CH635818A5

CH635818A5 - 4-aminocyclohexanole, deren acylate und saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH635818A5
Application number: CH1015778A
Authority: CH
Inventors: Daniel Lednicer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1977-09-29
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1983-04-29
Also published as: JPS5459263A; DE2839891A1; FR2404625A1; US4366172A; GB2005266A; GB2005266B; FR2404625B1

Description

Die Erfindung betrifft neue, vorzugsweise analgetisch wirksame, 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate und diese enthaltende analgetische Arzneimittel für Säugetiere und Menschen.

Gegenstand der Erfindung sind 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate der Formel:

R

/\ R

R

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

,0

R.C^

in welcher Ri für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635818

4

dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 3 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Cycloalkenylal-kylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel

-CH

CH.

oder der Formel-Q-E, in welcher Q für eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylengruppe mit 0 bis einschliesslich 6 Koh-lenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel

O"

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

Rs und R4, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-gruppen mit jeweils 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoff-atom(en) und

Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom odvr eine Hydroxy-oder Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en), wobei sich Rs in meta- oder para-Stellung befindet und wobei gilt, dass im Falle, das Rs für eine Hydroxygruppe steht, R2 nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet; sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze (Gruppe A).

Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Verbindungen (Gruppe B) gehören die Verbindungen der Gruppe A, bei denen in der angegebenen Formel R2 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel der Gruppe B, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht und R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) darstellen.

Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Ver-s bindungen (Gruppe E) gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe B, bei denen in der angegebenen Formel R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt io ist, eine Alkynylgruppe mit 2 bis.einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel

I5 -CH2- o CH2

oder der Formel Q-E, in welcher Q eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkynelgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Koh-20 lenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel

-CH

O

CH,

oder der Formel Q-E, in welcher Q eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylengruppe mit 0 bis einschliesslich 6 Koh-Ienstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel

-O«'

-Ol,

25

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

30 Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Ver-bindungen (Gruppe F), gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe E, bei denen in der angegebenen Formel bedeuten:

R ein Wasserstoffatom;

35 R3 und R4 Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlen-stoffatom(en) und

Rs ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe, wobei sich der Rest Rs jeweils in meta- oder para-Stellung befindet.

40 Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Verbindungen (Gruppe G), gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe E, bei denen in der angegebenen Formel R2 für eine n-Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoff-atom(en), n-Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlen-

45 stoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt oder eine Gruppe der Formel

50

-CH

K>

CH,

oder der Formel Q-E, in welcher Q eine n-Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E ss eine Gruppe der Formel in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl- mit I bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh- 60 lenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungesgemässen Verbindungen (Gruppe C) gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe A, bei welchen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht und R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis ein- 65 schliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) darstellen.

Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Verbindungen (Gruppe D) gehören diejenigen Verbindungen

\\

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungesgemässen Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe G, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfmdungsgemässen Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe G, bei welchen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoff-atom steht, R3 und R4 Methylgruppen darstellen, Rs ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, wobei Rs sich jeweils in meta- oder para-Stellung befindet und die Bedeutung des Gattungsbegriffs «Halogen» beim Rest G auf Chlor- oder Bromatome beschränkt ist.

Die erfindungsgemässen 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze können gegebenenfalls mit Trägern zu analgetisch wirksamen Arzneimitteln konfektioniert werden oder als solche zur Herbeiführung analgetischer Wirkungen bei Mensch und Tier herangezogen werden.

Unter « Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlen-stoffatom(en)» sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-,

n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppen oder deren Isomere zu verstehen. Beispiele für Isomere sind Iso-propyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,3-Dimethylbutyl-gruppen. Alkylgruppen geringeren Kohlenstoffatomgehalts können in entsprechender Weise interpretiert werden. Das gleiche gilt für die Alkenyl- und Alkynylgruppen mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), wobei erstere eine Doppelbindung, letztere eine Dreifachbindung enthalten. Beispiele für Alkenylgruppen sind Äthylen-, Propylen-, 1-Buten-, Isobuten-, 1-Hexen- oder3-Pentengruppen. Beispiele für Alkynylgruppen sind Acetylen-, Propyn-,

1-Butyn-, 1-Hexyn- oder3-Methyl-l-pentyngruppen. Cyclo-alkylgruppen mit 3 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl und Cyclohexylgruppen. Beispiele für Cycloalkenylgruppen mit 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen sind 2-Cyclo-pentenyl-, 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylgruppen. Unter «Halogenatomen» sind Fluor-, Chlor- und Bromatome zu verstehen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen erhält man ohne Schwierigkeiten nach chemischen Syntheseverfahren. So wird beispielsweise ein in bekannter Weise (vgl. M. Haslanger und R.G. Lawton in «Synthetic Commun.», Band 4, Seite 155 (1974)) hergestelltes 4-Oxocyclohexanonmonoketal mit einem HNR3R4-Säureadditionssalz und einem Alkalime-tallcyanid zu einem 4-Dialkylamino-4-cyanocyclohexanon-ketal umgesetzt. Die Umsetzung zwischen dem Ketal, Amin-säureadditionssalz und Cyanid läuft ohne Schwierigkeiten ab und erfordert in der Regel kein Erwärmen. Es reicht aus, die Umsetzung bei Raumtemperatur unter Rühren durchzuführen. Zur Gewinnung und Reindarstellung kann man sich üblicher bekannter Verfahren bedienen. Als Ausgangsmaterial kann entweder Kalium- oder Natriumcyanid verwendet werden. Als Ketal eignet sich jedes Alkynelketal, bevorzugt wird jedoch ein Äthylenketal, das mit Äthylenglykol in Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, und eines organischen Lösungsmittels hergestellt wurde. Die Katalisierungsreaktion wird durch Erwärmen, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur, und azeotrope Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers begünstigt.

Das erhaltene 4-Dialkylamino-4-cyanocyclohexanonketal wird dann im Rahmen einer Grignard-Reaktion mit einem Grignard-Reagenz der Formel

V MgBr, R5

Rc

635818

worin Rs die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 4-Dial-kylamino-4-phenylcyclohexanonketal umgesetzt. Wenn der Rest Rs im Endprodukt eine Hydroxygruppe darstellen soll, wird die Hydroxyfunktion des Grignard-Reagenz durch eine Gruppe geschützt, die unter milden Bedingungen an beliebiger Stelle während des weiteren Synthesewegs entfernt werden kann. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist die Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe. Eine solche Gruppe lässt sich unter milden hydrolytischen Bedingungen mit Hilfe einer wässrigen Salzsäure, Essigsäure und dergleichen, oder durch Hydrogenolyse über einem Pd/C-Katalysatorsystem entfernen.

Die Grignard-Reaktion setzt ein, wenn das Grignard-Reagenz und das Ketal in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur erwärmt werden. Ein geeignetes organisches Lösungsmedium ist Tetrahydrofuran, vorzugsweise wasserfreies Tetrahydrofuran. Die Dauer des Erwärmens ist relativ lang, sie kann 18 bis 72 h dauern. In der Regel reichen als angemessene Reaktionszeit 15 bis 24 h aus. Die 4-Dialkylamino-4-phenylcycIohexanonketaIe lassen sich in üblicher Weise durch Aufarbeiten des Reaktionsgemischs mit einem neutralen wässrigen Medium, z.B. Ammoniumchlorid, gewinnen. Die organische Schicht wird nach Standardverfahren gereinigt.

Zu diesem Zeitpunkt des Synthesewegs wird das Ketal unter Bildung des substituierten Cyclohexanons durch Inbe-rührungbringen mit einer wässrigen Mineralsäure, z.B. wäss-riger Salzsäure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, gespalten. Diese Kontaktdauer ist relativ lange und kann bis zu 48 h betragen. Während dieser Umsetzung wird die gegebenenfalls vorhandene Hydroxyschutz-gruppe gespalten, wenn sie hydrolyseanfällig ist. Hierbei nimmt dann der Rest Rs die Bedeutung einer Hydroxygruppe an. Eine solche Spaltung kann jedoch, wenn gewünscht, bereits vor der Ketalumwandlung erfolgen.

