SI8612050A8 - Nova nehigroskopična oblika n,n-dimetil-1-1-(4-klorofenil) ciklobutil -3-metilbutilamin klorhidrata - Google Patents

Description

NOVI, NEHIGROSKOPNI OBLIK N,N-DIMETIL-1-[1-(4-HLOROFENIL)CIKLOBUTIL]-3-METILBUTILAMIN HLORHIDRATA

Oblast tehnike

Pronalazak je iz oblasti organske hemije. Oznaka pronalaska prema Medunarodnoj klasifikaciji patenata je C 07 C 87/127; C 07 C 87/22.

Tehnički problem

Pronalaskom je rešen tehnički problem obezbedivanja pogodnijeg, monohidratnog oblika N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hlorhidrata, korisnog sredstva za tretiranje depresije. Dosadašnji oblik je bio.higroskopan i kao takav nepogodan za pripremanje farmaceutskih preparata.

Stanje tehnike

Britanski Patent 2,098,602 opisuje preparativne metode koji mogu da budu korisni za dobijanje navedenog jedinjenja. Sadašnji prijavioci su našli da različiti uzorci N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hidrohlorida, dobljeni postupcima koji su opisani u navedenoj patentnoj prijavi, imaju u sebi različite količine vode i da su ti uzorci higroskopni. Nepoželjno je da se za dobijanje medicinskih preparata koriste higroskopne materije, s obzirom na teškoce koje se prilikom rukovanja higroskopnim materijalom javljaju. U dobijanju medicinskih preparata suštinski je važno da se u svaki oblik doze dodaje konzistentna količina aktivnog sastojka, a konzistenciju je teško dostiči sa aktivnim sastojcima koji apsorbuju vodu iz okoline. Sada je nadjeno da se,, kada se N,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat priprema u obliku mono-

hidrata, dobija nehigroskopni proizvod koji je pogodan za pripremu kapsula, tableta i drugih farmaceutskih doznih oblika.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodenja

Sadašnjim pronalaskom obezbeden je N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil)ciklobutilj-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat. Takode su opisani farmaceutski preparati koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba u tretmanu depresije.

N ,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbuti lamin hlorhidrat monohidrat može da se dobije kontaktiranjem N,N-dimetil1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbut ilamin hiorhidrata sa medijumom koji se sastoji od vode ili koji sadrži vodu. U požel jno j realizaciji, N,N-dimetil-l-/l - (4-hlorofenil) ciklobutil/'3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat dobija se rekristalizacijom N , N-dimeti 1-1-/1- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3~metilbutilamin hlorhidrata iz vode ili sredine koja sadrži vodu, a koja može da bude smeša vode i rastvarača koji se ne meša sa njom (na pr. toluola, ksilola ili cikloheksana) ili koji se meša sa njom (na pr. acetona, propan-2-ola, industrijskog metilovanog špiritusa, 2-etoksietanola, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, metil acetata ili 1,2-dimetoksietana). Alternativni metodi za dobijanje N,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3~metilbutilamin hlorhidrat monohidrata uključuju (a) kontaktiranje čvrstog N,N-dimet.il-1-/1- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrata, poželjno u fino sprašenom obliku, sa gasnim medijumom koji se sastoji od·vodene pare ili je sadrži i (b) suspendovanje N,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrata u vodi ili u medijumu koji sadrži vodu.

N , N-Dimetil-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat takodje može da se dobije tretiranjem N,N-dimeti1-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamina sa hlorovodoničnom kiselinom ili rastvaračem (na pr. acetonom ili etanolom) koji sadrži hlorovodoničnu kiselinu.

ί - --. r? - - —

3Sadašnjim pronalaskom obuhvačeni su i farmaceutski preparati za tretman depresije, koji sadrže terapeutski efikasnu količinu N,N-dimetil-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrata u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Ovi farmaceutski preparati mogu da uzmu oblik bilo kog poznatog tipa farmaceutskih preparata za oralno, rektalno, parenteralno ili lokalno davanje. Farmaceutski prihvatljivi razblaživači i nosači koji su pogodni za koriščenje u ovim preparatima, dobro su poznati u farmaciji. Poželjni farmaceutski preparati su tablete ili kapsule za oralno davanje. Svaka tableta ili kapsula može da sadrži 0.5 do 25, poželjno od 1 do 12.5 miligrama N, N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrata. _

Farmaceutski preparati prema sadašnjem pronalasku mogu da se koriste za tretman depresije kod čoveka. U ovakvom tretmanu, dnevno može da se da ukupno od 0.5 do 150, poželjno od 1 do 50 miligrama N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrata, u jednoj ili više doza.

