BG65170B1

BG65170B1 - Use of n-substituted derivatives of 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine for the production of a medicine for treating eating disorders

Info

Publication number: BG65170B1
Application number: BG105996A
Authority: BG
Inventors: Carl Mendel; Timothy SEATON; Steve Weinstein
Original assignee: Knoll Gmbh
Priority date: 1999-03-17
Filing date: 2001-10-10
Publication date: 2007-05-31
Also published as: BG105996A

Abstract

The invention relates to the use of a compound of formula or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which R1 and R2 are independently H or methyl, for treating eating disorders, such as anorexia nervosa, bulimia nervosa, weight-gain after smoking cessation, snacking or binge eating.

Description

Изобретението се отнася до използване на N-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето.The invention relates to the use of N-substituted derivatives of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine for the manufacture of a medicament for the treatment of eating disorders.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Получаването и използването на съединения с формула I като Ν,Ν-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли в лечението на депресии е описано в GB 2098602. Използването на съединения с формула I като Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли при лечението на болест на Паркинсон е описано в WO1988/006444. Използването на Ν,Ν-диметил1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли при лечението на функционални разстройства на главния мозък е описано в US 4,939,175. Използването наΝ,Ν-диметил-ΙΕ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3 -метилбутиламин хидрохлорид при лечението на затлъстяване е известно от WO1990/006110. Особено предпочитана форма на това съединение е Ν,Ν-диметил- 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат (сибутрамин хидрохлорид), описан в ЕР 230742. Използването на Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли за подобряване глюкозната поносимост на хора с влошена глюкозна поносимост или инсулиннезависим диабет е описано в W0 1995/020949.The preparation and use of compounds of formula I such as N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts in the treatment of depression is described in GB 2098602. The use of compounds of formula I such as N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts in the treatment of Parkinson's disease is described in WO1988 / 006444. The use of N, N-dimethyl 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts in the treatment of functional disorders of the brain is described in US 4,939,175. The use of N, N-dimethyl-N 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride in the treatment of obesity is known from WO1990 / 006110. A particularly preferred form of this compound is the N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate (sibutramine hydrochloride) described in EP 230742. The use of N, N-dimethyl-1 - [1- (4-Chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts for improving the glucose tolerance of people with impaired glucose tolerance or insulin-dependent diabetes is described in WO 1995/020949.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение се отнася до използването за лечение на разстройства при храненето, което се състои в прилагане при човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I (^Н₃ The present invention relates to the use for the treatment of eating disorders, which consists in administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I (^ H ₃

H.CCHCb^CHNR^H.CCHCb ^ CHNR ^

включително от негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R,hR₂ са независимо един от друг Н или метил, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.including from its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts, in which formula R, hR ₂ are independently H or methyl together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Разстройства при храненето, които могат да се третират благоприятно със съединение с формула I, включват анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други подобни разстройства, известни на специалистите в областта.Eating disorders that may be favorably treated with a compound of formula I include anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition, nutrition and other such disorders known to those skilled in the art.

За специалиста в областта ще е понятно, че съединенията с формула I притежават хирален център. Когато съединение с формула I съдържа един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва използването на отделните енантиомери и на смеси от енантиомерите. Енантиомерите могат да се разделят чрез методи, известни на специалиста, например чрез образуване на диастереоизомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация; чрез образуване на диастереоизомерни производни, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация, газовотечна хроматография или течна хроматография; селективна реакция на единия енантиомер с енантиомерноспецифичен реактив, например ензимно окисление или редукция, след което модифицираните и немодифицираните енантиомери се разделят; или газовотечна или течна хроматография в хирална среда, например върху хирален носител, например силикагел със свързан хирален лиганд или в присъствие на хирален разтворител. Понятно е, че когато желаният енантиомер е превърнат в друг химичен обект чрез един от методите за разделяне, описани по-горе, ще е необходим допълнителен етап - за освобождаване на желаната енантиомерна форма. Алтернативно специфични енантиомери могат да се синтезират чрез асиметричен синтез, като се използват оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.It will be understood by one of ordinary skill in the art that the compounds of formula I have a chiral center. When a compound of formula I contains one chiral center, it can exist in two enantiomeric forms. The present invention involves the use of individual enantiomers and mixtures of enantiomers. The enantiomers may be separated by methods known to the person skilled in the art, for example by forming diastereoisomeric salts or complexes which may be separated, for example by crystallization; by forming diastereoisomeric derivatives that can be separated, for example, by crystallization, gas chromatography or liquid chromatography; selective reaction of one enantiomer with an enantiomerically specific reagent, for example enzymatic oxidation or reduction, after which the modified and unmodified enantiomers are separated; or gas or liquid chromatography in a chiral medium, for example on a chiral carrier, for example silica gel with a bound chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. It is understood that when the desired enantiomer is converted to another chemical object by one of the separation methods described above, an additional step will be required to release the desired enantiomeric form. Alternatively specific enantiomers can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer into another by asymmetric transformation.