Schliesslich wird das 4-Dialkylamino-4-phenylcyclohe-xanon durch geeignete Massnahmen in eine erfindungsge-mässe Verbindung überführt. Diejenigen Verbindungen, bei denen in der angegebenen Formel R2 für ein Wasserstoffatom steht, erhält man ohne Schwierigkeiten durch Umsetzen des Ketons mit einem üblichen Reduktionsmittel, z.B. einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natrium in Äthanol. Diejenigen Verbindungen, bei denen R2 in der angegebenen Formel für eine Alkynylgruppe steht, erhält man durch Umsetzen des Ketons mit einem Lithiumsalzkomplex, wie

Li©CÜ CH • H2NCH2CH2NH2.

Letztere Verbindung ist im Handel erhältlich. Wenn andere Alkynylkettenlängen gewünscht werden, bedient man sich des jeweils geeigneten Alkalimetallsalzes oder Grignard-Reagenzes. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Raumtemperatur in trockener Umgebung einschliesslich eines trockenen Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Äthers, wie Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls kann man bei höheren Temperaturen bis zu etwa 100°C arbeiten.

Bei sämtlichen anderen Substituenten R2 wird das Keton mit einem Überschuss an einem geeignet substituierten Grig-nard-Reagenz über längere Zeit hinweg, beispielsweise etwa 2 bis etwa 4 Tage lang, reagieren gelassen. Hierbei bedient man sich typischer Reaktionsbedingungen und Medien für Grignard-Reaktionen. Wenn ein Endprodukt der angegebenen Formel hergesteil werden soll, bei dem G eine Hydro-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 818

6

xygruppe darstellt, sollte diese Gruppe in entsprechender Weise wie der Substituent Rs in der Bedeutung einer Hydroxygruppe geschützt werden. Die bevorzugte Schutzgruppe stellt dieTetrahydropyranylgruppe dar. Obwohl die meisten Reaktionen bereits bei Raumtemperatur mit akzeptabler Geschwindigkeit ablaufen, kann man sie bei erhöhten Temperaturen bis zu 100°C durchführen. Zweckmässigerweise wird ein aus einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, bestehendes Lösungsmittel mitverwendet. Vorzugsweise wird die Reaktionsumgebung in trockenem inertem Zustand gehalten.

Ferner sei daraufhingewiesen, dass man die erfindungsgemässen Verbindungen (auch) durch Umsetzen des Ketons mit einem LÌR2-Reagenz unter bekannten Reaktionsbedingungen erhält.

Nach den angegebenen Reaktionsschemata erhält man Verbindungen, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht. Zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen in der angegebenen Formel R für die Gruppe

R,C^°

steht, muss man eine Acylierung durchführen. Zu diesem Zweck wird ein übliches Acylierungsmittel, z.B. ein Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit dem Alkohol der Formel I bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Tempe-5 ratur von 0° bis 35°C, während 2 bis 30 h lang umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt zur Gewinnung von Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel

10 RiC

O

steht, basisch aufgearbeitet wird.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer eis- und ls trans-Form herstellen.

Wenn die Verbindungen gemäss der Erfindung oder ihre Additionssalze in kristallinem Zustand als Solvate, d.h. mit einer gegebenen Menge physikalisch gebundenen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Äthanol und dergleichen, isoliert 20 werden, kann der Lösungsmittelanteil ohne Änderung der chemischen Einheit per se entfernt werden.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind:

Tabelle I

Rj r4

Rs

H

ch3(ch2)3C=C-ch3

CH2CH=ch2 (CH2)2CsH9

CH2

ch3

c2h5 c3h7 ìso-c3h7 c4h9

ìso-c4h9

tert.-C4H9

iso-CsHn tert.-C4Hs ìso-C3H7

CHs C2H5

C3H7

CH3

CsHI

iso-CsHi

Cl CsH!

c2h5

iso-CsHi

C3H7

p-CH3

m-OH

m-F

m-CHs p-C2H5

m-Cl p-c3h7

p-Br m-Cl p-F

C2H5

c2h5

H

Tabelle I (Fortsetzung)

R;

rj

R4

r5

-p

ìso-C3H7 CH3

ch3

vy

-0CH3 CH3

-(ch2)3

r\

CH3

-(CH2)6 -o C3H7 C3H7

ìso-C4H9 C2H5

H

p-OH

p-F

p-Cl

C2H5

CH2CH=CH2

ìso-CóHI3

-CH2-C3H5

ch3=c-

-ch

C2H5

CH3

C3H7

CH3

CHs tert.-C4H<) C2H5

iso-CsHi

C2H5

C5H1

ÌSO-C4H9 C2Hs tert.-C4H9 CH3

C2H5

C3H7

C2HS

p-CH3

ìso-C3H7 m-CîHs p-C2H5 m-Br p-ìso-C3H7

m-Cl m-F

p-OH

p-Cl

O-i- C3H7

C4H9 ìso-C3H7 -(CH2)3C4H5 -CH2-C6H1.

C2H5 C3H7 ìso-C3H7 CH3

ch3

C4H9 ìso-C3H7 CH3 - •

m-Cl m-F p-F m-Br

-(CH2)2

J

CH3

CH3(CH2)2C=C- C2Hs c2h5

p-Br tert.-C4H9 m-OH

635818

8

Tabelle I (Fortsetzung)

r2

r4

Rs

-(CH2)2CH = CH2 C3H7

C2H5

-(CH2)4-^^

ìso-C3H7 CH3

-CH2 O CH2 ìso-c4h9

"(ch2)4c4h7

ch3c=c-

tert.-c4h<)

tert.-C4H9

CsHn iso-CsHii

C3H7

C2H5 C3H7 CH3

p-OH

■ m-C2H5

p-C3H7

m-i-C3H7

p-CH3

p-QHs

Tabelle II

Die Verbindungen der Tabelle I lassen sich in Verbindung mit der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel s

o

RiC steht, durch Umsetzen mit einem Acylierungs-mittel bei niedriger Temperatur während einer bestimmten Zeit und anschliessendes Aufarbeiten in wässrig-neutralem oder wässrig-basischem Medium herstellen. Auf diese Weise erhält man die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylester der Verbindungen der Tabelle I.

Tabelle III

Durch Zugabe der freien Base zu einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol oder Diäthyläther, erhält man die verschiedensten Säureadditionssalze der freien Basen der Tabellen I und II. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die Chlorwasserstoff*, Schwefel-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Essig-, Pro-pion-, Malein-, Pamoe-, Laurin- oder Cyclohexansulfam-Säureadditionssalze der Verbindungen der Tabelle I und II herstellen.

Die erfindunsgemässen Verbindungen lassen sich in üblicher bekannter Weise in ihre eis- und trans-Formen auftrennen. Das cis-/trans-Gemisch wird auf eine Silikagelsäule aufgegeben und mit Lösungsmittelsystemen zunehmender Polarität eluiert. Typische Lösungsmittelsysteme sind CH3OH/CH2CI2 (unterschiedliche prozentuale Anteile an CHîOH); CH3OH/CHCI3 (unterschiedliche prozentuale Anteile an CHsOH) und/oder CHsOH/CmCh/NmOH (unterschiedliche prozentuale Anteile an NH4OH). Zunächst wird das weniger polare Isomere eluiert. Mit zunehmender Polarität des Lösungsmittelsystems wird das stärker polare Isomere isoliert. In der Regel ist das weniger polare Isomere des trans-Isomere, das stärker polare Isomere das cis-Iso-mere.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. In den Beispielen bedeuten sämtliche Temperaturangaben °C.

