CS259545B2 - Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production - Google Patents
Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259545B2 CS259545B2 CS869305A CS930586A CS259545B2 CS 259545 B2 CS259545 B2 CS 259545B2 CS 869305 A CS869305 A CS 869305A CS 930586 A CS930586 A CS 930586A CS 259545 B2 CS259545 B2 CS 259545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- cyclobutyl
- dimethyl
- chlorophenyl
- methylbutylamine hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- -1 N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydride chloride monohydrate Chemical compound 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(3-methylbutyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(NCCC(C)C)CCC1 HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMVDRDAAUYWKL-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CCN HOMVDRDAAUYWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- OUVFHVJVFLFXPQ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 OUVFHVJVFLFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZISORLJJDLBQ-UHFFFAOYSA-N butyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCNC AOZISORLJJDLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby monohydrátu N,N-dimethyl-1-[.1-(4 chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuťylammhydrochloridu, vyznačující se tím, že se N,N-dimethyl-1-(1-( 4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid překrystaluje z prostředí tvořeného vodou nebo obsahujícího vodu. Vyráběný monohydrát není, hygroskopický a snadněji se s ním manipuluje při výrobě lékových forem obsahujících shora zmíněnou sloučeninu jako účinnou látku. .
Vynález se týká N,N-dimethyl-l-[l-(4-
- chl orf eny 1) cyklob uty 1 ]-3-me thylbutylamin-hydrochloridu, který je užitečný při léčbě depresí.
V britském patentovém spisu č. 2 098 602 jsou popsány preparativní metody, které by mohly být vhodné pro přípravu shora uvedené sloučeniny. Autoři tohoto vynálezu zjistili, že různé vzorky N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, připravené metodami popsanými ve shora citovaném britském patentovém spisu, obsahují rozdílná množství vody, a že jsou hygroskopické. Při přípravě léčiv je používání hygroskopických materiálů nežádoucí, protože při manipulaci s těmito hygroskopickými látkami dochází nutně к obtížím. Při přípravě léčiv je základním požadavkem, aby každá jednotková dávka obsahovala účinnou látku v přesném množství, což lze obtížně dosáhnout s účinnými látkami, které pohlcují vodu z okolního prostředí. Nyní bylo zjištěno, že připraví-li se .N,N-dlmethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl jcyklobutyl ] -3-methylbutylaminhydrochlorid ve formě monohydrátu, získá se nehygroskopický produkt, který je vhodný pro přípravu kapslí, tablet a jiných lékových forem. Vynález tedy popisuje monohydrát N,N-dimethyl-l-
- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methy lbutylamin-hydrochloridu, způsob jeho výroby, farmaceutické prostředky obsahující zmíněný monohydrát a použití těchto farmaceutických prostředků při léčbě depresí.
Monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl ] cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrocbloridu je možno připravit tak, že se N.N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorid uvede do styku s prostředím tvořeným vodou nebo obsahujícím vodu. V souladu s výhodným provedením se monohydrát N,N-dimethyl-l-
- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu připravuje překrystalováním N.N-dimethyl-1- (1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu z vody nebo z prostředí obsahujícího vodu, jímž může být směs vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou (například toluenu, xylenu nebo cyklohexanu) nebo směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou (například acetonu, 2-propanolu, technického Jihu, denaturovaného methanolem, 2-ethoxyethanolu, tetrahydrof uranu, 1,4-dioxanu, methylacetátu nebo 1,2-dimethoxyethanu). Alternativní způsoby přípravy monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu zahrnují
a) uvedení pevného N,N-dimethyl-l-[l-
- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, s výhodou v jemně rozmělněné formě, do styku s plynným prostředím obsahujícím nebo tvořeným vodní parou a
b) suspendování N,N-dimothyl-l-[l-(4-chloirf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin
-hydrochloridu ve vodě nebo v prostředí obsahujícím vodu.
Monohydrát N.N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl ) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu lze rovněž připravit tak, že se na N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin působí kyselinou chlorovodíkovou nebo rozpouštědlem (například acetonem nebo ethanolem) obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou.
