CN112292123A - 用于治疗血液学疾患的琥珀酸及衍生物 - Google Patents

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CN112292123A CN201980041672.8A CN201980041672A CN112292123A CN 112292123 A CN112292123 A CN 112292123A CN 201980041672 A CN201980041672 A CN 201980041672A CN 112292123 A CN112292123 A CN 112292123A
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阿比尔·巴纳吉
阿林丹·查克拉博蒂
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Abstract

本发明涉及作为活性药物成分用于治疗一种或多种血液学疾患的式(I)的琥珀酸及一种或多种其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物。本发明进一步涉及用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制的疾患的式(I)的化合物。本发明还涉及琥珀酸用于治疗一种或多种血液学疾患的用途，其中琥珀酸是从番木瓜叶中提取的。本发明还提供了包括式I的琥珀酸及一种或多种其衍生物的药物组合物，以及治疗一种或多种血液学疾患的方法。

Description

用于治疗血液学疾患的琥珀酸及衍生物
技术领域
本发明涉及作为活性药物成分用于治疗一种或多种血液学疾患的式(I)的琥珀酸及一种或多种其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物。本发明进一步涉及用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制的疾患的式(I)的化合物。本发明还涉及琥珀酸用于治疗一种或多种血液学疾患的用途，其中琥珀酸是从番木瓜叶中提取的。本发明还提供了包括式I的琥珀酸及一种或多种其衍生物的药物组合物，以及治疗一种或多种血液学疾患的方法。
背景技术
背景描述包括可用于理解本发明的信息。它不是承认，本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明有关，或明确或隐含引用的任何出版物均为现有技术。
琥珀酸是一种四碳二羧酸，它采取阴离子琥珀酸根的形式，其作为代谢中间体具有多种生物作用。柠檬酸循环的中间体阴离子琥珀酸根和琥珀酸具有广泛的工业应用。琥珀酸通常用作食品和饮料的调味剂。它被广泛用作染料、香料、漆、摄影化学品、醇酸树脂、增塑剂、金属处理化学品和涂料的中间体。它被用作许多商业上重要的化学品(包括1,4-丁二醇、乳酸和1,3-丙二醇)的前体，并用作聚合物合成的单体。
琥珀酸还用于制造药，诸如镇静剂、抗痉挛药(antispasmer)、抗痰剂(antiplegm)、消炎药、anrhoers和避孕药。据报道，琥珀酸或琥珀酸根可用于与绝经有关的症状，诸如潮热和易激惹。琥珀酸根也被施加到关节炎和关节痛的皮肤。最近还报道了琥珀酸根对缺血/再灌注损伤具有心保护作用(SurgeryToday,vol.28,no.5,pages 522–528(1998))。一些其他应用包括如WO200059499中公开的抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶活性和治疗由功能失调性信号转导引起的疾病状态的方法，所述方法包括单独或与蛋白质酪氨酸激酶活化剂(优选胰岛素)组合给药琥珀酸或其药学上可接受的盐。琥珀酸或琥珀酸根参与身体中的几种化学过程，并因此通常用于许多补充物中。
然而，琥珀酸或一种或多种其衍生物似乎未被作为药物成分充分利用。此外，琥珀酸是可广泛获得的并且以大规模合成地生产供人类使用，或者由生物质通过发酵来转化。另外，琥珀酸通常被认为是非常安全和有效的，并且通常具有非常好的耐受性。
因此，如此可普遍获得并且仍具有良好耐受性的琥珀酸或一种或多种其衍生物似乎未被作为活性药物成分开发。因此，需要在组合物、制剂中以及在用于治疗各种疾病的药剂或营养补充物的制造中进一步探索作为活性药物成分的琥珀酸及一种或多种其衍生物。
发明目的
本发明的目的是提供作为活性药物成分用于治疗一种或多种血液学疾患的琥珀酸或一种或多种其衍生物。
本发明的又另一个目的是提供用于制造用于治疗一种或多种血液学疾患的药剂或营养补充物的琥珀酸或一种或多种其衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于制造用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制的疾患的药剂的琥珀酸或一种或多种其衍生物。
本发明的另一个目的是提供从番木瓜叶提取的琥珀酸及其提取方法。
发明内容
提供该发明内容以简化形式介绍构思的选择，这些构思在下面的详细描述部分中进一步描述。该发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用作帮助确定所要求保护的主题的范围。
本发明涉及琥珀酸及其衍生物用于治疗血液学疾患的用途。具体地，本发明涉及用于治疗血液学疾患的式(I)的琥珀酸及其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，
Figure BDA0002848384670000031
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-12烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
R1和R2或者R3和R4可以独立地表示氧亚基基团(-C＝O)。