Beispiel 1

4-Dimethylamino-4-p-chIorphenylcyclohexanol Teil A

Herstellung des Vorläufers Cyclohexan-l,4-dion, Äthylen-monoketal

Ein Reaktionsgemisch aus 10 g (0,085 Mol) 4-Hydroxycy-

clohexanon, 4,75 ml Äthylenglykol, 0,20 g p-Toluolsulfon-säure und 100 ml Benzol wird in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Reaktionsgefäss 2 h lang auf Rückfluss-25 temperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsge-mischs wird dieses zunächst mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen, worauf das Benzol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Hierbei erhält man 14,12 g des Zwischenprodukts 4-Hydroxycyclohexanon, 30 Äthylenmonoketal als viskoses Öl. Das 4-Hydroxycyclohexanon, Äthylenmonoketal wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren in eine Suspension aus 55,0 g Chromtrioxid (24 h lang unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid vorgetrocknet), 11 trockenen Methylen-35 chlorids und 52,8 g 3,5-Dimethylpyrazol eingetragen. Nach weiterem lOminütigem Rühren wird das dunkle Reaktionsgemisch auf eine 21 Silikagelsäule gegossen. Nach vollständiger Adsorption des Reaktionsgemischs wird das Chromato-gramm mit einem 1:1 -Gemisch aus Äthylacetat und techni-40 schem Hexan (Handelsprodukt in Form eines Gemischs aus isomeren Hexanen eines Kp-Bereichs von 60° bis 70°C) entwickelt. Durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und miteinander vereinigt, worauf die Lösungsmittel durch Eindampfen unter 45 vermindertem Druck entfernt werden. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden aus technischem Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man in 91%iger Ausbeute 10,82 g des gewünschten Cyclohexan-l,4-dion, Äthylenmonoketals eines Fp von 68° bis 69°C (Literaturangabe: 71,5° bis 72,5°C).

50

Teil B

Herstellung des ersten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-di-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal

Ein Reaktionsgemisch auf3,0 g (0,019 Mol) des gemäss 55 Teil A hergestellten Cyclohexan-l,4-dion, Äthylenmonoketals, 3,0 g Kaliumcyanid, 4,5 g Dimethylaminhydrochlorid, 3,0 ml Methanol und 25 ml gesättigten wässrigen Dimethyl-amins wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch nach und nach fünfmal mit 60 jeweils 40 ml Diäthyläther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, worauf der Äther durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Geringe Mengen vorhandenen Wassers 65 werden abgetrennt, worauf der organische Lösungsmittelanteil zur Entfernung des Methylenchlorids durch Verdampfen unter vermindertem Druck aufbewahrt wird. Der beim Eindampfen erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird aus

technischem Hexan umkristallisiert, wobei in 78%iger Ausbeute 3,6 g des gewünschten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 79° bis 81 °C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C11H17N2O2 ergibt folgende Werte:

Ber.: C 62,83%; H 8,63%; N 13,33%;

Gef.: C 62,92%; H 8,66%; N 13,58%.

TeilC

Herstellung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid

Ein aus 2,73 g p-Chlorbrombenzol, 0,35 g Magnesium und 30 ml Tetrahydrofuran zubereitetes Grignard-Reagenz wird mit 1,50 g (0,071 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 4-Cyano-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketals in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 3 Tage lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Danach wird es abgekühlt, in einem Eisbad abgeschreckt und mit 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid in Benzol versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird das Ganze zunächst mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen. Schliesslich werden die Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Diäthyläther gelöst, worauf soviel 4n ätherische Salzsäure zugesetzt wird, bis die Fällung vollständig ist. Das hierbei ausgefallene Salz wird auf einem Filter als gummiartiges Material gesammelt. Es wird in Methylenchlorid suspendiert, worauf 1 n wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben wird. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wird das Methylenchlorid durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf eine 200 ml Silikagelsäule aufgegeben. Das Chromatogramm wird mit 4% Methanol enthaltendem Methylenchlorid entwickelt, wobei 20 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Verdamfpungsrückstand in Diäthyläther gelöst wird. Die hierbei erhaltene ätherische Lösung wird bis zur vollständigen Ausfällung des gewünschten 4-(p-Chlor-phenyl )-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketalhy-drochlorids mit 4n-ätherischer Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man in 34%iger Ausbeute 0,80 g reines 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohe-xanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 252° bis 254°C.

Teil D

Herstellung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocy-clohexanon

Eine Reaktionslösung aus 4,52 g (0,0136 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-(p-ChlorphenyI)-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, 22,5 ml 2,5n Salzsäure und 45 ml Methanol wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25°C stehengelassen. Das nach weitestgehendem Verdampfen des Methanolmediums unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat wird durch Zusatz einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Diäthyläther gelöst. Die erhaltene ätherische Lösung wird zur Entfernung restlichen Wassers mit Salzlake gewaschen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Äther befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man in 70%iger Ausbeute 2,30 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon eines Fp von 108° bis 111 °C erhält.

635 818

Bei der Elementaranalyse werden folgende Werte gefunden:

C 67,10%; H 7,36%; N 5,42%.

Teil E

4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol

Eine Suspension von 4,0 g (0,016 Mol) 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol in 60 ml 95%igen Isopropa-nols wird zum Auflösen des Feststoffs erwärmt, worauf 0,61 g Natriumborhydrid zugesetzt und dann das Gemisch bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt wird. Nun wird der Hauptteil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen. Hierauf wird die organische Schicht mit Wasser und Salzlake gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird zweimal aus Àceton umkristallisiert,

wobei in 30%iger Ausbeute 1,21 g Reaktionsprodukt eines Fp von 148-150,5°C erhalten werden.

Bei der Elementaranalyse werden folgende Werte gefunden:

C 66,52%; H 7,98%; N 5,52%.

Beispiel 2

4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol acetat-hydrochlorid

Eine eisgekühlte Lösung von 0,71 g (2,8 mMole) 4-Dime-thylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanoI in 20 mlTetrahydro-furan wird unter Stickstoff mit 1,66 ml 1,62 n Butyllithium in Pentan versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird 0,27 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Dann wird das Ganze 6 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und schliesslich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird zunächst mit einer geringen Menge Eis behandelt und dann mit NaHCCb basisch gemacht. Das basische Gemisch wird gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die Extrakte zur Trockene eingedampft werden. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Äther gelöst und mit 3n ätherischer Salzsäure behandelt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei in 87%iger Ausbeute 0,81 g Reaktionsprodukt eines Fp von 226 bis 228,5°C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung ergibt folgende Werte:

C 57,25%; H 7,06%; N 4,35%.

Beispiel 3

4-(Dimethylamino)-1 -äthynyl-4-p-tolyl-cyclohexanol, Isomeres A, und 4-(Dimethylamino)-l-äthynyl-4-p-tolyI-cyclo-hexanol, Isomeres B

1,30 g (13 mMole) Lithiumacetylidäthylendiamin-Kom-plex weden in eine Lösung von 1,50 g (6,5 mMole) 4-(Dime-thylamino)-4-p-tolyl-cyclohexanon in 20 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch unter N2 bei Raumtemperatur 6 Tage lang gerührt und dann in Eiswasser gekühlt wird. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird die organische Schicht dreimal mit jeweils 10 ml Wasser und einmal mit 5 ml Salzlake gewaschen. Der nach dem Eindampfen der organischen Fraktion zur Trockene angefallene Rückstand wird unter Verwendung von 2,60 g des Acetylid-Komplexes in 40 ml Tetrahydrofuran nochmals in der angegebenen Weise behandelt. Nach 9tägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in der geschilderten Weise aufgearbeitet. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf einer 2,5 cm x 122 cm Hochdruck/Flüssig-Chromatographie-Sili-

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 818

10

kagelsäule unter Verwendung von 7,5% Methanol enthaltendem CHCh als Eluiermittel chromatographiert. Eine erste Reihe von Fraktionen mit, durch Dünnschichtchromatographie ermittelt, ähnlichem Material wird vereinigt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Verdampfungsrückstand aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 0,13 g Isomeres A eines Fp von 148°-151 °C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C17H23NO • I/3H2O ergibt folgende Werte:

Gef.: C 77,66%; H 9,04%; N 5,46%.