Rovněž se popisují farmaceutické prostředky použitelné při léčbě depresí, obsahující terapeuticky účinné množství monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto farmaceutické prostředky mohou být v libovolné známé lékové formě vhodné к orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče nebo ředidla, vhodné pro použití v těchto prostředcích, jsou v oblasti farmacie dobře známé. Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou tablety nebo kapsle určené к orálnímu podání. Každá tableta nebo kapsle může obsahovat 0,5 až 25, s výhodou 1 až 12,5 mg monohydrátu N,N-dimethyl-l-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl ] -3-methylbuty lamin-hydr ochloridu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno používat v humánní medicíně při léčbě depresí. Při této léčbě je možno denně aplikovat celkem 0,5 až 150 mg, s výhodou 1 až 50 mg monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, kteroužto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tyto příklady popisují přípravu monohydrátu N,N-dimethyl-1-(1-( 4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu. Autoři tohoto vynálezu zjistili, že N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf eny 1) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorid, který byl připraven metodami popsanými v britském patentovém spisu č. 2 098 602, a který se používá jako výchozí materiál v příkladech 1 až 11 a 14 až 16, je hygroskopický a může obsahovat různá množství, ale méně než 1 molekvivalent vody.
Produkty z následujících příkladů byly charakterizovány vyhovující elementární analýzou (C, Η, N, Cl) a vyhovující analýzou na obsah vody.
Předipokládá se, že při pokusech o stanovení teploty tání monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorldu za použití běžného laboratorního zařízení vzorek při zvyšování teploty postupně ztrácí vodu, a že zjištěná teplota tání je teplotou tání dehydratovaného materiálu.
Příklad 1
0,5 g N,N-di,methyl-l-[l-(4-chlorf enyl)cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí v 5 ml vroucí vody, roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ochladí. Produkt vykrystalovaný z ochlazeného filtrátu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) c yklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 193 až 195,5 °C.
Příklad 2 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí ve vroucí směsi 126 ml toluenu a 12,6 ml vody. Roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ochladí. Produkt vykrystalovaný z ochlazeného filtrátu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát Ν,Ν-dimethy 1-1-(1-( 4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydr o chloridu o teplotě tání 194 až 196 C.
Příklad 3 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyk lobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí ve vroucí směsi 110 ml acetonu a
1,2 ml vody. Roztok se za horka zfiltruje a objem filtrátu se sníží oddestilováním 80 ml rozpouštědla. Z ochlazeného filtrátu se odfiltruje vyloučený produkt, který po· vysušení ve vakuu při teplotě místnosti poskytne monohydrát N,N-dimethyl-l-[ 1- (4-chlorfenyljcyklobutyl ]-3-methylbutyÍamin-hydrochloridu o teplotě tání 195
Příklady 4až6
Vzorek N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl ] cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu (1 g), který byl 7 hodin dehydratován ve vakuu při teplotě 70 CC, se rozpustí ve vroucí směsi 0,5 ml vody a 4,5 ml organického rozpouštědla. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se 3 hodiny chladí na 4 -C. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a 18 hodin se suší ve vakuu při teplofě místnosti. V následujícím přehledu jsou uvedeny teploty tání jednotlivých vzorků získaného monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- [ 4chlorfenyl jcyklobutyl l-3-rnethylbutylamin-hydrochloridu.
| Příklad číslo | Rozpouštědlo | Teplota tání (°C) |
| 4 | technický líh denaturovaný | 195 až 198 |
| methylalkoholem | (při 160 seschnutí] | |
| 5 | 2-propanol | 195 až 198 (při 163 seschnutí] |
| 6 | 2-ethoxyethanol | 194 až 198 (při 166 seschnutí] |
Příklady 7 až 11
Vzorek (1 g) N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methy lbuty lamin-hydrochloridu, který byl 7 hodin dehydratován ve vakuu při teplotě 70 °C, se uvede do styku s x ml níže uvedeného organického rozpouštědla a pak se přidá у ml vody. Směs se zahřeje к varu, výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se 3 hodiny nechá stát při teplotě 4 °Č. V pří kladech 10 a 11 se roztok nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin a krystaliza.ee se vyvolá snížením objemu rozpouštědla odpařením v proudu vzduchu. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti (18 hodinJ. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl jcyklobutyl ] -3-methylbutyk’min-hydrochloridu.
Teploty tání jednotlivých vzorků jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Příklad č.
Rozpouštědlo x У
Teplota tání (°C)
| 7 | 1,2-dimethoxyethan | 10 | 1 | 196 až 198 (při 185 seschnutí) |
| 8 | xylen | 15 | 1 | 196 až 198 (při 166 seschnutí) |
| 9 | cyklohexan | 30 | 2 | 193 až 197 (při 160 seschnutí) |
| 10 | 1,4-dioxan | 25 | 1 | 196 až 199 (při 160 seschnutí) |
| 11 | methylacetát | 25 | 2 | 197 až 202 |
259S45
Příklady 12 а 13
К vzorku NJN-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-3-methylbutylaminu, o hmotnosti 1 g, se přidá 1 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se rozpustí v minimálním množství vroucího organického rozpouštědla uvedeného níže. Výsledný roztok se pak nechá zchladnout na teplotu míst nosti. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a 18 hodin se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu. Teploty tání jednotlivých vzorku jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Příklad číslo
Rozpouštědlo aceton ethanol
Teplota tání __ГС) _____
194 až 197
196 až 201
Příklad 14 g N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-3-methylbutylamin-hydrochloridu se ve směsi 30 ml toluenu a 3 ml 2-propanolu zahřeje na 90 °C a pak se nechá zchladnout na 72 °C. Po přidání 0,9 ml vody se směs ochladí na 25 °C a na 30 minut se vloží do chladicí lázně tvořené vodou s ledem. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, prornyje se studeným toluenem a vysuší se odsátím při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-h ydrochloridu o teplotě tání 193 až 195 °C (při 150 až 155 °C sesychání).
Příklad 15
24,1 g N,N-dimethyl-l-[.L-( 4-chIorfonylJcyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochÍoridu se rozpustí ve vroucí směsi 72 ml vody a 7 ml tetrahydrofuranu a. výsledrr směs se nechá zchladnout. Vyloučený pevný produkt se Odfiltruje a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se monohydrát Ν,Ν-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) cyk lobutyl ] -3-metliylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 193 až 195 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorídu, vyznačující se tím, že se N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)c yklobutyl ] -3-methylb utylamin-hydroclilorid překrystalnje z prostředí tvořeného vodou nebo obsahujícího vodu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako prostředí obsahující vodu použije směs vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije toluen.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se
Příklad 16
48,2 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl )c yklobutyl ]-3-metliylbuty lamin-hydrochloridu se suspenduje ve 145 ml vody a suspenze se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší se odsáváním při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 191 až 195,5 °C.
Nehygroskopický charakter produktů připravených podle shora uvedených příkladů ilustruje následující srovnávací pokus.
Vzorek N,N-dimethyl-l-[ l-(4-chlorfenyl )cyklobutyl ] -3-methylbutylamiin-hydr ochloridu se 16 hodin dehydratuje ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C a pak se uchovává v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Podle analýzy neobsahuje tento materiál žádnou vodu. Pokud se tento vzorek na 1 měsíc vystaví účinkům okolní atmosféry, obsahuje podle analýzy zhruba 3 °/o vody, což odpovídá cca 0,6 molekvivalentu vody. Pokud se však vzorek monohydrátu N;N-dimethyl-1 - [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ]-3-methylhutylamin-hydrochloridu vystaví na 5 měsíců účinkům okolní atmosféry, nedojde к zvýšení obsahu vody, což svědčí o tom, že vzorek nepřijímá vodu.