Pronalazak če sada biti opisan Primerima, koji opisuju dobijanje N,N-dimetil-l-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrata. Sadašnji pr.ijavioci su pronašli da N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat, dobijen postupcima opisanim u Britanskom patentu 2,098,602) i koj se ovde koristi kao polazni materijal u Primerima 1 do 11 i 14 do 16, ima higroskopne osobine i može da sadrži različite količine vode, ali manje od jednog molarnog ekvivalenta.

Kada su činjeni pokušaji da se odredi tačka topljenja N,N-dimetil 1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrata koriščenjem standardne laboratorijske opreme, verijemo da se uzorak dehidratiše sa. porastom temperature i da zabeležena tačka topljenja pripada dehidratisanom materijalu.

PRIMER 1

N,N-Dimetil-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat (0.5 g) rastvoren je u ključalojv.vodi (.5 ml). Rastvor je filtriran na vruče i filtrat je ohladjen. PiOizvod je kristalisao iz hladjenog filtrata i prikupljen je filtrovanjem, pa je sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi, da bi dao N,N-dimetil-l-/l(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat (t.t. 193-195.5°C).

PRIMER 2

N,N-Dimetil-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat (5 g) rastvoren je u ključaloj smeši toluola (126 ml) i vode (12.6 ml) Rastvor je filtriran na vruče i filtran je i

ohladjen. Proizvod je kristalisao iz ohladjenog filtrata, prikupljen je filtriranjem i sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi dao N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat, (t.t. 194O196°C).

PRIMER 3

N,N-Dimetil-l-/'l- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat :(10 g) rastvoren je u ključaloj smeši acetona (110 ml) i vode (1.2 ml). Rastvor je filtriran na vruče i zapremina filtrata je smanjena destilacijom na 80 ml. Proizvod je prikupljen iz hladjenog koncentrata filtriranjem’ i sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi, da bi dao N,.N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat (t.t. 195°C).

PRIMERI 4-6

Uzorak . (Ig) N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofeniljciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrata koji je dehidratisan pod vakuumom, na 70°C i u toku? sati, rastvoren je u ključaloj smeši vode₍ (0.5 ml) i organskog' rastvarača (4.5 ml). Ostavljeno je da se rastvor ohladi na sobnu temperaturu i zatim je čuvan 3 sata na 4°C. Čvrsta supstanca.prikupljena je filtriranjem, isprana organskim rastvaračem išsušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi u toku 18 sati,, da bi dala N:,.N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil) ciklobutil/3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat, čije tačke topljenja su naznačene u daljem tekstu.

23448 ‘0ZDEZ.1966 ,Κ· .v

Primer	Rastvarač	T.t.	(°C)
4	industrijski metilovani špiritus	195-198	(skupi jan je	160)
5	prooan-2-ol	195-198	(skupi janje	163)
6	2-acetoksietanol	194-198	Xskupijanje	166)

PRIMERI 7 do 11

Uzorak (1 g) N ,,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrata, koji je dehidrovan pod vakuumom na 70°C u toku 7 sati, tretiran je sa dole naznačenim organskim rastvaračem (x ml) i zatim je dodata voda (y ml). Smeša je ključala i dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, pa je držan 3 sata na 4°C. U Primerima 10 i 11 rastvor je držan 18 sati na sobnoj temperaturi, a kristalizacija je indukovana smanjivanjem zapremine rastvora pod strujom vazduha. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana organskim rastvaračem i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, da bi-.dala . N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil) ciklobutil/3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat čija tačka topljenja je naznačena dole.