Es folgt nun eine weitere Reihe von Fraktionen. Diejenigen mit, durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, ähnlichem Material werden miteinander vereinigt, eingeengt und aus Aceton/technischem Hexan umkristallisiert, wobei man 0,48 g Isomeres B eines Fp von 175° bis 176°C erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C17H23NO ergibt folgende Werte:

Gef.: C 79,58%; H 9,04%; N 5,69%.

Beispiel 4

4-(p-Chlorphenyl)-4-(dimethylamino)-1 -methylcyclo-hexan-l-ol

Eine eisgekühlte Lösung von 10 ml 3m Methylmagnesium-bromid in Diäthyläther wird mit einer Lösung von 1,25 g (0,005 Mol) 4-(p-Chlorphenyl)-4-(dimethylamino)cyclo-hexanon in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff in der Kälte 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt wird. Nach dem Kühlen mit einem Eisbad werden 20 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, 10 ml Wasser, 10 ml Diäthyläther und 25 ml Benzol zugegeben. Die hierbei entstandene organische Schicht wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlake gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer 2,5 cm x 122 cm Hochdruck/ Flüssig-Chromatographie-Säule unter Verwendung von 3% s Methanol enthaltendem Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Zunächst wird das Ausgangsketon eluiert, dann folgt ein zweites Material. Die das zweite Material enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt, zur Trockene eingedampft und aus CH3CN/H2O kristallisiert, 10 wobei man 0,20 g eines tertiären Alkohols eines Fp von 119° bis 120°C erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C15H22CINO ergibt folgende Werte:

15 Gef.: C 67,38%; H 8,52%; N 5,40%.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, R3 und R4 Methylgruppen darstellen und ferner bedeuten:

20 R2 eine Methylgruppe, Rs eine p-Methylgruppe;

R2 eine Phenäthylgruppe, Rs ein p-Bromatom;

R2 eine p-Chlorphenäthylgruppe, Rs ein p-Chloratom und R2 eine Cyclopentyläthylengruppe und Rs ein p-Chloratom.

Das jeweils weniger polare Isomere der beiden Isomeren 25 wird am meisten bevorzugt.

Beispiel 5

Entsprechend dem geschilderten Syntheseverfahren, insbesondere gemäss den Beispielen 1 bis 4, werden die Verbin-30 düngen der Tabellen IV und V hergestellt. Das mit t bezeichnete trans-Isomere stellt, durch Silikagel-Chromatographie ermittelt, das weniger polare Isomere dar. Das mit c bezeichnete cis-Isomere stellt das stärker polare Isomere der beiden Isomeren dar.

Tabelle IV

5 \ / \ / \ /0H

CHj CHa

Rs R2 Isomeres Salz Fp in °C bei der Elementaranalyse gefundene

Werte in %

C H N

p-Cl

CHi t

-

119-120

67,38

8,52

5,40

p-Cl

CH2CH=CH2

t

HCl

227-229

61,47

7,85

4,17

p-Cl

CH2CH=CH2

c

HCl

231,5-232

58,81

8,09

4,14

p-Cl

CH2CH2CH3

t

HCl

226-227

60,21

8,04

4,07

p-Cl

CH2CH2CH3

c

HCl

221-223

56,86

7,85

4,06

p-Cl

CH2C6H5

t

HCl

232-233

65,63

7,13

3,68

p-Cl

CH2C6H5

c

HCl

247-248

64,20

7,12

3,48

p-Cl

(CH2)3C6Hs t

HCl

224-229

66,30

7,85

3,37

p-Cl

(CH2>C6H5

c

-

150-151

-

p-Cl

(CH2)2C6HS

t

HCl

240-241

66,03

7,43

3,28

p-Cl

(CH2)2C6Hs c

HC1-2H20

224-224,5

63,22

7,55

3,47

p-Cl

(CH2)2(m-HOC6H4)

t

1/2 H2O

195-198

64,23

7,53

3,51

p-Cl

(CH2>p-ClC6H4

t

HCl

249-250

61,59

6,50

3,16

p-Cl

(CH2)2p-C1C6H4

c

HCl-1-1/2 H2O

188-192

57,86

6,74

3,41

p-Cl

(CH2>CH=CH2

t

HCI.H2O

220-221,5

59,75

7,67

4,06

p-Cl

(CH2)2CH=CH2

c

HCl -1-1/2 H2O

205-207

58,11

7,87

4,33

p-Cl

(CH2)3CH=CH2

t

HCl

236-237

63,88

8,10

3,94

p-Cl

(CH2)3CH=CH2

c

HCl

185-188

59,73

7,77

3,69

p-Br

CH2CH=CH2

t

HCl

229-230

54,06

6,61

3,39

p-Br

CH2CH=CH2

c

HCl

235-236,5

53,12

6,66

3,55

Il

Tabelle IV (Fortsetzung)

635818

Rs R.2 Isomeres Salz Fpin°C bei der Elementaranalyse gefundene

Werte in %

P-CHj p-CHs

P-CH3

m-OH

p-Br p-Br p-Br p-Br p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl

H H

p-Cl p-Cl m-OH

ch3

c=ch c=ch ch2ch=ch2

ch2ch=ch2

(ch2)2c6hs

(ch2)2c6H5

ch2c6hs ch2c6hs

(ch2)2(p-c1csh4)

(ch2)2(P-c1c5h4)

cha

CH3

(CH2)2c6hs (ch2)2c6h5

-Q

-ch2ch2

-ch2ch2 -ch2ch2 -ch2ch2 -ch2ch2

-ch2CH2 -ch2ch2

-ch2ch2 -ch2 ch2

n.

-o -o -o -o -o

-CH2_^J> CH2

H H

(CH2)2(P-FC6H5) (CH2)2(P-FC6H5) (CH2)2(P-FC6H5)

t

HCl

■1/3H20

226-227

66,69

9,39

5,02

c

HCl

•2/3 H20

211-213

64,56

9,42

4,40

t

-

148-151

77,66

9,04

5,61

c

• 1/3 H20

175-176

79,58

9,04

5,69

t

HCl

220-222

69,84

8,74

4,58

c

HCl

212-212,5

66,16

8,86

4,10

t

-

197-198,5

76,88

8,63

3,95

c

-

221,5-223

77,48

8,76

4,02

t

-

206-207

77,29

8,33

4,33

c

HCl

• h2o

158-160

66,60

7,78

3,65

t

-

209-210

70,24

7,73

3,71

c

• 2H20

127-130

64,89

7,28

3,48

t

-

119,5-120

58,00

7,34

4,58

c

-

124,5-126

57,66

7,42

4,11

t

HCl.

• 1/2 H20

242-243

60,25

6,67

3,16

c

HCl •

■2H20

208-210

56,18

6,59

3,05

t

HCl

243-244,5

64,87

8,44

3,53

c

-

134,5-135,5

71,25

8,96

3,75

t

HCl

243-244

65,90

8,69

3,47

c

HCl

•2/3h20

245-246

63,93

8,65

3,47

t

HCl

240-241

66,31

8,58

3,63

c

HCl

•1/3h2o

235-236

65,11

8,46

3,66

t

HCl

236-236,5

65,50

8,33

3,34

c

HCl.

■1-1/2 h2o

210-214

61,89

8,19

3,69

t

HCl.

