FI90413C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90413C FI90413C FI865030A FI865030A FI90413C FI 90413 C FI90413 C FI 90413C FI 865030 A FI865030 A FI 865030A FI 865030 A FI865030 A FI 865030A FI 90413 C FI90413 C FI 90413C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclobutyl
- chlorophenyl
- dimethyl
- water
- methylbutylamine hydrochloride
- Prior art date
Links
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- CAFAOQIVXSSFSY-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethanol Chemical compound CCOC(C)O CAFAOQIVXSSFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
! 90413
Menetelmå terapeuttisesti kaytt&kelpoisen N,N-dimetyyli-1 - [ 1-(4-kloori fenyy1i)-syklobutyy1i]-3-metyy1ibutyy1i-amiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi * 5 Esilia oleva keksintO koskee uuden terapeuttisesti kSyttOkelpoisen N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklo-butyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia hydraatin valmistamiseksi, joka on kayttOkelpoinen hoidettaessa ma-sennusta.
10 GB-patenttieritelmåssM 2 098 602 kuvataan valmis- tusmenetelmia, jotka voivat olla sopivia edella olevan yhdisteen valmistamiseksi. Esillå olevalle keksinnOlle patenttia hakevat ovat havainneet, etta eri N,N-dimetyyli-1- [ 1- ( 4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyli-15 amiinihydrokloridin naytteissa, jotka on valmistettu edella maaritetyssa patenttihakemuksessa kuvattujen mene-telmien mukaisesti, on vaihtelevia måariå vetta ja etta nama naytteet ovat hygroskooppisia. Ei ole toivottavaa, etta laakkeiden valmistuksessa kaytetåån hygroskooppisia 20 aineita, koska tailaisia aineita on vaikea kasitelia.
Valmistettaessa laakkeita, on oleellista, etta jokaisessa annosmuodossa aktiivisen aineosan paino on yhdenmukainen, ja on vaikea saavuttaa tailaista koostumusta, kun kysees-sa ovat aktiiviset aineosat, jotka absorpoivat vetta ym-25 paristOssa. Nyt on havaittu, etta jos N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihyd-rokloridi valmistetaan monohydraatin muotoon, saadaan non-hygroskooppinen tuote, joka sopii kapselien, tablettien ja muiden farmaseuttisten annosmuotojen valmistamiseen. Siten 30 esilia oleva keksintd koskee menetelmaa N,N-dimetyyli-l-[l-( 4-klorofenyyli) syklobutyy li]-3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi.
N, N-dimetyyli-1- [ 1— ( 4-klorofenyyli )syklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan 35 valmistaa saattamalla yhteen N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloro- 2 90413 fenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliam±inihydrokloridi vaiiaineen kanssa, joka koostuu vedesta tai sisaitaa si-ta. Edullisessa menetelmåssa N,N-dimetyyli-1-[l-(4-kloro-fenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-5 monohydraattia valmistetaan kiteyttamailå N,N-dimetyyli- 1 — [ 1 — (4-klorofenyyli)syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridi vedesta tai vetta sisaltavasta våliaineesta, joka voi olla veden ja veteen sekoittamattoman liuottimen (esimerkiksi tolueeni, ksyleeni tai sykloheksaani) seos 10 tai veden ja veteen sekoittuvan liuottimen (esimerkiksi asetoni, propan-2-oli, teollinen metyloitu alkoholi, 1-etoksietanoli, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, metyyli-asetaatti tai 1,2-dimetoksietaani) seos. Vaihtoehtoisesti N,N-dimetyyli-1-[(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyyli-15 butyyliamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan valmistaa (a) saattamalla yhteen kiinteata N,N-dimetyyli-1-[1—(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydro-kloridi, edullisesti hienoksi jauhettuna, kaasumaisen va-liaineen kanssa, joka koostuu vesihOyrystå tai sisaltaa 20 sita ja (b) suspendoimalla N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia vedessa tai vetta sisaitavassa vaiiaineessa.
N, N-dimetyyli-1- [1- ( 4-klorofenyyli ) syklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan 25 valmistaa mybs kasittelemaiia N,N-dimetyyli-1-[1—(4-klo rofenyyli )syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinia suolaha-pon tai suolahappoa sisaitMvan liuottimen (esimerkiksi asetoni tai etanoli) kanssa.