Предпочитани съединения с формула I са Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин, N-{ 1-[1-(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-Ь1-метиламин и 1-[1-(4хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин, включително рацемати, отделни енантиомери и техни смеси и техни фармацевтично приемливи соли.Preferred compounds of formula I are N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutylamine, N- {1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutyl} -B1 -methylamine and 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine, including racemates, individual enantiomers and mixtures thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Отделните енантиомери могат да се получат чрез енантиоселективен синтез от оптично активни прекурсори или чрез разделяне на рацемичното съединение, което може да се получи, както е описано по-горе. Енантиомери на вторични амини с формула I могат също да се получат чрез получаване на рацемата на съответния първичен амин, разделяне на последния на отделните енантиомери и след това превръщане на оптично чистия енантиомер първичен амин в искания вторичен амин чрез методи, описани в GB 2098602.The individual enantiomers can be obtained by enantioselective synthesis from optically active precursors or by separation of the racemic compound, which can be obtained as described above. The secondary amine enantiomers of formula I can also be prepared by preparing the racemic of the corresponding primary amine, separating the latter into individual enantiomers, and then converting the optically pure enantiomer of the primary amine into the desired secondary amine by the methods described in GB 2098602.

Специфични примери на съединения с формула I са:Specific examples of compounds of formula I are:

(+)-N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-(+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -

3-метилбутил}-14-метиламин;3-methylbutyl} -14-methylamine;

(-)-N-{ 1 - [ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Ь1-метиламин;(-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -1H-methylamine;

(+)-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин;(+) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutylamine;

(-)-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутиламин;(-) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutylamine;

(+)-N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Х,14-диметиламин;(+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -X, 14-dimethylamine;

(-)-N-{ 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]3-метилбутил}-Т[,Т1-диметиламин.(-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -N-, T1-dimethylamine.

Хидрохлоридните соли са предпочитани във всеки случай, но също така са подходящи свободните бази и други фармацевтично приемливи соли.Hydrochloride salts are preferred in each case, but free bases and other pharmaceutically acceptable salts are also suitable.

Съединението с формула I може да се дава във всяка от известните фармацевтични дозирани форми. Количеството от съединението, което ще се дава, ще зависи от няколко фактора, включително възрастта на пациента, степента на заболяването и историята на заболяването на пациента и винаги ще зависи от правилната преценка на лекуващия лекар, като се има предвид, че дозата на съединението, което ще се дава, е от 0.1 до 50 mg, предимно 1 до 30 mg на ден, еднократно или на няколко дози.The compound of formula I may be administered in any of the known pharmaceutical dosage forms. The amount of compound to be administered will depend on several factors, including the age of the patient, the degree of illness and the patient's medical history, and will always depend on the judgment of the treating physician, given that the dose of the compound, to be administered is from 0.1 to 50 mg, preferably 1 to 30 mg per day, once or in several doses.