■ 1/2 h20

213-215

64,50

8,22

3,35

c

HCl

206-208

-

c

HCl

211-213

65,75

8,53

5,39

t

HCl

227-229

65,25

8,47

5,70

t

HCl

241-243

63,84

6,89

3,62

c

HCl-

h2o

215-216,5

61,79

7,18

3,32

t

HCl-

h2o

227-228

63,95

7,22

3,49

Tabelle V

Rs

R:

Isomeres

Salz

Fp in °C

bei der Elementaranalyse gefundene Werte in %

H

COCH3

H

t

HC1-H20

207-210

61,43

8,34

4,38

H

COCH3

H

c

HCl-1/3

149-152

60,01

7,59

4,25

CH2C12

p-Cl

COCH3

H

t

HCl

226-228,5

57,25

7,06

4,35

P-CH3

COCH3

CH3

t

HC1-H20

211-213

62,58

8,36

3,93

P-CH3

COCH3

CH3

c

HCl

231-232

66,05

8,53

4,17

635818

12

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur systemischen Wirkung oral, parenteral und rektal verabreicht werden.

Die Arzneimittel gemäss der Erfindung werden an Mensch und Tier in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen, sowie Öl-in-Wasser-Emul-sionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben verabreicht.

Pharmazeutische Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man gemäss der im folgenden gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei die jeweilige Einheitsdosis oder Dosiereinheit analgetisch wirksame Mengen an dem jeweils wesentlichen aktiven Bestandteil enthält.

Orale pharmazeutische Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind entweder fest oder flüssig. Feste Dosiereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Arten oraler Tabletten sind beispielsweise Presslinge (einschliesslich kaubarer Presslinge und Pastillen), zerriebene Tabletten, enterisch beschichtete, mit Zucker beschichtete und filmbeschichtete Tabletten und Mehrfachpresslinge. Bei den Kapseln handelt es sich entweder um Hartgelatinekapseln oder elastische Weichgelatinekapseln. Die Granulate und Pulver sind entweder schäumend oder nicht-schäumend.

In Presstabletten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Bindemittel, Gleit- oder Schmiermittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Flussmittel, Netzmittel. Zerriebene Tabletten, die entweder ausgeformt oder verpresst sein können, enthalten Verdünnungsmittel und Bindemittel. Enterisch beschichtete Tabletten widerstehen in Folge ihres enteri-schen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst im alkalischen Darmtrakt in Lösung oder zerfallen dort. Zuckerbeschichtete Tabletten sind Presstabletten, auf die in der Regel vier verschiedene Schichten pharmazeutisch akzeptabler Substanz appliziert sind. Filmbeschichtete Tabletten sind Presstabletten, die mit einem wasserlöslichen Cellulose-polymerisat beschichtet sind. Mehrfach gepresste Tabletten sind Presstabletten, die durch mehr als einen Presszyklus unter Verwendung der bereits genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen hergestellt wurden. In den genannten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden oftmals Farbstoffe mitverwendet. In Presstabletten, zerriebenen Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, mehrfachgepress-ten Tabletten und kaubaren Tabletten sind oftmals Geschmacksstoffe und Süssungsmittel enthalten. Geschmacksstoffe und Süssungsmittel eignen sich besonders bei der Konfektionierung von Kautabletten und Pastillen.

Beispiele für Bindemittel sind Glukoselösungen (25 bis 50%), Akazienschleim (10 bis 20%), Gelatinelösungen (10 bis 20%), Saccharose und Stärkepaste. Gleit- oder Schmiermittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Kalzi-umstearat, Lykopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Laktose, Saccharose, Stärke, Kaolin, Salz, Mannit und Dikalziumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-Agar und Carboxy-methylcellulose. Verwendbare Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und C-Farbstoffe,

sowie Mischungen hiervon und in Aluminiumoxidhydrat suspendierte wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe. Geeignete Süssungsmittel sind beispielsweise Saccharose, Laktose, Mannit und künstliche Süsstoffe, wie Natriumzyklamat und Benzoesäuresulfimid, sowie sprühgetrocknete Geschmacksstoffe. Geschmacksstoffe sind aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und künstliche

Mischungen von einen angenehmen Geschmack vermittelnden Verbindungen. Flussmittel sind beispielsweise Siliziumdioxid und Talkum. Netzmittel sind beispielsweise Propy-lenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglykol-monolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Enterische Überzüge sind beispielsweise Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, ammonierter Schellack und Celluloseacetatphtha-late. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für die erste Schicht (Unterschicht) zuckerbeschichteter Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Kalzium-carbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone enthält beispielsweise Saccharose. Die vierte Schicht, eine Glasur, enthält beispielsweise Bienenwachs, Karnaubawachs oder eine Mischung dieser Wachse. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellu-lose, Polyäthylenglykol 4000 und Celluloseacetatphthalat.

Hartgelatinekapseln der Grössen 5 bis 1000 werden vornehmlich aus Gelatine hergestellt und können entweder klar oder farbig sein. Diese Kapseln können entweder mit einem Pulver oder beschichteten Pellets (verzögerte Freigabe)

gefüllt sein.

In mit Pulver gefüllten Kapseln verwendete Verdünnungsmittel entsprechen den bei der Herstellung von Tabletten verwendeten Verdünnungsmitteln. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zum Beschichten von Pellets sind beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure, Glyzerylmyristat, Cetylalkohol, Fette, Wachse, polymere Substanzen, die gegenüber geringen pH-Wertänderungen im Gastrointestinaltrakt empfindlich sind, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Karnaubawachs oder Myrten wachs mit Glyze-rylmonostearat.

Weiche elastische Gelatinekapseln enthalten soviel Glyzerin, dass sie dauerhaft flexibel bleiben. In elastischen Weichgelatinekapseln verwendbare pharmazeutische akzeptable flüssige Verdünnungsmittel sind solche, die die Kapsel weder lösen noch beeinträchtigen und die nicht toxisch sind, z.B. Maisöl, Baumwollsaatöl, Polysorbat 80, DMA und Tri-acetin.

In für Lösungen und/oder Suspensionen vorgesehenen, nicht schäumenden Granulaten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmackstoffe und Farbstoffe der vorher angegebenen Art.

In schäumenden Granulaten und Pulvern verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind organische Säuren, Kohlendioxidlieferanten, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.

Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Zitronen- und Weinsäure. Beispiele für Kohlendioxidlieferanten sind Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Beispiele für geeignete Süssungsmittel sind Saccharose, Kalzi-umzyklamat und Benzoesäuresulfimid. Als Verdünnungsmittel, Netzmittel und Farbstoffe können die bereits genannten einschlägigen Substanzen verwendet werden.

In als Arzneimittel verwendbaren Pulvern sind die Verbindungen der Formel I gleichmässig in einem pharmazeutisch akzeptablen pulverförmigen Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert. Geeignete Verdünnungsmittel wurden bereits genannt.

Die einzelnen oralen festen pharmazeutischen Verabreichungsformen, z.B. Tabletten und Kapseln, werden als Einheitsdosis oder Dosiereinheit einzeln oder in grösserer Menge in mehrere Einheitsdosen oder Dosiereinheiten enthaltenden Behältern, beispielsweise in Flaschen mit 50, 100 oder 500 Stück abgepackt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

635 818

Die Menge an Verbindung der Formel I pro Dosiereinheit wird derart eingestellt, dass der Patient eine wirksame Menge Wirkstoff erhält. Die genaue Dosis hängt in üblicher bekannter Weise vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. So werden beispielsweise Tabletten und Kapseln in ausreichender Zahl und ausreichend oft verabreicht, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Tabletten und Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung geben bei der «Verdauung» eine wirksame Menge an Wirkstoff ab. Die Freigabe erfolgt in so grosser Menge an Wirkstoff, dass dessen Konzentration über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 h, auf einem wirksamen Wert gehalten wird.