本发明的另一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物用于治疗血液学疾患的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
另一方面，本发明涉及作为活性药物成分用于治疗血液学疾患的式(I)的琥珀酸及一种或多种其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
本发明的另一方面是式I的化合物制造用于治疗在有此需要的受试者中的血液学疾患的药剂的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
本发明的另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和媒介物组合的式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物。
本发明的又另一方面是提供使用本发明的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药式I的化合物或包括药学上有效量的式I的化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞的用途。
本发明的又另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物。
将在下面的描述中陈述本发明的其他方面，并且根据描述这些方面部分地将变得明显，或者可以通过本发明的实践学习。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本公开的方面。通过参考附图并结合本文呈现的具体实施方式的详细描述，可以更好地理解本公开。
图1：用于制备番木瓜叶提取物的方法的流程图。
图2：柱状图，其示出了来自制备型HPLC运行的级分的生物测定。
图3：柱状图，其示出了使用活性化合物进行生物测定的结果。
图4：使用1H-NMR的结构鉴定
图5：使用13C-NMR的结构鉴定。
图6：活性级分的质量分析的图形描绘。
图7：商业琥珀酸加标的纯化的化合物的1H NMR。
图8：柱状图，其描绘了用琥珀酸钠进行的生物测定。
图9：柱状图，其描绘了不同琥珀酸盐的生物测定
图10：描绘了琥珀酸根从G0释放细胞的作用的图：
A.异步生长的人二倍体成纤维细胞
B.通过在缺乏丝裂原的培养基中孵育48hr将异步生长的人二倍体成纤维细胞诱导进入静止状态。
C.通过在存在琥珀酸根的情况下在缺乏丝裂原的培养基中孵育48hr将异步生长的人二倍体成纤维细胞诱导进入静止状态。
图11：描绘了用琥珀酸治疗的组和对照组的动物研究的比较的图。
具体实施方式
以下是本公开的实施方式的详细描述。实施方式以这样的细节以便清楚地传达了本公开。然而，所提供的细节量并不旨在限制实施方式的预期变型；与之不同，意图是涵盖落入如由所附权利要求所限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等效物和替代方案。
本文的所有出版物以相同的程度通过援引并入，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指示通过援引并入一样。当在并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而参考文献中该术语的定义不适用。
在整个说明书中对“一种实施方式”或“实施方式”的引用意指结合该实施方式描述的具体特征、结构或特性包括在至少一种实施方式中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一种实施方式中”或“在实施方式中”并不一定都指同一实施方式。此外，在一种或多种实施方式中，具体特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。
在一些实施方式中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方式的表示成分的数量、性能，诸如浓度、反应条件等的数字应理解为在一些情况下由术语“约”修饰。因此，在一些实施方式中，在书面描述和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据具体实施方式试图获得的期望性能而变化。在一些实施方式中，应该根据报告的有效数字的数并通过应用普通的舍入技术来解释数值参数。尽管阐述本发明的一些实施方式的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实例中阐述的数值被尽可能精确地报告。在本发明的一些实施方式中呈现的数值可包含某些误差，这些误差必然是由于在它们各自的测试测量值中发现的标准偏差而导致的。
如在本文的描述和以下的整个权利要求中所使用的，“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述(the)”的含义包括复数引用，除非上下文另外明确指出。另外，如本文的描述中所使用的，“在……中”的含义包括“在……中”和“在……上”，除非上下文另外明确指出。
除非上下文另外要求，否则在以下的整个说明书中，词语“包括(comprise)”及其变型(诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)应以开放的、包含性的意义来解释，即为“包括，但不限于。”
本文中值的范围的陈述仅旨在用作分别指落入该范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另外指出，否则每个单独的值都被并入说明书中，就好像它在本文中被单独引用一样。除非本文另外指出或另外与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。关于本文的某些实施方式提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中没有语言应解释为表示对实施本发明必要的任何未要求保护的要素。