Keksinniille on tunnusomaista, etta 30 a) N,N-dimetyyli-l-[l-(4-kloorifenyyli)syklobutyy- li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi kiteytetaan uudel-leen valiaineesta, joka koostuu vedesta tai sisaitaa sita; tai b) kiintea N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)-35 syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi saate- 3 90413 taan yhteen kaasumaisen v&liaineen kanssa, joka koostuu vesihOyrysta tai sisaitaa sita; tai c) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-11]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi suspendoldaan ve- . 5 dessa tai vetta sisSltavSssM våliaineessa; tai d) N,N-dimetyyli-1-[l-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiini kasiteliaan suolahapon tai suo-lahappoa sisSltavSn liuottimen kanssa.
KeksintOa valaistaan seuraavilla esimerkeilia, 10 joissa kuvataan N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklo-butyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistusta. Patentinhakijat ovat havainneet, ettå N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibu-tyyliamiinihydrokloridi, joka valmistettiin menetelmilia, 15 jotka on kuvattu GB-patenttieritelmassa 2 098 602, ja jota kaytetaan låhtOaineina esimerkkeihin 1 - 11 ja 14 - 16, on hydroskooppinen, ja se voi sisaitaå vaihtelevia maaria, mutta våhemmån kuin yhden mooliekvivalentin, vettå.
Edempana olevien esimerkkien tuotteet kuvattiin 20 riittavilia alkuaine- (C, Η, N, Cl) analyyseilia, ja nii-den vesipitoisuus riittavaiia analyysilia.
Maaritettaessa N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-hydraatin sulamispistetta, nayte dehydraantuu lampdtilan 25 kohotessa, ja siten havaittu sulamispiste on dehydraantu-neen aineen sulamispiste.
Esimerkki 1 N, N-dimetyyli-1-[l-( 4-klorofenyyli )syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (0,5 g) liuotettiin 30 kiehuvaan veteen (5 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodos jaahdytettiin. Tuote kiteytettiin jaahtyneesta suodoksesta ja otettiin talteen suodattamalla ja kuivat-tiin tyhjOssa ymparistOn lampOtilassa, jolloin saatiin N, N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyy-35 libutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia (s.p. 193 -195,5°C).
4 90413
Esimerkki 2 N,N-dimetyyli-1-[1-( 4-klorofenyyli )syklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (5 g) liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli tolueenia (126 ml) ja vetta 5 (12,6 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodos jaahdy- tettiin. Tuote kiteytettiin jaahtyneesta suodoksesta ja otettiln talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjbssa ym-paristbn lampbtilassa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[ 1-( 4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiini-10 hydrokloridimonohydraattia (s.p. 194 - 196°C).
Esimerkki 3 N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (10 g) liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli asetonia (110 ml) ja vettå 15 (1,2 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodoksen tila- vuutta pienennettiin tislaamalla pois 80 ml liuotinta. Tuote kerattiin talteen jaahtyneesta konsentraatista suodattamalla ja kuivattiin tyhjbssa ymparistbn lampOtilas-sa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)-20 syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohyd- raattia (s. p. 195°C).
Esimerkki 4-6
Nayte (1 g) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia, jota 25 oli dehydrattu tyhjbssa, 70°C:ssa, 7 tunnin ajan, liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli vetta (0,5 ml) ja orgaanista liuotinta (4,5 ml). Liuoksen annettiin jaahtya ymparistOn lampdtilaan, ja sita sailytettiin 4°C:ssa kol-me tuntia. Kiintea aine kerattiin talteen suodattamalla, 30 se pestiin orgaanisella liuottimella ja kuivattiin tyh- jttssa, ymparistbn lampbtilassa 18 tuntia, jolloin saatiin N, N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyy-libutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia, jonka sulamis-piste on annettu alia.
5 90413
Esim. Liuotin Sulamispiste °C
4 teollinen metyloitu 195 - 198 (kutistuu 160) alkoholi 5 propan-2-oli 195 - 198 (kutistuu 163) . 5 6 2-etoksietanoli 194 - 198 (kutistuu 166)
Esimerkki 7-11 N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-naytettå (1 g) oli de-hydrattu tyhjOssa 70°C:ssa 7 tuntia, kasiteltiin orgaani-10 sella liuottimella (x ml), joka on eritelty alia, ja sit-ten lisåttiin vetta (y ml). Seosta kasiteltiin kiehumis-pisteessa, ja syntyneen liuoksen annettiin jaahtya ymparistOn lampOtilaan, ja sitten sita såilytettiin 4°C:ssa kolme tuntia. Esimerkeissa 10 ja 11 liuosta såilytettiin 15 ymparistOn lampOtilassa 18 tuntia, ja kiteyttåminen aloi-tettiin våhentamaiia liuoksen tilavuutta haihduttamalla ilmavirran avulla. Kiintea aine otettiin talteen suodatta-malla, pestiin orgaanisella liuottimella ja kuivattiin tyhjOssa ymparistOn lampOtilassa 18 tunnin ajan, jolloin 20 saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia, jonka sulamispiste on annettu alia.
Esim. Liuotin x y Sulamispiste °C
7 1,2-dimetoksi- 10 1 196 - 198 (kutistuu 185) 25 etaani 8 ksyleeni 15 1 196 - 198 (kutistuu 166) 9 sykloheksaani 30 2 193 - 197 (kutistuu 160) 10 1,4-dioksaani 25 1 196 - 199 (kutistuu 160) 11 metyyliasetaatti 25 2 197 - 202 30 Esimerkki 12 ja 13 * N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinia (1 g) kasiteltiin 5M-suolahapon (1 ml) kanssa, ja seos liuotettiin minimi-maaraan kiehuvaa orgaanista liuotinta, joka on eritelty alia. Syntyneen 35 liuoksen annettiin jaahtya ymparistOn lampOtilaan. Kiintea 6 90413 aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin orgaanisella liuottimella ja kuivattiin tyhjdssa, ymparistdn lampdti-lassa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydro-5 kloridimonohydraattia, jonka sulamispiste on annettu alia.
Esim. Liuotln Sulamispiste °C
12 asetoni 194 - 197 13 etanoli 196 - 201
Eslmerkki 14 10 N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-nåytettM (5 g) kuumen-nettiin 90°C:een seoksen kanssa, jossa oli tolueeni (30 ml) ja propan-2-olia (3 ml), ja seoksen annettiin jaahtya 72°C:een. Lisattiin vetta (0,9 ml), ja seos jaahdytettiin 15 25°C:een ja laitettiin jaavesihauteeseen 30 minuutiksi. Kiintea aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kyl-mailå tolueenilla ja kuivattiin imulla ymparistdn lampbti-lassa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli )syklobytyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-20 hydraattia [s.p. 193 - 195°C (kutistuu 150 - 155°C)].
Esimerkki 15 N3yte (24,1 g) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia liuo-tettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli vetta (72 ml) ja 25 tetrahydrofuraania (7 ml), ja seoksen annettiin jaahtya. Kiintea aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 40°C:ssa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyy-li )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-hydraattia (s.p. 193 - 195°C).
30 Esimerkki 16 N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-naytetta (48,2 g) sus-pendoitiin ja sekoitettiin veden (145 ml) kanssa 24 tuntia 25°C:ssa. Kiintea aine otettiin talteen suodattamalla, ja 35 se kuivattiin imulla ymparistOn lampdtilassa, jolloin saa- 7 90413 tiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobytyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia (s.p. 191 -195,5°C).
Edelia olevissa esimerkeissa valmistettujen tuot-. 5 teiden non-hygroskooppista luonnetta kuvataan seuraavalla vertailevalla kokeella. N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyy-li Jsyklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-nMy-tetta dehydrattiin tyhjttuunissa 60°C:ssa 16 tunnin ajan, ja sita sailytettiin kuivausastiassa, jossa oli fosforipent-10 oksidia. Analyysi osoitti, ettei tassa aineessa ollut lainkaan vetta. Kun nayte asetettiin ymparist55n kuukau-deksi, analyysi osoitti, etta vesipitoisuus oli noin 3 %, vastaten noin 0,6 mooliekvivalenttia vetta. Kun N,N-dimetyyli-1- [ 1 — (4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyli-15 amiinihydrokloridimonohydraatti-naytteen annettiin olla ymparistGssa viisi kuukautta, vesipitoisuus ei lisaånty-nyt, mika osoittaa, etta veden absorptiota ei ollut tapah-tunut.
