PL189572B1 - Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie związku i sposób wytwarzania związku - Google Patents
Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie związku i sposób wytwarzania związkuInfo
- Publication number
- PL189572B1 PL189572B1 PL97331323A PL33132397A PL189572B1 PL 189572 B1 PL189572 B1 PL 189572B1 PL 97331323 A PL97331323 A PL 97331323A PL 33132397 A PL33132397 A PL 33132397A PL 189572 B1 PL189572 B1 PL 189572B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- oxide
- dihydropyridazine
- quinoline
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 title 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 13
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 58
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 58
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 claims description 58
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 8
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- PHZVPTTXRPLHPC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-oxidoquinolin-1-ium-2,3-dicarboxylate Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 PHZVPTTXRPLHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical class C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDABJGHOOCVKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Br AKDABJGHOOCVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=C1Br LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXCTNJDIYOLKH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=C(Cl)C=C1C=O YZXCTNJDIYOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXKLHDTWONABR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Br)C=C1C=O JYXKLHDTWONABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241001455273 Tetrapoda Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001771 cumulus cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002362 mulch Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SNNUFENZXWKIMU-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-f]phthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C(=O)N=NC2=O SNNUFENZXWKIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007593 synaptic transmission, glutaminergic Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Zwiazek wybrany sposród pirydyloftalazynodionów o nastepujacym wzorze: w którym R 1 i R2 sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, chlorowiec i grupy metoksylowej lub w którym R 1 i R2 lacznie tworza grupe metylenodioksylowa lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. P L 189572 B 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku eą nowe związki chemiczne, którymi eą pirydoftalazynodiony, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zaetoeowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych związanych z ekecytotokeycznością i nieprawidłowym działaniem neuroprzekaźnictwa rlutaminerricznego.
Przedmiotem wynalazku jeet również epoedb wytwarzania nowych związków.
Glutaminian jeet najprawdopodobniej podetawowym przekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, może również brać udział w wielu proceeach patologicznych ekecytotokeycznych. Tak więc ietnieje olbrzymie zaintereeowanie rozwojem antagonietów glutaminianowych i ich zaetoeowaniem terapeutycznym (patrz, Danyez i in., -995). Glutaminian aktywuje trzy podetawowe rodzaje receptorów jonotropowych, to znaczy receptory pobudzane przez kwae a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izokealopropionowy (AMPA), kwae kainowy i NometylooD-aeparaginowy (NMDA) i wiele typów receptorów metabotropowych. Działanie antagonietyczne w etoeunku do receptorów NMDA ma potencjalnie ezeroki zakree zaetoeowań terapeutycznych. Czynnościowe zahamowanie receptorów NMDA można oeiągnąć przez wpływ na różne miejeca działania, takie jak początkowe miejece przekaźnictwa, miejece nie wrażliwe na etrychninę wrażliwe na glicynę (glicynae), miejece wiążące poliaminy i miejece wiążące fencyklidynę zlokalizowane wewnątrz kanału kationowego.
Deeeneytyzację receptora można uznać za procee fizjologiczny ełużący jako endogenny mechanizm kontrolujący zapobiegający długotrwałemu pobudzeniu receptorów glutaminianowych uezkadzającemu komórki nerwowe, lecz pozwalający na ich krótkotrwałą aktywację fizjologiczną. W przypadku receptorów dla NMDA, glicyna, wepółagonieta pobudzający te eame receptory, jeet endogennym ligandem hamującym taką deeeneytyzację przez aktywację miejeca glicynae. Intereeującym zjawiekiem jeet to, że niedotlenienie powoduje wzroet nie tylko etężenia glutaminianu zewnątrzkomórkowego, lecz również glicyny, i choć to drugie działanie jeet mniej wyrażone to utrzymuje eię znacznie dłużej. Stąd w takich warunkach niektórzy całkowici antagoniści miejeca glicynae mogą przywrócić prawidłowe przekaźnictwo eynaptyczne przez zwiękezenie deeeneytyzacji receptora NMDA do jego fizjologicznego poziomu. Rzeczywiście euguruju eię na podetawie wyników badań dotyczących podawania zwierzętom doświadczalnym, że antagoniści miejeca glicynae mogą oferować lepeze widoki terapeutyczne niż czynniki działające na poziomie innych miejec rozpoznawania komplekeu receptora NMDA. Nieetety jak do tej pory ełabe właściwości farmakokinetyczne więkezości antagonietów miejeca glicynae po podaniu ogólnouetrojowym wykluczały możliwość pełnej weryfikacji tych eugeetii. Jednakże donoezono, że niektórzy antagoniści miejeca glicynae mają bardzo dobre wekaźniki terapeutyczne po podaniu ogólnouetrojowym w modelach przeczulicy bólowej i jako środki przeciwlękowe.