Primer	Rastvarač	X	y	Tačka topljenja (°C)
7	1,2-dimetoksi- . etan	10	. 1	196-198 (skupljanje 185)
8	ksilol	15	1	196-198 (skupljanje 166)
9	cikloheksan	30	2	193-197 (skupljanje 160)
10 11	1,4-dioksan metil acetat	25 25	1 2	196- 199 (skupljanje 160) 197- 202

PRIMERI- 1-2 I 13

Uzorak (1 g) N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamina tretiran je sa 5 M hlorovodoniČnom kiselinom (1 ml) i smeša je rastvorena u minimalnoj količini ključalog organskog rastvarača koji je naznačen dole. Dobijeni rastvor je ostavljen da se.ohladi do sobne temperature. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana organskim rastvaračem i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, da bi dala N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbuti lamin hlorhidrat monohidrat, čija tačka topljenja je data dole.

Primer Rastvarač

Tačka topljenja (°C) aceton etanol

194-197

196-201

PRIMER 14

Uzorak (5 g) N,N-dimetil-l-/l- (4-?hlorof enil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrata zagrevan je sa smešom toluola (30 ml) i propan-2-o.la (3 ml) do 90°C i ostavljen je da se ohladi do 72°C. Dodata je voda (0.9 ml) i smesa je ohladjena na 25°C, pa je posta vljena u ledeno kupatilo u trajanju od 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana hladnim toluolom i sušena nadvakuum-sisaljki na sobnoj temperaturi da bi dala N,Ndimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat /t.t. 193-195°C (skupljanje 15O-155°C)/.

PRIMER 15

Uzorak (24.1 g) N,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil)ciklobutil/-3metilbutilamin hlorhidrata rastvoren je u ključaloj smeši vode (72 ml) i tetrahidrofurana (7 ml)., pa je smeša ostavljena da se ohladi. Čvrsta supstanca prikupljena je filtriranjem i sušena na 40°C da bi dala N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3metilbutilamin hlorhidrat monohidrat (t.t. 193-195°C).

PRIMER 16

Uzorak (48.2 g) N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3metilbutilamin hlorhidrata suspendovan je i mešan sa vodom (145 ml) u toku 24 sata na 25°C. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i sušena na vakuum-sisaljki na sobnoj temperaturi da bi dala N,N-dimetil-l-/l- (4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat (t.t. 191-195.5°C).

Kebigrcskopna priroda proizvoda dobijenog u prethodnim Primerim ilustrovana je sledečim uporednim eksperimentom. Uzorak N,Ndimetil-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metiIbuti lamin hlorhidrata dehidrovan je u vakuum-peči na 60°C u toku 16 sati, pa je postavljen u eksikator iznad fosfor pentoksida. Analiza je pokazala da ovaj materijal ne sadrži vodu. Kada je uzorak izložen atmosferi u toku jednog meseca, analiza je pokazala da je sadržaj vode približno 3%, Što odgovara približno 0.6 molarnih ekvivalenata vode. Kada je, medjutim,atmosferi, u trajanju od 5 meseci, izložen N,N-dimetil-l-/l-(4-hlorofenil) ciklobutil/-3metilbutilamin* hlorhidrat monohidrat., nije bilo povečanja sadržaja vode, što pokazuje'da se voda nije apsorbovala.

ADVOKATI

-g' (

N a v ^zo d

Prijavilac navodi da je najbolji njemu poznat način za primenu pronalaska u industriji dat u sledečem primeru:

i

N,N-Dimeti1-1-/1-(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat :’(1O g) rastvoren je u ključaloj smeši acetona (110 ml) i vode (1.2 ml). Rastvor je filtriran na vruče i zapremina filtrata je· smanjena' destilacijom na 80 ml. Proizvod je prikupljen iz hladjenog koncentrata filtriranjem' i sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi, da bi dao N,.N-dime.til-l-/l- (4-hlorofenil) ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat (t.t., 195°C) .

Claims (2)

1. Novi, nehigroskopni oblik N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil)ciklobutil]-3metilbutilamin hlorhldrata, naznačen time , što predstavlja N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil)ciklobutil]-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat.

2. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil)ciklobutil]-3-metilbutilamin hlorhidrat monohidrat i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač.