DD263050A5 - Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-1-&1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl!-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat. Erfindungsgemaess wird N,N-Dimethyl-1-&1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl!-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat in der Weise hergestellt, dass N,N-Dimethyl-1-&1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl!-3-methylbutylamin-hydrochlorid mit einem Medium, das aus Wasser besteht oder Wasser enthaelt, in Kontakt gebracht wird. Das Produkt wird aus einem Medium, dass aus Wasser besteht oder Wasser enthaelt, beispielsweise aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Loesungsmittel, wie z. B. Toluen, Xylen oder Cyclohexan, umkristallisiert. Das Umkristallisieren kann auch erfolgen aus einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Loesungsmittel, wie Aceton, Isopropanol, handelsueblicher, vergaellter Alkohol, 2-Ethoxyethanol, 1,2-Dimethoxyetan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Essigsaeuremethylester.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N^-Dimethyl-HI-H-chlorphenyD-cyclobutyll-S-methylbutylamin-hydrochlorid mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Depressionen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der GB-PS 2.098.602 werden Verfahren zur Synthese beschrieben, die zur Herstellung der oben genannten Verbindung geeignet sind. Die Anmelderin dieser Erfindung hat festgestellt, daß verschiedene Proben des N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methyl-butylamin-hydrochlorids, die nach Verfahren hergestellt wurden, wie sie in der oben zitierten Patentanmeldung beschrieben werden, unterschiedliche Mengen darin enthaltenen Wassers aufweisen und daß diese Proben hygroskopisch sind. Es ist jedoch bei der Herstellung von Medikamenten unerwünscht, daß dabei hygroskopische Stoffe verwendet werden, da die Verarbeitung hygroskopischer Stoffe ganz allgemein mit Schwierigkeiten verbunden ist. Bei der Herstellung von Medikamenten ist es wesentlich, daß in jeder Dosierungseinheit ein gleiches Gewicht des aktiven Bestandteils enthalten ist. Es ist schwierig, eine solche Gleichmäßigkeit des Gewichtes bei aktiven Bestandteilen zu erreichen, die Wasser aus der Atmosphäre absorbieren.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von N,N-Qimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid, mit dem Produkte hergestellt werden können, die nicht hygroskopisch sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Verfahrensschritte anzuwenden, mit denen nicht-hygroskopische Produkte erzielt werden.
Es wurde nun festgestellt,jdaß, wenn N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochiorid in Form eines Monohydrates hergestellt wird, ein nicht-hygroskopisches Produkt erhalten wird, das zur Herstellung von Kapseln, Tabletten oder anderer pharmazeutischer Dosierungsformen geeignet ist. Diese Erfindung stellt deshalb N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat, Verfahren zu seiner Herstellung, pharmazeutische • Zusammensetzungen, die es enthalten und Anwendungsmöglichkeiten für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Depressionszuständen zur Verfügung.
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydratkann dadurch hergestellt werden, daß N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid mit einem Medium, das aus Wasser besteht oder Wasser enthält, in Kontakt gebracht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat dadurch hergestellt, daß N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid aus Wasser oder einem Medium, das Wasser enthält, umkristallisiert wird, wobei das Medium, das Wasser enthält, ein Gemisch aus Wasser und einen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Toluen, Xylen oder Cyclohexan) oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z. B. Aceton, Propan-2-ol, handelsüblicher, vergällter Alkohol, 2-Ethoxyethanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Essigsäuremethylester oder 1,2-Dimethoxyethan) darstellen kann. Andere Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyiamin-hydrochlorid-monohydrat sind unter anderen folgende:
a) N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid, vorzugsweise in fein verteilter Form, wird mit einem gasförmigen Medium, das aus Wasserdampf besteht oder Wasserdampf enthält, in Kontakt gebracht;
b) N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methyibutylamin-hydrochlorid wird in Wasser oder einem Wasser enthaltenden Medium suspendiert.
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat kann auch dadurch hergestellt werden, daß N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin mit Salzsäure oder einem Lösungsmittel (z.B. Aceton oder Ethanol), das Salzsäure enthält, behandelt wird.
