HU201901B - Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate - Google Patents

Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate Download PDF

Info

Publication number
HU201901B
HU201901B HU865232A HU523286A HU201901B HU 201901 B HU201901 B HU 201901B HU 865232 A HU865232 A HU 865232A HU 523286 A HU523286 A HU 523286A HU 201901 B HU201901 B HU 201901B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclobutyl
dimethyl
water
chlorophenyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
HU865232A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45964A (en
Inventor
James Edward Jeffery
Derek Whybrow
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10589895&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201901(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HUT45964A publication Critical patent/HUT45964A/hu
Publication of HU201901B publication Critical patent/HU201901B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Találmányunk a depresszió kezelésére használható új NJ4-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik.
A fenti, nem-hidrát vegyület előállítására alkalmas 5 preparativ eljárásokat a 2 098 602 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal előállított, különböző N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid minták külön- 10 böző mennyiségű vizet tartalmaznak, cs ezek a minták higroszkopikusak. A gyógyszerkészítésben nem kívánatos a higroszkópos anyagok használata az ilyen anyagok kezelési nehézségei miatt. Gyógyszcrkészítésnél lényeges, hogy minden adagforma állandó tömegű ha- 15 tóanyagot tartalmazzon, és ezt nehéz megvalósítani a környezetből vizet abszorbeáló konzisztenciájú hatóanyaggal. Megállapítottuk, hogy ha az Ν,Ν-dimetil-1-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot monohidrát alakban állítjuk elő, nem higrosz- 20 kópos terméket kapunk, amelyből kapszulát, tablettát és más gyógyszer adagformát lehet készíteni. Találmányunk ilyen módon az új N,N-dimclil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butiI-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik. 25
Amint azt már az előzőkben kifejtettük, a vegyület nem hidratált formája higroszkópos. Ugyan több szerves vegyület sójának különböző hidrátjai ismertesek, viszonylag ritkán fordulnak elő és számos só hidrátja nem is állítható elő. A szakember tehát valamely szerves 30 vegyület sójának ismeretében nem következtethet arra, hogy a só hidrátot képez, és ezen túlmenően arra sem, hogy a képződő hidrát éppen monohidrát, és nem polihidrát. Természetesen nem láthatók előre az esetleges hidrát kedvező tulajdonságai sem, amelyek felülmúlják 35 a nem hidratált formáját.
Az Ν,Ν-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrál úgy állítható elő, hogy az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vízzel vagy vizet tártál- 40 mazó közeggel érintkeztetjük. Előnyösen az NJM-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot úgy állítjuk elő, hogy az NJ4-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vízből vagy vizet tartalmazó 45 közegből, amely lehet víz és vízzel nem elegyedő oldószer (pl. toluol, xilol vagy ciklohexán) keveréke vagy víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. aceton, propán-2-ol, denaturált szesz, 2-etoxi-etanol, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, metil-acetát vagy 1,2-dimetoxi-etán) keveréke, 50 átkristályositjuk. Az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására szolgáló eljárást úgy is kivitelezhetjük, hogy
a) a szilárd NJ4-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobu- 55 tilj-3-mctil-butil-amin-hidrokloridot, előnyösen finoman elosztott formában olyan gáz alakú közeggel érintkeztetjük, amely vízből áll vagy vizet tartalmaz,
b) az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobulil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vízben vagy vizes kö- 60 zegben szuszpendáljuk.
Találmányunk szerint előállított hidrát olyan gyógyászati kompozíciók előállítására alkalmas, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségű N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidroklorid- 65
-monohidrátot, valamint gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak, és depresszió elleni kezelésre használatosak. Ezek a gyógyszerkészítmények bármilyen olyan ismert gyógyszerkészítmény formájúak lehetnek, amelyek alkalmasak szájon vagy végbélen keresztüli, parenterális és helyi alkalmazásra. Ezekhez a készítményekhez alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható hígító- és hordozóanyagok a gyógyszeriparban jól ismertek. A gyógyászati készítmények kiszerelése előnyösen tabletta vagy kapszula formában történik szájon keresztüli alkalmazásra. Minden egyes tabletta vagy kapszula 0,5-25 mg, előnyösen 1-12,5 mg N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot tartalmazhat.
