JPH066591B2

JPH066591B2 - マイトマイシン誘導体及び抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH066591B2
Application number: JP61081808A
Authority: JP
Inventors: 政次河西; 裕斎藤; 一通河野; 章佐藤; 浩佐野; 公勝白幡; 眞森本; 忠芦沢
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1986-04-09
Publication date: 1994-01-26
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: DE3674043D1; JPS62228078A; EP0197799A1; EP0197799B1; US4771068A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する新規なマイトマ
イシン誘導体及び抗腫瘍剤に関する。

従来の技術マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。天然界からは主として
マイトマイシンＣが得られ、微量成分としてマイトマイ
シンＡ、マイトマイシンＢおよびポルフィロマイシン
（以上はメルクインディクス第１０版に記載されてい
る。）が得られている。さらに微量の成分としてはマイ
トマイシンＤおよびＥ（特開昭５４−１２２７９７）、
マイトマイシンＦおよびＪ（特開昭５５−４５３２２）
マイトマイシンＧ、ＨおよびＫ（特開昭５５−118396）
なども知られている。以上の天然界から得られるマイト
マイシンの構造を第１表に示す。

さらに上記のマイトマイシン類を原料として、天然界か
らは入手できないマイトマイシン類が合成されており、
９ａ−Ｏ−デメチルマイトマイシンＧ（特開昭５５−１
５４０８）、１ａ−デメチルマイトマイシンＧおよび１
ａ−デメチルマイトマイシンＫ（以上は特開昭５６−７
７８７）、９−エピ−マイトマイシンＢおよび９−エピ
−マイトマイシンＤ（以上は特開昭56−３０９７８）等
が公知である。以上のマイトマイシン類の構造を第２表
に示す。

上記のマイトマイシン類の中にはすぐれた抗腫瘍活性を
有するものが含まれているが、同時に白血球の減少等の
副作用も強い。こうした背景から活性の増強あるいは毒
性の軽減を目的として多くの誘導体が合成されてきてい
る。それらの中にはマイトマイシンの７位のアミノが、
硫黄原子を含む置換基で修飾されている誘導体であり、
例えば７位のアミノに２−メルカプトエチルあるいは２
−（エチルチオ）エチルが置換したマイトマイシンＣお
よびポルフィロマイシン（GB 2106096 A、特開昭57−１
８８５９０）、７位のアミノに２−（置換ジチオ）エチ
ルが置換したマイトマイシン類（ＥＰ０１１６２０８Ａ
１、特開昭５９−１０４３８６、５９−１７５４９３、
GB 2140799 A、特開昭５９−２０５３８２）さらには７
−Ｎ，７′−Ｎ′−ジチオジエチレンジマイトマイシン
Ｃのような対称ジスルフィド型のマイトマイシン誘導体
（EP０１１６２０８Ａ１、特開昭５９−１０４３８６、
５９−１７５４９３）などが公知である。

本発明者らはさらにすぐれた性質を有するマイトマイシ
ン誘導体を開発する目的で研究を重ね、（ω−アシルチ
オ）アルキル又は（ω−ジチオアシロキシ）アルキルが
７位のアミノに置換しているマイトマイシン誘導体がす
ぐれた抗菌活性および抗腫瘍活性を有していることを見
出した。このような置換基を持つマイトマイシン誘導体
は新規な化合物であり、比較的関連性があると考えられ
る前述の誘導体と比べてもきわめて特徴のあるものであ
る。

発明が解決しようとする問題点マイトマイシンＣは癌に対するすぐれた化学療法剤とし
て知られている化合物であり、今日、日本を含め数多く
の国々において広く臨床的に使用されている。しかしな
がらマイトマイシンＣは無視できない副作用（例えば骨
髄毒性）を持っている。したがって抗腫瘍活性がより強
い薬剤あるいは毒性が軽減された薬剤の開発が望まれ
る。本発明者らはそのような薬剤の開発を目的としてマ
イトマイシンの化学修飾の研究を重ね、すぐれた性質を
有する一群のマイトマイシン誘導体を見出し本発明を完
成することができた。

