CS259545B2 - Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production - Google Patents
Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259545B2 CS259545B2 CS869305A CS930586A CS259545B2 CS 259545 B2 CS259545 B2 CS 259545B2 CS 869305 A CS869305 A CS 869305A CS 930586 A CS930586 A CS 930586A CS 259545 B2 CS259545 B2 CS 259545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- cyclobutyl
- dimethyl
- chlorophenyl
- methylbutylamine hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- -1 N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydride chloride monohydrate Chemical compound 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(3-methylbutyl)cyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(NCCC(C)C)CCC1 HOYQMNCVVNGSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMVDRDAAUYWKL-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CCN HOMVDRDAAUYWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- OUVFHVJVFLFXPQ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 OUVFHVJVFLFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZISORLJJDLBQ-UHFFFAOYSA-N butyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCNC AOZISORLJJDLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby monohydrátu N,N-dimethyl-1-[.1-(4 chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuťylammhydrochloridu, vyznačující se tím, že se N,N-dimethyl-1-(1-( 4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid překrystaluje z prostředí tvořeného vodou nebo obsahujícího vodu. Vyráběný monohydrát není, hygroskopický a snadněji se s ním manipuluje při výrobě lékových forem obsahujících shora zmíněnou sloučeninu jako účinnou látku. .
Vynález se týká N,N-dimethyl-l-[l-(4-
- chl orf eny 1) cyklob uty 1 ]-3-me thylbutylamin-hydrochloridu, který je užitečný při léčbě depresí.
V britském patentovém spisu č. 2 098 602 jsou popsány preparativní metody, které by mohly být vhodné pro přípravu shora uvedené sloučeniny. Autoři tohoto vynálezu zjistili, že různé vzorky N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, připravené metodami popsanými ve shora citovaném britském patentovém spisu, obsahují rozdílná množství vody, a že jsou hygroskopické. Při přípravě léčiv je používání hygroskopických materiálů nežádoucí, protože při manipulaci s těmito hygroskopickými látkami dochází nutně к obtížím. Při přípravě léčiv je základním požadavkem, aby každá jednotková dávka obsahovala účinnou látku v přesném množství, což lze obtížně dosáhnout s účinnými látkami, které pohlcují vodu z okolního prostředí. Nyní bylo zjištěno, že připraví-li se .N,N-dlmethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl jcyklobutyl ] -3-methylbutylaminhydrochlorid ve formě monohydrátu, získá se nehygroskopický produkt, který je vhodný pro přípravu kapslí, tablet a jiných lékových forem. Vynález tedy popisuje monohydrát N,N-dimethyl-l-
- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methy lbutylamin-hydrochloridu, způsob jeho výroby, farmaceutické prostředky obsahující zmíněný monohydrát a použití těchto farmaceutických prostředků při léčbě depresí.
Monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl ] cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrocbloridu je možno připravit tak, že se N.N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorid uvede do styku s prostředím tvořeným vodou nebo obsahujícím vodu. V souladu s výhodným provedením se monohydrát N,N-dimethyl-l-
- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu připravuje překrystalováním N.N-dimethyl-1- (1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu z vody nebo z prostředí obsahujícího vodu, jímž může být směs vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou (například toluenu, xylenu nebo cyklohexanu) nebo směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou (například acetonu, 2-propanolu, technického Jihu, denaturovaného methanolem, 2-ethoxyethanolu, tetrahydrof uranu, 1,4-dioxanu, methylacetátu nebo 1,2-dimethoxyethanu). Alternativní způsoby přípravy monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu zahrnují
a) uvedení pevného N,N-dimethyl-l-[l-
- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, s výhodou v jemně rozmělněné formě, do styku s plynným prostředím obsahujícím nebo tvořeným vodní parou a
b) suspendování N,N-dimothyl-l-[l-(4-chloirf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin
-hydrochloridu ve vodě nebo v prostředí obsahujícím vodu.
Monohydrát N.N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl ) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu lze rovněž připravit tak, že se na N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin působí kyselinou chlorovodíkovou nebo rozpouštědlem (například acetonem nebo ethanolem) obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou.