Оралните дозирани лекарствени форми са предпочитаните за използване в настоящото изобретение и това са известните фармацевтични форми за такова приложение, например таблетки, капсули, гранули, сиропи и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, използвани при приготвянето на тези състави, са ексципиентите, известни в областта на фармацията. Таблетки могат да се приготвят от смес на активното съединение и пълнители, например калциев фосфат; дезинтегратори, например царевично нишесте; лубриканти, например магнезиев стеарат; свързващи вещества, например микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и евентуално други добавки, известни в областта, които позволяват таблетирането на сместа чрез известните методи. Ако е необходимо, върху таблетките може да се нанесе покритие, като се използват известни методи и ексципиенти, които могат да включват ентеросолвентно покритие, като се използва например хидрокси-пропилметилцелулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формулирани по такъв начин, известен на специалиста в областта, че да дават продължително освобождаване на съединението на настоящото изобретение. Върху такива таблетки, ако е необходимо, могат да се нанесат ентеросолвентни покрития чрез известни методи, например като се използва целулозен ацетатфталат. По подобен начин капсули, например капсули от твърда или мека желатина, съдържащи активното вещество със или без ексципиенти, могат да се приготвят чрез известни методи и ако е необходимо, да им се нанесе по известен начин ентеросолвентно покритие. Съдържанието на капсулите може да се формулира, като се използват известни методи, така че да се получи продължително освобождаване на активното съединение. Таблетките и капсулите могат да съдържат от 1 до 50 mg активно съединение, предимно от 10 до 15 mg.Oral dosage forms are preferred for use in the present invention and are known pharmaceutical forms for such administration, for example tablets, capsules, granules, syrups and aqueous or oily suspensions. The excipients used in the preparation of these compositions are excipients known in the art of pharmacy. Tablets can be prepared from a mixture of the active compound and excipients, for example calcium phosphate; disintegrators, such as corn starch; lubricants, for example magnesium stearate; binders, for example microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone and optionally other additives known in the art that allow tabletting of the mixture by known methods. If necessary, the tablets may be coated using known methods and excipients, which may include an enteric coating such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, for example. The tablets may be formulated in a manner known to one of ordinary skill in the art to give a sustained release of the compound of the present invention. Such tablets, if necessary, can be coated with enteric solvents by known methods, for example using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, for example hard or soft gelatin capsules containing the active substance with or without excipients, can be prepared by known methods and, if necessary, applied in a known enteric-coated manner. The contents of the capsules may be formulated using known methods to obtain sustained release of the active compound. Tablets and capsules may contain from 1 to 50 mg of active compound, preferably from 10 to 15 mg.

Други дозирани форми за орално приложение включват, например, водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение на настоящото изобретение в подходящо растител но масло, например арахисово масло. Активното вещество може да бъде формулирано в гранули със или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да се приемат директно от пациента или те могат да се прибавят към подходящ течен носител (например вода) преди да се погълнат. Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, например ефервесцентна двойка от киселина и карбонат или бикарбонат, за да се улесни дисперсията в течната среда.Other oral dosage forms include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound of the present invention in a suitable vegetable oil, for example peanut butter. The active substance may be formulated into granules with or without additional excipients. The granules may be taken directly by the patient or may be added to a suitable liquid carrier (eg water) before being swallowed. The granules may contain disintegrants, for example an effervescent pair of acid and carbonate or bicarbonate, to facilitate dispersion in the liquid medium.

Терапевтично активното съединение с формула I може да се формулира в състав, който пациентът да държи в устата си, така че активното вещество да се приема чрез лигавицата на устата.The therapeutically active compound of Formula I can be formulated into a composition that the patient holds in his mouth so that the active substance is administered via the oral mucosa.

Дозирани лекарствени форми за ректално приложение са известните фармацевтични форми за такова приложение, например свещички с какаово масло или полиетиленгликол.Dosage forms for rectal administration are known pharmaceutical forms for such administration, for example cocoa butter suppositories or polyethylene glycol.

Дозирани лекарствени форми за парентерално приложение са известните фармацевтични форми за такова приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.Dosage forms for parenteral administration are known pharmaceutical forms for such administration, for example sterile suspensions or sterile solutions in a suitable solvent.

Лекарствени форми за локално приложение могат да включват матрица, в която са диспергирани фармацевтично активните съединения на настоящото изобретение, така че съединенията да са в контакт с кожата и да се прилагат трансдермално. Подходящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на фармацевтично активното съединение с локален носител, като например, минерално масло, вазелин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно със силен трансдермален ускорител като диметилсулфоксид или пропиленгликол. Алтернативно активните вещества могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, съдържащо се в локален състав би трябвало да бъде такова, че да се освобождава терапевтично ефективно количество от съединението в продължение на периода от време, за което съставът ще бъде върху кожата.Topical dosage forms may include a matrix in which the pharmaceutically active compounds of the present invention are dispersed so that the compounds are in contact with the skin and administered transdermally. A suitable transdermal composition may be prepared by mixing the pharmaceutically active compound with a local carrier, such as mineral oil, petrolatum and / or wax, for example paraffin wax or beeswax, together with a strong transdermal accelerator such as dimethyl sulfoxide or propylene glycol. Alternatively, the active substances may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream, gel or ointment. The amount of active compound contained in a topical composition should be such as to release a therapeutically effective amount of the compound over the period of time for which the composition will be on the skin.

Терапевтичното активно съединение с формула I може да се формулира в състав, който се диспергира като аерозол в устната или носната кухина. Такива аерозоли могат да се прилагат чрез опаковка с помпа или опаковка под налягане, съдържаща летлив носител.The therapeutically active compound of formula I can be formulated into a composition that is dispersed as an aerosol in the oral or nasal cavity. Such aerosols may be administered by pump or pressure pack containing volatile carrier.

