BG65170B1 - Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето - Google Patents

Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето Download PDF

Info

Publication number
BG65170B1
BG65170B1 BG105996A BG10599601A BG65170B1 BG 65170 B1 BG65170 B1 BG 65170B1 BG 105996 A BG105996 A BG 105996A BG 10599601 A BG10599601 A BG 10599601A BG 65170 B1 BG65170 B1 BG 65170B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclobutyl
chlorophenyl
formula
compound
methylbutyl
Prior art date
Application number
BG105996A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105996A (bg
Inventor
Carl Mendel
Timothy SEATON
Steve Weinstein
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of BG105996A publication Critical patent/BG105996A/bg
Publication of BG65170B1 publication Critical patent/BG65170B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на съединение с формула или негови фармацевтично приемливи соли, където R1 и R2 са независимо един от друг Н или метил, за лечение на разстройства при храненето, например анорексия нервоза, булимия нервоза, напълняване след отказване от пушене, недостатъчно хранене и прехранване.

Description

Изобретението се отнася до използване на N-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето.
Предшестващо състояние на техниката
Получаването и използването на съединения с формула I като Ν,Ν-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли в лечението на депресии е описано в GB 2098602. Използването на съединения с формула I като Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли при лечението на болест на Паркинсон е описано в WO1988/006444. Използването на Ν,Ν-диметил1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли при лечението на функционални разстройства на главния мозък е описано в US 4,939,175. Използването наΝ,Ν-диметил-ΙΕ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3 -метилбутиламин хидрохлорид при лечението на затлъстяване е известно от WO1990/006110. Особено предпочитана форма на това съединение е Ν,Ν-диметил- 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат (сибутрамин хидрохлорид), описан в ЕР 230742. Използването на Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли за подобряване глюкозната поносимост на хора с влошена глюкозна поносимост или инсулиннезависим диабет е описано в W0 1995/020949.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до използването за лечение на разстройства при храненето, което се състои в прилагане при човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I (^Н3
H.CCHCb^CHNR^
включително от негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R,hR2 са независимо един от друг Н или метил, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Разстройства при храненето, които могат да се третират благоприятно със съединение с формула I, включват анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други подобни разстройства, известни на специалистите в областта.
За специалиста в областта ще е понятно, че съединенията с формула I притежават хирален център. Когато съединение с формула I съдържа един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва използването на отделните енантиомери и на смеси от енантиомерите. Енантиомерите могат да се разделят чрез методи, известни на специалиста, например чрез образуване на диастереоизомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация; чрез образуване на диастереоизомерни производни, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация, газовотечна хроматография или течна хроматография; селективна реакция на единия енантиомер с енантиомерноспецифичен реактив, например ензимно окисление или редукция, след което модифицираните и немодифицираните енантиомери се разделят; или газовотечна или течна хроматография в хирална среда, например върху хирален носител, например силикагел със свързан хирален лиганд или в присъствие на хирален разтворител. Понятно е, че когато желаният енантиомер е превърнат в друг химичен обект чрез един от методите за разделяне, описани по-горе, ще е необходим допълнителен етап - за освобождаване на желаната енантиомерна форма. Алтернативно специфични енантиомери могат да се синтезират чрез асиметричен синтез, като се използват оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.
Предпочитани съединения с формула I са Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин, N-{ 1-[1-(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-Ь1-метиламин и 1-[1-(4хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин, включително рацемати, отделни енантиомери и техни смеси и техни фармацевтично приемливи соли.
Отделните енантиомери могат да се получат чрез енантиоселективен синтез от оптично активни прекурсори или чрез разделяне на рацемичното съединение, което може да се получи, както е описано по-горе. Енантиомери на вторични амини с формула I могат също да се получат чрез получаване на рацемата на съответния първичен амин, разделяне на последния на отделните енантиомери и след това превръщане на оптично чистия енантиомер първичен амин в искания вторичен амин чрез методи, описани в GB 2098602.