Opracowano ezereg trój cyklicznych „pirydoftalazynodionów”. Związki klaey I eą etrukturalnie podobne do zgłoezonych przez Zeneca antagonietów miejeca glicynae (ICI, EPA 0516297A1, 02.12.92). Związkami klaey II eą N-tlenkowe pochodne tych związków i nie zoetały one ujawnione, lub zaeugerowane w zgłoezeniu Zeneca. Związki klaey II eą również eilnymi antagonietami glicynae in vitro i in vivo wykazują, dużo lepezą doetępność i/lub penetrację przez barierę krew/mózg niż związki klaey T, Ponadto, eole nochodzace z tych związków uzyekane przez, na przykład dodanie choliny lub 4-tetrametyloamonu (4-NH3) dalej poprawiają ich biodoetępność.
Nowe związki według wynalazku wykazują przewidywalną przydatność w leczeniu naetępujących echorzeń:
1. Ostra eksrytoOoksycz.ność taka j ak, niedo^ιυ-οποι wie trakwie ukaru , uraz, medotłen-enie, hlnoglikemia i encefalopatia wątrobowa.
189 572
2. Przewlekłe schorzenia neurodegeneracyjne takie jak choroba Alzheimer'a, otępienie naczyniowopochodne, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, neurodegeneracja związana z AIDS, zanik oliwkowomostowo-móżdżkowy, zespół Tourette'a, choroba neuronu motorycznego, uszkodzenie mitochondrialne, zespół Korsakowa i choroba Creutzfelda-Jacoba.
3. Inne choroby związane z długotrwałym wpływem na plastyczność ośrodkowego układu nerwowego takie jak przewlekły ból, tolerancja leku, lekozależność i narkomania (opiumowa, kokainowa, benzodiazepinowa i uzależnienie od alkoholu) i dyskinezy późne.
4. Padaczka (ataki uogólnione i częściowe), schizofrenia, lęk, depresja, ostry ból, spastyczność i szum w uszach.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych i bardziej skutecznych związków pirydofialazynodionu. ich kompozycji farmaceutycznych i sposobu leczenia zaburzeń neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i nieprawidłowym działaniem neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego. Dalszym celem wynalazku jest dostarczenie takich nowych związków, kompozycji i sposobów, które spełniają powyższe założenia teoretyczne. Dodatkowe cele staną się oczywiste z dalszej części zgłoszenia, a jeszcze inne cele wynalazku staną się oczywiste dla specjalistów.
Przedmiotem wynalazku są również między innymi następujące aspekty, rozpatrywane pojedynczo lub w kombinacji.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów o następującym wzorze:
w którym R1 i r2 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, chlorowiec i metoksy lub w którym R1 i r2 łącznie tworzą metylenodioksy, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie sól wybrana spośród choliny i jej soli 4-tetrametyloamoniowej.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany spośród grupy obejmującej:
5-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5-b] -chinoliny,
5-tlenek 7, 8-dichloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dii^ydropii^;daz.yno[4,5-b]-^^iiir^t)ińi\,,
5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dIhydropIrydazyno[4,5-b]-chinoIiny, i
5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny i farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z wymienionych związków.
Korzystnie również związek według wynalazku stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki takie jak:
sól cholinowa 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, _1. _1*„_____C O -1-1 λ 1 1 1 1 _1 1 J’1 1 ; ]_____Γ 4 C ki ___ soi cnonnuwa. j -ucitRU o-viuuiu-d-nyuii?j^-y-i-uj-M)2A?^^-u^1^^ołiv|)iiyLiayynu[4-,5-uj-^viiuiuii^iy, sól cholinowa 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholincwa 5-tlenku 8-flucro-4-hydroksy-1-oksc-1,2-dihydropiIydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinowa 5-tlenku 7,8-dichloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinowa 5-tlenku 7-bromo-8-chlcro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydrcpirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i
189 572 sól cholinowa 5-tlenku 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno-[4,5-b]-chinoliny.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako aktywny składnik skuteczną ilość antagonisty glicynyB związku o wzorze określonym powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako aktywny składnik skuteczną ilość antagonisty glicynys związku o wzorze określonym powyżej w postaci jego soli cholino wej.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako aktywny składnik skuteczną ilość antagonisty glicynys związku wybranego z grupy obejmującej:
5-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5 -b] -chinoliny,
5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno-[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 7,8-dichloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinołiny, i
5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z poprzedzających związków.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako aktywny składnik skuteczną ilość antagonisty glicynys związku wybranego z grupy obejmującej:
sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny; sól cholinową 5-tlenku 8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5 -tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5 -b] -chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-fluoro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7,8-dichloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie jako antagonisty glicynys związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego domowych zwierząt, korzystnie związku wybranego z grupy obejmującej:
-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropi rydazyno [4,5 -b] -chinoliny,
5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-l -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tłenek 8-fluoro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,
5-tlenek 7,8-dichloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinolmy,
5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i
5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-l -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowolnego z poprzedzających związków.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie jako antagonisty glicynys związku określonego powyżej w postaci soli cholinowej do wytwarzania leku do leczenia chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego domowych zwierząt, korzystnie związku wybranego z grupy obejmującej:
sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-fluoro-4-hydroksy-l-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7,8-dichloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-l-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny.
189 572
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny (5) , charakteryzujący się tym, że konwersję 1-tlenku chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylu (3) do soli hydrazyny (4) przeprowadza się na drodze reakcji hydratu hydrazyny i uzyskaną sól hydrazyny (4) hydrolizuje się z wytworzeniem pożądanego 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b|-chinolmy (5).
Korzystnie 5-tlenek 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny (5) przekształca się do jego soli cholinowej (6) na drodze reakcji z wodorotlenkiem choliny.
Sposób leczenia u zwierząt chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego obejmuje etap podawania domowym zwierzętom potrzebującym takiego leczenia skutecznej ilości antagonisty glicynye związku określonego powyżej lub kompozycji farmaceutycznej zwierającej ten związek, korzystnie związku, który występuje w postaci swej soli cholinowej, zwłaszcza korzystnie związku wybranego z grupy obejmującej:
-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-di hy d ro pi ry d azy n o [4,5-b]-chinoimy,
5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-di.hydropirydazyno[4,5-b]-chinolmy,
5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-bJ-chinoHny,
5-tlenek 8-fhioro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5-bJ-chinoliny,
5-tlenek 7,8-dichloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydrc>pirydazyno[4,5-bJ-ehinoHny]
5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hvdroksy-l-okso-1.2-dihydropirydazyrio(4,5-b]-chi.noliny. i
5-tlenek 7-chtoro-8-bromc-4-hydroksy-1-ckso-1,2-dihydropirydazyro[4,5-b]-chinc)liry. lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z poprzedzających związków. Korzystnie sposób leczenia u domowych zwierząt chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego obejmuje etap podawania domowym zwierzętom skutecznej ilości antagonisty glicynye związku wybranego z grupy obejmującej:
sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1, 2-dihydropirydazync[4,5-b]-chinc)liny. sól cholinową 5-tlenku 8-chtoro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoimy, sól cholmową 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1^-dtoydropirydazyno^S-bj-chmoimy, sól cholinową 5-tlenku 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1 ^-dihydropirydazyno^d-bj-chinobny] sól cholinową 5-tlenku 7,8-dichloro-4-hydrcksy-1-ckso-1.2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7-brcmo-8-chloro-4-hydrcksy-1-okso-1,2-dihydrcpiJrydazync-[4,5-b]-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chloro-8-brcmo-4-hydroksy-1-ckso-1,2-dihydrcpirydazyno-U^-bJ-chinoliny.
