ES2314613T3 - Formas poliformicas de un agonista gabaa. - Google Patents
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Abstract
El compuesto monohidrato de gaboxadol en una forma cristalina seleccionado de: (a) forma I que está caracterizada por un espectro de difracción en polvo de rayos-X en valores de 2theta utilizando radiación CuKalfa que tiene un pico a 11,5º; y (b) forma II que está caracterizada por un espectro de difracción en polvo de rayos-X en valores de 2theta utilizando radiación CuKalfa que tiene un pico a 25,2º.
Description
Formas polimórficas de un agonista
GABA_{A}.
Esta invención se refiere a nuevas formas
polimórficas del compuesto
4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridin-3-ol
tanto en estado anhidro como hidratado. La invención además se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichas formas
polimórficas como ingrediente activo, al uso de dichas formas
polimórficas en medicina, y a métodos para la preparación de dichas
formas polimórficas.
El compuesto
4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridin-3-ol
(también conocido como THIP o gaboxadol, y llamado en la presente
memoria como gaboxadol) es un conocido agonista del receptor
GABA_{A} (véase, por ejemplo, EP 0 000 338) y por tanto, ha sido
sugerido para el uso en el tratamiento de una variedad de trastornos
neurológicos y psiquiátricos como epilepsia, enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia y corea de Huntington. Mas recientemente,
se ha descrito el uso de gaboxadol para el tratamiento de trastornos
del sueño (WO 97/02813) y el síndrome premenstrual (WO 02/40009), y
la descripción de que el gaboxadol es un agonista particularmente
potente en receptores GABA_{A} que comprenden subunidades
\alpha4 y \delta (Brown et al, British J. Pharmacol.,
136, 965-74 (2002).
Otras indicaciones en las que el gaboxadol puede
ser adecuado incluyen trastornos de audición (particularmente
tinnitus) trastornos vestibulares, trastornos de hiperactividad con
déficit de atención, temblor en movimientos voluntarios y síndrome
de las piernas inquietas.
La preparación de gaboxadol está descrita en EP
0 000 338,ambos como la base libre y como una sal de adición ácida
(específicamente, el hidrobromuro), pero aquí no se mencionan formas
hidratadas, y el hidrobromuro fue la forma utilizada para el ensayo
farmacológica descrito en EP 0 000 338.
El Gaboxadol se vende comercialmente (por
ejemplo por Sigma) en forma de sal de hidrocloruro, y WO 01/22941 y
WO 02/094225 describen composiciones farmacéuticas granuladas que
comprenden gaboxadol en forma de sal de hidrocloruro.
Tal como se detalla en WO 02/094255, el uso de
sales de adición ácidas de gaboxadol, como hidrocloruro, en la
fabricación de formas farmacéuticas de dosis oral, como comprimidos,
da lugar a problemas de corrosión cuando se emplean técnicas y
equipos convencionales. Por ello, existe la necesidad de nuevas
formas de gaboxadol adecuadas para la incorporación en
formulaciones farmacéuticas de dosis oral.
Según la invención, en una primer aspecto de la
misma, se proporciona el compuesto monohidrato de gaboxadol en una
forma cristalina, que se selecciona de:
(a) forma I que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 11,5º; y
(b) forma II que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 25,2º.
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Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto anhidrato de gaboxadol en una forma
cristalina seleccionada de:
(a) forma I que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 12,8º; y
(b) forma II que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a uno o más de 16,0º, 24,7º y 28,4º.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un método de preparación de monohidrato de gaboxadol
cristalino de forma I tal como se define arriba, que comprende las
etapas de:
(a) disolver una sal de adición ácida de
gaboxadol en agua;
(b) añadir base suficiente para proporcionar un
pH de aproximadamente 6,5; y
(c) recoger inmediatemente el precipitado
resultante.
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Según un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un método de preparación de monohidrato de gaboxadol
cristalino de forma II tal como se define arriba, que comprende las
etapas de:
(a) disolver una sal de adición ácida de
gaboxadol en agua;
(b) añadir base suficiente para proporcionar un
pH de aproximadamente 6,5;
(c) envejecer la mezcla resultante durante al
menos 12 horas; y
(d) recoger el sólido resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un quinto aspecto de la invención, se
proporciona un método de preparación de anhidrato de gaboxadol
cristalino de forma I, tal como se describe arriba, calentando el
monohidrato de gaboxadol cristalino de forma I a una temperatura
por encima de 100ºC a presión atmosférica.