Специфични примери на съединения с формула I са:
(+)-N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-
3-метилбутил}-14-метиламин;
(-)-N-{ 1 - [ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Ь1-метиламин;
(+)-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин;
(-)-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин;
(+)-N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Х,14-диметиламин;
(-)-N-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Т[,Т1-диметиламин.
Хидрохлоридните соли са предпочитани във всеки случай, но също така са подходящи свободните бази и други фармацевтично приемливи соли.
Съединението с формула I може да се дава във всяка от известните фармацевтични дозирани форми. Количеството от съединението, което ще се дава, ще зависи от няколко фактора, включително възрастта на пациента, степента на заболяването и историята на заболяването на пациента и винаги ще зависи от правилната преценка на лекуващия лекар, като се има предвид, че дозата на съединението, което ще се дава, е от 0.1 до 50 mg, предимно 1 до 30 mg на ден, еднократно или на няколко дози.
Оралните дозирани лекарствени форми са предпочитаните за използване в настоящото изобретение и това са известните фармацевтични форми за такова приложение, например таблетки, капсули, гранули, сиропи и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, използвани при приготвянето на тези състави, са ексципиентите, известни в областта на фармацията. Таблетки могат да се приготвят от смес на активното съединение и пълнители, например калциев фосфат; дезинтегратори, например царевично нишесте; лубриканти, например магнезиев стеарат; свързващи вещества, например микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и евентуално други добавки, известни в областта, които позволяват таблетирането на сместа чрез известните методи. Ако е необходимо, върху таблетките може да се нанесе покритие, като се използват известни методи и ексципиенти, които могат да включват ентеросолвентно покритие, като се използва например хидрокси-пропилметилцелулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формулирани по такъв начин, известен на специалиста в областта, че да дават продължително освобождаване на съединението на настоящото изобретение. Върху такива таблетки, ако е необходимо, могат да се нанесат ентеросолвентни покрития чрез известни методи, например като се използва целулозен ацетатфталат. По подобен начин капсули, например капсули от твърда или мека желатина, съдържащи активното вещество със или без ексципиенти, могат да се приготвят чрез известни методи и ако е необходимо, да им се нанесе по известен начин ентеросолвентно покритие. Съдържанието на капсулите може да се формулира, като се използват известни методи, така че да се получи продължително освобождаване на активното съединение. Таблетките и капсулите могат да съдържат от 1 до 50 mg активно съединение, предимно от 10 до 15 mg.
Други дозирани форми за орално приложение включват, например, водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение на настоящото изобретение в подходящо растител но масло, например арахисово масло. Активното вещество може да бъде формулирано в гранули със или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да се приемат директно от пациента или те могат да се прибавят към подходящ течен носител (например вода) преди да се погълнат. Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, например ефервесцентна двойка от киселина и карбонат или бикарбонат, за да се улесни дисперсията в течната среда.
Терапевтично активното съединение с формула I може да се формулира в състав, който пациентът да държи в устата си, така че активното вещество да се приема чрез лигавицата на устата.
Дозирани лекарствени форми за ректално приложение са известните фармацевтични форми за такова приложение, например свещички с какаово масло или полиетиленгликол.
Дозирани лекарствени форми за парентерално приложение са известните фармацевтични форми за такова приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
Лекарствени форми за локално приложение могат да включват матрица, в която са диспергирани фармацевтично активните съединения на настоящото изобретение, така че съединенията да са в контакт с кожата и да се прилагат трансдермално. Подходящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на фармацевтично активното съединение с локален носител, като например, минерално масло, вазелин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно със силен трансдермален ускорител като диметилсулфоксид или пропиленгликол. Алтернативно активните вещества могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, съдържащо се в локален състав би трябвало да бъде такова, че да се освобождава терапевтично ефективно количество от съединението в продължение на периода от време, за което съставът ще бъде върху кожата.