問題点を解決するための手段本発明のすぐれた抗腫瘍活性を有するマイトマイシン誘
導体は次の式（I）で表される：｛式中、Ｘは〔式中、Ｒ_３は炭素数１〜８のアルキル、３〜６員環の
シクロアルキル、又は非置換もしくは置換のフェニル基
（置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、シアノ又はハロゲン原子
であり、置換数は１〜５である）である〕、又は（式中、Ｒ_４は炭素数１〜８のアルキル又は３〜６員環
のシクロアルキルである）であり、ｎは２〜８の整数で
あり、Ｒ_１，Ｒ_２は一方がカルバモイルオキシメチルで
他方が水素原子であるか、又は一体となってメチレン
（＝CH₂）を表し、Ｙ，Ｚは水素原子又はメチルであ
る｝。

式（Ｉ）で表される化合物を以下化合物（Ｉ）という
（他の式番号の化合物についても同様）。式（Ｉ）のＲ
₃及びＲ₄の定義中、炭素数１〜８のアルキル基は炭素数
１〜８の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル等を包含する。Ｒ₃及びＲ₄の定義中、３〜６員
環のシクロアルキル基はシクロペンチル、シクロヘキシ
ル等を包含する。又、Ｒ₃に関し置換フェニル基の置換
基の定義中、低級アルキル基は炭素数１〜５の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル等、低級アルコ
キシ基は炭素数１〜３のアルコキシ基、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｉ−プロポキシ等、低級アルキルアミノ
基は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルア
ミノ基、例えばメチルアミノ、ジ低級アルキルアミノ基
は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のジアルキルア
ミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等、
低級アルカノイルアミノ基は炭素数１〜３のアルカノイ
ルアミノ基、例えばホルムアルデヒド、アセトアミド、
ｎ−プロピオンアミド等、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素等を包含する。これらの置換基は同一もしくは
異なって１〜５までを包含する。置換基について好適な
ものは、置換数が１つまたは２つであり同一もしくは異
なった低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミ
ノ基、シアノ基またはハロゲン原子である場合である。
置換フェニル基の具体例としては、３−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−
メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフ
ェニル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチルフェニ
ル、３−ジメチルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェ
ニル、２−アセトアミド−４−フルオロフェニル等が挙
げられる。

化合物（Ｉ）は不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン
とアゾジカルボン酸ジアルキルの共存下に式(II) （式中、ｎ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｙ及びＺは前記と同義である）
で表される化合物と、式(III) Ｘ−ＳＨ (III) （式中、Ｘは前記と同義である）で表される化合物とを
反応させることによって製造することができる。

本反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、塩化メチレ
ン、ヘキサメチルホスフォラストリアミド等の無水溶媒
で、これらは単独でも混合しても用いられる。

アゾジカルボン酸ジアルキルはアゾジカルボン酸ジエチ
ル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等を包含する。

化合物(II)に対する化合物(III)、トリフェニルホスフ
ィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルの使用量はそれぞ
れ１当量でよいが、化合物(II)からの収率をあげるため
に３当量位まで過剰に用いてもよい。

反応温度、反応時間は化合物(II)あるいは化合物(III)
によって異なるが、通常は−20〜30℃の範囲で数分から
１時間位でよい。

反応後処理は用いる化合物(III)により異なるが、反応
液をそのまま減圧下に濃縮するか、またはクロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で抽出
し、水、重曹水等で洗浄した後抽出液を濃縮してから精
製する。精製はカラムクロマトグラフィー、ＴＬＣ、あ
るいは再結晶等によって行うことができる。

化合物(II)は７位にアルコキシ基、アシルオキシ基又は
ジ低級アルキルアミノメチレンイミノ基を持つマイトマ
イシン誘導体とω−ヒドロキシアルキルアミンとを反応
させて合成することができる。

アシルオキシ基をもつマイトマイシンとアミン類との反
応は特開昭５６−７３０８５に、ジ低級アルキルアミノ
メチレンイミノ基をもつマイトマイシンとアミン類との
反応は特開昭５９−1486に夫々記載されている。

しかしながら、アルコキシ基を持つマイトマイシン、特
に７−メトキシマイトマイシンを利用するのが好まし
い。７−メトキシマイトマイシンとアルキルアミン類と
の反応はJ.Antibiot.,189(1968)その他の文献に記載さ
れている。

７−メトキシマイトマイシンの例としては第１表および
第２表に記載された７−メトキシマイトマイシン類、す
なわちマイトマイシンＡ，Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｊ，Ｋ，１ａ−
デメチルマイトマイシンＫ、９−エピ−マイトマイシン
Ｂなどがあげられる。これらのマイトマイシンはω−ヒ
ドロキシアルキルアミンと反応して収率良く化合物(II)
を与える。