A találmányunk szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények emberi depresszió elleni kezelésre használhatók. Ilyen kezelésnél összesen 0,5150 mg, előnyösen 1-50 mg N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot lehet naponta beadni egy vagy több adagban.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be, a példák az Ν,Ν-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítását írják le. Azt tapasztaltuk, hogy a 2 098 602 számú birt szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint gyártott, és az itt bemutatásra kerülő 1-11. példáknál és a 14-16. példáknál kiindulási anyagként használt N,N-dimetil-1 -[ 1 - (4-klór-fenil)-ciklobu til] -3-metil-butil-amin-hidroklorid higroszkópos, és különböző mennyiségű, de kevesebb mint egy molekvivalens vizet tartalmaz.
A következőkben bemutatásra kerülő példák szerint előállított termékek minőségi meghatározása megfelelő elemi összetétel analízissel (C, Η, N, Cl) és a víztartalmuk megfelelő elemzésével történt.
Ha az Ν,Ν-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-cik!obutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát olvadáspontját akarjuk meghatározni hagyományos laboratóriumi készülékkel, a minta valószínűleg dehidratálódik a hőmérséklet emelkedésekor, és a mért olvadáspont a dehidrált anyag olvadáspontja.
1. példa
0,5 N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot 5 ml forró vízben oldottunk. Az oldatot melegen szűrtük, és a szürletet h ütöttük. A lehűtött szürletből kikristályosítottuk a terméket, majd szűrés után vákuumban környezeti hőmérsékleten megszárítva az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3 -metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 193-195,5 ’C.
2. példa
5gN,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot oldottunk 126 ml toluol és 12,6 ml víz forró keverékében. Az oldatot melegen leszűrtük, és a szűrletet lehűtöltiik. A lehűtött szürletből kikristályosítottuk a terméket, majd szűrés után vákuumban környezeti hőmérsékleten megszárítva az N,N-dimetil-1 -[ 1 -(4-klór-fenil)-c iklobutil]-3-me ti 1-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 194-196 ’C.
3. példa g N,N-dimclil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-23
HU 201 901 Β
-metil-butil-amin-hidrokloridot 110 ml aceton és 1,2 ml víz forró élegyében oldottuk. Az oldatot melegen leszűrtük, és térfogatát az oldószer 80%-ának ledesztillálásával csökkentettük. A lehűtött, koncentrált szűrletből a terméket szűréssel nyertük ki, majd vákuumban kömye- 5 zeti hőmérsékleten szárítva az N,N-dimetil-l-[l-(4- klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid- monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 195 ’C.
4-6. példák 10 g Ν,Ν-dimetil-1 -[1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3 -metil-butíl-amin-hidrokloridot vákuumban 70 ’C-on 7 órán át szárítottunk, majd 0,5 ml víz és 4,5 ml oldószer forró elegyében oldottuk. Az oldatot hagytuk lehűlni környezeti hőmérsékletre, majd három órán át 4 ’C-on tartót- 15 tűk. A szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, szerves oldószerrel mostuk, majd vákuumban 18 órán át környezeti hőmérsékleten megszárítva az Ν,Ν-dimetil-l-[l-(4-k!ór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrútot kaptuk, amelynek olvadáspontja· a következő: 20
példa Oldószer Olvadáspont ’C
4 denaturált szesz 195-198 (160 ’C-tól összezsugorodik)
5 propán-2-ol 195-198 (163 ’C-tól 25 összezsugorodik)
6 2-etoxi-etanol 194-198 (166 ’C-tól összezsugorodik)
10-11. példák lgNJ4-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vákuumban 70 ’C-on 7 órán át szárítottunk, majd x ml, későbbiekben megnevezett szerves oldószerrel kezeltük, ezután y ml vizet adtunk 35 hozzá. A keveréket forraltuk, és a kapott oldatot hagytuk lehűlni környezeti hőmérsékletre, madj három órán át 4 ’C-on tartottuk. A 10. és 11. példákban az oldatot 18 órán át környezeti hőmérsékleten tartottuk, a kristályosodás megindulásához az oldat térfogatának egy 40 részét levcgőarammal távolítottuk el. A szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, mostuk a szerves oldószerrel, majd vákuumban 18 órán át környezeti hőmérsékleten megszárítva az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidfoklorid-monohidrátot kaptuk, 45 amelynek olvadáspontja a következő:
Példa Oldószer X y Olvadáspont ’C
7 1,2-dimetoxi-ctán 10 1 196-198 (185 ’C-tól zsugorodik)
8 xilol 15 1 196-198 (166 ’C-tól zsugorodik)
9 ciklohexan 30 2 193-197 (160 ’C-tól zsugorodik)
10 1,4-dioxán 25 1 196-199 (160 ’C-tól zsugorodik)
11 metil-acetát 25 2 197-202
72. példa 60
5gNJ4-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot 30 ml toluol és 3 ml propán-2-ol elegyében 90 ’C-ra melegítettük, majd hagytuk lehűlni 72 ’C-ra. Ezután 0,9 ml vizet adtunk hozzá, majd a keveréket 25 ’C-ra hűtöttük le, ezután jeges vízben 65 tartottuk 30 percen keresztül. A szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, hideg toluollal mostuk, majd elszívás mellett környezeti hőmérsékleten szárítottuk, és így az NJsí-dimctil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 193-195 ’C (150-155 ’C-tól zsugorodik).