本文公开的本发明的替代要素或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独引用和要求保护，或者与该组的其他成员或本文找到的其他要素以任何组合引用和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，组中的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书在本文中被认为包含如修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
通过举例说明本公开的原理和方面的具体实施方式的一个或多个实例来提供以下描述以及本文描述的实施方式。提供这些实例是为了解释而非限制这些原理和本公开的目的。
还应当理解，本公开可以以多种方式来实现，包括作为系统、方法或装置。在本说明书中，这些实现方式或本发明可以采用的任何其他形式可以被称为方法。通常，在本发明的范围内可以改变所公开的方法的步骤的顺序。
本文提供的本发明的标题和摘要仅是为了方便起见，并且不解释实施方式的范围或含义。
以下讨论提供了本发明主题的许多示例实施方式。尽管每种实施方式表示本发明要素的单个组合，但是本发明主题被认为包括所公开要素的所有可能的组合。因此，如果一种实施方式包括要素A、B和C，而第二实施方式包括要素B和D，则即使没有明确地公开，本发明主题也被认为包括A、B、C或D的其他剩余组合。
下面示出了如本文使用的各种术语。在以下未定义权利要求中使用的术语的程度上，应给予最宽的定义，相关领域的人员已经给出该术语为反映在提交时的印刷出版物和已发布的专利中。
如本文所用的术语琥珀酸是指水溶性的无色二羧酸。如本文所用的术语琥珀酸根是指琥珀酸的阴离子，其为柠檬酸或TCA循环的中间体并且能够向电子传递链提供电子。
如本文所指的登革热是指由黄病毒科(Flaviviridae)家族的登革热病毒引起的由蚊媒病毒性疾病。登革热病毒主要发生在热带和亚热带地区，它通过几种蚊子传播，尤其是通过埃及伊蚊(Aedes aegypti)传播。症状包括头痛、关节痛、高烧、呕吐皮疹等。在一些情况下，患者可发展为非常低的血小板计数，这可导致危及生命的病症，称为出血登革热。
如使用的特发性血小板减少性紫癜(ITP)是指由于由免疫系统破坏血小板而导致的出血性疾患。这进而导致容易或过度的淤伤和出血。
如使用的贫血是指血液中红细胞或血红蛋白(Hb)缺乏的病症。结果，在血流中周围携带不足的氧气。常见症状包括嗜睡、心悸、头痛、气喘吁吁等。
如使用的骨髓抑制(Myelosuppression)是指骨髓抑制(bone marrowsuppression)。骨髓活性减少导致红血球、白血球和血小板减少的病症。在大多数情况下，骨髓抑制似乎是癌症治疗期间化疗的副作用。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链脂族烃链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、叔丁基等。烷基基团可以进一步被一个或多个合适的取代基取代。
术语“氧亚基”是指被表示为>C＝O的羰基基团。
“受试者”包括人类或非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、羊等)。
术语“治疗有效量”意指当向受试者给药用于治疗疾病时足以时疾病的这样的治疗产生效果的化合物的量。除其他因素外，“治疗有效量”将取决于化合物、待治疗的受试者的疾病及其严重性、体重、身体状况和反应性而变化。
“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。“药学上可接受的盐”也包括以其盐形式使用的根据本发明的任何化合物，尤其是与化合物的游离形式或化合物的不同盐形式相比，该盐赋予化合物改善的药代动力学性能。
“药学上可接受的溶剂化物”是指与水(即水合物)或药学上可接受的溶剂例如乙醇等的溶剂化物。
不对称中心可以存在于本发明的化合物中。式I的化合物可具有一个或多个立体异构源中心，而因此可表现出旋光异构。所有这样的异构体，包括对映异构体、非对映异构体和差向异构体都包括在本发明的范围内。此外，本发明包括作为单一异构体(R和/或S)和作为混合物的这样的化合物，包括外消旋体。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，使得分离出各个对映异构体。分离可以通过本领域公知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，接着是通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离各个非对映异构体。具体立体化学的起始物料可以是可商购的，或者可以通过本文所述的方法制造并通过本领域公知的技术拆分。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可如本领域中已知的通过适当地修改来实现。
某些根据式I的化合物也可以作为互变异构体存在，其具有不同的氢连接点，伴随一个或多个双键移位。这些互变异构体，单独地或作为混合物，也被认为在本发明的范围内。
本发明涉及琥珀酸及其衍生物用于治疗血液学疾患的用途。具体地，本发明涉及用于治疗血液学疾患的式(I)的琥珀酸及其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，
Figure BDA0002848384670000091
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-12烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
R1和R2或者R3和R4可以独立地表示氧亚基基团(-C＝O)。
本发明的另一实施方式涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物用于治疗血液学疾患的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
在一种实施方式中，本发明涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，选自但不限于琥珀酸、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸；以及2,3-二羟基丁二酸，以及其用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的用途。
在另一种实施方式中，本发明的化合物可以合成地合成或从天然来源获得。
在另一种实施方式中，本发明的化合物可以是可商购的或通过本领域已知的和熟练的有机化学家熟悉的技术制备，或从植物来源提取或通过使用生物质发酵获得的。
番木瓜(Carica papaya)番木瓜科(Caricarceae，番木瓜)，一种原产于墨西哥和南美洲北部的物种，已在世界的热带和亚热带地区被归化。尽管大部分都是作为新鲜水果供消费来培植，但在古代文本和替代药中也已经提到了使用植物的不同部分，诸如水果、种子、叶和根。最近，来自亚洲次大陆的几项研究已经报道了使用番木瓜叶用于疾病像登革热、特发性血小板减少性紫癜等。在这些研究的大多数中，施加粗番木瓜叶提取物可以有效地增加啮齿动物和鼠科动物模型中的血液中的凝血细胞计数。然而，从这些叶提取物中鉴定一种或多种生物活性化合物的整个谱仍然难以达到的。本发明公开了从粗叶中鉴定可用于治疗血液学疾患的活性化合物，其中使用各种生物分析工具对提取物进行分析。
在另一种优选的实施方式中，本发明涉及琥珀酸，其可用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患，其中琥珀酸可以从番木瓜叶的水性提取物中提取。
在又另一种实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其可用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患，其中化合物可以通过合成来源的组合以及从植物来源(例如番木瓜叶)中以纯形式的提取或分离获得。
在另一种实施方式，本发明涉及式(I)的琥珀酸及一种或多种其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物作为活性药物成分用于治疗血液学疾患的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
本发明的另一种实施方式涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞的用途。
本发明的另一种实施方式涉及式I的化合物制造用于治疗在有此需要的受试者中的血液学疾患的药剂的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
本发明的另一种实施方式涉及式I的化合物用于制造用于治疗在有此需要的受试者中的血液学疾患的药剂的用途，所述式I的化合物选自但不限于琥珀酸、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟-丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸；和2,3-二羟基丁二酸，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等。
本发明的另一种实施方式提供了药物组合物所述药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和媒介物组合的式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物。
本发明的另一种实施方式涉及式I的化合物制造用于治疗在有此需要的受试者中的血液学疾患的药剂的用途，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等，其中所述药剂是口服地、肠胃外地或局部地给药。
本发明提供了药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，连同一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，所述载体促进将活性化合物加工成可以药学上使用的制剂。药物组合物可以呈通常使用的形式，诸如片剂、胶囊、散剂、糖浆剂、溶液、混悬剂、乳剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、小丸、贮库制剂等，可以包含调味剂、甜味剂等，以合适的固体或液体载体或稀释剂或合适的无菌介质形式，以形成可注射溶液或混悬剂。这样的组合物通常包含按重量计0.1至99.9％的活性化合物，组合物的其余部分是药学上可接受的载体、稀释剂或溶剂。
本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法来制造，例如，借助于常规的混合、溶解、干法制粒、湿法制粒、糖衣丸制造(dragee-making)、水飞、乳化、封装、包埋、冻干工艺或喷雾干燥。本发明的化合物或包括这样的化合物的药物组合物可以呈任何药物制剂的形式给药。药物制剂将取决于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任何给药途径，例如口服、经颊、经肺、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、经皮、经眼(眼科)，通过吸入、鼻内、经粘膜、植入物或直肠给药。优选地，本发明的化合物是口服地、肠胃外地或局部地给药。
本发明的实施方式提供了治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的衍生物、其互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前药、代谢物、盐或溶剂化物，用作药物组合物的用途。
在另一种实施方式中，要掺入本发明的药物组合物中的根据本发明的具有式I的化合物的量可以在宽范围内变化，这取决于已知因素，诸如例如要治疗的疾患、疾患的严重性、患者的体重、剂型、选择的给药途径和每天的给药数目。通常，本发明的药物组合物中的式I的化合物的量范围将为大约0.01mg至约500mg。在实施方式中，基于有此需要的受试者的体重，包括具有式I的化合物的组合物的日剂量在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内，其可以作为单剂量或多剂量给药。
本发明的又另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物。
本发明的另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物，其中所述化合物可以选自琥珀酸(丁二酸)、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟-丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸；和2,3-二羟基丁二酸。
本发明的又另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物，其中式(I)的化合物可以从合成来源获得，从天然来源获得，通过使用生物质发酵获得，从植物来源以提取物形式或分离的纯的形式获得或通过这些工艺的组合获得。
本发明的还另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物，其中琥珀酸是从番木瓜叶的水性提取物获得的。
本发明的另一种实施方式是提供用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血化疗诱导的骨髓抑制等的血液学疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的式I的化合物，用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞。
在又另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，所述组合物任选地包含额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱类、长春新碱、长春花碱、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤、6-硫代嘌呤类、巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、克拉立滨、喷司他丁、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟达拉滨、吉西他滨或羟基脲，所述组合物用于治疗选自血液学疾患、登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制的疾患。
在另一种实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物作为活性药物成分或组合物或制剂用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞的用途。
尽管上文描述了本公开的各种实施方式，但是在不脱离本公开的基本范围的情况下，可以设计本公开的其他和另外的实施方式。本发明的范围由以下权利要求确定。本发明不限于所描述的实施方式、版本或实例，当与本领域普通技术人员可获得的信息和知识相结合时，所包括的实施方式、版本或实例使本领域普通技术人员能够制造和使用本发明。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开，这些实施例决不应该被解释为进一步限制。本领域技术人员将容易理解，具体方法是仅仅是说明性的描述的结果。
缩写：
rhGMCSF：重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
IL3：白介素3
FBS：胎牛血清
RP-HPLC：反相高效液相色谱法
制备型-HPLC：制备型高效液相色谱法
LC-MS：液相色谱-质谱法
NMR：核磁共振
P.O.：经口
HSC：造血干细胞
CBC：全血细胞计数
实施例1：从番木瓜叶制备冷冻干燥的提取物
将从印度马哈拉施特拉邦(Maharashtra)的潘奇加尼(Panchgani)获得的新鲜收获的番木瓜叶在去除主茎后剁碎成块。将叶在水中彻底洗涤，接着是在混合研磨机中研磨以制成水性悬浮液。将悬浮液通过平纹细布过滤，接着是进行高速离心(15,000x g，持续30分钟)以去除任何碎片。使水性提取物经受氯仿处理(1:1v/v,3X)以分离叶绿素和其他有机组分。通过旋转蒸发从水性部分中去除痕量的氯仿。然后通过用100％冰冷的乙醇处理水性部分使其经受乙醇沉淀以沉淀蛋白质和核酸。通过旋转蒸发进一步去除痕量乙醇，接着是在冷冻干燥器中冷冻干燥水性部分。将干燥的材料称重并储存在4℃下(图1)。5kg干燥的番木瓜叶产生100gm冷冻干燥的提取物。将冷冻干燥的提取物用于检查细胞系中的生物活性，并然后使用不同的HPLC技术进一步加工以纯化活性成分，这产生5mg纯化的化合物。
实施例2：使用具有不同HPLC级分的冷冻干燥的提取物在TF1细胞系中进行体外生物测定
源自患有红白血病的患者的TF-1细胞系(ATCC-CRL 2003)示出对GMCSF或IL-3的完全生长依赖性。对于本研究，TF-1细胞用于测量冷冻干燥的提取物、不同HPLC级分、纯化的化合物和琥珀酸衍生物中的体外活性。将细胞生长并保持在补充有2ng/ml rhGMCSF的RPMI-1640完全培养基。对于增殖测定，将TF-1细胞以10,000个细胞/孔铺板在96孔板中。在通过重复洗涤从细胞中去除rhGMCSF后，将细胞在包含5％FBS的RPMI 1640中培养过夜。然后将细胞用冷冻干燥的提取物、不同的HPLC级分、纯化的化合物和琥珀酸衍生物处理48h。用rhGMCSF(2ng/ml)处理的细胞用作阳性对照，而没有任何生长因子的细胞用作阴性对照。使用阿尔玛蓝(alamar Blue)细胞生存力试剂测量细胞增殖。在530nm的激发波长和590nm的发射波长下读取96孔板。获得的相对荧光单位与活细胞数目成正比。
使用制备型HPLC将来自实施例1的冷冻干燥的提取物进行级分分离。与冷冻干燥的提取物一起收集的不同级分直接用于TF-1细胞中以检查增殖潜能。rhGM-CSF用作阳性对照，而没有任何生长因子的细胞用作阴性对照。将从不同级分获得的值相对于细胞对照值归一化。由不同级分刺激的细胞增殖示出泊松分布模式。结果指示在级分7至级分21中存在生物活性化合物。(图2)
实施例3：从冷冻干燥的提取物中纯化活性化合物并使用该活性化合物进行生物测定
将冷冻干燥的提取物在流动相A(在水中0.1％的乙酸)中重构，并加载到50×250mm制备型-HPLC C18柱上。加载后，将柱用流动相A洗涤3倍柱体积，接着是用流动相B(100％乙腈，包含0.1％乙酸)洗脱。将实施例2的活性级分合并、干燥并经由分析型HPLC和UPLC技术经受进一步纯化以获得活性化合物。将最终的活性化合物干燥并使用不同的稀释度测试在TF-1细胞中的活性。用纯化合物观察剂量依赖性增殖(图3)。
实施例4：活性级分的表征
对于结构鉴定，通过熔点、1H-NMR、13C-NMR和LC-MS分析活性化合物。
来自番木瓜提取物的纯化合物熔点为184-186℃，其与商业琥珀酸的熔点相同。
通过1H NMR分析活性化合物。基于分析，纯化合物示出与琥珀酸的结构相似性(图4)。
通过13C NMR分析纯化合物。基于分析，纯化合物示出与琥珀酸的结构相似性(图5)。
使纯级分以负模式经受LC-MS分析。MS分析揭示了118道尔顿的主峰(m/z:117，以负模式)。类似地，商业琥珀酸也示出与纯化合物相似的LC-MS分布(图6)。
向来自番木瓜提取物的活性化合物的1H NMR加标商业琥珀酸。峰彼此重叠，这证实了从番木瓜叶提取的活性化合物为琥珀酸(图7)。
因此，从番木瓜叶中分离的活性化合物被确认为琥珀酸。
实施例5：用商业琥珀酸钠的生物测定
为了进一步验证NMR和LC-MS数据，获得了琥珀酸钠并将其用于测试琥珀酸根的增殖潜能。我们可以在TF-1细胞中重现与由从番木瓜叶提取物中分离的活性化合物(图3)示出的那样类似的为剂量依赖性方式的增殖活性(图8)。
实施例6：用琥珀酸的不同盐的生物测定
获得琥珀酸的Na、Mg和Ca盐，并将其用于测试不同的琥珀酸盐的增殖潜能。所有测试的盐形式在TF-1细胞中均示出增殖活性(图9)。
实施例7：琥珀酸根在细胞培养模型中诱导细胞增殖
人二倍体原代成纤维细胞WI38细胞被用于通过血清缺乏诱导静止。简而言之，WI38细胞在包含0.1％胎牛血清(FBS)的培养基中生长48hr，以引起可逆的细胞周期停止或静止或G0。为了了解琥珀酸根的作用，通过在存在琥珀酸根的情况下在缺乏丝裂原的培养基(0.1％胎牛血清)中孵育48h来诱导异步生长的人二倍体成纤维细胞(图10A)进入静止状态。在琥珀酸根的存在下，即使培养基中不存在丝裂原，WI38细胞也进入细胞周期(图10C)。在缺乏丝裂原的培养基的存在下生长的对照组示出了细胞周期停止或静止(图10B)。这表明琥珀酸根诱导细胞从静止期进入细胞分裂的作用。这里要提到的是，造血干细胞(HSC)大部分时间都是静止的，并且取决于外部或内部诱因经受有限数目的自我更新分裂，维持多能性。
实施例8：使用琥珀酸进行动物研究
使用纯琥珀酸(来自商业来源)在大鼠中进行了初步研究。每组(对照和治疗)使用六只动物。治疗组接受经口每天两次，剂量为100mg/kg琥珀酸，而对照组接受每天两次与处理组相同体积的水。CBC(全血细胞计数)是从单个大鼠抽取的血液中进行的。经口每天两次以100mg/kg琥珀酸给药大鼠7天可大幅度增加血小板计数(图11)。
实施例9：TF-1细胞中基因表达变化的RNA-seq分析
对于RNA-seq分析，用阳性对照GMCSF(GM)或琥珀酸根(E01)治疗TF-1细胞。未治疗的TF-1细胞(CC)用作对照以确定基础基因表达。三组全部一式三份进行RNA-seq。将E01或GM组的基因表达相对于CC的表达归一化。鉴定了与琥珀酸根治疗的细胞中的血小板分化途径相关的几种基因(例如，GP6、ANGPT1、ARRB、CD36、PECAM1等)。
实施例10：琥珀酸的一种或多种衍生物的生物活性的评估。
如实施例2所述，从商业来源获得2,2-二氟丁二酸并对其进行生物测定测试。与琥珀酸的钠盐相比，该衍生物示出了相似的活性。
本发明的优点
本发明提供了作为活性药物成分用于治疗各种疾病的式I的琥珀酸和衍生物。
本发明提供了用于制造用于治疗一种或多种血液学疾患的药剂的式I的琥珀酸和衍生物。
本发明式I的琥珀酸和衍生物，用于制造用于治疗选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制的疾患的药剂。
本发明提供了从番木瓜叶中提取的式I的琥珀酸和衍生物制造用于治疗各种疾病的药剂或营养补充物的用途。

Claims (16)

1.式(I)的琥珀酸及其衍生物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物用于治疗血液学疾患的用途，