この反応に用いられる溶媒は原料のマイトマイシンを溶
解するものであればよく、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、エチレングリコールモノメチルエーテルなどが
単独もしくは混合して用いられる。反応温度は通常室温
でもよく、加熱あるいは冷却しても反応は進行するが、
通常その必要はない。反応時間は原料のマイトマイシン
およびω−ヒドロキシアルキルアミンの種類によるが通
常数十分から数時間でよい。反応生成物(II)はカラムク
ロマトグラフィーや再結晶法によって精製される。

又、式（Ｉ）中、Ｘがである化合物〔以下、化合物（Ｉ−１）という〕は式(I
V) （式中、Ａはハロゲン原子、非置換もしくは置換のアル
カンスルホニルオキシ又は非置換もしくは置換のベンゼ
ンスルホニルオキシである。ｎ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｙ及びＺは
前記と同義である）で表されるマイトマイシン誘導体と
式（Ｖ）（式中、Ｒ₃は前記と同義であり、Ｍはアルカリ金属又
はアルカリ土類金属である）で表されるチオカルボン酸
金属塩と不活性溶媒中で反応させることによっても製造
することができる。

この方法による化合物（Ｉ−１）の製法は前記手法によ
る化合物（Ｉ−１）の製造に比し、一般に副生物が少な
い、試薬由来の生成物の量が少ない等の理由により単離
精製が容易となり優れている。

式(IV)のＡの定義中、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素原
子等を非置換もしくは置換のアルカンスルホニルオキシ
基はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基等を、非置換もしくは置換ベンゼンス
ルホニルオキシ基はベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基等を包含する。又、式
（Ｖ）のＭの定義中、アルカリ金属はリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等を、アルカリ土類金属はマグネシウム
等を包含する。

なお、マグネシウム塩等の２価金属であるときは〔(R₃C
OS)₂Mg〕等で表される。

反応に用いられる不活性溶媒はクロロホルム、ジクロロ
メタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等であり、これ
らは単独もしくは混合して用いられる。反応温度、反応
時間は用いる化合物(IV)、化合物（Ｖ）によって、ある
いは化合物（Ｖ）の濃度によって異なるが、通常−10〜
50℃の範囲で、数分から数時間で行われる。

化合物（Ｉ−１）の単離精製は前記化合物(II)から化合
物（Ｉ）の製造における化合物（Ｉ）の単離精製と同様
に行うことができる。

一方、化合物（Ｉ−１）の合成原料となる化合物(IV)
は、７位にアルコキシ基、またはアシルオキシ基もしく
は低級アルキルアミノメチレンイミノ基を持つマイトマ
イシン誘導体と式(VI) A(CH₂)_nNH₂ (VI) （式中、Ａ，ｎは前記と同義である）で表される化合物
又はその酸付加塩とを不活性溶媒中反応させることによ
り合成することができる。なお、化合物(VI)の酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは置換ベンゼン
スルホン酸塩等があげられる。）を用いるときは、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
の３級アミンを用いて、遊離してくる酸を中和しなけれ
ばならない。

この反応に用いられる不活性溶媒は原料のマイトマイシ
ンを溶解するものであればよく、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等
のアルコール類、エチレングリコールモノメチルエーテ
ルなどが単独もしくは混合して用いられる。反応温度は
通常室温でよく、加熱あるいは冷却しても反応は進行す
るが、通常その必要はない。反応は原料のマイトマイシ
ンおよび化合物(VI)の種類によって異なるが数時間から
数日で終了する。

化合物(IV)の精製は、カラムクロマトグラフィー、ＴＣ
Ｌあるいは再結晶等によって行うことができる。

また式(IV)でＡが非置換もしくは置換のアルカンスルホ
ニルオキシ又は非置換もしくは置換のベンゼンスルホニ
ルオキシでＺがメチルである化合物は式(II)でＺがメチ
ルである化合物と基Ａに対応する非置換もしくは置換の
アルカンスルホニルハライド又は非置換もしくは置換ベ
ンゼンスルホニルハライド又は酸無水物とを塩基の存在
下不活性溶媒中反応させることによっても導くことがで
きる。