7 Y N Á L E Z U tím, že se jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije xylen nebo cyklohexan.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako prostředí obsahující vodu použije směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo mísitelné s vodou použije aceton.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo mísitelné s vodou použije technický líh denaturovaný methanolem, 2-ethoxyethanol, 1,2-dimethoxyethan, 2-propa,nol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo methylacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858531071A GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | Therapeutic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS930586A2 CS930586A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259545B2 true CS259545B2 (en) | 1988-10-14 |
Family
ID=10589895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869305A CS259545B2 (en) | 1985-12-17 | 1986-12-15 | Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4929629A (cs) |
| EP (1) | EP0230742B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62155240A (cs) |
| KR (1) | KR940008913B1 (cs) |
| CN (1) | CN1016245B (cs) |
| AT (1) | ATE56942T1 (cs) |
| AU (1) | AU601167B2 (cs) |
| CA (1) | CA1266278A (cs) |
| CS (1) | CS259545B2 (cs) |
| DD (1) | DD263050A5 (cs) |
| DE (1) | DE3674570D1 (cs) |
| DK (1) | DK170770B1 (cs) |
| EG (1) | EG17770A (cs) |
| ES (1) | ES2018163T4 (cs) |
| FI (1) | FI90413C (cs) |
| GB (1) | GB8531071D0 (cs) |
| GE (1) | GEP19970812B (cs) |
| GR (1) | GR3001069T3 (cs) |
| HU (1) | HU201901B (cs) |
| IE (1) | IE59429B1 (cs) |
| IL (1) | IL80934A (cs) |
| IN (1) | IN163129B (cs) |
| LU (1) | LU90865I2 (cs) |
| MX (1) | MX4684A (cs) |
| NL (1) | NL300065I1 (cs) |
| NO (2) | NO165540C (cs) |
| NZ (1) | NZ218578A (cs) |
| PH (1) | PH22481A (cs) |
| PL (1) | PL149519B1 (cs) |
| PT (1) | PT83958B (cs) |
| SU (1) | SU1443796A3 (cs) |
| UA (1) | UA7206A1 (cs) |
| YU (1) | YU46033B (cs) |
| ZA (1) | ZA869078B (cs) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| WO1994000114A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine |
| WO1994000047A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB9619962D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9619961D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6696495B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| AU2730800A (en) * | 1999-01-20 | 2000-08-07 | Abbott Laboratories | Method to aid smoking cessation |
| BG65170B1 (bg) * | 1999-03-17 | 2007-05-31 | Knoll Gmbh | Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето |
| WO2000056309A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Method of treating sexual dysfunction |
| BR0009161A (pt) * | 1999-03-19 | 2002-01-22 | Knoll Gmbh | Tratamento de certos cânceres associados a ganho de peso |
| AU3895300A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of chronic fatigue syndrome |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6365632B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-04-02 | Knoll Pharmaceuticals Company | Treatment of orthostatic hypotension |
| WO2000056308A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Prevention of cardiovascular disease |
| US6803387B1 (en) | 1999-03-19 | 2004-10-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia |
| US6376553B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-04-23 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pain |
| HUP0200501A3 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-29 | Abbott Gmbh & Co Kg | Use of n,n-dimethyl-1-[1-(4chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine for treating sleep apnoea |
| US6441046B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-27 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Control of metabolism |
| IL145238A0 (en) * | 1999-03-19 | 2002-06-30 | Knoll Gmbh | Treatment of osteoarthritis |
| WO2000056321A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of hyperactivity disorders |
| US6403650B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-11 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pulmonary hypertension |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US6380200B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Pfizer, Inc. | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| US6232347B1 (en) | 2000-03-17 | 2001-05-15 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of osteoarthritis |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| WO2003077847A2 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted amides |
| KR100536750B1 (ko) * | 2002-10-05 | 2005-12-16 | 한미약품 주식회사 | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 |
| AU2003264968B2 (en) * | 2002-10-05 | 2006-03-16 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| GB0310361D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| WO2006073292A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Cj Corporation | Inorganic acid salts of sibutramine |
| US8283312B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-10-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders |
| KR100781882B1 (ko) * | 2005-07-12 | 2007-12-05 | 주식회사유한양행 | 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물 |
| WO2007015162A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Pfizer Limited | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds |
| WO2007034910A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物 |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1989196B1 (en) * | 2006-02-23 | 2013-02-13 | Pfizer Limited | Piperidinoylpyrrolidines as melanocortin type 4 receptor agonists |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| AU2007296074B2 (en) * | 2006-09-15 | 2012-07-12 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines |
| WO2008059335A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
