DE2608218A1 - Neue piperazinylimino-rifamycine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue piperazinylimino-rifamycine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2608218A1 DE19762608218 DE2608218A DE2608218A1 DE 2608218 A1 DE2608218 A1 DE 2608218A1 DE 19762608218 DE19762608218 DE 19762608218 DE 2608218 A DE2608218 A DE 2608218A DE 2608218 A1 DE2608218 A1 DE 2608218A1
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Description

Unsere Nr. 20 387
30. März 1976
Ka/be
Gruppo Lepetit S.p.A.
Mailand / Italien
Neue Piperazinylimino-Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie dieselben enthaltende^, pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Familie der Rifamycine. Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel . :
MeYMe
Me ö> 0H
N-CH-. (CH2) n
609838/0946 1_
ORIGINAL INSPECTED
worin Me einen Methylrest, η 3j^j5 oder 6, g O3I oder 2 und R jeweils einen niederen Alkylrest,wie einen Methylrest oder einen Äthylrest, der ein Wasserstoffatom einer Gruppe der Formel -CHpsubstituiert, bedeuten.
Bedeutet in der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel g die
beiden
Zahl 2, so können dieJ niederen Alkylreste Wasserstoffatome von zwei verschiedenen Methylengruppen oder Wasserstoffatome der gleichen Methylengruppe ersetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum und eine geringe Toxizität.
Die neuen Rifamycine werden durch Kondensation eines 3~Porniylrifamycin SV mit einem Aminopiperazin der allgemeinen Formel
worin n, g und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt.
Einige Kondensationsprodukte von 3~Pormylrifamycin SV mit Aminopiperazinen werden in der US PS 3 3^2 810 beschrieben. Unter den dort beschriebenen Verbindungen hat das Kondensationsprodukt zwischen 4-Methyl-l-aminopiperazin und 3-Formylrifamycin SV (Rifampycin) in der Chemotherapie gegen infektiöse Erkrankungen und ins-
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besondere gegen Tuberkulose und Lepra weite Anwendung gefunden.
In der bisherigen Literatur wurden keine Kondensationsderivate von 3-Pormylrifamycin SV mit 1-Aminopiperazinen, die in der H-Stellung einen Cycloalkylsubstituenten aufweisen, beschrieben.
Die neuen Rifamycin-Derivate besitzen das übliche breite Wirkungsspektrum, welches dieser Klasse von Verbindungen eigen ist; und sind dadurch charakterisiert, daß sie ebenfalls bei der Behandlung mit Verabreichungsschemen, die ungewöhnlich große Zeitinter-.valle zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen des Wirkstoffes erlauben, eine bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit zeigen.
Diese Eigenschaft bildet in der therapeutischen Praxis beachtliche Vorteile, da es die Erzielung guter Ergebnisse ohne Notwendigkeit einer täglichen Verabreichung erlaubt. In einigen Versuchen, die mit den neuen Rifamycinen an Säugetieren, wie Mäusen7 durchgeführt wurden, zeigten ein oder zwei Verabreichungen pro Woche gleiche oder bessere Wirksamkeit als eine tägliche Verabreichung der gleichen Dosis an Rifampicin.Die Notwendigkeit einer häufigen Verabreichung, wie einer täglichen Verabreichung, zur Erzielung eines zuverlässigen therapeutischen Effektes stellt neben dem Nachteil der Aufnahme großer Mengen biologisch wirksamer Substanz während des gesamten Therapiezyklus, insbesondere bei einer langandauernden ambulanten Therapie, zweifellos für die Patienten eine unbequeme Aufgabe dar.