Diese Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die zur Behandlung von Depressionen verwendet werden und die eine therapeutische wirksame Menge an N^Dimethyl-HI-H-chlorphenyOcyclobutyll-S-methylbutylaminhydrochlorid-monohydrat zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form einer beliebigen der bekannten Formen für pharmazeutische Zusammensetzungen für orale, rectale, parenterale oder lokale Verabreichung aufweisen. Pharmazeutisch geeignete Verdünnungs- und Trägermittel, die zur Verwendung in diesen Zusammensetzungen geeignet sind, sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten oder Kapseln, die für die orale Verabreichung vorgesehen sind. Jede Tablette oder Kapsel kann zwischen 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen 1 und 12,5mg N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dieser Erfindung können zur Behandlung von Depressionen bei Menschen verwendet werden. Bei einer solchen Behandlung kann eine Gesamtmenge von 0,5 bis 150 mg, vorzugsweise von 1 bis 50mg, N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat täglich in einer oder in mehreren Dosierungen verabreicht werden.
Ausführungsbeispieie
Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Herstellung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat beschrieben wird. Die Anmelderin dieser Erfindung hat festgestellt, daß N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid, das nach den Methoden der Britischen Patentbeschreibung Nr. 2.098.602 hergestellt wurde und das als Ausgangsstoff für die Beispiele 1 bis 11 und 14 bis 16 verwendet wurde, hygroskopisch ist und unterschiedliche Mengen, jedoch weniger als ein molares Äquivalent, Wasser enthalten
Die in den hierin folgenden Beispielen hergestellten Produkte wurden durch zufriedenstellende Elementaranalyse (C, H, N, Cl) und durch zufriedenstellende Analyse ihres Wassergehaltes charakterisiert.
Wenn Versuche zur Bestimmung des Schmelzpunktes von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid-monohydrat unter Verwendung üblicher Laborapparaturen unternommen wurden, wird angenommen, daß die Probe mit steigender Temperatur dehydratisiert und daß der beobachtete Schmelzpunkt der des dehydratisierten Produktes
Beispiel 1
0,5g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurden in 5ml kochenden Wasser gelöst. Diese Lösung wurde filtriert, solange sie noch heiß war, und dann wurde das Filtrat abgekühlt. Das Produkt kristallisierte aus dem abgekühlten Filtrat aus und wurde abfiltriert. Es wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Es wurde N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat (F = 193-195,5°C) erhalten.
Beispiel 2
5g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurden in einem siedenden Gemisch aus 126 ml Toluen und 12,6 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, solange sie heiß war, und das Filtrat abgekühlt. Das Produkt kristallisierte aus dem abgekühlten Filtrat aus, wurde abfiltriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat (F= 194 = 196°C) erhalten wurde.
Beispiel 3
10g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyi)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurde in einem siedenden Gemisch aus 110ml Aceton und 1,2 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde filtriert, solange sie heiß war, und das Volumen des Filtrates durch abdestillieren von 80 ml des Lösungsmittels verringert. Das Produkt wurde von dem abgekühlten Konzentrat abfiltriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch N,N-DimetHlyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid-monohydrat (F = 195°C) erhalten wurde.
Beispiele 4 bis 6
Eine Probe von 1 g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid, das 7 Stunden bei 700C im Vakuum dehydratisiert worden war, wurde in einem siedenden Gemisch aus 0,5ml Wasser und 4,5 ml eines organischen Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und anschließend drei Stunden bei 4°C aufbewahrt. Davon wurde jeweils ein Feststoff abfiltriert, mit dem organischen Lösungsmittel gewaschen und 18 Stunden bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid-monohydrat erhalten wurde, von dem der Schmelzpunkt weiter unten angegeben wird.
Beispiel Lösungsmittel Schmelzpunkt (0C)
4 vergällter Alkohol 195-198 (sintert bei 160)
5 Isopropanol 195-198 (sintert bei 163)
6 2-Ethoxyethanol 194-198 (sintert bei 166)
Beispiele 7 bis 11
Eine Probe von 1 g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutylJ-3-methylbutylamin-hydrochlorid, die 7 Stunden bei 700C im Vakuum dehydratisiert worden war, wurde mit einem organsichen Lösungsmittel (das weiter unten spezifiziert wird) (x ml) und danach mit Wasser (y ml) versetzt. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und die so erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und danach drei Stunden bei4°C aufbewahrt. In den Beispielen 10 und 11 wurde die Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und die Kristallisation dadurch eingeleitet, daß das Volumen der Lösung durch einen Luftstrom
— ' ί — ÄUO WOU
vermindert wurde. Durch Filtration wurde ein Feststoff abgetrennt, der mit dem organischen Lösungsmittel gewaschen wurde und 18 Stunden bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet wurde, wodurch I^N-Dimethyl-HI-W-chlorphenyOcyclobutyll-S-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat erhalten wurde, dessen Schmelzpunkt weiter unten angegeben wird.