用いるハライド又は酸無水物はメタンスルホニルクロラ
イド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニル
クロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等を包
含する。塩基はトリエチルアミン、ピリジン等を包含す
る。不活性溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等を包含
し、これらは単独もしくは混合して用いられる。なお、
ピリジンに塩基と溶媒とをかねさせることもできる。反
応温度は通常０℃から室温でよい。反応は用いるスルホ
ニルハライドの種類、当量数により異なるが、数時間か
ら１昼夜で終了する。反応終了後は反応液をクロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で希釈
し、重曹水で洗浄した後、抽出液を濃縮してから精製す
る。精製はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィーあるいは再結晶等によって行うことができる。

式(II)の定義中、次の〜の場合を除く化合物は新規
化合物である：ｎ＝２、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝CH₃、Ｚ＝Ｈ
の組合せｎ＝２、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ_３、Ｚ＝
Ｈの組合せｎ＝３、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝CH₃、Ｚ＝Ｈ
の組合せｎ＝３、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝CH₃、Ｚ＝CH
₃の組合せなお、上記〜の場合の化合物(II)は特公昭４５−３
０９９、特開昭５９−１４８６、５６−９２２８８又は
特公昭３８−７９５８に記載されているか包含される。

又、式(IV)の定義中、次の〜の場合を除く化合物は
新規化合物である：Ａ＝Ｃｌ、ｎ＝２、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝C
H₃及びＺ＝Ｈの組合せＡ＝Ｃｌ、ｎ＝２、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝C
H₃及びＺ＝CH₃の組合せＡ＝Ｃｌ、ｎ＝３、Ｒ₁＝CH₂OCONH₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝C
H₃及びＺ＝Ｈの組合せ。

なお上記〜の場合の化合物(IV)は特開昭５６−９２
２８８に記載されている。

化合物（Ｉ）はすぐれた抗菌活性、抗腫瘍活性を有し、
抗菌剤、抗腫瘍剤として有用である。化合物（Ｉ）は広
く臨床に用いられているマイトマイシンＣと比較して、
一般に抗腫瘍活性が増強され、骨髄毒性が軽減されてい
る。すなわち、化合物（Ｉ）は一般に化学療法係数(LD
₅₀/ED₅₀)がマイトマイシンＣより優れ、またＷＢＣ
_４０００（末梢白血球数を4000／mmに減少させせる薬物
の最少投与量）がマイトマイシンＣより大きい。ＸがでＲ₃が炭素数１〜８のアルキルである化合物（Ｉ）中
では抗腫瘍活性の観点からＲ₃が炭素数１〜４のアルキ
ルである化合物（Ｉ）、就中、Ｒ₃がメチルもしくはエ
チルである化合物（Ｉ）が好ましい。又、ＸがでＲ₃がメチルもしくはエチルであり、ｎが２又は３で
ある化合物（Ｉ）は一般に水溶性である。水溶性の化合
物（Ｉ）は特に注射剤の有効成分として用いる場合に好
適である。又ＸがでＲ₃が非置換もしくは置換のフェニルである化合物
（Ｉ）及びＸがである化合物（Ｉ）は一般に脂溶性である。

次に薬理的側面よりみた化合物（Ｉ）の特性を実験例に
より具体的に示す。

実験例１．化合物（Ｉ）の各種細菌類に対する抗菌活性〔最小生育
阻止濃度（μｇ／ml）〕を第３表に示す。最小生育阻止
濃度は寒天稀釈法によりpH７．０で測定された。表中細
菌に対して用いられている記号は次の意味を表す。

ＳＦストレプトコッカス・フェカリスATCC１０５４
１，ＳＡスタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６
５３８Ｐ，ＢＳバチルス・ズブチリス１０７０７，Ｐ
Ｖプロテウス・ブルガリスＡＴＣＣ６８９７，ＫＰ
クレブシェラ・ニューモニアエＡＴＣＣ１００３１又、各化合物の化学構造は後述の第８表に示す。

実験例２．サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性及び毒性化合物（Ｉ）の中からいくつかの化合物を例にとり、サ
ルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性(ED₅₀)と急
性毒性(LD₅₀)および末梢白血球数に対する影響(WB
C₄₀₀₀)を第４表に示した。