Терапевтичното активно съединение с формула I може да се формулира в състав, който се диспергира като аерозол в устната или носната кухина. Такива аерозоли могат да се прилагат чрез опаковка с помпа или опаковка под налягане, съдържаща летлив носител.
Терапевтично активното съединение с фор мула I, използвано в метода на настоящото изобретение, може да се прилага и чрез непрекъсната инфузия както от външен източник, например чрез интравенозна инфузия, така и от източник на съединението, поставен в тялото. Вътрешни източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което ще се влива и което непрекъснато се освобождава, например чрез осмоза, и имплантанти, които могат да бъдат (а) течни, например маслена суспензия на съединението, което ще се влива, например под формата на слабо водоразтворими производни като додеканоатова сол или липофилен естер, или (б) твърдо вещество под формата на имплантирана подложка, например от синтетична смола или восъчен материал, за съединението, което ще се влива. Подложката може да представлява единично тяло, съдържащо цялото вещество, или серии от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което ще се освобождава. Количеството активно съединение във вътрешен източник би трябвало да е такова, че да се освобождава терапевтично ефективно количество от съединението за продължителен период от време.
В някои лекарствени форми може да е полезно съединенията на настоящото изобретение да се използват под формата на частици с много малки размери, например каквито се получават чрез флуидно смилане.
В съставите на настоящото изобретение активното съединение може да бъде, ако е необходимо, заедно с други съвместими фармакологично активни компоненти.
Изобретението предвижда още използването на съединения с формула I в производството на лекарства за лечение на разстройства при храненето, например анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други сродни заболявания, известни на специалистите в областта.
В друг аспект изобретението осигурява още фармацевтичен състав за лечение на анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други сродни заболявания, известни на специалистите в областта, включващ съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Ефикасността на съединенията с формула I при лечение на апнея по време на сън се демонстрира чрез данните, дадени по-долу, и клинично изпитание с подходяща група хора.
За лечение на някои от разстройствата, описани в настоящото изобретение, са били използвани инхибитори на повторното усвояване на моноамини. Известно е обаче, че тези съединения имат някои недостатъци. Първо, такива съединения не са ефективни при всички пациенти. Второ, там, където съединенията са ефективни, те не могат да осигурят цялостно лечение на разстройството. Трето, съществуват много нежелани странични ефекти, известни за този тип съединения. Такива странични ефекти включват гадене, сексуални нарушения, лек световъртеж, сомнолентносг, изпотяване, тремор, сухота в устата, астения, инсомния, диария, главоболие, повръщане, потиснатост, сънливост, виене на свят, треска, зачервяване или алергични реакции, артралгия, миалгия, конвулсии, хипомания и мания.
Примери за изпълнение на изобретението
Сред инхибиторите на повторно усвоява не на монамин, сибутрамин (формула I, R =0^, R2=CH3) има уникален фармакологичен профил. Чрез фармакологично активните си метаболити (метаболит 1, Rj=H), R2=CH? във формула I и 5 метаболит 2, R^H, R2=H във формула I) сибутрамин инхибира повторното усвояване на всички три моноамина, с което се различава от селективните инхибитори на серотонин (5-НТ), например флуоксетин, селективни инхибитори на 10 повторно усвояване на норадреналин, например дезипрамин, селективни инхибитори на повторно усвояване на допамин, например бупропион и инхибитори на повторно усвояване на серотониннорадреналин, например венлафаксин (таблица 1). 15 Тази уникална комбинация от фармакологични действия нарежда сибутрамин и другите съединения с формула I като ефективни при лечение на анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене и прехранване.
Анализите по-долу са проведени по начина, описан в WO 1998/041528.
Таблица I
Сравнение на in vitro профили на инхибиране от пример 1 и 2 на повторно усвояване на моноамин и различни цитирани инхибитори на повторно усвояване на моноамин в тъкан от плъши мозък
Ki(nM)
[3Н]норадреналин [3Н]5-НТ [3Н]допамин
Пример 1 3 18 24
Пример 2 5 26 31
Бупропион 2590 18312 409
Дезипрамин 2 200 4853
Флуоксетин 320 11 2025
Венлафаксин 196 26 2594
Резултатите са средни стойности от >3 определяния
Пример 1. R^H, R2=CH3 във формула I
Пример 2. R^H, R2=H във формула I

