, se obtienen comprimidos cuya formulación contiene, para cada unidad, los siguientes ingredientes:
Maleato de paroxetina (Forma B) 27.05 mg
Almidón glicolato sódico 15.00 mg
Metilcelulosa 15 cps 15.00 mg Estearato de magnesio 3.00 mg
Fosfato bicálcico dihidrato 239.95 mg
Ejemplo 6.- Formulación farmacéutica para comprimidos
Mediante técnicas convencionales de mezclado, granulación y compresión, se obtienen comprimidos cuya formulación contiene, para cada unidad, los siguientes ingredientes:
Maleato de paroxetina (Forma B) 27.05 mg
Croscarmelosa sódica 12.00 mg
Polivinilpirrolidona K-30 10.00 mg
Estearato de magnesio 3.00 mg
Celulosa microcristalina 247.95 mg
Ejemplo 7 '.- Formulación farmacéutica para cápsulas
Mediante técnicas convencionales de mezclado, granulación y rellenado, y utilizando cápsulas de gelatina del número 2, se obtienen cápsulas cuya formulación contiene, para cada unidad, los siguientes ingredientes:
Maleato de paroxetina (Forma B) 27.05 mg
Almidón pregelatinizado 10.00 mg
Almidón glicolato sódico 8.00 mg
Estearato de magnesio 2.00 mg
Lactosa monohidrato 152.95 mg

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Polimorfo de maleato de paroxetina en Forma B caracterizado porque muestra, substancialmente, los siguientes datos de difracción de Rayos-X
D l(%)
17.11 63
8.61 5
6.35 18
5.73 100 5.57 46 4.99 11
4.74 11 4.57 7 4.32 19 3.65 25 3.54 10 3.35 20 3.18 12 3.09 8 2.87 7
d = espaciado en Λ; l(%) = intensidad relativa > 5%
y un espectro de infrarrojo substancialmente coincidente con el que se muestra en la figura 2.
2.- Formulaciones farmacéuticas caracterizadas por contener el maleato de paroxetina en Forma B de la reivindicación 1 asociado con excipientes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
3.- Utilización del maleato de paroxetina en Forma B de la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones del sistema nervioso central.
4.- Procedimiento de obtención del maleato de paroxetina caracterizado porque primero se prepara una disolución de maleato de paroxetina en un disolvente o mezcla de disolventes y a continuación se precipita de dicha disolución el maleato de paroxetina en Forma B de la reivindicación 1.
5.- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la disolución de maleato de paroxetina de partida se prepara mediante la salificación de una disolución de paroxetina base en el disolvente o en la mezcla de disolventes por adición de ácido maleico o de una sal del mismo desplazable por la paroxetina base.
6.- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la disolución de maleato de paroxetina de partida se prepara mediante la disolución en el disolvente o mezcla de disolventes de maleato de paroxetina obtenido previamente en su Forma A.
7.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el disolvente o mezcla de disolventes se selecciona entre los alcoholes de bajo o alto punto de ebullición, las cetonas, los esteres, los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, los éteres acíclicos o cíclicos, los hidrocarburos clorados, las alquilamidas y agua.
8.- Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente o mezcla de disolventes se selecciona entre los alcoholes alifáticos de cadena corta y/o sus mezclas con hidrocarburos aromáticos.
9.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque la disolución de maleato de paroxetina se siembra con núcleos de cristalización de maleato de paroxetina en Forma B.
PCT/ES1999/000209 1998-07-07 1999-07-05 Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen WO2000001693A1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/743,047 US6440459B1 (en) 1998-07-07 1999-07-05 Paroxetine maleate polymorph and pharmaceutical compositions containing it
AU45159/99A AU4515999A (en) 1998-07-07 1999-07-05 Paroxetine maleate polymorph and pharmaceutical compositions containing it

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9801426 1998-07-07
ES009801426A ES2138937B1 (es) 1998-07-07 1998-07-07 Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000001693A1 true WO2000001693A1 (es) 2000-01-13

Family

ID=8304415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1999/000209 WO2000001693A1 (es) 1998-07-07 1999-07-05 Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6440459B1 (es)
AU (1) AU4515999A (es)
ES (1) ES2138937B1 (es)
WO (1) WO2000001693A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035873A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-22 Smithkline Beecham Plc Process for preparation of paroxetine maleate

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
EP1948646A2 (en) * 2005-11-14 2008-07-30 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
DK2706986T3 (en) 2011-09-19 2015-06-01 Orexo Ab NEW ADDICTION PREVENTING PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF OPIOID ADDICTION

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4007196A (en) * 1973-01-30 1977-02-08 A/S Ferrosan 4-Phenylpiperidine compounds
EP0188081A2 (en) * 1984-12-04 1986-07-23 Novo Nordisk A/S Use of paroxetine for the manufacture of a medicament for the treatment of obesity
EP0269303A2 (en) * 1986-11-11 1988-06-01 Novo Nordisk A/S Piperidine derivative for treating pain
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223403B1 (en) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
AR001982A1 (es) 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
CA2206592A1 (en) 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
US5672612A (en) 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4007196A (en) * 1973-01-30 1977-02-08 A/S Ferrosan 4-Phenylpiperidine compounds
EP0188081A2 (en) * 1984-12-04 1986-07-23 Novo Nordisk A/S Use of paroxetine for the manufacture of a medicament for the treatment of obesity
EP0269303A2 (en) * 1986-11-11 1988-06-01 Novo Nordisk A/S Piperidine derivative for treating pain
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035873A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-22 Smithkline Beecham Plc Process for preparation of paroxetine maleate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2138937B1 (es) 2000-10-01
US6440459B1 (en) 2002-08-27
AU4515999A (en) 2000-01-24
ES2138937A1 (es) 2000-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100516095B1 (ko) 파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제
ES2206403T3 (es) Nueva forma cristalina de acido n-(4-(2-(2-amino-4,7dihidro-4.oxo-3h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil(benzoil)-l-glutamico y procedimiento de preparacion.
ES2239395T3 (es) Nuevo procedimiento para fabricar dispersiones solidas de paroxetina.
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
ES2314613T3 (es) Formas poliformicas de un agonista gabaa.
ES2326529T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil.
ES2391625T3 (es) Formas amorfas estabilizadas de mestilato de imatinib
ES2968174T3 (es) Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
ES2343204T3 (es) Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecan.
ES2217580T3 (es) Composiciones orales de levosimendan.
KR20120113285A (ko) 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물
BRPI0509595B1 (pt) Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
JP2019531323A (ja) （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途
WO2000001693A1 (es) Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen
ES2277960T3 (es) Base libre de la amlodipina.
CN104781250B (zh) 新型抗细菌化合物
US9670156B2 (en) Crystal form III of (S)-oxiracetam, preparation method and use thereof
KR20140111044A (ko) 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도
SA516380258B1 (ar) أملاح مقبولة صيدلانيا من متشاكلات بيرليندول للاستخدام في الدواء
EP1696881A2 (en) Stable oral composition
ES2355524T3 (es) Composición farmacéutica que comprende los derivados de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol.
WO2010111951A1 (zh) 普拉格雷氢溴酸盐的晶体
NL1014634C1 (nl) Zolpidemzouten.
JP4826051B2 (ja) スチルベン誘導体の新規結晶及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09743047

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase