LU86320A1 - Depot en fioles de 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxymitosane - Google Patents
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Description
s t DEPOT EN FIOLES DE 7-(DIMETHYLAMIN0METHYLENE)AMIN0-9a-
METHOXYMITOSANE
Domaine de ΓInvention 5 La présente Invention a pour objet un nouveau procédé pour le dépôt en fioles de 7-(diméthylam1nométhylêne)amino-9a-riéthoxym1tosane. Description de l'art antérieur
La mitomycine C est un antibiotique produit par fermentation actuellement en vente avec l'approbation de la Food and Drug Administrais tion et destiné au traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas en combinaisons efficaces avec d'autres agents chimio-thérapeutiques approuvés et comme traitement palliatif lorsque d'autres modalités ont échoué (Mutamydne® Bristol Laboratories» Syracuse,
New York 13201, Physicians' Desk Reference 38th Edition, 1984, page 750). 15 La mitomycine C et sa préparation par fermentation représente le sujet du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 660 578 publié le 2 mai 1972 avec revendication de la priorité de demandes antérieures y compris une demande déposée au Japon le 6 avril 1957.
Les structures des mitomycines A, B, C et de la porfiromycine ont 20 été en premier lieu publiées par J. S. Webb et coll. de Lederle
Laboratories Division American Cyanamld Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-1387 (1962). L'une des transformations chimiques utilisée dans cette étude de structure pour relier la mitomycine A et la mitomycine C a été la conversion de la première, le 7,9a-diméthoxymitosane, par 25 réaction avec l'ammoniac donnant le dernier, le 7-amino-9a-méthoxymi-tosane. Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable pour la préparation de dérivés actifs antitumoraux de la mitomycine C. Les articles et les brevets suivants traitent tous de la conversion de la mitomycine A en 30 dérivés amino de la mitomycine C substitués en position 7 et présentant une activité antitumorale.
2 « ' « . Matsul et coli. "The Journal of Ant1b1ot1cs", XXI, 189-198 (1968); . Mnoshita et coli. "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971); . Iyengar et coli. "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981); . Iyengar, Sam1, Remers et Bradner, Abstracts of Papers - Annual 5 Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada,
March 1982, Abstract No. MEDI 72; . Sasaki et coli., Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Les brevets suivants traitent de la préparation de dérivés d'amino-mitosane substitués à l'azote en position 7 par la réaction de la ia 10 mitomycine A, de la mitomycine B ou d'un de leur dérivé N substitué avec une amine primaire ou secondaire: - Cosulich et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3 332 944 publié le 25 juillet 1967; - Matsul et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 420 846 15 publié le 7 janvier 1969; - Matsui et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 450 705 publié le 17 juin 1969; - Matsui et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 514 452 publié le 26 mai 1970; 20 - Nakano et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 231 936 publié le 4 novembre 1980; - Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 268 676 publié le 19 mai 1981.
Les dérivés de 1a mitomycine C présentant un substituant amino 25 substitué en position 7 ont également été préparés par biosynthèse orientée, c'est-â-dlre en complétant des bouillons de culture de fermentation avec toute une série d'amines primaires, et en mettant en oeuvre la fermentation classique de la mitomycine (C.A. Clarldge et coll. Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microblology 1982.
30 Abs. 028).
Le brevet belge n° 896 963 dont la description est incorporée ici à titre de référence décrit un nouveau groupe de monoguanidino- ou mono-et bis-am1dino analogue de la mitomycine C dans lesquels soit l'un ou l'autre, soit les deux d'entre l'atome d'azote du groupe 7-amino et 35 l'atome d'azote carbamoyle en N*® de la mitomycine C font partie d'un substituant amidino ou l'azote du groupe 7-am1no fait partie d'un groupe guanidlno. L'un de ces composés, préparé comme décrit dans les exemples 8 et 15 de ce brevet, est le composé 7-(diméthylaminométhylÔne)- 3 % ; ι amino-9a-méthoxymitosane dont la structure est la suivante: H(CB3)2 O !r-OCONHj A“SyV\ ,och3
CH, 11 \ /'WH
3 o y-ir
Ce composé obtenu sous la forme d'un solide amorphe, présente contre la 10 leucémie P-388 de la souris une activité qui dépasse celle de la mitomycine C, à la fois en termes d'effet maximum et d'activité antileucémique « par milligramme (comparaison de la valeur des doses pour des effets équivalents). Cependant, il est généralement instable de 25 à 56°C. Des moyens commodes d'introduire une dose unitaire de ce composé dans une 15 fiole stérile convenant à sa reconstitution avec un véhicule parentéral n'était pas disponible jusqu'à maintenant. Etant donné que Ton utilise des quantités extrêmement faible de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane sous forme de dose unitaire et que ce composé présente une toxicité extrêmement élevée, 11 n'est pas souhaitable de manipuler 20 ce composé en vrac, c'est-à-dire sous la forme de poudre sèche. En outre, ce composé étant instable dans l'eau, on ne peut pas utiliser des solutions aqueuses pour introduire une forme pharmaceutique unitaire de ce composé dans une fiole stérile.
Résumé de l'invention 25 On a maintenant trouvé que Ton pouvait déposer une forme pharma ceutique unitaire stérile de 7-(diméthylaminométhylëne)amino-9a-méthoxy-mitosane par introduction dans une fiole stérile d'une solution de ce composé dans du butanol tertiaire. Le butanol tertiaire est ensuite éliminé par exemple par évaporation ou par lyophilisation et la fiole 30 est fermée par des moyens appropriés, par exemple par utilisation d'un bouchon. Le produit ainsi déposé peut contenir jusqu'à 0,5 équivalent molaire de tertlo-butanol sous forme d'hémisolvate et 11 est très stable à la chaleur. On peut le reconstituer et le rendre prêt à l'emploi en le mélangeant à un véhicule parentéral convenable.
35 Description détaillée de l'invention
La 7-(d1méthylam1nométhylène)am1no-9a-méthoxym1tosane destinée à la mise en pratique de la présente invention peut être amorphe ou cristallisée.
4 4
La 7-(d1méthylam1nométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe se prépare par les modes opératoires des exemples 8 et 15 du brevet belge n° 896 963. Ces modes opératoires sont décrits c1-dessous.
Mode opératoire de 1 Exemple 8 du brevet belge n° 896 963 5 Le composé I, la 7-[(diméthylam1no)méthylène]am1no-Nl0-(diméthyl- am1no)méthylëne-9a-méthoxym1tosane, se prépare de la façon suivante: A une suspension de 500 mg (1,50 mM) de mitomycine C dans 25 ml de chloroforme, on ajoute au total 9,6 ml (des fractions de 2,4 ml à 0, 18, 21 et 23 heures) du diméthylacétal de la Ν,Ν-diméthylformamide et l'on 10 agite la suspension à environ 50°C durant 41 heures. Par évaporation du solvant et du réactif en excès sous pression réduite, on obtient un » résidu vert foncé, une TLC (chromatographie en couche mince) (chlorure de mëthylène/méthanol 20/1) révèle l'absence de mitomycine C et la présence de deux nouveaux composants colorés en vert (R^ = 0,16 et 15 0,22). Le composant majeur (Rf = 0,16) est isolé par chromatographie flash en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 20/1, sous la forme d'un solide vert (340 mg, 51,5¾) qui, par dissolution dans du diëthylêther et addition d'hexane, donne le composé I sous forme d'une poudre amorphe vert foncé.
20 RMN (pyridlne, dg, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, I = 12 Hz); 4,12 (dd, 1H, I = 10, 4 Hz); 4,43 (d, 1H, I = 12 Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, I = 10 Hz); 5,52 (dd, 1H, I = 10, 4 Hz); 7,85 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
25 IR (KBr) v . cm'1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
lïiaX
UV (H20) Xmax, nm: 390 et 244.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H28N6°5 30 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ........ 56,71 6,08 18,90 - trouvées ......... 56,20 6,28 17,88
La 7-(diméthylam1nométhylène)am1no-9a-méthoxymitosane (II) se 35 prépare de la façon suivante:
Au composé I (600 mg, 1,35 mM) dissous dans du mêthanol (10 ml), on ajoute de 1'aminodiphénylméthane (2,2 ml, 10,8 mM) et l'on agite la solution qui en résulte à 54°C pendant 4 heures. On surveille la 5 progression de la réaction par TLC (chlorure de méthylêne/méthanol 90/10). Au bout de quatre heures, le produit de départ (Rf * 0,35) a disparu et tandis qu'apparaît une nouvelle zone verte importante (Rf * 0,29). On concentre la solution sous pression réduite et Ton 5 traite le sirop qui en résulte par chromatographie flash (25 g de gel de silice) en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 20/1. Les fractions contenant le composant vert (Rf 0,29) sont réunies, on sèche (Na^SO^) et l'on concentre. On obtient le composé II sous la forme d'un solide amorphe (215 mg, 41¾).
10 RMN (pyridlne, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1H, I = 12 Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H, I = 12 Hz); 5*06 (t, 1H, I = 10 Hz); 5,56 (dd, 1H, I = 10, 4 Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1H).
15 IR (KBr) v . cm-1: 3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050.
iïiaX
UV (H2°) \nax' nm: 390 et 226· A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H23N5°5 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ........ 55,48 5,91 17,98 - trouvées ......... 54,83 5,67 16,90
Mode opératoire de l'exemple 15 du brevet Belge n° 896 963 25 On prépare une solution 0,5 M de chlorure de N,N-d1méthylchloro- méthylène-iminium par addition goutte δ goutte de chlorure d'oxalyle (1,57 g, 12,5 mmoles) à 0° à une solution de diméthylformamide (915 mg, 12,5 mmoles) dans 25 ml de CHCl^ puis on agite à température ambiante pendant 30 minutes. Par ailleurs, une solution de mitomycine C (334 mg, 30 1 mmole) dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutée â une suspension de NaH (36 mg, 1,5 mmoles) dans 3 ml de diméthylformamide. On agite la solution à température ambiante pendant 20 minutes, Ton refroidit δ une température de -40° δ -50°C et Ton ajoute alors la solution c1-dessus de chlorure de N,N-diméthylchloromêthylène-imin1um (3 ml, 1,5 mmoles).
35 Un supplément de NaH (18 mg, 0,75 mmole) est ajouté après 10 minutes d'agitation δ -40°C. On maintient le mélange δ -40°C pendant 1 heure et
Ton dilue ensuite avec et on filtre. Le résidu obtenu après évaporation du filtrat est Chromatographié en couche mince (TLC) sur gel 6 de silice (10¾ de CH^OH-CH^Cl comme éluant). L'extraction de la partie correspondant à la grande bande verte donne 78 mg (43%, par rapport à la mitomycine C récupérée) d'un solide amorphe dont le spectre RMN et le comportement en TLC sont identiques à ceux du composé II préparé comme 5 décrit ci-dessus.
La 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe peut être transformée en sa forme cristalline par dissolution dans l'acétone et/ou l'éthanol et par addition d'éther à cette solution. On préfère ajouter la solution sur un long laps de temps, par exemple 20 minutes.
10 L'autre mode opératoire de préparation de la forme cristalline de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane consiste δ mettre en i suspension une certaine quantité de 7-(d1méthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe dans de l'éthyl-éther et δ y ajouter ensuite une petite quantité de 7-(diméthylaminométhylène)am1no-9a-méthoxymitosane 15 cristallisée. Ceci conduit δ la transformation du 7-(diméthylaminométhy-lène)amino-9a-méthoxym1tosane amorphe en sa forme cristalline.
On prépare facilement des solutions de 7-(diméthylaminométhylêne)-amino-9a-méthoxymitosane dans du butanol tertiaire ou dans du butanol tertiaire contenant jusqu'à 20% en poids d'éthanol. Les solutions sont 20 stables pendant au moins 48 heures à 24°C. On peut filtrer les solutions de façon stérile et les déposer dans des fioles stériles. Le solvant s'élimine par sublimation, ce qui donne un résidu amorphe spongieux vert olive, ou par évaporation contrôlée δ une température de 25 δ 30°C, ce qui donne un résidu vitreux vert sombre cristallisé en majeure partie.
25 Ces formes solides sont toutes les deux suffisamment stables pour donner des formes pharmaceutiques. Plusieurs avantages sont associés à l'utilisation du tertio-butanol selon la présente invention. Le tertlo-butanol donne une solution suffisamment stable que l'on peut manipuler, contrairement à la solution aqueuse de 7-(diméthylaminométhylène)am1no-30 9a-méthoxymitosane qui est instable. En outre, le tertio-butanol se sublime facilement et peut donc s'éliminer facilement. En outre, le tertio-butanol laisse dans la fiole une forme de 7-(d1méthylamino-méthylène)amino-9a-méthoxymitosane beaucoup plus stable que la forme amorphe de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane préala-35 blement décrite.
Description des modes de réalisation spécifiques
Les exemples suivants illustrent des modes opératoires détaillés 7 de dépôt dans des fioles de 7-(d1mëthylam1nométhylène)am1no-9a-méthoxy-mltosane.
EXEMPLE 1 1 g de 7-(d1méthylam1nométhylône)am1no-9a-méthoxym1tosane sous sa 5 forme de base libre est mis en suspension dans du butanol tertiaire, en quantité suffisante pour amener le volume à 200 ml et exposé pendant 2 heures à une lumière tamisée diffuse entre 26°C et 32°C. Ceci donne une solution contenant 5 mg/ml de 7-(diméthylam1nométhylène)am1no-9a- méthoxymltosane. Dans des conditions stériles, on filtre cette solution 10 sous pression d'azote sur mllUpore stérile de 0,22 microns, conçu pour des solvants alcooliques. On recueille le filtrat dans un récipient « stérile. On ne laisse pas tomber la température de la solution en-dessous de 26°C car le tertlo-butanol peut cristalliser à une température Inférieure à 25°C. On utilise 2 ml de la solution pour remplir un 15 certain nombre de fioles stériles en verre. Les fioles sont partiellement bouchées avec des bouchons de lyophilisation, fendus, en caoutchouc synthétique. Les fioles sont placés dans un lyophiliseur stérile conçu pour condenser le tertio-butanol et leur contenu est congelé à une température de -40°C. Le tertio-butanol est alors éliminé par lyophi-20 lisatlon ou sublimation sous vide élevé à une température maximale de 24° â 27°C pendant 24 heures. La température plafond est alors élevée à 40°-50°C et on la maintient pendant 3 S 5 heures. La température plafond est alors abaissée à 24°-27°C et l'on casse le vide par entrée d'azote stérile. Les fioles sont scellées avec des capsules d'aluminium sté-25 riles. Dans chaque fiole, on obtient alors un résidu cotonneux spongieux vert foncé principalement amorphe mais partiellement cristallin contenant jusqu'à 0,5 équivalent molaire de tertio-butanol. Les fioles doivent être stockées dans le noir à 20°-26°C.
EXEMPLE 2 30 1 g de 7-(diméthylam1nométhylène)am1no-9a-méthoxym1tosane sous forme de base libre est mis en suspension dans du tertio-butanol, en quantité suffisante pour amener le volume à 100 ml, et exposé à une lumière tamisée diffuse à 26°-32°C pendant 4 heures pour obtenir une solution. Ceci donne une solution contenant 10 mg de 7-(diméthylamino-35 méthylène)am1no-9a-mëthoxym1tosane par ml de butanol tertiaire. On filtre cette solution dans des conditions stériles sous pression d'azote sur mllUpore stérile de 0,22 microns, conçu pour être utilisé avec des 8 solvants alcooliques. On recueille le filtrat dans un récipient stérile.
1 ml de filtrat est placé dans chacune de plusieurs fioles en verre stériles. Les fioles sont partiellement bouchées avec des bouchons de lyophilisation et on les place ensuite dans une chambre sous vide 5 stérile, conçue pour éliminer ou condenser le tertlo-butanol. La température plafond est fixée δ un niveau de 26° à 30°C et on laisse le contenu des fioles se réchauffer δ cette température. A l'aide d'une pompe à vide variable, on augmente progressivement le vide au-dessus des fioles dans un intervalle de temps de 2 à 3 heures jusqu'à obtenir 10 approximativement une pression de 24 δ 27 pouces de mercure. Le tertlo-butanol s'évapore à la vitesse d'environ 1 ml toutes les 5 heures. De la f 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxym1tosane cristallise dans la solution au fur et à mesure que sa concentration augmente par suite de l'évaporation lente du tertio-butanol. On continue d'appliquer un vide 15 de 25 à 27 pouces de mercure à une température plafond de 26° δ 30°C pendant encore 16 δ 24 heures. On applique alors un vide plus poussé, c'est-é-dire de 1,33 δ 7,98 Pascal s et l'on élève la température plafond â 40°-45°C et on maintient cette température pendant 4 δ 6 heures. La température plafond est ensuite abaissée à 24°C et on laisse le contenu 20 des fioles se refroidir δ 24°-27°C, On casse alors le vide par entrée d'azote stérile et on scelle les fioles avec des capsules d'aluminium stériles. On obtient dans la fiole un résidu dense vert sombre, en majeure partie cristallin, contenant jusqu'à environ 0,25 équivalent molaire de tertio-butanol.
25 La stabilité de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxy- mitosane ainsi déposée se détermine selon le mode opératoire suivant: les quantités nécessaires de fioles contenant un dépôt de 7-(d1méthy1- aminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane sont placées dans des postes δ température variable. Pour chaque couple intervalle de temps-température, 30 le dépôt de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane contenu dans la fiole est Chromatograph1é en HPLC. Le résultat est exprimé en -5 -3 10 g/ 10 g, c'est-é-dire en % d'activité de dégradation, donc de perte de 7-(diméthylaminomëthylêne)amino-9a-méthoxym1tosane. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. Dans ce tableau, le produit 35 désigné comme "amorphe" est la 7-(d1méthylaminométhylène)am1no-9a-méthoxymitosane obtenue par le procédé décrit dans le brevet belge n° 896 963. Ce produit était simplement placé en quantité mesurée dans les fioles et non déposé selon la technique de la présente invention.
* 9 '' *
Les désignations "exemple 1" et "exemple 2" se réfèrent à la 7-(diméthyl-aminométhylène)am1no-9a-méthoxym1tosane déposée comme on Ta décrit dans les exemples 1 et 2 de la présente demande. Lorsqu'il apparaît plus d'une valeur, 11 s'agit de résultats concernant plusieurs tests de la 5 7-(d1mêthylam1nométhylône)am1no-9a-méthoxym1tosane déposée selon cet exemple.
TABLEAU 1
Description % de perte de 7-(d1méthylam1nométhy1ène)am1no-9a-méthoxymftosane du produit ——- 10 testé 56e 4 mois 2<t heures 1 semaine 2 semaines 4 semaines 8 semaines ê 37°Ç à 1QO°C Amorphe H 25 %1 - - 90
Exemple 1 - - 1,9$ 1,2$ 0-^,6 0 7<* 0$ 1,5-7,0 15 Exemple 2 0 1,8$ 0$ +3,8 +6 27$ 7 1.2*0
Pour reconstituer la base liquide de la 7-(diméthylam1nométhylène)-amino-9a-méthoxymitosane déposée dans des fioles à l'aide de tertio-butanol, on préfère utiliser un véhicule parentéral aqueux dont le pH 20 est de 6,6, contenant 0,01 mole de tampon de citrate avec 1 mg/ml de Pluronlc F 68 ou un véhicule contenant 0,01 mole de L-val1ne dont le pH est ajusté à 6,5. On a trouvé que ces véhicules de reconstitution donnaient des délais d'utilisation acceptables, c'est-à-dire au moins 3 heures avec moins de 10¾ de perte. Dans un autre mode de réalisation 25 préféré qui permet d'obtenir un délai d'utilisation du produit reconstitué acceptable, le véhicule aqueux contient jusqu'à 30% et notamment de 10 à 30% en poids de nicotinamide. Le tableau 2 montre l'effet de l'incorporation de nicotinamide dans le véhicule de reconstitution aqueux.
30 TABLEAU 2
Temps % restant de 7-(diméthylam1nométhy1êne)amino-9a-méthox.ymitosane (h) 0% de nicotinamide 10% de nicotinamide 30% de nicotinamide 0 100,0 100,0 100,0 1 88,7 94,1 96,5 35 2 83,6 91,5 92,8 3 81,2 90,5 94,2 4 79,0 89,0 93,3 5 77,0 88,4 92,5 6 74,8 86,9 91,6
Claims (9)
- 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel cette solution 10 de tertio-butanol est congelée δ -40°C et le tertio-butanol sublimé sous vide poussé. f
- 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on élimine ce tertio-butanol par évaporation. 5, - Procédé selon la revendication 4, dans lequel on évapore ce 15 tertio-butanol sous vide δ une température de 25° δ 30°C. 6, - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on dépose dans cette fiole de 5 δ 10 mg de 7-(dimëthylaminométhylëne)amino-9a-méthoxy-mitosane.
- 7. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on dépose dans 20 cette fiole de 5 â 10 mg de 7-(dirnéthylaminométhylëne)am1no-9a-méthoxy- mitosane.
- 8. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on dépose dans cette fiole de 5 à 10 mg de 7-(diméthylaminométhylène)am1no-9a-mëthoxy-mitosane. 25 9.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel on dépose dans cette fiole de 5 δ 10 mg de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxy-mitosane.
- 10. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on dépose dans cette fiole de 5 δ 10 mg de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxy- 30 mitosane.
- 11. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ce 7-(diméthyl-am1nométhylëne)am1no-9a-méthoxym1tosane déposé est ensuite reconstitué δ l'aide d'un véhicule parentéral aqueux.
- 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel ce véhicule 35 parentéral aqueux présente un pH de 6,6 et comprend 0,1 mole de tampon citrate. * 11 13. » Procédé selon la revendication 11, dans lequel ce véhicule parentéral aqueux comprend 0,1 mole de L-val1ne et le pH du véhicule est de 6,5.
- 14. Procédé selon la revendication 11, dans lequel ce véhicule 5 parentéral aqueux contient jusqu'à 30¾ en poids de nicotinamide.
- 15. Procédé selon la revendication 11, dans lequel ce véhicule parentéral aqueux contient de 10 â 30¾ en poids de nicotinamide. 16. - 7-(diméthylaminomëthyl.ène)ami no-9a-mëthoxymitosane contenant jusqu'à 0,5 équivalent molaire de tertio-butanol.
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