Según un sexto aspecto de la invención, se
proporciona un método de preparación de anhidrato de gaboxadol
cristalino de forma II, tal como se describe arriba, calentando el
monohidrato de gaboxadol cristalino de forma II a una temperatura
por encima de 100ºC a presión atmosférica.
Según un séptimo aspecto de la invención, se
proporciona un método de preparación de anhidrato de gaboxadol
cristalino de forma II, tal como se describe arriba, agitando una
suspensión de anhidrato de gaboxadol de forma I, tal como se define
arriba, en etanol a temperatura ambiente.
Para evitar cualquier duda, "gaboxadol",
tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridin-3-ol
libre de base, que se cree existe como el ión híbrido:
Cuando una sal de adición ácida de gaboxadol,
como hidrocloruro o hidrobromuro (preferiblemente hidrocloruro),
se disuelve en agua y se neutraliza con una base adecuada (por
ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de potasio o aminas terciarias
solubles en agua, preferiblemente trietilamina), el monohidrato de
gaboxadol precipita en una forma cristalina llamada en la presente
memoria como forma I. El mismo producto se obtiene si la
neutralización se lleva a cabo en una mezcla
acuosa-orgánica utilizando hidróxido sódico como
base, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. El componente orgánico
de la mezcla es típicamente un alcohol (por ejemplo,
n-propanol o 2,2,2-trifluoroetanol)
o un disolvente miscible en agua como acetona, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, N-metilpirrolidona o
N,N-dimetilacetamida. El contenido en agua de la
mezcla típicamente está en el intervalo 30%-70%, preferiblemente
40%-50%. El pH tras la neutralización es típicamente 6,5 \pm 0,5,
preferiblemente 6,5. Esta forma cristalina está caracterizada por
tener un pico en el espectro de difracción en polvo de
rayos-X a 11,5º (2\theta). Otros picos que pueden
estar adicionalmente presentes incluyen picos a 18,1; 23,2; 24,9;
26,7 y/o 35,1º. El espectro de difracción en polvo de
rayos-X de esta forma cristalina está además
caracterizado por espaciados d de 7,6; 3,8; 3,6; 3,3; 2,5 y 2,4
\ring{A}. Esta forma cristalina además está caracterizada por una
curva DSC que muestra un endotermo a aproximadamente 108ºC (pico)
con un comienzo extrapolado a aproximadamente 89ºC, y un exotermo a
aproximadamente 248ºC (pico) con un comienzo extrapolado a
aproximadamente 241ºC. Esta forma cristalina además está
caracterizada por una curva TGA que muestra una pérdida de peso del
11,18% entre 50 y 125ºC, en conformidad con pérdida de un mol
equivalente de agua, seguido por mas pérdida de peso
(descomposición) a aproximadamente 250ºC. Esta forma cristalina
además está caracterizada por ^{13}C NMR de cambios químicos del
estado sólido de 16,4; 40,2; 102,8; 159,4 y 172,7 ppm en referencia
a un valor de 176,03 ppm para el pico carbonilo de glicina.
El monohidrato de gaboxadol de forma I arriba
descrito se obtiene cuando el hidrocloruro de gaboxadol (u otra sal
de adición) es neutralizado en solución acuosa y el precipitado
resultante es recogido inmediatamente. Por "inmediatamente" se
quiere decir que no hay retraso significativo entre el final del
proceso de neutralización y la recogida del sólido, un corto
periodo de agitación, posterior a la adición de la base
neutralizante, es tolerable, por ejemplo de hasta aproximadamente 1
hora.
Sin embargo, si el precipitado inicialmente
formado es envejecido durante periodos más largos, por ejemplo
agitando la mezcla durante varias horas, preferiblemente toda la
noche o más, se forma monohidrato de gaboxadol en una forma
cristalina diferente (llamada, en la presente memoria, forma II).