Nicht-schäumende Granulate und Pulver werden in gegebener Menge derart abgepackt, dass sie beim Wiederaufbereiten mit einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel destillierten Wassers, gegebenenfalls nach dem Schütteln eine Lösung und/oder Suspension einer gleichmässigen Konzentration an der Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist derart, dass 1 Teelöffel voll (5 ml), 1 Esslöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff liefert. Die genaue Dosis hängt in üblicher bekannter Weise vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Schäumende Granulate und Pulver werden entweder in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, beispielsweise dünnen Folien-Päckchen oder in Masse, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g abgepackt, so dass eine gegebene Menge, entweder eine Einheitsdosis, z.B. ein Tee- oder Esslöffel voll oder eine Teilmenge oder mehrfache Menge hiervon Granulatmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, eine zu schluckende und einzunehmende flüssige Verabreichungsform liefert. Die Konzentration an dem aktiven Material in dem Granulat wird derart eingestellt, dass eine spezifische Menge beim Mischen mit einer spezifischen Menge Wasser eine wirksame Menge an aktivem Material liefert und die gewünschte pharmakologische Wirkung herbeiführt. Die genaue zu verwendende Granulatmenge hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

Flüssige orale Verabreichungsformen sind beispielsweise wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und aus nichtschäumenden Granulaten wiederaufbereitete Lösungen und/oder Suspensionen sowie aus schäumenden Granulaten aufbereitete schäumende Zubereitungen. Wässrige Lösungen sind beispielsweise Elixiere und Sirupe. Emulsionen sind entweder Öl-in-Wasser-(0/W) oder Wasser-in-Öl-(W/0)Emul-sionen.

Elixiere stellen klare, gesüsste, wässrig-alkoholische Zubereitungen dar. In Elixieren verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Lösungsmittel. Sirupe stellen konzentrierte wässrige Lösungen eines Zuk-kers, beispielsweise von Saccharose, dar und können Konservierungsmittel enthalten. Bei Emulsionen handelt es sich um zweiphasige Systeme, in denen eine Flüssigkeit in Form kleiner Tröpfchen in der anderen Flüssigkeit dispergiert ist. O/W-Emulsionen werden zur oralen Verabreichung W/O-Emulsionen vorgezogen. In Emulsionen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind nicht-wässrige Flüssigkeiten, Emulgiermittel und Konservierungsmittel. In Suspensionen sind pharmazeutisch akzeptable Suspendiermittel und Konservierungsmittel enthalten. In nichtschäumenden Granulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform wiederaufbereitet werden, geeignete pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Süssungsmittel und Netzmittel. In schäumenden Granulaten, die zu flüssigen oralen Verabreichungsformen aufbereitet werden sollen, verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise organische Säuren und Kohlendioxidlieferanten. In sämtlichen, der genannten Verabreichungsformen können auch Farbstoffe und Geschmackstoffe mitverwendet werden.

Lösungsmittel sind beispielsweise Glyzerin, Äthanol und Sirup. Beispiele für Konservierungsmittel sind Glyzerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohole. Beispiele für in Emulsionen verwendbare nichtwässrige Flüssigkeiten sind Mineralöle und Baumwoll-saatöl. Beispiele für Emulgiermittel sind Gelatine, Akaziengummi, Tragant, Bentonit und Netzmittel, wie Polyoxyäthy-lensorbitanmonooleat. Geeignete Suspendiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Pektin, Tragant, Veegum und Akaziengummi. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Laktose und Saccharose. Geeignete Süssungsmittel sind beispielsweise Saccharose, Sirupe, Glyzerin und künstliche Süssstoffe, wie Natriumzyklamat und Benzoesäuresulfimid. Geeignete Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Di-äthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Zitronen-und Weinsäure. Kohlendioxidlieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Verwendbare Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und C-Farbstoffe und Mischungen hiervon. Geeignete Geschmackstoffe sind beispielsweise aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmackstoffe und synthetische Mischungen von einen angenehmen Geschmack hervorrufenden Verbindungen.

Die Konzentration an Verbindung der Formel I muss in der Lösung gleichmässig sein. In Emulsionen und Suspensionen muss nach dem Schütteln die Konzentration an Verbindung der Formel I überall gleichmässig sein.

Die Konzentration an Verbindung der Formel I wird derart eingestellt, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein Esslöffel voll ( 15 ml) oder eine Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff bereitstellt. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die flüssigen oralen Verabreichungsformen können beispielsweise in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von 5 ml (1 Teelöffel voll), 10 ml, 15 ml (1 Esslöffel voll) und 30 ml oder in eine Mehrfachdosis enthaltenden Behälter mit beispielsweise 56 g, 85 g, 113 g, 170 g, 226 g, 0,5681,1,1361 und 3,7851 abgepackt sein.

Nicht-schäumende Granulate werden in gegebener Menge abgepackt, so dass sie beim Wiederaufbereiten mit einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel destillierten Wassers, eine Lösung und/oder Suspension mit einer gegebenenfalls nach dem Schütteln erreichten gleichmässigen Konzentration an Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist derart, dass ein Teelöffel voll (5 ml), 1 Esslöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff liefert. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Schäumende Granulate und Pulver werden entweder in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, beispielsweise dünnen Folien-Päckchen oder in Masse, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g abgepackt, so dass eine gegebene Menge, entweder eine Einheitsdosis, z.B. ein Tee- oder Esslöffel voll oder eine Teilmenge oder mehrfache Menge hiervon Granus

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635818

14

latmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, eine zu schluckende und einzunehmende flüssige Verabreichungsform liefert. Die Konzentration an dem aktiven Material in dem Granulat wird derart eingestellt, dass eine spezifische Menge beim Mischen s mit einer spezifischen Menge Wasser eine wirksame Menge an aktivem Material liefert und die gewünschte pharmakologische Wirkung herbeiführt. Die genaue zu verwendende Granulatmenge hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. 10

Die parenterale Verabreichung umfasst beispielsweise eine intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung.

Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind sterile, injektionsbereite Lösungen, sterile, trockene, lösliche Produkte zur Vereinigung mit einem Lösungsmittel unmit- 15 telbar vor Gebrauch, einschliesslich hypodermischer Tabletten, sterile injektionsbereite Suspensionen, sterile, trockene unlösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Träger vereinigt werden, sowie sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wässriger oder nicht-wäss- 20 riger Natur sein.

In parenteralen Zubereitungen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind wässrige Träger, nicht-wässrige Träger, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxidantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und 25 Dispergiermittel, Emulgatoren, Sequestriermittel oder Gelat-bildner und sonstige pharmazeutische Zusätze.

Beispiele für wässrige Träger sind Natriumchloridinjektion, Ringerinjektion, isotonische (5%ige) Dextroseinjektion, steriles Wasser zu Injektionszwecken, Dextrose- und 30

Natriumchloridinjektion und laktierte Ringerinjektion. Nichtwässrige parenterale Träger sind beispielsweise fixierte Öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Baumwollsaatöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnussöl. Antimikrobielle Mittel müssen parenteralen Zubereitungen in mehrere Dosierein- 35 heiten oder Einheitsdosen enthaltenden Behältern in bakte-riostatischen und fungistatischen Konzentrationen einverleibt werden. Hierbei handelt es sich um Phenol oder Kresole, quecksilberhaltige Verbindungen, Benzylalkohol, Chlorbu-tanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, 40 Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzäthonium-chlorid. Isotonische Mittel sind beispielsweise Natriumchlorid und Dextrose. Puffer sind beispielsweise Phosphat und Zitrat. Ein geeignetes Antioxidans ist beispielsweise Natri-umbisulfit. Ein verwendbares Lokalanästhetikum ist bei- 45 spielsweise Procainhydrochlorid. Verwendbare Suspendier-und Dispergiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxy-methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvi-nylpyrrolidon. Ein geeignetes Emulgiermittel ist beispielsweise Polysorbat 80 (Tween 80). Ein geeignetes Sequestrier- so mittel bzw. ein geeigneter Gelatbildner für Metallionen ist beispielsweise Äthylendiamintetraessigsäure. Sonstige pharmazeutische Zusätze sind beispielsweise Äthanol, Polyäthy-lenglykol und Propylenglykol für mit Wasser mischbare Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure oder 55 Milchsäure zur pH-Werteinstellung.

Die Konzentration an dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil wird derart eingestellt, dass bei einer Injektion von beispielsweise 0,5 ml, 1,0 ml, 2,0 ml bzw. 5,0 ml oder bei einer intraarteriellen oder intravenösen Infusion von beispielsweise 0,5 ml/min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min bzw. 2,0 ml/min eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff bereitgestellt wird. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. 65

Die Einheitsdosis bzw. Dosiereinheit parenteraler Zubereitungen wird beispielsweise in einer Ampulle oder einer

60

Spritze mit Nadel untergebracht. Eine Mehrfachdosis-Pak-kung stellt beispielsweise eine Phiole dar.

Sämtliche Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung müssen in üblicher bekannter Weise steril sein.

Die intravenöse oder intraarterielle Infusion einer sterilen wässrigen Lösung mit dem aktiven Bestandteil stellt beispielsweise einen wirksamen Verabreichungsweg dar. Bei einer anderen Ausführungsform wird eine sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension mit dem aktiven Bestandteil zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung injiziert.

Pharmazeutische Dosierformen zur rektalen Verabreichung sind rektale Suppositorien, Kapseln und Tabletten zur Herbeiführung einer systemischen Wirkung.

Unter rektalen Suppositorien werden hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und einen oder mehrere pharmakologisch oder therapeutisch wirksame(n) Bestandteil(e) freigeben, zu verstehen.

In rektalen Suppositorien verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Karbowachs (Polyäthy-lenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Es können auch Kombinationen verschiedener Grundlagen zum Einsatz gelangen.

Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermazeti und Wachs. Rektale Suppositorien erhält man entweder durch Pressen oder Formen. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch aslczepta-blen Substanzen und nach denselben Verfahren wie bei Rezepturen zur oralen Verabreichung.

Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachpackungen mit 2,6 oder 12 abgepackt.

Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I werden in Form individueller Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Form von Mehrfachdosen oral, parenteral oder rektal verabreicht. Unter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind für Mensch und Tier geeignete, physikalisch abgeteilte und einzeln abgepackte Einheiten zu verstehen. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinheit enthält eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, um in Kombination mit dem gegebenenfalls erforderlichen pharmazeutischen Träger, der pharmazeutischen Grundlage oder dem pharmazeutischen Verdünnungsmittel den gewünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Beispiele für Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Ampullen und Spritzen (parenteral), einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral/fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel oder Esslöffel voll (oral/flüssig). Einheitsdosen bzw. Dosiereinheiten können in Teilmengen oder mehrfachen Mengen verabreicht werden. Eine Mehrfachdosis entspricht einer Mehrzahl identischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen in einem einzigen Behälter, die in unterteilter Dosiereinheit verabreicht werden. Beispiele für Mehrfachdosiereinheiten sind Phiolen (parenteral), Flaschen von Tabletten oder Kapseln (oral/fest) oder Flaschen von etwa 500 ml bis mehreren Litern (oral/flüssig). Folglich stellt also eine Mehrfachdosiereinheit ein Mehrfaches von nicht pak-kungsmässig getrennten Einheitsdosen oder Dosiereinheiten dar. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheits

15

635 818

dosen und Mehrfachdosen werden bestimmt und sind direkt abhängig von a) den der jeweiligen therapeutisch aktiven Verbindung eigenen Eigenschaften und dem jeweils zu erzielenden speziellen therapeutischen Effekt und b) Einschränkungen, die dem Apotheker oder Arzneimittelchemiker zur Herstellung therapeutisch bzw. prophylaktisch wirkender Arzneimittel geläufig sind.

Neben der Verabreichung einer Verbindung der Formel I als Hauptbestandteil eines Arzneimittels zur Behandlung der beschriebenen Zustände kann das jeweilige Arzneimittel auch noch andere Arten von Verbindungen enthalten, wobei man dann sogenannte Kombinationspräparate mit wertvollen vorteilhaften Eigenschaften erhält. Solche Kombinationspräparate enthalten neben einer Verbindung der Formel I z.B. andere Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Acetaminophen, Propoxyphen, Pentazocin, Codein, Mepe-ridin, Oxycodon, Mefenaminsäure und Ibuprofen, Muskelentspannungsmittel, wie Methocarbamol, Orphenadrine, Carisoprodol, Meprobamate, Chlorphenesincarbamat, Diazepam, Chlordiazepoxid und Chlorzoxazon, Analeptika, wie Koffein, Methylphenidat und Pentylentetrazol, Corticosteroide, wie Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, Antihistaminika, wie Chlorpheniramin, Cyproheptadine, Promethazine und Pyrilamine.

Die Verbindungen der Formel I besitzen, wie bereits erwähnt, eine analgetische Wirksamkeit und lassen sich zur Linderung von Schmerzen ohne Bewusstseinseinbusse verwenden. Die betreffenden Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Kopfschmerzen, Muskelspasmen, Arthritis und sonstigen Muskelskelettzuständen, wie Bursitis und zur Linderung schwacher bis mässiger postoperativer Schmerzen und Schmerzen nach der Geburt, von Dysmenorrhoe und Schmerzen traumatischen Ursprungs. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen der Formel I auch zur Behandlung schwerer Schmerzen, z.B. von bei Adenokarzinomen, Amputationen irgendwelcher Glieder und Verbrennungen dritten Grades über einen grossen Teil des Körpers von Menschen und Tieren auftretenden Schmerzen, anwenden.

Ferner können die Verbindungen zur Herbeiführung eines Betäubungszustandes und/oder einer Schmerzlosigkeit,

unter dem bzw. der chirurgische Operationen vorgenommen werden können, verabreicht werden. Hierbei können die betreffenden Verbindungen in Kombination mit Sedativa, wie Promazine oder Droperidol oder mit Muskelentspannungsmitteln, verwendet werden.

Die Dosierung der Verbindung der Formel I zu analgetischen Zwecken hängt von dem jeweiligen Isomeren ab. Das weniger polare Isomere, im vorliegenden Falle als das «trans»-Isomere bezeichnet, ist bei üblichen Analgesiemess-methoden weit stärker wirksam als das entsprechende «cis»-Isomere. Hierbei wurden Wirksamkeitsunterschiede zwischen den trans- und cis-Isomeren bis zum Einhunderttausendfachen festgestellt. Folglich ist für jedes Isomere ein eigener Dosierbereich angezeigt. Für die trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I gilt zur Herbeiführung einer effektiven analgetischen Wirkung ein Bereich von 1,0 bis etwa 100 mg/Tag, unterteilt in 2 bis 3 tägliche Gaben. Ein bevorzugter Dosierbereich reicht von etwa 5 bis 80 mg/Tag. Das cis-Isomere wird in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg/Tag, unterteilt in 2 bis 3 Einzelgaben, verabreicht. Hier liegt ein bevorzugter Dosierbereich bei etwa 25 bis etwa 300 mg/Tag. Ein Gemisch aus dem eis- und trans-Isomer sollte derart verabreicht werden, dass die eigentliche Dosierung zwischen den Einzelbereichen der eis- und trans-Dosie-rung liegt.

Einige trans-Verbindungen sind bei parenteraler Verabreichung extrem stärker wirksam als andere. Bei diesen Verbindungen ist im Hinblick auf die Dosierung besondere Vorsicht walten zu lassen. Bei den Verbindungen dieses Typs handelt es sich um trans-Verbindungen der Formel I, worin Ra für eine Alkenylgruppe mit 4 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenalkylgruppe oder eine p-Fluorphenalkyl-gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Alkylenylcycloalkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) im Alkylenteil, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenylcy-cloalkenylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) im Alkylenteil, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel steht. Zur parenteralen Verabreichung ist hierbei ein Dosierbereich von etwa 1 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 150 (ig, unterteilt in 2 bis 3 Einzelgaben pro Tag, angezeigt.