Następujące omówienie wynalazku
Przykłady i część farmakologiczną przedstawiono w celu zilustrowania niniejszego wynalazku lecz nie ograniczają one jego zakresu.
Sposoby i wyniki
Podstawową budowę klasy tricyklicznych „pirydcftalazynodtonów” przedstawiają wzory:
R1/R2 = H i/lub chlorowiec R1/R2 = H i/lub O-CH3 R1/R2 = H i/lub metylenodioksy
189 572
Część chemiczna
Ogólna procedura wytwarzania 1-tlenków chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylu (3).
Zimny (łaźnia lodowa) roztwór 2-nitrobenzaldehydu 1 (25 mM) i sodu (27 mM) w bezwodnym metanolu (40 ml) traktowano w ciągu 30 minut roztworem (dietoksyfosfinylo)bursztynianu dimetylu 2 (30 mM, wytworzonego jak opisał S. Linke i in., Lieb. Ann. Chem., 1980(4), 542) w bezwodnym metanolu (10 ml). Otrzymany, ciemny roztwór mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1,5 godziny, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Octan etylu osuszono nad siarczanem sodu i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu z wytworzeniem tytułowego 1-tlenku chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylu 3 w postaci białawego (lub jasno-żółtego) proszku.
Właściwości fizyczne i dane spektralne 1 H-NMR związów 3 podano w tabelach 1 i 2
a. 5-bromo-4-chloro-2-nitrobenzaldehyd (1f).
Do mieszaniny kwasu siarkowego (40 ml) i azotanu sodu (2,66 g, 31,3 mM) w temperaturze 0-5°C dodano 3-bromo-4-chlorobenzaldehydu (6,25 g, 28,5 mM). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin i następnie rozcieńczono wodą z lodem (300 ml). Wytrącone części stałe odsączono, przemyto wodą i osuszono z wytworzeniem proszku. W wyniku krystaliacji tej substancji z mieszaniny izopropanolu i wody (2:1) uzyskano tytułowy 2-nitrobenzaldehyd 1f (3,6 g, 51,5%) w postaci jasno żółtego proszku, temperatura topnienia 81-82°C.
Wyniki analizy dla C7H3BrClNO3:
Obliczone (%): C 31,79 H 144 N5,30
Znalezione (%): C 31,55 H 0,98 N 5,09 !H-NMR (CDCl3), δ: 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
b. 4-Bromo-5-chloro-2-nitrobenzaldehyd (1 g).
Stosując procedurę (a) lecz wychodząc z 4-bromo-3-chlorobenzaldehydu (2,97 g, 13,5 mM) otrzymano 1 g (1,9 g, 53, 0%) tytułowego związku w postaci jasno-żółtego proszku, temperatura topnienia 95-98°C.
Wyniki analizy dla CĘI-BrClNCU;
Obliczone (%): C 31,79 H 144 N 5,ótO
Znalezione (%): C 31,60 H 1,01 N 5,11 'H-NMR (CDCb) δ: 8,02 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
Ogólna procedura wytwarzania chinolino-2,3-dikarboksylanów dimetylu (7).
Roztwór N-tlenku 3 (10 mM) i trichlorku fosforu (30 mM) w bezwodnym chloroformie (100 ml) ogrzewano w temperaturze refluksu przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu z wytworzeniem tytułowego chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylu 7 w postaci białego (lub jasno-żółtego) proszku.
Właściwości fizyczne i dane spektralne 'H-NMR związów 7 podano w tabelach 3 i 4.
Ogólna procedura wytwarzania 5-tleneków 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny (5). ... .