Esta forma cristalina está caracterizada por tener un pico en el
espectro de difracción en polvo de rayos-X a 25,2º
(2\theta). Otros picos que pueden estar adicionalmente presentes
incluyen picos a 14,0; 19,0; 21,6; 24,8; 26,7 y/o 27,8º. El
espectro de difracción en polvo de rayos-X de esta
forma cristalina está además caracterizado por espaciados d de 7,6;
6,3; 5,7; 4,7; 4,1 y 3,5 \ring{A}. Esta forma cristalina además
está caracterizada por una curva DSC que muestra un endotermo a
aproximadamente 114ºC (pico) con un comienzo extrapolado a
aproximadamente 107ºC, y un exotermo a aproximadamente 255ºC
((pico) con un comienzo extrapolado a aproximadamente 247ºC. Esta
forma cristalina además está caracterizada por una curva TGA que
muestra una pérdida de peso del 10,13% entre 75 y 125ºC, en
conformidad con pérdida de un mol equivalente de agua, seguido por
más pérdida de peso (descomposición) a aproximadamente 250ºC. Esta
forma cristalina además está caracterizada por ^{13}C NMR de
cambios químicos del estado sólido de 17,5; 40,3; 102,2; 158,5 y
172,5 ppm en referencia a un valor de 176,03 ppm para el pico
carbonilo de glicina.
La conversión arriba descrita del monohidrato de
gaboxadol de forma I a monohidrato de gaboxadol de forma II se
acelera por adición a la mezcla agitada de un alcohol
(preferiblemente isopropanol) y/o cristales en pepita de auténtico
monohidrato de gaboxadol de forma II. Por ello, un método
alternativo de preparación de monohidrato de gaboxadol cristalino
de forma II comprende las etapas de:
(a) disolver una sal de adición ácida de
gaboxadol en agua;
(b) añadir base suficiente para proporcionar un
pH de aproximadamente 6,5;
(c) añadir isopropanol a la mezcla; y
(d) recoger el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las operaciones de arriba típicamente se
llevan a cabo a temperatura ambiente. Una base preferida es
hidróxido sódico acuoso. En la etapa (b), preferiblemente se añaden
cristales en pepita de auténtico monohidrato de gaboxadol de forma
II tras haber sido añadidos aproximadamente 0,3 a 0,4 equivalentes
de base. En la etapa (c), preferiblemente se añade lentamente al
menos un volumen igual de isopropanol. Tras la adición de
isopropanol, la mezcla es preferiblemente envejecida al menos una
hora. La pasta obtenida tras la etapa (c) puede ser molida en
húmedo, si se desea, para ajustar la distribución del tamaño de
partícula. En la etapa (d) el producto es típicamente recogido por
filtración y puede ser lavado (por ejemplo con isopropanol acuoso) y
secado por medios convencionales.
Los dos polimorfos cristalinos de monohidrato de
gaboxadol arriba descritos, cuando se calientan por encima de 100ºC
(por ejemplo a 110ºC), se convierten en distintos polimorfos
cristalinos de anhidrato de gaboxadol, llamados en la presente
memoria como forma I y forma II respectivamente. El anhidrato de
gaboxadol de forma I tiene un pico característico en su espectro de
difracción en polvo de rayos-X a 12,8º. Otros picos
que pueden estar adicionalmente presentes incluyen picos a 16,1;
24,7 y/o 28,5º.
El anhidrato de gaboxadol de forma II tiene un
pico característico en su espectro de difracción en polvo de
rayos-X a 16,0; 24,7 y 28,4º, pero carece de un pico
a 12,8º. El espectro de difracción en polvo de
rayos-X de esta forma cristalina está además
caracterizado por espaciados d de 6,3; 6,1; 5,5; 3,7; 3,6 y 3,1
\ring{A}.
El anhidrato de gaboxadol cristalino de forma I
puede ser convertido a anhidrato de gaboxadol cristalina de forma
II agitando como una suspensión en etanol u otro alcohol inferior
durante un periodo de horas a temperatura ambiente, preferiblemente
10 horas, o más. "Alcoholes inferiores" se refieren a alcoholes
que contienen hasta 6 (preferiblemente hasta 4) átomos de carbono.
Otros alcoholes inferiores apropiados incluyen metanol y
n-propanol, y la conversión puede acelerarse por
calor. El anhidrato de gaboxadol cristalino de forma II también
puede obtenerse agitando una suspensión de monohidrato de gaboxadol
de forma I o forma II en un alcohol inferior, preferiblemente
durante al menos 12 horas y preferiblemente con calor.
Ambas formas cristalinas de monohidrato de
gaboxadol y ambas formas cristalinas de anhidrato de gaboxadol son
apropiadas para incorporarse en formulaciones farmacéuticas. En
particular, estos nuevos polimorfos de gaboxadol libres de base
pueden incorporarse en formulaciones convencionales de dosis oral,
como comprimidos, usando técnicas y equipos convencionales sin el
riesgo de corrosión. Además, en vista de su significativo grado de
solubilidad en agua, se espera que los nuevos polimorfos muestren
biodisponibilidad equivalente a las sales de adición ácidas
anteriormente utilizadas para este propósito.
El monohidrato de gaboxadol de forma II es
termodinámicamente más estable que el monohidrato de forma I, y por
ello es el monohidrato preferido para uso farmacéutico. Asimismo, el
anhidrato de gaboxadol de forma II es más estable que el anhidrato
de forma I, y es el anhidrato preferido para uso farmacéutico. (El
anhidrato de forma I revierte al monohidrato a 25ºC/70% HR,
mientras que el anhidrato de forma II revierte a monohidrato a
25ºC/90% HR). El monohidrato de forma II tiene un perfil térmico más
seguro que la forma II anhidra basándose en estudios de
descomposición térmica.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende, en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, monohidrato de gaboxadol de
forma I o forma II tal como se define más arriba, o anhidrato de
gaboxadol de forma I o forma II tal como se define más arriba, o
cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, dicha
composición contiene monohidrato de gaboxadol de forma II o
anhidrato de gaboxadol de forma II. Más preferiblemente, dicha
composición contiene monohidrato de gaboxadol de forma II.
La composición farmacéutica de esta invención es
una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida,
semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la
presente invención como ingrediente activo en una mezcla con un
vehículo orgánico o inorgánico o excipiente apropiado para
aplicaciones externas, enterales o parenterales. El ingrediente
activo puede estar compuesto, por ejemplo, por los vehículos de
costumbre, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para
comprimidos, pélets, cápsulas, supositorios, emulsiones,
suspensiones, y cualquier otra forma apropiada para su uso. Los
vehículos que pueden ser utilizados incluyen glucosa, lactosa, goma
de acacia, gelatina, pasta de almidón, trisilicato de magnesio,
talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de
patata, urea y otros vehículos apropiados para uso en la fabricación
de preparaciones en forma sólida, semisólida, o líquida, y además,
se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y
colorantes y perfumes. El compuesto activo objeto está incluido en
la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para
producir el efecto deseado en el proceso o condición de la
enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de
comprimidos como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol,
talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o
gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para
formar una composición de preformulación sólida que contiene una
mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando
se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas,
se quiere decir que el ingrediente activo está disperso
uniformemente en toda la composición, de tal forma que la
composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis
unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y
cápsulas. Esta composición de preformulación sólida luego se
subdivide en formas de dosis unitaria del tipo arriba descrito que
contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de
la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva
composición pueden ser recubiertos o, si no, estar compuestos para
proporcionar una forma de dosis que alcance la ventaja de acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender
un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, el
último siendo en forma de un envoltorio sobre el primero. Los dos
componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve
para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el
componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación sea
retardada. Se pueden usar una variedad de materiales para dichas
capas entéricas o recubiertas, dichos materiales incluyen un número
de ácidos poliméricos con materiales como goma Shellac, alcohol
cetílico y acetato de
celulosa.
celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos.
Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes
apropiados farmacéuticamente aceptables tal como se propuso arriba.
Dichas composiciones son administradas por la ruta respiratoria
oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en
suspensión o en polvo pueden ser administradas, preferiblemente de
forma oral o nasal, a partir de dispositivos que liberan la
formulación de una forma apropiada.
La composición farmacéutica de la invención,
preferiblemente está en una forma apropiada para administración
oral, como comprimidos o cápsulas.
Los métodos y materiales para la formulación de
ingredientes activos como composiciones farmacéuticas son bien
conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo a partir
de textos como Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing, 1990).
El monohidrato o anhidrato de gaboxadol
cristalino según la invención es útil en el tratamiento terapéutico
del cuerpo humano, y en particular en el tratamiento de trastornos
susceptibles de mejorar por agonismo del receptor GABA_{A}.
Por consiguiente, la invención además
proporciona un método de tratamiento de trastornos susceptibles de
mejorar por agonismo del receptor GABA_{A} que comprende
administrar a un paciente, con necesidad del mismo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de monohidrato de gaboxadol cristalino de
forma I o forma II tal como se define más arriba, o de anhidrato de
gaboxadol cristalino de forma I o forma II tal como se define
más.
La invención además proporciona el uso de
monohidrato de gaboxadol cristalino de forma I o forma II tal como
se define más arriba, o de anhidrato de gaboxadol cristalino de
forma I o forma II tal como se define más arriba, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
susceptibles para mejorar por agonismo del receptor GABA_{A}.