Figure FDA0002848384660000011
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-12烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
R1和R2或者R3和R4可以独立地表示氧亚基基团(-C＝O)。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中，所述血液学疾患可以选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中，所述化合物可以选自琥珀酸(丁二酸)、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟-丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸和2,3-二羟基丁二酸。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中，式(I)的化合物可以从合成来源获得，从天然来源获得，通过使用生物质发酵获得，从植物来源以提取物形式或分离的纯的形式获得或通过这些工艺的组合获得。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中，琥珀酸是从番木瓜叶的水性提取物获得的。
6.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，用于制造用于治疗在有此需要的受试者中的血液学疾患的药剂，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)和贫血化疗诱导的骨髓抑制。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物的用途，其中，所述化合物可以选自琥珀酸(丁二酸)、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟-丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸和2,3-二羟基丁二酸。
9.根据权利要求7所述的式I的化合物的用途，其中，所述药剂是口服地、肠胃外地或局部地给药。
10.一种用于治疗血液学疾患的方法，所述血液学疾患选自登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)和贫血化疗诱导的骨髓抑制，所述方法包括向有此需要的受试者给药药学上有效量的所述式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体和溶剂化物，
Figure FDA0002848384660000021
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-12烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
R1和R2或者R3和R4可以独立地表示氧亚基基团(-C＝O)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述化合物可以选自琥珀酸(丁二酸)、琥珀酸钠、2-氯-3-氟丁二酸、2,2-二氟丁二酸、2-氨基-3-氯丁二酸、2-氯-3-氧亚基丁二酸、2-氟-3-氧亚基丁二酸、2,3-二氯-2,3-二氟丁二酸、2,2,3-三氟-丁二酸、2-氯-3-氟丁二酸和2,3-二羟基丁二酸。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，式(I)的化合物可以从合成来源获得，从天然来源获得，通过使用生物质发酵获得，从植物来源以提取物形式或分离的纯的形式获得或通过这些工艺的组合获得。
13.根据权利要求10所述方法，其中，琥珀酸是从番木瓜叶的水性提取物获得的。
14.根据权利要求10所述方法，用于诱导从造血干细胞(HSC)分化凝血细胞和巨核细胞。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和媒介物组合的式I的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、异构体及其溶剂化物，
Figure FDA0002848384660000031
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-12烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
R1和R2或者R3和R4可以独立地表示氧亚基基团(-C＝O)；
所述药物组合物用于治疗疾患，所述疾患选自血液学疾患、登革热、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、贫血和化疗诱导的骨髓抑制。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，任选地包含额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱类、长春新碱、长春花碱、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤、6-硫代嘌呤类、巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、克拉立滨、喷司他丁、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟达拉滨、吉西他滨或羟基脲。
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