Do mieszanego roztworu (lub zawiesiny) 1-tlenku chinolino-2,3-dikarboksylan dimetylu 3 (5 mM) we wrzącym etanolu (25 ml) w atmosferze argonu dodano hydratu hydrazyny (15 mM) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 3 godz., w którym to czasie powstał ciemny osad. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono i zebrane ciała stałe przemyto etanolem i eterem i osuszono z wytworzeniem soli hydrazyny 4. Tę substancję mieszano w temperaturze 70-110°C przez 3 godziny w kwasie octowym (15 ml) i po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono wodą (45 ml) i następnie przesączono zbierając ciała stałe. Zebrane ciała stałe przemyto etanolem i osuszono z wytworzeniem ciemno-żółtego ciała stałego. W wyniku kilku krystalizacji tej substancji z dimetyloformamidu uzyskano tytułowy 5-tlenek pirydazyno[4,5-b]-chinoliny 5 w postaci pomarańczowego proszku.
189 572
Właściwości fizyczne i dane spektralne 'H-NMR związów 5 podano w tabelach 5 i 6.
Ogólna procedura wytwarzania 1,4-diokso- 1,2,3,4-teftahydropiryibazmo[4,5-b]-cłhnolin (9).
Do mieszanego roztworu (lub zawiesiny) chirobro-2,3-dióarboósylaru dimetylu 7 (5 mM) we wrzącym etanolu (25 ml) dodano hydratu hydrazyny (30 mM) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 8 godzin, w którym to czasie powstał osad. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono i zebrane ciała stałe przemyto etanolem i eterem i osuszono z wytworzeniem soli hydrazyny 8. Tę substancje mieszano w temperaturze 70-100°C przez 3 godziny w kwasie octowy (15 ml) i po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono wodą (45 ml) i następnie przesączono zbierając ciała stałe. Zebrane ciała stałe przemyto etanolem i eterem i osuszono z wytworzeniem tytułowej pirydazyno[4,5-b]chinoliny 9 w postaci żółtego proszku.
Właściwości fizyczne i dane spektralne 1H-NMR związkw 9 podano w tabelach 7 i 8.
Ogólna procedura wytwarzania soli cholinowych 5-tlenków 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropiryd&zyno[4,5-b]-chinoliny (6) i soli cholinowych 1,4-diokso-1,2,3.4-tetrahydropirydazyno[4,5-b]-chinolin (10).
Do mieszanej zawiesiny pirydazyro[4,5-b]chinoliny 9 lub N-tlenku 5 (10 mM) w metanolu (50 ml) dodano wodorotlenku choliny (10,5 mM, 45% wagowych roztworu w metanolu). Otrzymany roztwór zatężono stosując wyparkę obrotową i stałą pozostałość krystalizowano z etanolu z wytworzeniem tytułowej soli choliny 10 lub 6 w postaci higroskopijnego pomarańczowego (lub czerwonego) proszku.
Właściwości fizyczne i dane spektralne 1 H-NMR związów 6 i 10 podano odpowiednio w tabelach 9, 10 i 11, 12.
189 572
Tabela 1. Otrzymane 1-tlenki chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylu
| Związek | r‘ | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | T.t. (°C) | Wydajność (%) | |||||
| Obliczone (%) | Znalezione (%) | ||||||||||
| C | H | N | C | H | N | ||||||
| 3a | H | H | C13H„NO5 (261,2) | 59,77 | 4,24 | 5,36 | 59,84 | 4,11 | 5,31 | 175-176 | 61,5 |
| 3b | H | Cl | C13H,oC1NO5 (295,7) | 52,81 | 3,41 | 4,74 | 52,80 | 3,32 | 4,78 | 126-127 | 49,0 |
| 3c | H | Br | C,iHnBrNO5 (340,2) | 45,89 | 2,96 | 4,11 | 45,57 | 2,75 | 4,00 | 168-170 | 72,0 |
| 3d | H | F | C,iHI0FNO5 (279,2) | 55,86 | 3,60 | 5,01 | 55,19 | 3,38 | 4,95 | 194-196 | 49,0 |
| 3e | Cl | Cl | c,3h9c12no5 (330,1) | 47,30 | 2,75 | 4,24 | 47,18 | 2,62 | 4,14 | 183-186 | 41,0 |
| 3f | Cl | Br | C,iH9BrClNO5 (374,6) | 41,69 | 2,42 | 3,74 | 41,39 | 2,13 | 3,65 | 171-173 | 60,0 |
| 3g | Br | Cl | CnH9BrClNO5 (374,6) | 41,69 | 2,42 | 3,74 | 41,68 | 2,25 | 3,75 | 206-208 | 62,5 |
Tabela 2. ‘H-NMR (CDCh) dane spektralne związku 3
| Związek | 5 (ppm), J (Hz) |
| 3a | 3,98 (s, 3H), 4,11 (s,3H), 7,66-8,05 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,75 (dd,J,=8„ J2 = 2,0,1, 1H) |
| 3b | 3,98 (s,3H), 4,11 (s, 3H), 7,71 (dd, J, = 8,5, J2 = 2,5, 1H), 7,91 (d, J = 8,5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,5, 1H) |
| 3c | 3,91 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,13 (dd, J, = 9,5, J2 = 2,0, 1H), 7,44 (d, J=2,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,5, 1H) |
| 3d | 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,48-7,72 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,73 (dd, J, = 10, 0, J2 = 5,0, 1H) |
| 3e | 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) |
| 3f | 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,26 (s, 2H), 8,82 (s, 1H) |
| 3g | 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 02 9s, 1H) |
Tabela 3 Otrzymywane chinolino-2,3-dikarboksylany dimetylu 7
| o N | R‘ | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | T.t. (°C) | O & | |||||
| Obliczone (%) | Znalezione (%) | ||||||||||
| C | H | N | C | H | N | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 7a | H | H | C|3h„no4 (245,2) | 63,67 | 4,52 | 5,71 | 63,48 | 4,52 | 5,63 | 104-106 | 88,0 |
| 7b | H | Cl | C,3H,0ClNO4 (279,7) | 55,83 | 3,60 | 5,01 | 55,74 | 3,59 | 5,00 | 152-154 | 90,0 |
189 572
c.d. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 7c | H | Br | C13H10BrNO4 (324,1) | 48,17 | 3,11 | 4,32 | 48,09 | 3,05 | 4,26 | 155-157 | 81,5 |
| 7d | H | F | CI3H10FNO4 (263,2) | 59,32 | 3,83 | 5,32 | 59,23 | 3,79 | 5,26 | 119-121 | 85,0 |
| 7e | Cl | Cl | C13H9C12NO4 , (314,1) | 49,71 | 2,89 | 4,46 | 49,56 | 2,85 | 4,41 | 113-115 | 96,0 |
| 7f | Cl | Br | C13H9BrCINO4 (348,6) | 43,55 | 2,53 | 3,91 | 43,60 | 2,48 | 3,88 | 128-130 | 95,0 |
| 7g | Br | Cl | C^HęBrC-tNOą (348,6) | 43,55 | 2,53 | 3,91 | 43,47 | 2,51 | 3,87 | 142-144 | 67,0 |
Tabela 4. 1 H-NMR (CDC13) dane spektralne związku 7
| Związek | δ (ppm), J (Hz) |
| 7a | 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 7H), 7,58-8,00 (m, 3H), 8,21 (dd, J, = 9,5, J2 = 2,0, 1H), 8,77 (m, 2H), 8,77 (s, 1H) |