実験は以下の方法により行われた。

(1)サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果５×10^６個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの腹
腔内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生
理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５×10^７個／
mlの細胞浮遊液を作製した。この０．１mlを体重２０±
２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植した。薬
剤は、生理食塩水、又はツィーン８０含有生理食塩水に
溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウス腹腔
内に０．１〜０．２mlを投与した。薬剤の抗腫瘍活性の
測定は、移植後７日目に腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）
を測定し、腫瘍体積に相当するａ×ｂ^２／２の値を求め
た。対照群（Ｃ）に対する薬物投与群（Ｔ）の体積比
（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあらわした。

(2)ＥＤ_５０の求め方サルコーマ１８０固型腫瘍体積を非投与対照群の腫瘍体
積の５０％に低下させる投与量をＥＤ_５０とした。縦軸
に通常目盛でＴ／Ｃ、横軸に対数目盛で投与量を表した
グラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、投与
量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としてもとめ
た。得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を示す
投与量を計算した。

(3)急性毒性ＬＤ_５０はｄｄｙマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、
１群５匹のマウスの投与後１４日間の生死を観察し、各
投与群の死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬ
Ｄ_５０を算出した。

(4)末梢白血球数に対する影響５×10^６個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重２
０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植し、
２４時間後に薬剤を腹腔内に投与した。薬物投与後４日
目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を０．０２ml採取
し、9.98mlのセルキットセブン液に分散させた。サポニ
ン液を１滴加え赤血球を溶解させた後、ミクロセルカウ
ンターで白血球数を測定した。縦軸に通常目盛で末梢白
血球数を、横軸に対数目盛で投与量に示したグラフに各
投与量における白血球数をプロットし、投与量と末梢白
血球数の関係を求め、末梢白血球数４０００／mm³（正
常マウスにおける末梢白血球数のほぼ1/2の数）を与え
る投与量をＷＢＣ_４０００とした。

実験例３（水溶性に関する実験）試験化合物１mgを１００μの０．０３Ｍリン酸バッフ
ァー（pH７．０）に加え、２２℃にて１５分間攪拌して
から、全量をエキクロディスク３（ゲルマンサイエンス
ジャパン社、水系０．４５μｍ−ディスポーザブルフィ
ルターユニット）を用いて過し、不溶物を除去した。
この液は試験化合物の飽和溶液である。この飽和溶液
の一定量を高速液体クロマトグラフ（カラム：ＹＭＣ−
Ａ212（Ｃ_８）φ６mm，１５０mm，溶出溶媒：０．０１
Ｍ−酢酸アンモニウム／メタノール系、検出波長２５４
nm）に注入し、ピーク面積を求めた。一方、濃度既知の
試験化合物のメタノール溶液を用いて検量線を作製し、
その検量線によって試験化合物の溶解度を計算した。結
果を第５表に示す。

化合物（Ｉ）は必要に応じ、少なくとも１種の製剤上の
希釈剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤として用いる
ことができる。例えば各々の化合物を哺乳動物特に人に
対し０．０６〜５mg／kgの投与量で、生理食塩水、ブド
ウ糖、ラクトース、マンニット注射剤として通常静脈内
に投与する。さらに、同様の投与量で動脈内投与、腹腔
内投与、胸腔内投与も可能である。また日本薬局法に基
づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた
粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たし
た塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている
希釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよ
い。注射剤として使用する場合には溶解度を高めるため
の助剤を併用するのが好ましい場合もある。投与量は年
齢や症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症
状や投与量によって変えることができるが、たとえば週
１回あるいは３週間に１回などの間歇投与がある。また
同様の投与量、投与方法で経口投与、直腸投与も可能で
ある。経口投与に際しては適当な補助剤と共に、錠剤、
粉剤、粒剤、シロップ剤、坐剤等として投与できる。

実施例以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データは
次の機器類によって測定された。

ＩＲ島津ＩＲ−27−Ｇ（ＫBr法によって測定）ＮＭＲ日本電子ＦＸ−100(100MHZ)又はブルーカーＡ
Ｍ400(400MHZ)。使用溶媒はＸがである化合物（Ｉ）については重水素化クロロホルムで
あり、その他の化合物については重水素化ピリジンであ
る。