Beispiel 6

Kapseln Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcyclo-

hexan-l-ol 10 g

Laktose 150 g

Maisstärke 25 g

Talkum 20 g

Magnesiumstearat 2 g werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 10 mg 4-Dimethylamino-4-(p-brom-phenyl)-l-phenäthylcyclohexan-l-ol zubereitet. Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in üblicher bekannter Weise eingekapselt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen von Erwachsenen durch orale Gabe einer Kapsel alle 4 h.

Beispiel 7

Kapseln Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcyclo-

hexan-l-ol 60 g

Acetylsalicylsäure 325 g

Talkum 35 g

Magnesiumstearat 2 g werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 60 mg 4-Dimethylamino-4-(p-brom-phenyl)-l-phenäthylcyclohexan-l-ol und 325 mg Acetylsalicylsäure zubereitet. Bei der Zubereitung der Kapseln werden die einzelnen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und dann in üblicher bekannter Weise eingekapselt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Erwachsenen durch orale Verabreichung von einer Kapsel alle 6 h.

Beispiel 8

Tabletten Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcyclo-hexan-l-ol 50 g

Laktose 125 g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635818

16

Maisstärke 65 g

Magnesiumstearat 2,5 g helle flüssige Vaseline 3 g werden 1000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils 50 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-l-phenäthylcy- 5 clohexan-1 -ol zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Schlacken verarbeitet. Die erhaltenen Schlacken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb Nr. 16 zerkleinert. Die hierbei erhai- io tenen Körnchen werden schliesslich zu Tabletten mit jeweils 50 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-l-phenäthylcy-clohexan-l-ol verpresst.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung von arthritischen Schmerzen bei Erwachsenen durch orale Gabe iS von 1 Tablette alle 4 h.

Beispiel 9

Tabletten aus folgenden Bestandteilen: 20

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-l-phenäthylcyclo-hexan-l-ol 30 g

Chlorphenesincarbamat 400 g

Laktose 50 g 25

Maisstärke 50 g

Kalziumstearat 2,5 g helle flüssige Vaseline 5 g werden 1000 oral zu verabreichende Tabletten mit jeweils 30 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcy- 30 clohexan-1 -ol und insgesamt 400 mg Chlorphenesincarbamat zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Schlacken verarbeitet. Die erhaltenen Schlacken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb Nr. 16 zerkleinert, worauf die hierbei gebildeten Körnchen zu Tabletten mit jeweils 30 mg 4-DimethyIarnino-4-(p-bromphenyI)-l-phen-äthylcyclohexan-1 -ol und 400 mg Chlorphenesincarbamat verpresst werden.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schwacher Rückenschmerzen durch orale Verabreichung von 1 Tablette alle 6 h.

Beispiel 10 45

Oral zu verabreichender Sirup Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)-1 -methylcyclohexan-1 -ol 6 g Zitronensäure 2 g 50

Benzoesäure 1 g

Saccharose 700 g

Tragant 5 g

Zitronenöl 2 ml mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml ss werden 1000 ml einer wässrigen Suspension zur oralen Verabreichung mit jeweils 30 mg 4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)-l-methylcyclohexan-1 -ol pro 5 ml Dosis zubereitet.

Bei der Zubereitung werden zunächst die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Saccharose, der Tragant und das Zitro- 60

35

40

nenöl in einer zur Bildung von 850 ml ausreichenden Menge Wasser dispergiert. Danach wird das 4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)-l-methylcyclohexan-l-ol bis zur gleichmäsigen Verteilung in den Sirup eingerührt und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.

Der Sirup eignet sich zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Teelöffel (5 ml) viermal pro Tag.

Beispiel 11

Parenterale Lösung Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-1 -(2-cyclopentyläthyl)-cyclohexan-1 -ol 60 mg

Lidocainehydrochlorid 4 g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben 0,17 g mit zu Injektionszwecken geeignetem Wasser aufgefülltauf 1000 ml wird eine sterile wässrige Lösung zum intramuskulären Gebrauch mit 60 (ig 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-l-(2-cyclopentyläthyl)cyclohexan-l-ol pro 1 ml zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die Bestandteile im Wasser gelöst, worauf die Lösung filtrationssterilisiert wird. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt, worauf diese versiegelt werden.

Beispiel 12

Rektale Suppositorien Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcyclo-hexan-l-ol 75 g

Propylenglykol 162,5 g mit Polyäthylenglykol 4000 aufgefüllt auf 2000 g werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2 g mit 75 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-l-phenäthyl-cyclohexan-l-ol hergestellt.

Bei der Herstellung der Suppositorien wird zunächst das 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1 -phenäthylcyclo-hexan-l-ol in das Propylenglykol eingetragen, worauf das Gemisch solange vermählen wird, bis ein feinteiliges und gleichmässiges dispergiertes Pulver erhalten wird. Danach wird das Polyäthylenglykol 4000 aufgeschmolzen. In die Schmelze wird langsam die Propylenglykoldispersion eingerührt. Nun wird die Suspension in nicht gekühlte Formen bei 40°C gefüllt, darin abkühlen, sich verfestigen gelassen und schliesslich entformt. Die einzelnen Suppositorien werden mit einer Folie ummantelt.

Die erhaltenen Suppositorien eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen durch rektales Einführen eines Supposi-toriums alle 6 h.

Beispiel 13

In entsprechender Weise wie in den Beispielen 6 bis 12 werden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 und der Tabelle IV zu Arzneimitteln verarbeitet und in dieser Form zur Behandlung ähnlicher Schmerzzustände, wie sie in den Beispielen 6 bis 12 genannt werden, verwendet.

B

Claims

635818

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 4-Aminocyclohexanole und ihre Acylate der Formel:

(I)

oder eine Gruppe der Formel worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

RiC

O

-o

-CH

in welcher Ri für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 3 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Cycloalkenylal-kylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel

"CH2-<^)=CH2

oder der Formel-Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatom(en) und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-oder Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en), wobei sich R5 in meta- oder para-Stellung befindet und wobei gilt, dass im Falle, dass Rs für eine Hydroxy-gruppe steht, R2 nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet;

sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen,

worin R2 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt,

oder der Formel-Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel

G

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-15 atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) entspricht, steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen,

worin bedeuten:

20 R ein Wasserstoffatom und

R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en).
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, 2s worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom und

R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en).
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe 35 mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt oder eine Gruppe der Formel

„-0,2-0=0,,

oder der Formel-Q-E, in welcher Q eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel

45

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder 50 einer Hydroxy-,.Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel ent-

55 sprechen, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom;

R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) und

Rs ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe, und 60 wobei gilt, dass im Falle, dass Rs für eine Hydroxygruppe steht, R2 nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel ent-

65 sprechen, worin R2 für eine n-Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), eine n-Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynyl-

3

635 818

gruppe mit 2 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel oder der Formel-Q-E, in welcher Q eine n-Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt und E eine Gruppe der Formel in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) entspricht, steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom;

R3 und R4 Methylgruppen und

Rs ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe, wobei gilt, dass im Falle, dass G für ein Halogenatom steht, dieses die Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms besitzt, und wobei gilt, dass im Falle, dass Rs für eine Hydroxygruppe steht, r2 nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zusammen mit einem pharmazeutischen Träger eine analgetisch wirksame Menge mindestens eines 4-Amino-cyclohexa-nols oder Acylats hiervon der Formel:

OR

y\

*3 K

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe RiC^

in welcher Ri für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 3 bis einschliesslich 6

Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Cycloalkenylal-kylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel

-ch2{>c»2

oder der Formel-Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E

eine Gruppe der Formel '

in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatom(en) und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-oder Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en), wobei sich Rs in meta- oder para-Stellung befindet und wobei gilt, dass im Falle, dass Rs für eine Hydroxygruppe steht, R2 nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet;

oder eines physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon enthält.