13. példa
24.1 g NJ4-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot 72 ml víz és 7 ml tetrahidrofurán forró elegyében oldottuk, majd az oldatot hagytuk lehűlni. A szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, és 40 ’C-on szárítva az Ν,Ν-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 193-195 ’C.
14. példa
48.2 g N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot 145 ml vízben szuszpendáltunk, és 24 órán át 25 ’C-on kevertük. A szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, majd elszívás mellett környezeti hőmérsékleten szárítva az Ν,Ν-dimetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 191— 195,5 ’C.
Az itt ismertetett példák szerint előállított termékek nem higroszkópos természetét a következő összehasonlító kísérlettel mutatjuk be.
N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vákuumban 60 ‘C-on 16 órán át dehidráltuk, majd exszikátorban foszfor-pentoxid felett tartottuk. Az elemzés azt mutatta, hogy ez az anyag nem tartalmazott vizet. Amikor a mintát 1 hónapon át az atmoszférikus környezetben tartottuk, az elemzés közel 3%-os víztartalmat mutatott ki, amely körülbelül 0,6 mol-ekvivalens víznek felel meg. Azonban, ha az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot tartottuk 5 hónapon keresztül az atmoszférikus környezetben, a víztartalom nem növekedett, ami annak a jele, hogy nem volt vízabszorbeió.
A következő táblázatban a példák szerint előállított vegyületek elemi összetételét és víztartalmát adjuk meg.
Elemi összetétel és víztartalom, %
Példa c H N Cl h2o
Számított 61,2 8,7 4,2 21,3 5,4
1 61,2 8,5 4,0 21,2 5,3
2 5,2
3 61,1 8,5 4,3 21,2 5,35
4 61,5 8,8 4,3 21,1 5,1
5 61,5 8,8 4,1 21,4 5,15
6 61,3 8,8 4,1 21,0 5,6
7 61,1 8,7 4,1 20,9 5,5
8 61,4 8,75 4,1 21,6 5,7
9 61,4 8,8 4,2 21,6 5,8
10 61,5 8,4 4,0 21,3 5,1
11 61,3 8,4 4,0 21,2 5,4
12 61,2 9,0 4,1 20,4 5,3
13 60,8 8,6 4,2 21,6 5,3
14 60,8 8,7 3,9 21,7 5,3

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    l.EljárásN,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy az NN-dimetil-1 - [ 1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vízzel vagy víztartalmú közeggel érintkeztetjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroldoridot víztartalmú közeggel érintkeztetjük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet tartalmazó közegként vizet és vízzel nem elegyedő oldószert tartalmazó közeget használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel nem elegyedő oldószerként toluolt, xilolt
  5. 5 vagy ciklohexánt használunk.
    5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet tartalmazó közegként vizet és vízzel elegyedő oldószert tartalmazó közeget alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy a vízzel elegyedő oldószerként acetont, propán-2-olt, denaturált szeszt, 2-etoxi-etanolt, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy metil-acetátot alkalmazunk.
HU865232A 1985-12-17 1986-12-16 Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate HU201901B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858531071A GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1985-12-17 Therapeutic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45964A HUT45964A (en) 1988-09-28
HU201901B true HU201901B (en) 1991-01-28

Family

ID=10589895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865232A HU201901B (en) 1985-12-17 1986-12-16 Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate

Country Status (34)

Country Link
US (2) US4929629A (hu)
EP (1) EP0230742B1 (hu)
JP (1) JPS62155240A (hu)
KR (1) KR940008913B1 (hu)
CN (1) CN1016245B (hu)
AT (1) ATE56942T1 (hu)
AU (1) AU601167B2 (hu)
CA (1) CA1266278A (hu)
CS (1) CS259545B2 (hu)
DD (1) DD263050A5 (hu)
DE (1) DE3674570D1 (hu)
DK (1) DK170770B1 (hu)
EG (1) EG17770A (hu)
ES (1) ES2018163T4 (hu)
FI (1) FI90413C (hu)
GB (1) GB8531071D0 (hu)
GE (1) GEP19970812B (hu)
GR (1) GR3001069T3 (hu)
HU (1) HU201901B (hu)
IE (1) IE59429B1 (hu)
IL (1) IL80934A (hu)
IN (1) IN163129B (hu)
LU (1) LU90865I2 (hu)
MX (1) MX4684A (hu)
NL (1) NL300065I1 (hu)
NO (2) NO165540C (hu)
NZ (1) NZ218578A (hu)
PH (1) PH22481A (hu)
PL (1) PL149519B1 (hu)
PT (1) PT83958B (hu)
SU (1) SU1443796A3 (hu)
UA (1) UA7206A1 (hu)
YU (1) YU46033B (hu)
ZA (1) ZA869078B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JPH07508281A (ja) * 1992-06-23 1995-09-14 セプラコア　インコーポレーテッド 光学的に純粋な（＋）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物
JPH08500093A (ja) * 1992-06-23 1996-01-09 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) * 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6974838B2 (en) * 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6696495B2 (en) * 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
MXPA01007388A (es) * 1999-01-20 2002-07-22 Knoll Gmbh Metodo para ayudar a dejar de fumar.
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
WO2000056321A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of hyperactivity disorders
US6376553B1 (en) 1999-03-19 2002-04-23 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of pain
US6803387B1 (en) 1999-03-19 2004-10-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
AU3895400A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Control of metabolism
WO2000056310A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of chronic fatigue syndrome
WO2000056319A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of orthostatic hypotension
KR20020038567A (ko) * 1999-03-19 2002-05-23 독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스 골관절염의 치료방법
DE60019914T2 (de) 1999-03-19 2006-05-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Verwendung von Sibutramin oder dessem Derivat zur Behandlung von Schlafstörungen
WO2000056308A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Prevention of cardiovascular disease
AU3632000A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Treatment of certain cancers associated with weight gain
AU3894600A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating sexual dysfunction
JP2002539250A (ja) 1999-03-19 2002-11-19 クノール・ゲー・エム・ベー・ハー 肺高血圧症の治療
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
US6232347B1 (en) 2000-03-17 2001-05-15 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of osteoarthritis
WO2002083631A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
ATE486842T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
BR0315084A (pt) * 2002-10-05 2005-08-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica compreendendo hemiidrato cristalino de metanossulfonato de sibutramina
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
GB0310361D0 (en) * 2003-05-06 2003-06-11 Cipla Ltd Pharmaceutical compound
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
JP2008526836A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 シージェー チェイルジェダン コーポレーション シブトラミンの無機酸塩
US8283312B2 (en) * 2005-02-04 2012-10-09 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders
KR100781882B1 (ko) * 2005-07-12 2007-12-05 주식회사유한양행 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
EP1938811A4 (en) * 2005-09-22 2008-12-17 Eisai R&D Man Co Ltd MEDICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF BULAMINE AND BULAMIC DEPRESSIONS
US8911751B2 (en) * 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007096763A2 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2010503709A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
EP2099755A2 (en) * 2006-11-20 2009-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US20080221057A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-11 Wyeth Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008124120A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
DK2326638T5 (da) * 2008-08-06 2014-01-13 Pfizer Ltd Diazepin- og diazocan-forbindelser som mc4-agonister
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
ES2527179T3 (es) 2009-11-02 2015-01-21 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
WO2011122524A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
MX2012015102A (es) 2010-07-06 2013-05-01 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 976.