Claims (10)

1. Използване на N-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин с формула I с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение с формула I
Г’ H3CCHCH2CHNRtR2 включително на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R, и ТЦ са независимо един от друг Н или метил, при производството на лекарство за лечение на разстройства при храненето.
2. Използване съгласно претенция 1, при което разстройството на хранене е анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други подобни разстройства, известни на специалиста в областта.
3. Използване съгласно претенция 1 или 2, при което съединението с формула I е Ν,Νдиметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метил-бутиламин хидрохлорид.
4. Използване съгласно претенция 1 или 2, при което съединението с формула I е Ν,Νдиметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.
5. Използване съгласно претенция 1 или 2, при което съединението е:
(+)-Ν- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-И-метиламин;
(-)-Ν-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутил}-КГ-метиламин;
(+)-1 - [ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3 метилбутиламин;
(-)-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин;
(+)-Ν- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-И,И-диметиламин;
(-)-Ν-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутил}-К,Ь1-диметиламин;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
6. Фармацевтичен състав за лечение на разстройства при храненето, характеризиращ се включително на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R] и Rj са независимо един от друг Н или метил, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че разстройството на хранене е анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други подобни разстройства, известни на специалиста в областта.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е Ь1,Ь1-диметил-1-[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.
10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от:
(+)-N-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Т4-метиламин;
(-)-N-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-1Ч-метиламин;
(+)-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3 метилбутиламин;
(-) 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин, (+)-N-{ 1 -[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3 -метилбутил} -Ν,Ν-диметиламин;
(-)-\-{1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Ь[,№диметиламин;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
BG105996A 1999-03-17 2001-10-10 Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето BG65170B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12515099A 1999-03-17 1999-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105996A BG105996A (bg) 2002-06-28
BG65170B1 true BG65170B1 (bg) 2007-05-31

Family

ID=38229636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105996A BG65170B1 (bg) 1999-03-17 2001-10-10 Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето

Country Status (1)

Country Link
BG (1) BG65170B1 (bg)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098602A (en) * 1981-04-06 1982-11-24 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0230742A1 (en) * 1985-12-17 1987-08-05 The Boots Company PLC N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions containing it
WO1988006444A1 (en) * 1987-02-28 1988-09-07 The Boots Company Plc Arylcyclobutyl derivatives for treatment of parkinson's disease
WO1990006110A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 The Boots Company Plc Treatment of obesity
US4939175A (en) * 1988-03-31 1990-07-03 The Boots Co. Plc Use of N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine
WO1995020949A1 (en) * 1994-02-03 1995-08-10 Boots Pharmaceuticals, Inc. Improving glucose tolerance

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098602A (en) * 1981-04-06 1982-11-24 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0230742A1 (en) * 1985-12-17 1987-08-05 The Boots Company PLC N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions containing it
WO1988006444A1 (en) * 1987-02-28 1988-09-07 The Boots Company Plc Arylcyclobutyl derivatives for treatment of parkinson's disease
US4939175A (en) * 1988-03-31 1990-07-03 The Boots Co. Plc Use of N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine
WO1990006110A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 The Boots Company Plc Treatment of obesity
WO1995020949A1 (en) * 1994-02-03 1995-08-10 Boots Pharmaceuticals, Inc. Improving glucose tolerance

Also Published As

Publication number Publication date
BG105996A (bg) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773188B2 (en) Method of treating eating disorders
US6376553B1 (en) Treatment of pain
WO2000056309A1 (en) Method of treating sexual dysfunction
WO2000056318A1 (en) Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
WO2000056149A1 (en) Method of treating anxiety disorders
US6441046B1 (en) Control of metabolism
WO2000056310A1 (en) Treatment of chronic fatigue syndrome
WO2000056321A1 (en) Treatment of hyperactivity disorders
WO2000056320A1 (en) Treatment of menstrual function
US6380260B1 (en) Treatment to lower platelet adhesiveness
AU773490B2 (en) Treatment of osteoarthritis
US20040198837A1 (en) Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
US6365632B1 (en) Treatment of orthostatic hypotension
WO2000056150A1 (en) Treatment of premenstrual syndrome
WO2000056148A1 (en) Treatment of pharmacology of drug misuse and other addictive disorders
US6288125B1 (en) Treatment of hiatial hernia
BG65170B1 (bg) Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
CA2366652A1 (en) Treatment of pulmonary hypertension
US20020132856A1 (en) Treatment of premenstrual syndrome
WO2000056307A1 (en) Treatment of hiatial hernia
ZA200107687B (en) Treatment of certain cancers associated with weight gain.
WO2000056308A1 (en) Prevention of cardiovascular disease