Claims (5)
1. Analogiamenetelma uuden terapeuttisesti kSyttO-kelpoisen N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)-syklobu- 5 tyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi, tunnettu siita, etta a) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi kiteytetaan uudel-leen vaiiaineesta, joka koostuu vedesta tai sisaitaa sita; 10 tai b) kiintea N,N-dimetyyli-l-[l-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridisaatetaan yhteen kaasumaisen vSliaineen kanssa, joka koostuu vesi-hOyrystå tai sisaitaa sita; tai 15 c) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy- li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi suspendoidaan ve-dessa tai vetta sisaitavassa vaiiaineessa; tai d) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiini kSsiteliaan suolahapon tai suo- 20 lahappoa sisaitavan liuottimen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vetta sisaitava vaiiaine on veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen seos.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, 25 tunnettu siita, etta veteen sekoittumaton liuotin on tolueeni, ksyleeni tai sykloheksaani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vetta sisaitava liuotin on veden ja veteen sekoittuvan liuottimen seos.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta veteen sekoittuva liuotin on asetoni, propan-2-oli, teollinen metyloitu alkoholi, 2-etoksietanoli, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai metyyliasetaatti. 9 90413
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858531071A GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | Therapeutic compound |
| GB8531071 | 1985-12-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865030A0 FI865030A0 (fi) | 1986-12-10 |
| FI865030L FI865030L (fi) | 1987-06-18 |
| FI90413B FI90413B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90413C true FI90413C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10589895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865030A FI90413C (fi) | 1985-12-17 | 1986-12-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4929629A (fi) |
| EP (1) | EP0230742B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62155240A (fi) |
| KR (1) | KR940008913B1 (fi) |
| CN (1) | CN1016245B (fi) |
| AT (1) | ATE56942T1 (fi) |
| AU (1) | AU601167B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266278A (fi) |
| CS (1) | CS259545B2 (fi) |
| DD (1) | DD263050A5 (fi) |
| DE (1) | DE3674570D1 (fi) |
| DK (1) | DK170770B1 (fi) |
| EG (1) | EG17770A (fi) |
| ES (1) | ES2018163T4 (fi) |
| FI (1) | FI90413C (fi) |
| GB (1) | GB8531071D0 (fi) |
| GE (1) | GEP19970812B (fi) |
| GR (1) | GR3001069T3 (fi) |
| HU (1) | HU201901B (fi) |
| IE (1) | IE59429B1 (fi) |
| IL (1) | IL80934A (fi) |
| IN (1) | IN163129B (fi) |
| LU (1) | LU90865I2 (fi) |
| MX (1) | MX4684A (fi) |
| NL (1) | NL300065I1 (fi) |
| NO (2) | NO165540C (fi) |
| NZ (1) | NZ218578A (fi) |
| PH (1) | PH22481A (fi) |
| PL (1) | PL149519B1 (fi) |
| PT (1) | PT83958B (fi) |
| SU (1) | SU1443796A3 (fi) |
| UA (1) | UA7206A1 (fi) |
| YU (1) | YU46033B (fi) |
| ZA (1) | ZA869078B (fi) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| EP0647134A4 (en) * | 1992-06-23 | 1997-07-30 | Sepracor Inc | METHODS AND COMPOSITIONS USED TO TREAT DEPRESSION AND OTHER CONDITIONS WITH OPTICALLY PURE SIBUTRAMINE (-). |
| EP0708639A4 (en) * | 1992-06-23 | 1997-08-20 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF DEPRESSION AND OTHER DISEASES USING OPTICALLY PURE SIBUTTRAMINE |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB9619961D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9619962D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| BR0007633A (pt) * | 1999-01-20 | 2002-01-02 | Knoll Pharmaceutical Co | Processo para ajudar a parar de fumar |
| BG65170B1 (bg) * | 1999-03-17 | 2007-05-31 | Knoll Gmbh | Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето |
| MXPA01009461A (es) * | 1999-03-19 | 2004-03-19 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tratamiento de osteoartritis. |
| US6441046B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-27 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Control of metabolism |
| US6376551B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-04-23 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of chronic fatigue syndrome |
| WO2000056321A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of hyperactivity disorders |
| WO2000056315A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pain |
| US6433020B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-13 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of cardiovascular disease |
| WO2000056319A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of orthostatic hypotension |