Die unerwarteten biologischen Eigenschaften der neuen Rifamycine wurden durch Betrachten der Überlebenszeit nach einer täglichen
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Verabreichung von Rifampicin und einer einmaligen wöchentlichen Verabreichung der gleichen Dosis an 3~( 2J-Cy clopentyl-1-piperazinyl) iminomethyl-rifamycin SV (nachfolgend als "Cyelopentyl-Derivat" bezeichnet) per os an Mäuse, die mit Mycobacterium tuberculosis H7..,!? infiziert waren, nachgewiesen. Die Mäuse, die mit dem "Cyclopentyl-Derivat" behandelt waren, zeigten etwa gleiche Überlebenszeit, obgleich jede von ihnen tatsächlich eine Gesamtmenge des Wirkstoffs erhielt, welche praktisch etwa ein Sechstel der f_ Gesamtmenge des Wirkstoffes war, den jedes der Tiere, die einer Rifampicin-Verabreichung unterzogen wurden, erhielt. Die neuen Rifamycine besitzen neben den vorstehend erwähnten Eigenschaften eine sehr gute antimikrobielle Wirksamkeit und geringe Toxizität. Z. B. beträgt der Wert für die minimale Hemmkonzentration in vitro für das Cyclopentyl-Derivat gegenüber Mycobacterium tuberculosis H,„R 0,05 ^g/ml, während der Wert von Rifampicin 0,5 μg/ml beträgt. Der LDt-Q -Wert des Cyclopentyl-Derivates bei Mäusen isthöher als 2000 mg/kg per os und 750 mg/kg intraperitoneal, während die entprechenden Werte für Rifampicin 907 bzw. 4l6 mg/kg betragen.
Die außergewöhnliche Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Rifamycine bei der Bekämpfung von mikrobiellen Infektionen wurde ebenfalls bei der experimentellen Infektion bei Mäusen durch Staphylococcus aureus bewiesen. Tatsächlich zeigt das"Cyclobutyl-Derivat' (d.h. 3-(Jl-Cyclobutyl-l-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV) in repräsentativen Experimenten einen-LD^Q-Wert von 0,16 mg/kg, p. o.. Die Toxizität ist sehr gering. Der LD^Q-Wert bei Mäusen ist höher als 2000 mg/kg, ρ. o.jund 65Ο mg/kg, i. p.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden geeigneterweise in üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht.
Die neuen Rifamycine werden durch Inberührungbringen des 3-Foraylrifamycin SV mit von 1 bis etwa 1,1 äquimolaren Mengen des vor-
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mm CC —
stehend beschriebenen,vorbestimmten Aminopiperazins in Gegenwart eines organischen inerten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Benzol, Äthylacetat hergestellt. Die Reaktionstemperatur kann von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches variieren. Die Reaktion wird im allgemeinen durch DünnschichtChromatographie verfolgt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird durch Kristallisation aus Lösungsmittel oder durch Säulenchromatographie gereinigt. Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation sind niedere Alkanole^ Äthylacetat, Hexan oder Gemische derselben.
Die Synthese des Aminopiperazins wird nach bekannten Verfahren, welche die Alkylierung von N-Nitrosopiperazin mit einem geeigneten Cycloalkylbromid oder -Chlorid und anschließende Reduktion der Nitrosogruppe mit LiAlHn zur Erzielung der entsprechenden Aminoderivate umfaßt, erzielt. Ein alternativer Weg zur Herststellung des als Ausgangsmaterial verwendete Aminopiperazins umfaßt die Nitrosierung der geeigneten N-Cycloalkylpiperazine und anschließende Reduktion der Nitrosogruppe mit LiAlHj..
Beispiele für Verbindungen, die erfindungsgemäß umfaßt werden und welche gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind jene Verbindungen der Formel I, bei denen die Substituenten am Piperazin-Stickstoff, die durch die Teilformel
-CH
609838/09A6
dargestellt werden, den Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Methyle.yclobutyl-, 3,3-Dimethylcyclobutyl-, 2,2-Dimethylcyclobutyl-, 2-Methylcyclopentyl-3-Methylcyclopentyl-, 3-Äthylcyclopentyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 2-Methylcyclohexyl-, 4-Äthylcyclohexyl-, 2-Äthylcyclohexyl-, 3J5~Dimethylcyclohexylrest bedeuten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
3-(A-Cyclopentyl-1-piperazinyl)iminomethyl-rifamyein SV
O3Ol Mol 3-Formylrifamycin SV wurden in Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 0,011 Mol l-Amino-4-cyclopentyl-piperazin bei Raumtemperatur versetzt. Nach 30 Minuten war die Reaktion vollständig, die Dünnschichtchromatographie des Gemisches zeigte das Verschwinden des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Formylrifamycin SV. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft und der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. 3-(4-Cyclopentyl-l-piperazinyl)iminimethyl-rifamycin SV wurde in einer 55 £igen Ausbeute erhalten; Schmelzpunkt 179 18O°C.