Beispie! Lösungsmittel X y Schmelzpunkt (0C)
7 1,2-Dimethoxy- 10 1 196-198 (sintert bei 185)
ethan
8 Xylen 15 1 196-198 (sintert bei 166)
9 Cyclohexan 30 2 193-197 (sintert bei 160)
10 1,4-Dioxan 25 1 196-199 (sintert bei 160)
11 Essigsäuremethyl 25 2 197-202
ester
Beispiele 12 und 13
Eine Probe von 1g N.N-Dirnethyl-HI-K-chiorphenylJcyclobutyll-S-rnethylbutylamin wurde mit 1 ml 5 N-Salzsäure versetzt. Dieses Gemisch wurde in der kleinstmöglichen Menge an siedendem organischem Lösungsmittel, das unten spezifiziert ist, gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Durch Filtration wurde ein Feststoff abgetrennt, der mit dem organischen Lösungsmittel gewaschen und 18 Stunden bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet wurde, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyi]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat erhalten wurde, von dem der Schmelzpunkt unten mit angegeben wird.
Beispiel Lösungsmittel Schmelzpunkt (0C)
12 Aceton 194-197
13 Ethanol 196-201
Beispiel 14
Eine Probe von 5g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyi]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurde mit einem Gemisch aus 30ml Toluen und 3ml Isopropanol auf 900C erwärmt und danach auf 72°C abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 0,9ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch auf 25°C abgekühlt. Danach wurde es in ein Eis/Wasser-Bad 30 Minuten lang gestellt. Durch Filtration wurde ein Feststoff abgetrennt, der mit kaltem Toluen gewaschen und durch Saugen bei Zimmertemperatur getrocknet wurde, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat erhalten wurde (F = 193-1950C, sintert bei 150-155°C).
Beispiel 15
Eine Probe von 24,1 g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurde in einem siedenden Gemisch aus 72 mi Wasser und 7 ml Tetrahydrofuran gelöst, danach wurde das Gemisch abgekühlt. Ein Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und bei 4O0C getrocknet, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyi]-3-methylbutylaminhydrochlorid-monohydrat (F = 193-195°C) erhalten wurde.
Beispiel 16
Eine Probe von 48,2g N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid wurde in 145ml Wasser unter Rühren suspendiert und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und durch Saugen bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochloridmonohydrat (F = 191-195,50C) erhalten wurde.
Durch das folgende Vergleichsexperiment wird illustriert, daß die in den vorstehend beschriebenen Beispielen hergestellten Produkte nicht hygroskopisch sind. Eine Probe von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid wurde 16 Stunden im Vakuumtrockenschrank bei 6O0C dehydratisiert und in einem Exsiccator über Phosphorpentoxid aufbewahrt. Die Analyse ergab, daß dieses Produkt kein Wasser enthielt. Wenn diese Probe einen Monat der Atmosphäre ausgesetzt wurde, zeigte die Analyse, daß der Wassergehalt ungefähr 3% beträgt, was ungefähr 0,6 molaren Äquivalenten Wasser entspricht. Wenn jedoch eine Probe von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methyibutylamin-hydrochlorid-monohydrat fünf Monate der Atmosphäre ausgesetzt wurde, konnte keine Erhöhung des Wassergehaltes festgestellt werden, wodurch gezeigt wurde, daß keine Absorption von Wasser eingetreten war.

Claims (2)

  1. - 1 - ZÖ3 UDU
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N^-Dimethyl-HI-^-chlorphenyHcyclobutyll-S-methylbutylaminhydrochloridmonohydrat, gekennzeichnet durch die Rekristallisation von ΙΜ,ΙΜ-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid aus Wasser oder Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Cyclohexan, Aceton, Propan-2-ol, industriell methyliertem Spiritus,
  2. 2-Ethoxyethanol, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Methylacetat.
DD86297631A 1985-12-17 1986-12-15 Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat DD263050A5 (de)

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