| PL359467A1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-08-23 | Knoll Gmbh | Method of treating sleep apnoea |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6803387B1 (en) | 1999-03-19 | 2004-10-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia |
| AU3894600A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Method of treating sexual dysfunction |
| PL351958A1 (en) * | 1999-03-19 | 2003-07-14 | Knoll Gmbh | Treatment of some tumours associated with gain in weight |
| US6403650B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-11 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pulmonary hypertension |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US6380200B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Pfizer, Inc. | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| US6232347B1 (en) | 2000-03-17 | 2001-05-15 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of osteoarthritis |
| WO2002083631A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| JP3813152B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| KR100536750B1 (ko) * | 2002-10-05 | 2005-12-16 | 한미약품 주식회사 | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 |
| CA2501321C (en) * | 2002-10-05 | 2008-07-08 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| GB0310361D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| AP2007003979A0 (en) * | 2004-11-23 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia |
| EP1846359A4 (en) | 2005-01-06 | 2010-03-31 | Cj Cheiljedang Corp | INORGANIC ACID SALTS OF SIBUTRAMINE |
| US8283312B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-10-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders |
| KR100781882B1 (ko) * | 2005-07-12 | 2007-12-05 | 주식회사유한양행 | 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물 |
| CA2617654A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Pfizer Limited | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds |
| EP1938811A4 (en) * | 2005-09-22 | 2008-12-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | MEDICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF BULAMINE AND BULAMIC DEPRESSIONS |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EA200801738A1 (ru) * | 2006-02-23 | 2008-12-30 | Пфайзер Лимитед | Пиперидиноилпирролидиновые агонисты меланокортинового рецептора 4 типа |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| EP2066329B1 (en) | 2006-09-15 | 2017-09-06 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines |
| KR20090064478A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도 |
| AU2007323193A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as Stearoyl CoA Desaturase inhibitors |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20080221057A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-09-11 | Wyeth | Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation |
| WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| AP2009005026A0 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-31 | Scidose Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| WO2009037542A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| JP5530438B2 (ja) * | 2008-08-06 | 2014-06-25 | ファイザー・リミテッド | Ｍｃ４作動薬としてのジアゼピンおよびジアゾカン化合物 |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US20120053172A1 (en) | 2009-02-12 | 2012-03-01 | Cooperatieve Mirzorg U.A. | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| ME02016B (me) | 2009-11-02 | 2015-05-20 | Pfizer | Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola |
| US20120070465A1 (en) | 2010-03-29 | 2012-03-22 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| AU2011275547B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-10-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 976 |
| EP3400944B1 (en) | 2010-11-04 | 2020-07-15 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| AU2011326872C1 (en) | 2010-11-08 | 2015-02-19 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder |
| UY34194A (es) | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
| EP2890370B1 (en) | 2012-08-31 | 2019-10-09 | The Regents of the University of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| CN110372522B (zh) * | 2019-07-30 | 2020-10-02 | 南京工业大学 | 一种从含有戊二胺的固相中汽提回收戊二胺的方法 |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
| SE7600674L (sv) * | 1975-02-05 | 1976-08-06 | Rohm & Haas | Fungicider |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB2115409B (en) * | 1982-02-24 | 1985-08-07 | Zyma Sa | Novel crystal modifications of (+)-catechin |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| ZA836848B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
-
1985
- 1985-12-17 GB GB858531071A patent/GB8531071D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-25 IE IE310286A patent/IE59429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-28 IN IN921/MAS/86A patent/IN163129B/en unknown
- 1986-12-02 ZA ZA869078A patent/ZA869078B/xx unknown