| US20080182851A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-07-31 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US20080221057A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-09-11 | Wyeth | Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| EP2131835A1 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| WO2009037542A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| AU2009278838B2 (en) * | 2008-08-06 | 2013-07-25 | Pfizer Limited | Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| EP2395987A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| PT2496583E (pt) | 2009-11-02 | 2015-01-14 | Pfizer | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
| TR201802207T4 (tr) | 2010-03-29 | 2018-03-21 | Astellas Pharma Inc | Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim. |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| EP2590969B1 (en) | 2010-07-06 | 2014-10-15 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents 976 |
| SI3023102T1 (sl) | 2010-11-04 | 2018-11-30 | Albireo Ab | IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni |
| WO2012064267A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| UY34194A (es) | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
| US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| CN110372522B (zh) * | 2019-07-30 | 2020-10-02 | 南京工业大学 | 一种从含有戊二胺的固相中汽提回收戊二胺的方法 |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
| SE7600674L (sv) * | 1975-02-05 | 1976-08-06 | Rohm & Haas | Fungicider |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB2115409B (en) * | 1982-02-24 | 1985-08-07 | Zyma Sa | Novel crystal modifications of (+)-catechin |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
| ZA836848B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
-
1985
- 1985-12-17 GB GB858531071A patent/GB8531071D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-25 IE IE310286A patent/IE59429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-28 IN IN921/MAS/86A patent/IN163129B/en unknown
- 1986-12-02 YU YU205086A patent/YU46033B/sh unknown
- 1986-12-02 ZA ZA869078A patent/ZA869078B/xx unknown
- 1986-12-04 PH PH34552A patent/PH22481A/en unknown
- 1986-12-05 DK DK585786A patent/DK170770B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 ES ES86309631T patent/ES2018163T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 FI FI865030A patent/FI90413C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 EP EP86309631A patent/EP0230742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 DE DE8686309631T patent/DE3674570D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 AT AT86309631T patent/ATE56942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 IL IL80934A patent/IL80934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 NZ NZ218578A patent/NZ218578A/xx unknown
- 1986-12-11 AU AU66442/86A patent/AU601167B2/en not_active Expired
- 1986-12-15 SU SU4028642A patent/SU1443796A3/ru active
- 1986-12-15 DD DD86297631A patent/DD263050A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 UA UA4028642A patent/UA7206A1/uk unknown
- 1986-12-15 CS CS869305A patent/CS259545B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 NO NO865093A patent/NO165540C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 MX MX468486A patent/MX4684A/es unknown
- 1986-12-16 PL PL1986263020A patent/PL149519B1/pl unknown
- 1986-12-16 JP JP61299806A patent/JPS62155240A/ja active Granted
- 1986-12-16 HU HU865232A patent/HU201901B/hu unknown
- 1986-12-16 KR KR1019860010764A patent/KR940008913B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-17 CN CN86108547A patent/CN1016245B/zh not_active Expired
- 1986-12-17 EG EG774/86A patent/EG17770A/xx active
- 1986-12-17 PT PT83958A patent/PT83958B/pt unknown
- 1986-12-17 CA CA000525648A patent/CA1266278A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-19 US US07/342,638 patent/US4929629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 US US07/467,471 patent/US5068440A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 GR GR90400895T patent/GR3001069T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-20 GE GEAP19941745A patent/GEP19970812B/en unknown
-
2001
- 2001-10-04 NL NL300065C patent/NL300065I1/nl unknown
- 2001-12-18 LU LU90865C patent/LU90865I2/fr unknown
-
2005
- 2005-09-14 NO NO2005022C patent/NO2005022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS259545B2 (en) | Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production | |
| US3976773A (en) | Piperazine diones | |
| US10457666B2 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| US3862139A (en) | Heterocyclic benzamide compounds | |
| WO2025167362A1 (zh) | 6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型b及其用途和制备方法 | |
| US4322418A (en) | Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use | |
| GB2184122A (en) | N,n-dimethyl-1-1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl-3-methylbutylamine saltt | |
| US4006159A (en) | Substituted 1,2,4-triazole carboxamides | |
| CZ299700B6 (cs) | Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití | |
| US3855283A (en) | Levo 1-amino-3-chloro-2-propanol and acid addition salts thereof | |
| IL34882A (en) | Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| RU2171811C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ТРИГИДРОХЛОРИД ДЕОКСИСПЕРГУАЛИНА В β-ФОРМЕ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| EP0008696B1 (en) | Basically substituted urea compounds, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO161102B (no) | Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift. | |
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof | |
| US4672055A (en) | Erythromycin salt with mucosecretolytic and fluidizing activity and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| US3897426A (en) | 1-(3-(AMINO ALKYL)-2-OXO-2H-1-benzopyran-7-yl)-ureas | |
| US20100076017A1 (en) | Sitamaquine tosylate for the treatment of leishmaniasis | |
| EP0140395A1 (en) | Water soluble derivatives of 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4038400A (en) | Method of treating conditions of delayed hypersensitivity using bis-basic substituted acenaphthene derivatives | |
| EP0061434A1 (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazole as antiviral agents and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011215 |