ＭＳ日立Ｍ−80Ｂ（ＥＩあるいはＳＩ法による測
定）。

Ｍ．Ｐ．柳本ミクロ融点測定器（熱板方式）。

ＴＬＣメルクArt5714（シリカゲルプレート）。

実施例で用いられた化合物(II)及び化合物(IV)の構造は
第６表及び第７表に、また、合成れた代表的な化合物
（Ｉ）の構造は第８表に示す通りである。

実施例１．７−Ｎ−〔（２−アセチルチオ）エチル〕
マイトマイシンＣ（化合物１）２５７．１mgのトリフェニルホスフィン（以下ＴＰＰと
略す）と１９３μのアゾジカルボン酸ジイソプロピル
（以下ＤＩＡＤと略す）を２．０mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解し、窒素雰囲気下に氷水で冷却しながら３
０分間攪拌した。この溶液に１８５．３mgの化合物１と
７０．１μのチオ酢酸を含む無水ＴＨＦ溶液２mlを加
え、さらに１５分間、氷冷攪拌を続けた後、反応液に５
０mlの酢酸エチルを加えて稀釈し、飽和重曹水で洗浄し
た。酢酸エチル層を分離後、重曹水層を５０mlの酢酸エ
チルを用いて３回抽出し、酢酸エチル層を一緒にして飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後に無水芒硝で乾燥した。
乾燥剤を別後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を６０ｇ
のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム／アセトン／メタノール（７０：２
５：５）で溶出し、ＴＬＣで上記溶媒でＲｆ０．３４
を示す青色のバンド部分を集めた。

溶媒を減圧下に留去した後、残渣を少量のクロロホルム
に溶解し、さらにｎ−ヘキサンを加えて粉末化してから
溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧下室温にて十分に
溶媒を除去して灰青色の粉末として１８０．７mg（８
４．６％）の化合物１を得た。

化合物１及び上記と同様の操作により合成した化合物２
〜１２の原料、試薬、外観、収率、M.P.、ＭＳデータを
第９表に、またＩＲおよびＮＭＲデータを第１０表に示
した。

実施例２．７−Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイルチオ）エチ
ル〕マイトマイシンＤ（化合物１９）３２８mgのＴＰＰと２４６μのＤＩＡＤを３．０mlの
無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下に
氷水で冷却しながら３０分間攪拌した。この溶液に１８
９mgの化合物ｂと昇華精製して得られた１９５mgの４−
フルオロチオ安息香酸を含む無水テトラヒドロフラン溶
液３mlを加え、５分間氷冷攪拌を続けた後、反応液に５
０mlの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和重曹水で洗浄し
た。酢酸エチル層を分離後、重曹水層を５０mlの酢酸エ
チルを用いて２回抽出し、酢酸エチル層を一緒にして５
０mlの飽和重曹水で６回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後に
無水芒硝で乾燥した。乾燥剤を別後、溶媒を減圧下に
留去し、残渣を７５ｇのシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルム／／メタノール
（９３：７）で溶出し、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール＝９：１）でＲｆ０．３３を示す青色のバンド部
分を集めた。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を少量の
クロロホルムに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて粉末化し
てから溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧下室温にて
十分に溶媒を除去して灰緑色の粉末として２１３mg（８
２．５％）の化合物１９を得た。化合物１９及び上記と
同様の操作により合成した化合物１３〜１８、２０〜２
５の原料、試薬、外観、収率、M.P.ＭＳデータを第11表
に、またＩＲおよびＮＭＲデータを第１２表に示した。

実施例３．７−Ｎ−（２−ジチオアセチルオキシエチル）マイトマ
イシンＤ（化合物２７）３２８mgのＴＰＰと２４６μのＤＩＡＤを３mlの無水
テトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下に氷水
で冷却しながら４０分間攪拌した。この溶液に１８９mg
の化合物ｂと９３μのジチオ酢酸を含む無水テトラヒ
ドロフラン溶液５mlを加え、４０分間氷冷攪拌を続けた
後、反応液に５０mlの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和
重曹水で洗浄した。酢酸エチル層を分離後、重曹水層を
５０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出し、酢酸エチル層
を一緒にして、５０mlの飽和重曹水で洗浄し、ついで飽
和食塩水で洗浄後に無水芒硝で乾燥した。乾燥剤を別
後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を７５ｇのシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム／メタノール（９５：５）で溶出し、ＴＬＣ（クロロ
ホルム／メタノール＝９：１）でＲｆ０．３７を示す青
色のバンド部分を集めた。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣を５０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム／アセトン／メタノール
（７０：２５：５）で溶出し、ＴＬＣ（同一溶媒でＲｆ
０．２６を示す青色のバンド部分を集めた。溶媒を減圧
下に留去した後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、
ｎ−ヘキサンを加えて粉末化してから溶媒を減圧下に留
去した。残渣を減圧下３５℃で一晩乾燥して灰緑色の粉
末として１５５mg（６８．７％）の化合物２７を得た。