En una realización particular de la invención,
el trastorno es susceptible a mejora por agonismo de receptores
GABA_{A} que comprenden subunidades \alpha4 y \delta.
En una realización más de la invención, el
trastorno se selecciona de trastornos neurológicos o psiquiátricos
como epilepsia, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y enfermedad
de Huntington; trastornos del sueño como insomnio; síndrome
premenstrual; trastornos auditivos como tinnitus; trastornos
vestibulares como la enfermedad de Meniere; trastorno de
hiperactividad/déficit de atención; temblor en movimientos
voluntarios; y síndrome de las piernas inquietas.
Todavía en una realización más de la invención,
el trastorno es un trastorno del sueño, en particular insomnio como
insomnio primario, insomnio crónico o insomnio pasajero. Dentro de
esta realización se proporciona el uso de los compuestos de esta
invención para la fabricación de un medicamento para aumentar el
tiempo total del sueño, aumentar el tiempo del sueño
no-REM (movimiento rápido de los ojos) y/o disminuir
la latencia del sueño.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados a pacientes con necesidad de dicho tratamiento en
dosis que proporcionarán óptima eficacia farmacéutica. Se apreciará
que la dosis requerida para uso en cualquier aplicación particular
variará de paciente a paciente, no sólo con el compuesto o la
composición seleccionada en particular, sino también con la ruta de
administración, la naturaleza de la condición a ser tratada, la
edad y condición del paciente, la medicación simultánea o dietas
especiales seguidas luego por el paciente y otros factores que
aquellos expertos en la materia reconocerán, estando, finalmente, la
dosis apropiada a criterio del médico encargado.
Una dosis típica está en el intervalo de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por persona adulta por
día, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg diarios.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una solución de hidrocloruro de gaboxadol
(aproximadamente 10% p/p) se trató con suficiente trietilamina para
dar un pH de 6,5. El sólido blanco resultante se recogió por
filtración y se secó al aire.
El espectro de difracción en polvo de
rayos-X se documentó a temperatura ambiente
(radiación CuK\alpha, 3º a 40º (20), etapas de 0.014º, 0.2
segundos por etapa), dando los resultados abajo resumidos.
Una señal DSC se documentó entre 25 y 300ºC
(10ºC/min), bajo un flujo de nitrógeno seco, dando los resultados
abajo resumidos.
Se llevó a cabo TGA entre 25 y 300ºC (10ºC/min),
bajo un flujo de nitrógeno seco, dando los resultados abajo
resumidos.
\vskip1.000000\baselineskip
XRPD
Pico principal a 11,5º, picos secundarios a
18,1; 23,2; 24,9; 26,7 y 35,1º; espaciados d de 7,6; 6,3; 5,7; 4,7;
4,1 y 3,5 \ring{A}.
DSC
Endotermo a 114ºC (pico, comienzo extrapolado
107ºC), exotermo 255ºC (pico, comienzo extrapolado 247ºC).
TGA
Pérdida de peso del 10.13% entre 75 y 125ºC y
más pérdida de peso (descomposición) por encima de 250ºC.
^{13}C NMR del Estado Sólido
16,4; 40,2; 102,8; 159,4 y 172,7 ppm en
referencia a un valor de 176,03 ppm para el pico carbonilo de
glicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1, pero
antes de recoger el sólido por filtración, la mezcla se agitó
aproximadamente 60 horas a temperatura ambiente.
El espectro de difracción en polvo de
rayos-X se documentó a temperatura ambiente
(radiación CuK\alpha, 3º a 40º (20), etapas de 0.014º, 0.3
segundos por etapa), dando los resultados abajo resumidos.
Una señal DSC se documentó entre 25 y 300ºC
(10ºC/min), bajo un flujo de nitrógeno seco, dando los resultados
abajo resumidos.
Se llevó a cabo un TGA entre 25 y 300ºC
(10ºC/min), bajo un flujo de nitrógeno seco, dando los resultados
abajo resumidos.
\vskip1.000000\baselineskip
XRPD
Pico principal a 25,2º, picos secundarios a
14,0; 19,0; 21,6; 24,8; 26,7 y 27,8º; espaciados d de 7,6; 3,8; 3,6;
3,3; 2,5 y 2,4 \ring{A}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
DSC
Endotermo a 108ºC (pico, comienzo extrapolado
89ºC), exotermo 248ºC (pico, comienzo extrapolado 241ºC).
TGA
Pérdida de peso del 11,18% entre 50 y 125ºC y
más pérdida de peso (descomposición) por encima de 250ºC.