- 1986-12-02 YU YU205086A patent/YU46033B/sh unknown
- 1986-12-04 PH PH34552A patent/PH22481A/en unknown
- 1986-12-05 DK DK585786A patent/DK170770B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 FI FI865030A patent/FI90413C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 AT AT86309631T patent/ATE56942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 NZ NZ218578A patent/NZ218578A/xx unknown
- 1986-12-10 EP EP86309631A patent/EP0230742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 DE DE8686309631T patent/DE3674570D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 IL IL80934A patent/IL80934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 ES ES86309631T patent/ES2018163T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 AU AU66442/86A patent/AU601167B2/en not_active Expired
- 1986-12-15 DD DD86297631A patent/DD263050A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 UA UA4028642A patent/UA7206A1/uk unknown
- 1986-12-15 CS CS869305A patent/CS259545B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 SU SU4028642A patent/SU1443796A3/ru active
- 1986-12-16 KR KR1019860010764A patent/KR940008913B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-16 PL PL1986263020A patent/PL149519B1/pl unknown
- 1986-12-16 HU HU865232A patent/HU201901B/hu unknown
- 1986-12-16 NO NO865093A patent/NO165540C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 JP JP61299806A patent/JPS62155240A/ja active Granted
- 1986-12-16 MX MX468486A patent/MX4684A/es unknown
- 1986-12-17 CA CA000525648A patent/CA1266278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-17 EG EG774/86A patent/EG17770A/xx active
- 1986-12-17 PT PT83958A patent/PT83958B/pt unknown
- 1986-12-17 CN CN86108547A patent/CN1016245B/zh not_active Expired
-
1989
- 1989-04-19 US US07/342,638 patent/US4929629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 US US07/467,471 patent/US5068440A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 GR GR90400895T patent/GR3001069T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-20 GE GEAP19941745A patent/GEP19970812B/en unknown
-
2001
- 2001-10-04 NL NL300065C patent/NL300065I1/nl unknown
- 2001-12-18 LU LU90865C patent/LU90865I2/fr unknown
-
2005
- 2005-09-14 NO NO2005022C patent/NO2005022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90413C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
| Jones | Studies on imidazole compounds. I. A synthesis of imidazoles with functional groups in the 2-position | |
| RS53251B (sr) | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati | |
| GB2184122A (en) | N,n-dimethyl-1-1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl-3-methylbutylamine saltt | |
| CN106866533B (zh) | 吡唑醚菌酯晶型及制备方法 | |
| CA3016618C (en) | Systems and methods for producing synthetic hypericin | |
| Vekemans et al. | Conformational interlocking in axially chiral methyl N-(2', 4'-dimethylnicotinoyl)-N-methylphenylalaninates | |
| US4868312A (en) | N.sup.ε -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-10-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
| RU2106345C1 (ru) | Способ получения 1-фенил-3-метил-5-пиразолона | |
| Haworth et al. | 55. 1: 6-Diamino 2: 3: 4: 5-dimethylene mannitol | |
| CA1254569A (en) | Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one | |
| RU2027722C1 (ru) | D-1-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОПРОПАНОЛА-1,5,6,7-ТРИОКСИФЛАВОН-7-0- β -D-ГЛЮКУРОНИДАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ И СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| US2715633A (en) | 2-disubstitutedamino-5, 5-diphenyl-4(5)-imidazolone compounds | |
| EP0575370B1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
| AU4867799A (en) | Injectable sodium acetylsalicylate composition and method | |
| Mariella et al. | Preparation of Various Substituted Pyrimidines | |
| Kuznetsova et al. | Synthesis of the potential dipeptide neuroleptic dilept and its active metabolite | |
| SU956462A1 (ru) | Способ получени N,L-стирил-N-фениламидов ароилпировиноградных кислот | |
| ES2084116T3 (es) | Formas cristalinas de alta pureza de peptidos arg-lys-asp y arg-lys-asp-val, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| EP0301465A1 (en) | Crystalline monohydrate of sodium N-(1H-tetrazol-5-yl)-1-phenoxy-4H-quinolizin-4-one-3-carboxamide | |
| SI8612050A8 (sl) | Nova nehigroskopična oblika n,n-dimetil-1-1-(4-klorofenil) ciklobutil -3-metilbutilamin klorhidrata | |
| JPS5826341B2 (ja) | ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ | |
| CS214312B1 (cs) | Sposob přípravy 3-tran s-dimetylamina-A-tran karbetoxy-l-cyklohexénu | |
| EP0018813A2 (en) | Crystalline germaazaspirodiones,their preparation and their use in the preparation of germaazaspiranes | |
| MXPA99005427A (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L185 Extension date: 20111209 |
|
| MA | Patent expired |