化合物２７、及び上記と同様の操作により合成した化合
物２６、２８〜３１の原料、試薬、外観、収率、M.P.お
よびＭＳデータを第１３表に、またＩＲおよびＮＭＲデ
ータを第１４表に示した。

実施例４．７−Ｎ−（３−アセチルチオプロピル）マイトマイシン
Ｄ（化合物８）（別法）３３．０mgの化合物ｐを１mlの無水ジメチルスルホキシ
ドに溶解し、アルゴン雰囲気下室温にて攪拌した。４
０．１mgのチオ酢酸カリウム塩を加え１時間攪拌した。
反応液に３０mlのクロロホルムを加えて希釈し、飽和重
曹水で洗浄した。クロロホルム層を分離後、重曹水層を
３０mlのクロロホルムを用いて２回抽出した。クロロホ
ルム層を一緒にして飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を別後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム：メタノール（９：１）で
展開し、Rf０．４２を示す青色部分をかきとり、同一溶
媒で溶出した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を少量
のクロロホルムに溶解し、さらにｎ−ヘキサンを加えて
粉末化してから溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧下
室温にて充分に溶媒を除去して灰緑色の粉末として２
４．８mg（７８．５％）の化合物８を得た。

化合物８、及び上記と同様の操作により合成した化合物
１，７，17，18，21，24及び25の外観、M.P.、ＭＳデー
タ、ＩＲデータ及びＮＭＲデータは実質的に第９表及び
第10表、又は第11表及び第12表に掲げるものと一致し
た。これらの化合物の原料、試薬量及び収率を第15表に
示す。

実施例５．注射剤化合物１、２０ｇおよび精製マンニトール４０ｇを注射
用蒸留水に溶かし全量を２０とする。これを、無菌
過後、５mlずつ褐色バイアルに分注し、常法により凍結
乾燥し５mg／vialの凍結乾燥製剤を得る。

実施例６．錠剤乳糖４０ｇ、炭酸カルシウム１２００ｇ、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム３００ｇを混合し、結合剤ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース１６％水溶液５００
ｇを加えて混合、造粒、乾燥して調製した顆粒に化合物
１８を１０ｇ加えて混合する。さらにステアリン酸マグ
ネシウム１０ｇを加えて混合し、径８mmの杵を有する打
錠機（菊水ＲＴ−１５型）にて圧縮成型し１錠２００mg
の錠剤を得る。この錠剤は１錠あたり化合物18を１mg含
有している。

実施例７．錠剤化合物２６５０ｇ、結晶セルロース１７０ｇ、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース１７ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム３ｇを１容量のＶ型ブレンダーで混
合し、径９mmの杵を有する打錠機（菊水ＲＴ−１５型ロ
ータリータイプ）にて圧縮成型し、１錠２４０mgの錠剤
を得る。この錠剤は１錠あたり化合物２６を５０mg含有
している。

参考例１７−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）マイトマイシンＤ（化合物ｇ）５２４mgのマイトマイシンＢを５mlのメタノールに溶解
し、１２６．２μの３−アミノ−１−プロパノールを
加え、室温にて２時間４０分攪拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を６０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノール
（９：１）にて溶出し、同じ溶媒で展開したＴＬＣでRf
0.19を示す青色バンド部を集めた。溶媒を減圧下に留
去して得られる残渣を少量のアセトンとクロロホルムの
混合溶媒に溶かし、ｎ−ヘキサンを加えて粉末化し、溶
媒を減圧留去した。この粉末をさらに減圧下、５０℃に
て３時間加熱することにより、５７６．２mg（９８．０
％）の濃緑青色の粉末として化合物ｇが得られた。

化合物ｇ、及び上記と同様の操作により合成した化合物
ａ〜ｆ、ｈ〜ｋの原料、収率、M.P.およびＭＳを第１６
表に、ＩＲおよびＮＭＲデータを第１７表にそれぞれ示
した。