^{13}C NMR del Estado Sólido
17,5; 40,3; 102,2; 158,5 y 172,5 ppm en
referencia a un valor de 176,03 ppm para el pico carbonilo de
glicina.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de gaboxadol (300 g, 1,698 mol)
y agua (1,2 L) se cargaron en un hervidor de resina de 0,5 L
equipado con baño de control de temperatura, agitador en la parte
superior, entrada de N_{2}, y aparato para moler en húmedo de
flujo celular a temperatura ambiente (25ºC). Se cargó NaOH 5N (102
ml, 0,3 equiv, 0,509 mol) durante cinco minutos a temperatura
ambiente y la solución se envejeció durante 30 minutos. El lote se
sembró con monohidrato de Gaboxadol de forma II (15,0 g, 5% p). Se
añadió NaOH 5N (238 ml, 1,189 mol) durante 3 h vía una bomba de
jeringa mientras la temperatura del recipiente se mantenía a 25ºC.
El pH de la pasta de reacción es cuidadosamente monitorizado
durante la carga de base con un electrodo de pH calibrado. Cuando
el pH ha subido a \sim5,5 el motor de la jeringa se apaga y la
base restante (\sim 2 ml) se vierte manualmente de la jeringa,
gota a gota, hasta que se obtiene un pH de 6,5. Además, la pasta se
envejeció durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió iPrOH (1,86
L) gota a gota durante 2 h a temperatura ambiente. La pasta se
envejeció con agitación durante 1 h. El lote se enfrió hasta una
temperatura interna de 0-10ºC y se molió en húmedo
a 0-10ºC. Se dejó calentar la pasta hasta
temperatura ambiente (20ºC) y se filtró. La torta húmeda se lavó
por desplazamiento 3 veces con 600 ml de agua/iPrOH al 30% y se secó
por vacío/succión a 1 atm o presión reducida bajo N_{2}
controlado por humedad (>15% RH) para dar monohidrato de
gaboxadol de forma II.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrobromuro de gaboxadol (100 g, 0,452 mol)
y agua (300 ml) se cargaron en un hervidor de 2 L equipado con
agitador en la parte superior, entrada de N_{2}, y embudo
adicional a temperatura ambiente (25ºC). Se cargó NaOH 5N (31 ml,
0,4 equiv, 0,158 mol) durante cinco minutos a temperatura ambiente y
la solución se envejeció durante 30 minutos. El lote se sembró con
monohidrato de Gaboxadol de forma II (15,0 g, 5% p). Se añadió NaOH
5N (54 ml) durante 3 h vía una bomba de jeringa mientras la
temperatura del recipiente se mantenía a 25ºC. El pH de la pasta de
reacción es cuidadosamente monitorizado durante la carga de base con
un electrodo de pH calibrado. Además, la pasta se envejeció durante
1 h a temperatura ambiente. Se añadió iPrOH (450 L) gota a gota
durante 2 h a temperatura ambiente. La pasta se envejeció con
agitación durante 1 h. Tras moler en húmedo se dejó calentar la
pasta hasta temperatura ambiente (20ºC) y se filtró. La torta húmeda
se lavó por desplazamiento 3 veces con 150 ml de agua/iPrOH al 30%
y se secó por vacío/succión a 1 atm o presión reducida bajo N_{2}
controlado por humedad (>15% RH) para dar monohidrato de
gaboxadol de forma II.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una muestra del producto del Ejemplo
1 a 110ºC a presión atmosférica durante 1,25 horas. El espectro de
difracción en polvo de rayos-X del sólido resultante
se documentó a temperatura ambiente (radiación CuK\alpha, 3º a
40º (2\theta), etapas de 0,014º, 0,1 segundo por etapa), dando un
pico a 12,8º y más picos a 16,1, 24,7 y 28,5º.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una muestra del producto del Ejemplo
2 a 110ºC a presión atmosférica durante 1,25 horas. El espectro de
difracción en polvo de rayos-X del sólido resultante
se documentó a temperatura ambiente (radiación CuK\alpha, 3º a
40º (2\theta), etapas de 0,014º, 0,3 segundo por etapa), dando
picos a 16,0; 24,7 y 28,4º; y espaciados d de 6,3; 6,1; 5,5; 3,7;
3,6 y 3,1 \ring{A}.
Una muestra del producto del Ejemplo 5 se
suspendió en etanol y se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se
secó al aire. Su espectro de difracción en polvo de
rayos-X se coincidía con el producto del Ejemplo
6.