Терапевтично активното съединение с фор мула I, използвано в метода на настоящото изобретение, може да се прилага и чрез непрекъсната инфузия както от външен източник, например чрез интравенозна инфузия, така и от източник на съединението, поставен в тялото. Вътрешни източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което ще се влива и което непрекъснато се освобождава, например чрез осмоза, и имплантанти, които могат да бъдат (а) течни, например маслена суспензия на съединението, което ще се влива, например под формата на слабо водоразтворими производни като додеканоатова сол или липофилен естер, или (б) твърдо вещество под формата на имплантирана подложка, например от синтетична смола или восъчен материал, за съединението, което ще се влива. Подложката може да представлява единично тяло, съдържащо цялото вещество, или серии от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което ще се освобождава. Количеството активно съединение във вътрешен източник би трябвало да е такова, че да се освобождава терапевтично ефективно количество от съединението за продължителен период от време.The therapeutically active compound of formula I used in the method of the present invention can also be administered by continuous infusion from both an external source, for example by an intravenous infusion, or a source of the compound inserted into the body. Internal sources include implanted reservoirs containing the compound to be infused and which is continuously released, for example by osmosis, and implants, which can be (a) liquid, for example an oily suspension of the compound to be infused, e.g. in the form of slightly water-soluble derivatives such as dodecanoate salt or lipophilic ester, or (b) a solid in the form of an implanted support, for example synthetic resin or waxy material, for the compound to be infused. The support may be a single body containing the whole substance or a series of several bodies, each containing a portion of the compound to be released. The amount of active compound in an internal source should be such as to release a therapeutically effective amount of the compound over an extended period.

В някои лекарствени форми може да е полезно съединенията на настоящото изобретение да се използват под формата на частици с много малки размери, например каквито се получават чрез флуидно смилане.In some dosage forms, it may be advantageous to use the compounds of the present invention in the form of very small particle sizes, such as those obtained by fluid milling.

В съставите на настоящото изобретение активното съединение може да бъде, ако е необходимо, заедно с други съвместими фармакологично активни компоненти.In the compositions of the present invention, the active compound may be, if necessary, together with other compatible pharmacologically active components.

Изобретението предвижда още използването на съединения с формула I в производството на лекарства за лечение на разстройства при храненето, например анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други сродни заболявания, известни на специалистите в областта.The invention further provides the use of compounds of formula I in the manufacture of medicaments for the treatment of eating disorders, for example anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition, nutrition and other related diseases known to those skilled in the art.

В друг аспект изобретението осигурява още фармацевтичен състав за лечение на анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене, прехранване и други сродни заболявания, известни на специалистите в областта, включващ съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.In another aspect, the invention further provides a pharmaceutical composition for treating anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition, nutrition and other related diseases known to those skilled in the art, including a compound of formula I together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Ефикасността на съединенията с формула I при лечение на апнея по време на сън се демонстрира чрез данните, дадени по-долу, и клинично изпитание с подходяща група хора.The efficacy of the compounds of formula I in the treatment of sleep apnea is demonstrated by the data given below and a clinical trial with an appropriate group of people.