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
HUE030062T2 (hu) 2010-11-08 2017-04-28 Albireo Ab IBAT inhibitorok májbetegségek kezelésére
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
CA2922849A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN110372522B (zh) * 2019-07-30 2020-10-02 南京工业大学 一种从含有戊二胺的固相中汽提回收戊二胺的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
GB2115409B (en) * 1982-02-24 1985-08-07 Zyma Sa Novel crystal modifications of (+)-catechin
DK101683A (da) * 1982-03-12 1983-09-13 Duphar Int Res Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
ZA836848B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
NO165540B (no) 1990-11-19
KR870005961A (ko) 1987-07-08
ES2018163T4 (es) 2012-06-14
GR3001069T3 (en) 1992-03-20
LU90865I2 (fr) 2002-02-18
CS259545B2 (en) 1988-10-14
FI865030A0 (fi) 1986-12-10
PL149519B1 (en) 1990-02-28
AU601167B2 (en) 1990-09-06
IL80934A (en) 1990-07-26
DE3674570D1 (de) 1990-10-31
EG17770A (en) 1991-03-30
IE863102L (en) 1987-06-17
PL263020A1 (en) 1988-05-12
NO2005022I1 (no) 2005-10-03
JPH0144176B2 (hu) 1989-09-26
AU6644286A (en) 1987-06-18
EP0230742B1 (en) 1990-09-26
PT83958B (pt) 1989-05-12
NO165540C (no) 1991-02-27
GB8531071D0 (en) 1986-01-29
GEP19970812B (en) 1997-02-10
ATE56942T1 (de) 1990-10-15
DK585786A (da) 1987-06-18
UA7206A1 (uk) 1995-06-30
PH22481A (en) 1988-09-12
PT83958A (en) 1987-01-01
US5068440A (en) 1991-11-26
DD263050A5 (de) 1988-12-21
IN163129B (hu) 1988-08-13
FI90413C (fi) 1994-02-10
HUT45964A (en) 1988-09-28
FI865030A (fi) 1987-06-18
DK585786D0 (da) 1986-12-05
MX4684A (es) 1993-12-01
FI90413B (fi) 1993-10-29
IE59429B1 (en) 1994-02-23
ES2018163B3 (es) 1991-04-01
JPS62155240A (ja) 1987-07-10
NO865093L (no) 1987-06-18
DK170770B1 (da) 1996-01-15
NL300065I1 (nl) 2001-12-01
CN1016245B (zh) 1992-04-15
KR940008913B1 (ko) 1994-09-28
EP0230742A1 (en) 1987-08-05
CA1266278A (en) 1990-02-27
ZA869078B (en) 1987-07-29
SU1443796A3 (ru) 1988-12-07
US4929629A (en) 1990-05-29
CS930586A2 (en) 1988-02-15
NZ218578A (en) 1989-04-26
YU205086A (en) 1987-12-31
YU46033B (sh) 1992-12-21
CN86108547A (zh) 1987-08-19
NO865093D0 (no) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201901B (en) Process for producing n,n-dimethyl-1-(1-)4-chloro-phenyl(-cyclobutyl)-3-methyl-butyl-amine-hydrochloride-monohydrate
Ettlinger Synthesis of the Natural Antithyroid Factor l-5-Vinyl-2-thioöxazolidone1
US4942166A (en) Crystalline purine compounds
JP2003530321A (ja) Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
EP3433233B1 (en) Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
JP3726291B2 (ja) 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
CN102321019A (zh) 喹啉化合物的晶形及其生产方法
KR870000527B1 (ko) 세팔렉신 염산염 일수화물의 제조방법
US4279914A (en) Thrombocyte aggregation inhibiting composition and methods
HU211565A9 (en) Disodium 4-chlorophenylthiomethylenebis-phosphonate monohydrate, and pharmaceutical compositions in which it is present
HU187644B (en) Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof
JPS6256478A (ja) ジアゼピン−１１−オン、その単離法および医薬組成物
EP0239015A2 (en) Process for producing 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter
HU192799B (en) Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride
JP2676113B2 (ja) 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
KR20020005055A (ko) 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태
HU210876A9 (en) Arginine derivatives
SK143697A3 (en) A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
JP4693236B2 (ja) １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
US3944563A (en) 1-Amino-pyrazolic derivatives
FI94248B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-(1-(pentyyli-3-guanidino)-2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolihemifosfaattihemihydraattisuolan valmistamiseksi
EP0548834A1 (en) Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt
JPS6072848A (ja) Ｌまたは（ｓ）−３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンエステルの結晶性塩およびその製法