Todos los espectros de difracción en polvo de
rayos-X se obtuvieron utilizando un difractómetro
Bruker D8 Advance equipado con un detector PSD en la geometría
Bragg-Bretano (\theta-\theta),
que funciona a 40 kV y 40 mA.
Claims (14)
1. El compuesto monohidrato de gaboxadol en una
forma cristalina seleccionado de:
(a) forma I que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 11,5º; y
(b) forma II que está caracterizada por
un espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 25,2º.
2. El compuesto según la reivindicación 1 que es
monohidrato de gaboxadol cristalino de forma II que está
caracterizado por un espectro de difracción en polvo de
rayos-X en valores de 2\theta utilizando radiación
CuK\alpha que tiene un pico a 25,2º.
3. El compuesto según la reivindicación 2 que
adicionalmente está caracterizado por ^{13}C NMR de cambios
químicos del estado sólido de 17,5; 40,3; 102,2; 158,5 y 172,5 ppm
con referencia a un valor de 176,03 ppm para el pico carbonilo de
glicina.
4. El compuesto anhidrato de gaboxadol en una
forma cristalina seleccionado de:
(a) forma I que está caracterizada por un
espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a 12,8º; y
(b) forma II que está caracterizada por
un espectro de difracción en polvo de rayos-X en
valores de 2\theta utilizando radiación CuK\alpha que tiene un
pico a uno o más de 16-0º, 24,7º y 28,4º.
5. El compuesto según la reivindicación 4 que es
anhidrato de gaboxadol cristalino de forma II que está
caracterizado por un espectro de difracción en polvo de
rayos-X en valores 2\theta que utiliza radiación
CuK\alpha que tiene un pico a uno o más de 16,0º; 24,7º y 28,4º
en ausencia de un pico a 12,8º.
6. Un método de preparación de monohidrato de
gaboxadol cristalino de forma I tal como se define en la
reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) disolver una sal de adición ácida de
gaboxadol en agua;
(b) añadir base suficiente para proporcionar un
pH de aproximadamente 6,5; y
(c) recoger inmediatemente el precipitado
resultante.
7. Un método de preparación de monohidrato de
gaboxadol cristalino de forma II tal como se define en la
reivindicación 2, que comprende las etapas de:
(a) disolver una sal de adición ácida de
gaboxadol en agua;
(b) añadir base suficiente para proporcionar un
pH de aproximadamente 6,5;
(c) envejecer la mezcla resultante durante al
menos 12 horas; y
(d) recoger el sólido resultante.
8. Un método de preparación de anhidrato de
gaboxadol cristalino de forma I tal como se define en la
reivindicación 4, calentando el monohidrato de gaboxadol cristalino
de forma I a una temperatura por encima de 100ºC a presión
atmosférica.
9. Un método de preparación de anhidrato de
gaboxadol cristalino de forma II tal como se define en la
reivindicación 5, calentando monohidrato de gaboxadol cristalino de
forma II a una temperatura por encima de 100ºC a presión
atmosférica.
10. Un método de preparación de anhidrato de
gaboxadol cristalino de forma II tal como se define en la
reivindicación 5 agitando una suspensión de anhidrato de gaboxadol
de forma I en un alcohol que contiene hasta 6 átomos de carbono a
temperatura ambiente o con calentamiento.
11. Una composición farmacéutica que comprende,
en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que comprende monohidrato de gaboxadol de forma
II tal como se define en la reivindicación 2.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para uso en medicina.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o
psiquiátricos como epilepsia, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia
y enfermedad de Huntington; trastornos del sueño como insomnio;
síndrome premenstrual; trastornos auditivos como tinnitus;
trastornos vestibulares como la enfermedad de Meniere; trastorno de
hiperactividad/déficit de atención; temblor en movimientos
voluntarios; o síndrome de las piernas inquietas.