Rovněž se popisují farmaceutické prostředky použitelné při léčbě depresí, obsahující terapeuticky účinné množství monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto farmaceutické prostředky mohou být v libovolné známé lékové formě vhodné к orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče nebo ředidla, vhodné pro použití v těchto prostředcích, jsou v oblasti farmacie dobře známé. Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou tablety nebo kapsle určené к orálnímu podání. Každá tableta nebo kapsle může obsahovat 0,5 až 25, s výhodou 1 až 12,5 mg monohydrátu N,N-dimethyl-l-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl ] -3-methylbuty lamin-hydr ochloridu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno používat v humánní medicíně při léčbě depresí. Při této léčbě je možno denně aplikovat celkem 0,5 až 150 mg, s výhodou 1 až 50 mg monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu, kteroužto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tyto příklady popisují přípravu monohydrátu N,N-dimethyl-1-(1-( 4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu. Autoři tohoto vynálezu zjistili, že N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf eny 1) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorid, který byl připraven metodami popsanými v britském patentovém spisu č. 2 098 602, a který se používá jako výchozí materiál v příkladech 1 až 11 a 14 až 16, je hygroskopický a může obsahovat různá množství, ale méně než 1 molekvivalent vody.
Produkty z následujících příkladů byly charakterizovány vyhovující elementární analýzou (C, Η, N, Cl) a vyhovující analýzou na obsah vody.
Předipokládá se, že při pokusech o stanovení teploty tání monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorldu za použití běžného laboratorního zařízení vzorek při zvyšování teploty postupně ztrácí vodu, a že zjištěná teplota tání je teplotou tání dehydratovaného materiálu.
Příklad 1
0,5 g N,N-di,methyl-l-[l-(4-chlorf enyl)cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí v 5 ml vroucí vody, roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ochladí. Produkt vykrystalovaný z ochlazeného filtrátu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) c yklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 193 až 195,5 °C.
Příklad 2 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí ve vroucí směsi 126 ml toluenu a 12,6 ml vody. Roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ochladí. Produkt vykrystalovaný z ochlazeného filtrátu se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát Ν,Ν-dimethy 1-1-(1-( 4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin-hydr o chloridu o teplotě tání 194 až 196 C.
Příklad 3 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyk lobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu se rozpustí ve vroucí směsi 110 ml acetonu a
1,2 ml vody. Roztok se za horka zfiltruje a objem filtrátu se sníží oddestilováním 80 ml rozpouštědla. Z ochlazeného filtrátu se odfiltruje vyloučený produkt, který po· vysušení ve vakuu při teplotě místnosti poskytne monohydrát N,N-dimethyl-l-[ 1- (4-chlorfenyljcyklobutyl ]-3-methylbutyÍamin-hydrochloridu o teplotě tání 195
Příklady 4až6
Vzorek N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl ] cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu (1 g), který byl 7 hodin dehydratován ve vakuu při teplotě 70 CC, se rozpustí ve vroucí směsi 0,5 ml vody a 4,5 ml organického rozpouštědla. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se 3 hodiny chladí na 4 -C. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a 18 hodin se suší ve vakuu při teplofě místnosti. V následujícím přehledu jsou uvedeny teploty tání jednotlivých vzorků získaného monohydrátu N,N-dimethyl-l- [ 1- [ 4chlorfenyl jcyklobutyl l-3-rnethylbutylamin-hydrochloridu.
| Příklad číslo | Rozpouštědlo | Teplota tání (°C) |
| 4 | technický líh denaturovaný | 195 až 198 |
| methylalkoholem | (při 160 seschnutí] | |
| 5 | 2-propanol | 195 až 198 (při 163 seschnutí] |
| 6 | 2-ethoxyethanol | 194 až 198 (při 166 seschnutí] |
Příklady 7 až 11
Vzorek (1 g) N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methy lbuty lamin-hydrochloridu, který byl 7 hodin dehydratován ve vakuu při teplotě 70 °C, se uvede do styku s x ml níže uvedeného organického rozpouštědla a pak se přidá у ml vody. Směs se zahřeje к varu, výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se 3 hodiny nechá stát při teplotě 4 °Č. V pří kladech 10 a 11 se roztok nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin a krystaliza.ee se vyvolá snížením objemu rozpouštědla odpařením v proudu vzduchu. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti (18 hodinJ. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl jcyklobutyl ] -3-methylbutyk’min-hydrochloridu.
Teploty tání jednotlivých vzorků jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Příklad č.
Rozpouštědlo x У
Teplota tání (°C)
| 7 | 1,2-dimethoxyethan | 10 | 1 | 196 až 198 (při 185 seschnutí) |
| 8 | xylen | 15 | 1 | 196 až 198 (při 166 seschnutí) |
| 9 | cyklohexan | 30 | 2 | 193 až 197 (při 160 seschnutí) |
| 10 | 1,4-dioxan | 25 | 1 | 196 až 199 (při 160 seschnutí) |
| 11 | methylacetát | 25 | 2 | 197 až 202 |
259S45
Příklady 12 а 13
К vzorku NJN-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-3-methylbutylaminu, o hmotnosti 1 g, se přidá 1 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se rozpustí v minimálním množství vroucího organického rozpouštědla uvedeného níže. Výsledný roztok se pak nechá zchladnout na teplotu míst nosti. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se organickým rozpouštědlem a 18 hodin se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu. Teploty tání jednotlivých vzorku jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Příklad číslo
Rozpouštědlo aceton ethanol
Teplota tání __ГС) _____
194 až 197
196 až 201
Příklad 14 g N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-3-methylbutylamin-hydrochloridu se ve směsi 30 ml toluenu a 3 ml 2-propanolu zahřeje na 90 °C a pak se nechá zchladnout na 72 °C. Po přidání 0,9 ml vody se směs ochladí na 25 °C a na 30 minut se vloží do chladicí lázně tvořené vodou s ledem. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, prornyje se studeným toluenem a vysuší se odsátím při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-h ydrochloridu o teplotě tání 193 až 195 °C (při 150 až 155 °C sesychání).
Příklad 15
24,1 g N,N-dimethyl-l-[.L-( 4-chIorfonylJcyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochÍoridu se rozpustí ve vroucí směsi 72 ml vody a 7 ml tetrahydrofuranu a. výsledrr směs se nechá zchladnout. Vyloučený pevný produkt se Odfiltruje a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se monohydrát Ν,Ν-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) cyk lobutyl ] -3-metliylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 193 až 195 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby monohydrátu N,N-dimethyl-1- [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochlorídu, vyznačující se tím, že se N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)c yklobutyl ] -3-methylb utylamin-hydroclilorid překrystalnje z prostředí tvořeného vodou nebo obsahujícího vodu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako prostředí obsahující vodu použije směs vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije toluen.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se
Příklad 16
48,2 g N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl )c yklobutyl ]-3-metliylbuty lamin-hydrochloridu se suspenduje ve 145 ml vody a suspenze se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší se odsáváním při teplotě místnosti. Získá se monohydrát N,N-dimethyl-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methylbutylamin-hydrochloridu o teplotě tání 191 až 195,5 °C.
Nehygroskopický charakter produktů připravených podle shora uvedených příkladů ilustruje následující srovnávací pokus.
Vzorek N,N-dimethyl-l-[ l-(4-chlorfenyl )cyklobutyl ] -3-methylbutylamiin-hydr ochloridu se 16 hodin dehydratuje ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C a pak se uchovává v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Podle analýzy neobsahuje tento materiál žádnou vodu. Pokud se tento vzorek na 1 měsíc vystaví účinkům okolní atmosféry, obsahuje podle analýzy zhruba 3 °/o vody, což odpovídá cca 0,6 molekvivalentu vody. Pokud se však vzorek monohydrátu N;N-dimethyl-1 - [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ]-3-methylhutylamin-hydrochloridu vystaví na 5 měsíců účinkům okolní atmosféry, nedojde к zvýšení obsahu vody, což svědčí o tom, že vzorek nepřijímá vodu.
7 Y N Á L E Z U tím, že se jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije xylen nebo cyklohexan.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako prostředí obsahující vodu použije směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo mísitelné s vodou použije aceton.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo mísitelné s vodou použije technický líh denaturovaný methanolem, 2-ethoxyethanol, 1,2-dimethoxyethan, 2-propa,nol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo methylacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858531071A GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | Therapeutic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS930586A2 CS930586A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259545B2 true CS259545B2 (en) | 1988-10-14 |
Family
ID=10589895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869305A CS259545B2 (en) | 1985-12-17 | 1986-12-15 | Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4929629A (cs) |
| EP (1) | EP0230742B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62155240A (cs) |
| KR (1) | KR940008913B1 (cs) |
| CN (1) | CN1016245B (cs) |
| AT (1) | ATE56942T1 (cs) |
| AU (1) | AU601167B2 (cs) |
| CA (1) | CA1266278A (cs) |
| CS (1) | CS259545B2 (cs) |
| DD (1) | DD263050A5 (cs) |
| DE (1) | DE3674570D1 (cs) |
| DK (1) | DK170770B1 (cs) |
| EG (1) | EG17770A (cs) |
| ES (1) | ES2018163T4 (cs) |
| FI (1) | FI90413C (cs) |
| GB (1) | GB8531071D0 (cs) |
| GE (1) | GEP19970812B (cs) |
| GR (1) | GR3001069T3 (cs) |
| HU (1) | HU201901B (cs) |