参考例２．７−Ｎ−（２−クロロエチル）マイトマイシンＤ（化合
物ｏ）６９８mgのマイトマイシンＢを５mlのメタノールに溶解
し、トリエチルアミン４２０μを加えた。２９０mgの
２−クロロエチルアミン塩酸塩を加え、室温にて３時間
攪拌後、一晩冷蔵庫内に放置した。反応液を１００mlの
クロロホルムを希釈した後、飽和重曹水で注入した。ク
ロロホルム層を分離後、重曹水層を１００mlのクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を別後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を１５０ｇのシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム：メタノール（９６：４）で溶出し、ＴＬＣ
（クロロホルム：メタノール＝９：１）でRf０．３１を
示す青色のバンド部分を集めた。溶媒を減圧下に留去し
た後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、さらにｎ−
ヘキサンを加えて粉末化してから溶媒を減圧下に留去し
た。残渣を減圧下室温にて充分に溶媒を除去して、緑青
色の粉末として５２８mg（６６．６％）の化合物ｏを得
た。

参考例３．７−Ｎ−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）マイ
トマイシンＤ（化合物ｐ）９８mgの７−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）マイトマ
イシンＤを２mlの無水ピリジンに溶解し、氷冷攪拌下
に、３９μのメタンスルホニルクロリドを加えた。３
時間後に５０mlの酢酸エチルで反応液を希釈後、飽和重
曹水で注入した。酢酸エチル層を分離した後、重曹水層
を５０mlの酢酸エチルで２度抽出した。酢酸エチル層を
一緒にした後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を別後、溶媒を減
圧下に留去し、残渣を４０ｇのシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノー
ル（９：１）で溶出し、ＴＬＣ（同一溶媒）でRf０．３
２を示す青色のバンド部分を集めた。溶媒を減圧下に留
去した後、残渣を減圧下室温にて充分に溶媒を除去し
て、緑灰色の粉末として４７．３mg（４０．３％）の化
合物ｐを得た。

化合物ｏ，化合物ｐ，及び参考例２又は３と同様の操作
により合成した化合物ｌ，ｍ，ｎ，ｑ及びｒの原料、収
率、M.P.およびＭＳを第１８表にＩＲおよびＮＭＲデー
タを第１９表にそれぞれ示す。

発明の効果化合物（Ｉ）はすぐれた抗菌活性および抗腫瘍活性を有
し、抗腫瘍剤として利用され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者芦沢忠静岡県沼津市大岡3236−13 審査官佐野整博

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式｛式中、Ｘは〔式中、Ｒ_３は炭素数１〜８のアルキル、３〜６員環の
シクロアルキル、又は非置換もしくは置換のフェニル
（置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、シアノ又はハロゲン原子
であり、置換数は１〜５である）である〕、又は（式中、Ｒ_４は炭素数１〜８のアルキル又は３〜６員環
のシクロアルキルである）であり、ｎは２〜８の整数で
あり、Ｒ_１，Ｒ_２は一方がカルバモイルオキシメチルで
他方が水素原子であるか、又は一体となってメチレン
（＝CH₂）を表し、Ｙ，Ｚは水素原子又はメチルであ
る｝で表されるマイトマイシン誘導体。
【請求項２】ＸがでＲ³が炭素数１〜４のアルキルである特許請求の範囲
第１項記載のマイトマイシン誘導体。
【請求項３】Ｒ_３がメチル又はエチルである特許請求の
範囲第２項記載のマイトマイシン誘導体。
【請求項４】ｎが２又は３である特許請求の範囲第３項
記載のマイトマイシン誘導体。
【請求項５】置換フェニル基の置換数が１又は２である
特許請求の範囲第１項記載のマイトマイシン誘導体。
【請求項６】式｛式中、Ｘは〔式中、Ｒ_１は炭素数１〜８のアルキル、３〜６員環の
シクロアルキル、又は非置換もしくは置換のフェニル
（置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、シアノ又はハロゲン原子
であり、置換数は１〜５である）である〕、又は（式中、Ｒ_４は炭素数１〜８のアルキル又は３〜６員環
のシクロアルキルである）であり、ｎは２〜８の整数で
あり、Ｒ_１，Ｒ_２は一方がカルバモイルオキシメチルで
他方が水素原子であるか、又は一体となってメチレン
（＝CH₂）を表し、Ｙ，Ｚは水素原子又はメチルであ
る｝で表されるマイトマイシン誘導体を有効成分として
含有する抗腫瘍剤。