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| US9072662B2 (en) | 2004-03-29 | 2015-07-07 | Auris Medical Ag | Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity |
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| DE102005004343A1 (de) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Behandlung von Phantomphänomenen |
| EP1848420A4 (en) * | 2005-01-28 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | POLYMORPHIC FORMS OF A GABAA AGONIST |
| DK1928405T3 (da) | 2005-09-28 | 2014-12-15 | Auris Medical Ag | Farmaceutiske sammensætninger til behandling af indre øreforstyrrelser |
| CN102093387B (zh) * | 2009-12-10 | 2012-07-25 | 天津泰普医药知识产权流转储备中心有限公司 | 4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物 |
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| PE20190338A1 (es) * | 2015-07-17 | 2019-03-07 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento de trastornos del desarrollo con gaboxadol |
| MX2019001669A (es) | 2016-08-11 | 2019-09-27 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos. |
| CN110225754A (zh) * | 2016-11-22 | 2019-09-10 | 奥维德医疗公司 | 用氟吡汀治疗发育障碍和/或癫痫发作紊乱的方法 |
| US10071083B2 (en) | 2017-02-03 | 2018-09-11 | Ovid Therapeutics Inc | Use of gaboxadol in the treatment of tinnitus |
| AU2018309049A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-27 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of gaboxadol in the treatment of diabetes and related conditions |
| US10765666B2 (en) | 2018-09-20 | 2020-09-08 | Ovid Therapeutics Inc | Use of gaboxadol for the treatment of Tourette syndrome, tics and stuttering |
| US11123332B2 (en) | 2018-11-21 | 2021-09-21 | Certego Therapeutics Inc. | Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression |
| CN113423399A (zh) | 2018-12-17 | 2021-09-21 | 奥维德医疗公司 | 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途 |
| MX2022007715A (es) | 2019-12-18 | 2022-07-19 | Ovid Therapeutics Inc | Gaboxadol para el tratamiento terapeutico del sindrome de delecion 1p36. |
| AU2021275863A1 (en) | 2020-05-20 | 2023-02-02 | Certego Therapeutics Inc. | Ring deuterated gaboxadol and its use for the treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK270378A (da) | 1977-06-20 | 1978-12-21 | Krogsgaard Larsen P | Isoxazolderivater |
| US4315934A (en) | 1979-09-24 | 1982-02-16 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4362731A (en) | 1980-09-01 | 1982-12-07 | Sandoz Ltd. | Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof |
| US4352731A (en) * | 1980-11-03 | 1982-10-05 | Occidental Research Corporation | Apparatus for selective wetting of particles |
| DE19525598C2 (de) | 1995-07-13 | 1997-09-25 | Max Planck Gesellschaft | Schlafmittel |
| UA52661C2 (uk) * | 1996-06-14 | 2003-01-15 | Ново Нордіск А/С | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти |
| AU7405000A (en) | 1999-09-28 | 2001-04-30 | H. Lundbeck A/S | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition |
| AR031473A1 (es) | 2000-11-20 | 2003-09-24 | Lundbeck & Co As H | Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide |
| EP1399138B1 (de) | 2001-05-18 | 2006-02-08 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung fester formulierungen von natrium-3-hydroxy-3-methylbutyrat |
| AU2002338855B2 (en) | 2001-05-21 | 2007-08-16 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of gaboxadol |
| CN100491366C (zh) * | 2002-09-03 | 2009-05-27 | 华晶基因技术有限公司 | 汉黄芩素用作治疗焦虑症的药物的用途 |
| DE602004025808D1 (de) * | 2003-06-25 | 2010-04-15 | Lundbeck & Co As H | Gaboxadol zur behandlung von depressionen und anderen affektiven störungen |
| US20050234093A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-10-20 | H. Lundbeck A/S | Treatment of depression and other affective disorders |
| AR045540A1 (es) * | 2003-09-05 | 2005-11-02 | Lundbeck & Co As H | Metodo de elaboracion de 4,5,6,7 tetrahidroisoxazol [5,4-c] piridin-3-ol (thip) |
| WO2005023256A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of gabaa receptor agonists for the treatment of hearing, vestibular and attention disorders, intention tremor and restless leg syndrome |
| TW200528098A (en) | 2003-12-18 | 2005-09-01 | Lundbeck & Co As H | Treatment of insomnia in human patients |
| GB0402118D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| EA200700102A1 (ru) | 2004-06-29 | 2007-06-29 | Х.Лундбекк А/С | Лечение невропатической боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита |
| GB0417558D0 (en) | 2004-08-06 | 2004-09-08 | Merck Sharp & Dohme | Novel combination therapy |
| EP1848420A4 (en) | 2005-01-28 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | POLYMORPHIC FORMS OF A GABAA AGONIST |
| WO2006102093A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Gaboxadol forms, compositions thereof, and related methods |
| US20080262029A1 (en) | 2005-04-29 | 2008-10-23 | H. Lundbeck A/S | Acid and Base Salt Forms of Gaboxadol |
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