| IE (1) | IE59429B1 (cs) |
| IL (1) | IL80934A (cs) |
| IN (1) | IN163129B (cs) |
| LU (1) | LU90865I2 (cs) |
| MX (1) | MX4684A (cs) |
| NL (1) | NL300065I1 (cs) |
| NO (2) | NO165540C (cs) |
| NZ (1) | NZ218578A (cs) |
| PH (1) | PH22481A (cs) |
| PL (1) | PL149519B1 (cs) |
| PT (1) | PT83958B (cs) |
| SU (1) | SU1443796A3 (cs) |
| UA (1) | UA7206A1 (cs) |
| YU (1) | YU46033B (cs) |
| ZA (1) | ZA869078B (cs) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| EP0647134A4 (en) * | 1992-06-23 | 1997-07-30 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DEPRESSION AND OTHER DISEASES USING OPTICALLY PURE SIBUTRAMINE. |
| WO1994000047A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB9619961D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9619962D0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| AU2730800A (en) * | 1999-01-20 | 2000-08-07 | Abbott Laboratories | Method to aid smoking cessation |
| BG65170B1 (bg) * | 1999-03-17 | 2007-05-31 | Knoll Gmbh | Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето |
| CZ298293B6 (cs) | 1999-03-19 | 2007-08-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Léčivo pro léčení poruch spánku |
| WO2000056310A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of chronic fatigue syndrome |
| AU3899100A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of hyperactivity disorders |
| AU3894500A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Prevention of cardiovascular disease |
| WO2000056309A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Method of treating sexual dysfunction |
| US6403650B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-11 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pulmonary hypertension |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| WO2000056319A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of orthostatic hypotension |
| AU3895400A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Control of metabolism |
| AU3896900A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pain |
| IL145238A0 (en) * | 1999-03-19 | 2002-06-30 | Knoll Gmbh | Treatment of osteoarthritis |
| CN1399545A (zh) * | 1999-03-19 | 2003-02-26 | 克诺尔股份有限公司 | 治疗某些与体重增加有关的癌症 |
| US6803387B1 (en) | 1999-03-19 | 2004-10-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US6380200B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Pfizer, Inc. | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| US6232347B1 (en) | 2000-03-17 | 2001-05-15 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of osteoarthritis |
| US6610887B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| JP3813152B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| KR100536750B1 (ko) * | 2002-10-05 | 2005-12-16 | 한미약품 주식회사 | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 |
| JP4278652B2 (ja) * | 2002-10-05 | 2009-06-17 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む医薬組成物 |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| GB0310361D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| KR20070084455A (ko) * | 2004-11-23 | 2007-08-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체 |
| EP1846359A4 (en) | 2005-01-06 | 2010-03-31 | Cj Cheiljedang Corp | INORGANIC ACID SALTS OF SIBUTRAMINE |
| US8283312B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-10-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders |
| KR100781882B1 (ko) * | 2005-07-12 | 2007-12-05 | 주식회사유한양행 | 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물 |
| US20080269233A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-10-30 | Mark David Andrews | Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds |
| US20090203738A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition for Treating Bulimia and Depression Arising from Bulimia |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8138188B2 (en) * | 2006-02-23 | 2012-03-20 | Pfizer Inc. | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| EP2066329B1 (en) | 2006-09-15 | 2017-09-06 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines |
| EP2084127A1 (en) | 2006-11-13 | 2009-08-05 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
| EP2099755A2 (en) * | 2006-11-20 | 2009-09-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20080221057A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-09-11 | Wyeth | Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation |
| US20080248115A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| WO2009037542A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| KR101280786B1 (ko) * | 2008-08-06 | 2013-07-05 | 화이자 리미티드 | 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물 |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US20120053172A1 (en) | 2009-02-12 | 2012-03-01 | Cooperatieve Mirzorg U.A. | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| NZ599945A (en) | 2009-11-02 | 2014-05-30 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
| TR201802207T4 (tr) | 2010-03-29 | 2018-03-21 | Astellas Pharma Inc | Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim. |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| SA111320581B1 (ar) | 2010-07-06 | 2014-06-17 | استرازينيكا ايه بي | مركبات (3-(4-(أمينو ميثيل ) فينوكسي أو فينيل ثيو) أزيتيدين -1- يل) (5- فينيل -1، 3، 4- أوكسا ديازول -2- يل) ميثانون |
| RS57778B1 (sr) | 2010-11-04 | 2018-12-31 | Albireo Ab | Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre |
| KR101890960B1 (ko) | 2010-11-08 | 2018-09-28 | 알비레오 에이비 | Ⅰｂａｔ 억제제 및 담즙산 바인더를 포함하는 약학적 조합물 |
| UY34194A (es) | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
| US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| CN110372522B (zh) * | 2019-07-30 | 2020-10-02 | 南京工业大学 | 一种从含有戊二胺的固相中汽提回收戊二胺的方法 |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
| SE7600674L (sv) * | 1975-02-05 | 1976-08-06 | Rohm & Haas | Fungicider |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB2115409B (en) * | 1982-02-24 | 1985-08-07 | Zyma Sa | Novel crystal modifications of (+)-catechin |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
| ZA836848B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
-
1985
- 1985-12-17 GB GB858531071A patent/GB8531071D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-25 IE IE310286A patent/IE59429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-28 IN IN921/MAS/86A patent/IN163129B/en unknown
- 1986-12-02 ZA ZA869078A patent/ZA869078B/xx unknown
- 1986-12-02 YU YU205086A patent/YU46033B/sh unknown
- 1986-12-04 PH PH34552A patent/PH22481A/en unknown
- 1986-12-05 DK DK585786A patent/DK170770B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 ES ES86309631T patent/ES2018163T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 DE DE8686309631T patent/DE3674570D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 NZ NZ218578A patent/NZ218578A/xx unknown
- 1986-12-10 AT AT86309631T patent/ATE56942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 IL IL80934A patent/IL80934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 FI FI865030A patent/FI90413C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 EP EP86309631A patent/EP0230742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 AU AU66442/86A patent/AU601167B2/en not_active Expired
- 1986-12-15 DD DD86297631A patent/DD263050A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 SU SU4028642A patent/SU1443796A3/ru active
- 1986-12-15 CS CS869305A patent/CS259545B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 UA UA4028642A patent/UA7206A1/uk unknown
- 1986-12-16 MX MX468486A patent/MX4684A/es unknown
- 1986-12-16 KR KR1019860010764A patent/KR940008913B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-16 PL PL1986263020A patent/PL149519B1/pl unknown
- 1986-12-16 NO NO865093A patent/NO165540C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 JP JP61299806A patent/JPS62155240A/ja active Granted
- 1986-12-16 HU HU865232A patent/HU201901B/hu unknown
- 1986-12-17 CN CN86108547A patent/CN1016245B/zh not_active Expired
- 1986-12-17 PT PT83958A patent/PT83958B/pt unknown
- 1986-12-17 CA CA000525648A patent/CA1266278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-17 EG EG774/86A patent/EG17770A/xx active
-
1989
- 1989-04-19 US US07/342,638 patent/US4929629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 US US07/467,471 patent/US5068440A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 GR GR90400895T patent/GR3001069T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-20 GE GEAP19941745A patent/GEP19970812B/en unknown
-
2001
- 2001-10-04 NL NL300065C patent/NL300065I1/nl unknown
- 2001-12-18 LU LU90865C patent/LU90865I2/fr unknown
-
2005
- 2005-09-14 NO NO2005022C patent/NO2005022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS259545B2 (en) | Method of n,n-dimethyl-1-(1-/chlorphenyl/ cyclobutyl)-3-methylbutyl-amin-hydrochloride's monohydrate production | |
| US3976773A (en) | Piperazine diones | |
| US20180291005A1 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| US3862139A (en) | Heterocyclic benzamide compounds | |
| WO2025167362A1 (zh) | 6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型b及其用途和制备方法 | |
| US4322418A (en) | Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use | |
| US3280139A (en) | Substituted nitroimidazoles | |
| US4806568A (en) | Gossypol derivatives | |
| GB2184122A (en) | N,n-dimethyl-1-1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl-3-methylbutylamine saltt | |
| US4006159A (en) | Substituted 1,2,4-triazole carboxamides | |
| HUT75341A (en) | New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. | |
| CN106588916A (zh) | N‑(苯氧乙基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CZ299700B6 (cs) | Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití | |
| US3855283A (en) | Levo 1-amino-3-chloro-2-propanol and acid addition salts thereof | |
| IL34882A (en) | Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine | |
| NO161102B (no) | Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift. | |
| RU2171811C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ТРИГИДРОХЛОРИД ДЕОКСИСПЕРГУАЛИНА В β-ФОРМЕ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| EP0008696B1 (en) | Basically substituted urea compounds, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| US4730054A (en) | Imidazole thieno-benzothiepins | |
| US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof | |
| US4672055A (en) | Erythromycin salt with mucosecretolytic and fluidizing activity and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0140395A1 (en) | Water soluble derivatives of 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US20100076017A1 (en) | Sitamaquine tosylate for the treatment of leishmaniasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011215 |