Die spektrophotometrischen Werte sind folgende:
(πιμ) 15 ε
26 ,200
,700
max
475
334
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\ 4
Die Elementaranalyae steht in Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Das als Ausgangsrnaterial verwendete? 1-Aniino-'»-eyclopentyl-piperazin (Siedepunkt 8O-82°C/O,l mrnHß) wurde durch Alkylierung von N-Nitrosopiperazin mit Cycloitentyl.brornid in Äthanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat und anschließendes Reduzieren des so erhaltenen l-Nitroso-^-cyclopentyl-piperazin mit LiAlHj. in Äthyläther erhalten.
Beispiel 2 3"(^~Cyclobutyl"l~piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV
3~(il~Cyclobutyl-l-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV wurde beim Arbeiten gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Anwendunfs von 1-Amino~'4~oycl<i>butylpiperazin anstelle von l-Arnino-lJ-cyclopentylpiperazin in einer 50 5Sigen Ausbeute erhalten. S-C'^Cyclobutyl-l-piperazinylJirninomethyl-rifamycin SV Bohmol» bei 165 - 1680C (kristallisiert aus Äthylacetat).
Die spektrophotornetrischen Werte sind folgende:
Jn, max (mu) O
^70 17,500
333 30,500
Die Elementaranalyse stimmt mit den theoretischen Vierten überein. Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-^-cyclobutylpiperazin wurde gemäß dem für die Herstellung von l-Amino-4-cyclopentylpiperazin beschriebenen Verfahren erhalten. Das Produkt wurde in
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rohem Zustand verwendet.
Wurde gemäß den in den vorstehend genannten Beispielen aufgeführten Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden weiteren Verbindungen erhalten:
3-C-(2-Methylcyclobutyl)-1-piperazinylJ-iminomethylrifamycin SV 3-(4-Cyelohexyl-l-piperazinyl)-iminomethylrifamycin SV 3-[4-(3-Methylcyclopentyl)-l-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV 3- [4-(3,^-DimethylcyclopentylJ-l-piperazinylJiminomethylrifamycin SV 3-[4-(3a3-Dimethylcyclobutyl)-l-piperazinylJiminomethylrifamycin SV 3-[4-(3-Methylcyclobutyl)-l-piperazinyljiminomethylrifamycin SV 3-[4-(3-Äthylcyclobutyl)-1-piperazinyl Jiminomethylrifamy.cin SV 3- £4-(2,2-Dimethylcyclobuty1)-1-piperazinylJiminomethylrifamycin SV 3- [4- ( 3-Äthylcyclobutyl)- 1-piperazinyl jiminomethylrifamycin SV 3-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyljiminomethylrifamycin SV 3-[4-(3-Methylcyclohexyl)-1-piperazinylJiminomethylrifamycin SV 3- [4-(3j5-Dimethylcyclohexyl)-1-piperazinylJiminomethylrifamycin SV 3-(4-Cycloheptyl-1-piperazinyl)iminomethy!rifamycin SV 3-[4-(2-Methylcyclohexyl)-l-piperazinyljiminomethylrifamycin SV 3-E4-(4-Äthylcyclohexyl)-l-piperazinylJiminomethylrifamycin SV.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Al Rifamycin-Derivat der allgemeinen Formel
    Me.· Me
    HO..
    Me COO·
    Me
    -Me
    Me:1- Ö
    N-CH (CH7)_·
    worin Me·einen Methylrest, η 3»^,5 oder 6, g O3I oder 2 und R jeweils einen niederen Alkylrest, wie einen Methylrest oder einen Äthylrest, der ein Wasserstoffatom einer Gruppe der Formel -CHpsubstituiert, bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η der Formel 3 oder 4 bedeutet.
  3. 3. 3-(2i-Cyclopentyl-l-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV als Verbindung nach Anspruch 2. -
  4. k. 3-(*f-Cyclobutyl-l-piperazinyl)iminomethyl-rifamyein SV als Verbindung nach Anspruch 2.
  5. 5· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines organischen
    609838/0946
    inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 3-Formylrifamycin SV mit etwa 1 bis 1,1 äquimolaren Mengen eines Aminopiperazins der allgemeinen Formel
    (R)n.
    H N-Nv N-CH (CH2) n
    worin n, g und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Berührung bringt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Benzol oder Äthylacetat verwendet.
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat zur Bekämpfung von mikrobiellen Infektionen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen
    mit einem pharmazeutischen Träger.
    Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    09838/0946 /
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