За лечение на някои от разстройствата, описани в настоящото изобретение, са били използвани инхибитори на повторното усвояване на моноамини. Известно е обаче, че тези съединения имат някои недостатъци. Първо, такива съединения не са ефективни при всички пациенти. Второ, там, където съединенията са ефективни, те не могат да осигурят цялостно лечение на разстройството. Трето, съществуват много нежелани странични ефекти, известни за този тип съединения. Такива странични ефекти включват гадене, сексуални нарушения, лек световъртеж, сомнолентносг, изпотяване, тремор, сухота в устата, астения, инсомния, диария, главоболие, повръщане, потиснатост, сънливост, виене на свят, треска, зачервяване или алергични реакции, артралгия, миалгия, конвулсии, хипомания и мания.Monoamine reuptake inhibitors have been used to treat some of the disorders described in the present invention. However, it is known that these compounds have some drawbacks. First, such compounds are not effective in all patients. Second, where the compounds are effective, they cannot provide complete treatment for the disorder. Third, there are many undesirable side effects known for this type of compound. Such side effects include nausea, sexual disorders, mild dizziness, somnolence, sweating, tremor, dry mouth, asthenia, insomnia, diarrhea, headache, vomiting, depression, somnolence, dizziness, fever, redness, or allergic reactions, allergy, allergy, , convulsions, hypomania and mania.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Сред инхибиторите на повторно усвоява не на монамин, сибутрамин (формула I, R =0^, R₂=CH₃) има уникален фармакологичен профил. Чрез фармакологично активните си метаболити (метаболит 1, Rj=H), R₂=CH_? във формула I и 5 метаболит 2, R^H, R₂=H във формула I) сибутрамин инхибира повторното усвояване на всички три моноамина, с което се различава от селективните инхибитори на серотонин (5-НТ), например флуоксетин, селективни инхибитори на 10 повторно усвояване на норадреналин, например дезипрамин, селективни инхибитори на повторно усвояване на допамин, например бупропион и инхибитори на повторно усвояване на серотониннорадреналин, например венлафаксин (таблица 1). 15 Тази уникална комбинация от фармакологични действия нарежда сибутрамин и другите съединения с формула I като ефективни при лечение на анорексия нервоза, булимия нервоза, недостатъчно хранене и прехранване.Among moninamine reuptake inhibitors, sibutramine (formula I, R = O ^, R ₂ = CH ₃ ) has a unique pharmacological profile. By its pharmacologically active metabolites (metabolite 1, Rj = H), R ₂ = CH _? in Formulas I and 5 metabolite 2, R 1 H, R ₂ = H in Formula I) sibutramine inhibits the reuptake of all three monoamines, which is different from selective serotonin (5-HT) inhibitors, e.g., fluoxetine, selective inhibitors of 10 Noradrenaline reuptake, eg desipramine, selective dopamine reuptake inhibitors, eg bupropion, and serotoninadrenaline reuptake inhibitors, eg venlafaxine (Table 1). 15 This unique combination of pharmacological actions has made sibutramine and other compounds of Formula I effective in the treatment of anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition and nutrition.

Анализите по-долу са проведени по начина, описан в WO 1998/041528.The assays below were performed as described in WO 1998/041528.

Таблица ITable I

Сравнение на in vitro профили на инхибиране от пример 1 и 2 на повторно усвояване на моноамин и различни цитирани инхибитори на повторно усвояване на моноамин в тъкан от плъши мозъкComparison of in vitro monoamine reuptake inhibition profiles of Examples 1 and 2 and various cited monoamine reuptake inhibitors in rat brain tissue

Ki(nM) Ki (nM) [³Н]норадреналин[ ³ H] noradrenaline [³Н]5-НТ[ ³ H] 5-HT [³Н]допамин[ ³ H] dopamine Пример 1 Example 1 3 3 18 18 24 24 Пример 2 Example 2 5 5 26 26 31 31 Бупропион Bupropion 2590 2590 18312 18312 409 409 Дезипрамин Desipramine 2 2 200 200 4853 4853 Флуоксетин Fluoxetine 320 320 11 11 2025 2025 Венлафаксин Venlafaxine 196 196 26 26 2594 2594

Резултатите са средни стойности от >3 определянияThe results are averages of> 3 determinations

Пример 1. R^H, R₂=CH₃ във формула IExample 1. R 1 H, R ₂ = CH ₃ in formula I

Пример 2. R^H, R₂=H във формула IExample 2. R 1 H, R ₂ = H in formula I

Claims

Use of N-substituted derivatives of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine of formula I, including a therapeutically effective amount of a compound of formula I

D 1 H ₃ CCHCH ₂ CHNR _t R ₂ including its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts, in which formula R and TC are independently H or methyl in the manufacture of a medicament for the treatment of eating disorders.

Use according to claim 1, wherein the eating disorder is anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition, nutrition and other similar disorders known to one skilled in the art.

Use according to claim 1 or 2, wherein the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butylamine hydrochloride.

The use according to claim 1 or 2, wherein the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate.

Use according to claim 1 or 2, wherein the compound is:

(+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -1H-methylamine;

(-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutyl} -NG-methylamine;

(+) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3 methylbutylamine;

(-) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutylamine;

(+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -N, N-dimethylamine;

(-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutyl} -N, L1-dimethylamine;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A pharmaceutical composition for the treatment of eating disorders, characterized by including its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts, in which formula R 1 and R 1 are independently H or methyl together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the eating disorder is anorexia nervosa, bulimia nervosa, malnutrition, nutrition and other similar disorders known to one skilled in the art.

Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the compound of formula I is b1, L-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride.

A pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate.

10. A pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the compound is selected from:

(+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -T4-methylamine;

(-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -1H-methylamine;

(+) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3 methylbutylamine;

(-) 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3methylbutylamine, (+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -1, N-dimethylamine;

(-) - N - {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] 3-methylbutyl} -B [, N, N-dimethylamine;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.