| 7b | 3,97 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,76 (dd, fi = 9,5, J2 = 2,0, 1H), 7,90 (d, J = 2,0, 1H), 8,67 (s, 1H) |
| 7c | 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,90 (dd, Jj = 9,5, J2 = 2,0, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,66 (s, 1H) |
| 7d | 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,49-7,72 (m, 2H), 8,20 (dd, J, = 10, J2= 5,0, 1H), 8,69 (s, 1H) |
| 7e | 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) |
| 7f | 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) |
| 7g | 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) |
Tabela 5. Otrzymywane 5-tlenki 4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinolmy
| Mrz/2 | Związek | R1 | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | T.t. (°C) | Wydajność (%) | |||||
| Obliczone (%) | Znalezione (%) | |||||||||||
| C | H | N | C | H | N | |||||||
| 499 | 5a | H | H | c„h7n3o3 (229,2) | 57,65 | 3,08 | 18,33 | 57,56 | 2,93 | 18,22 | >300 | 44,5 |
| 502 | 5b | H | Cl | C„H6C1N3O3 (263,6) | 50,11 | 2,29 | 15,94 | 49,34 | 2,29 | 15,40 | >300 | 88,0 |
| 514 | 5c | H | Br | C„H6BrN3O3 (308,1) | 42,88 | 1,96 | 13,63 | 42,57 | 1,91 | 13,49 | >300 | 78,0 |
| 516 | 5d | H | F | C11H6FN3O3 (247,2) | 55,44 | 2,44 | 16,99 | 53,44 | 2,35 | 16,90 | 297-298 | 37,0 |
| 518 | 5e | Cl | Cl | CuH5C12N3O3 (298,1) | 44,32 | 1,69 | 14,10 | 44,17 | 1,91 | 14,34 | >300 | 16,0 |
| 551 | 5f | Cl | Br | C„H3BrClN3O3 (342,5) | 38,57 | 1,47 | 12,27 | 37,93 | 1,33 | 11,94 | >300 | 15,0 |
| 568 | 5g | Br | Cl | CnH5BrClN3O3 (342,5) | 38,57 | 1,47 | 12,27 | 38,17 | 1,31 | 12,00 | >300 | 17,0 |
189 572
Tabela 6. 'H-NMR (DMSO-d6) dane spektralne związku 5
| Związek | δ (ppm), J (Hz) | |
| Protony aromatyczne (i OCH3) | NH, OH (wymienialne) | |
| 5a | 7,88-8,28 (m, 2H), 8,46-8,79 (m, 2H), 9,07 (s, 1H) | 10,65 (br.s, 1H), 12,00 (br.s, 1H) |
| 5b | 8,07 (dd, Jj = 9,0, J2 = 2,5, 1H), 8,59 (d, J = 9,0, 1H), 8,69 (d,J = 2,5, 1H), 9,11 (s, 1H) | 12,05 (br.s, 1H), 14,60 (br. s, 1H) |
| 5c | 8,27 (dd, J,= 9,0, J2 = 2,5, 1H), 8,60 (d, J = 9,0, 1H), 8,82 (d, J = 2,0, 1H), 9,00 (s, 1H) | 11,00 (br.s, 1H), 12,00 (br.s, 1H) |
| 5d | 8,07 (ddd, J, = 9,5, J2 = 8,5, J3 = 2,5, 1H), 8,36 (dd, Jj = 9,5, J2 = 2,5, 1H), 8,75 (dd, J, = 9,5, J2= 5,0, 1H), 9,02 (s, 1H) | 10,92 (br.s, 1H), 12,00 (br.s, 1H) |
| 5e | 8,83 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) | 11,25 (br.s, 1H), 12,05 (br.s, 1H) |
| 5f | 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) | 12,06 (br.s, 1H), 14,28 (br. s, 1H) |
| 5g | 8,90 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) | 12,13 (br.s, 1H), 14,32 (br.s, 1H) |
Tabela 7. Otrzymane l,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydropiryazyno[4,5-b]-chinoliny
| CN N | Związek | R1 | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | T.t. (°C) | Wydajność (%) | |||||
| Obliczone (%) | Znalezione (%) | |||||||||||
| C | H | N | C | H | N | |||||||
| 585 | 9a | H | H | CuH7N3O2 (213,2) | 61,97 | 3,13 | 19,71 | 61,43 | 3,45 | 19,16 | >300 | 86,0 |
| 501 | 9b | H | Cl | Ο„Η6αΝ3Ο2 (247,6) | 53,35 | 2,44 | 16,97 | 32,89 | 2,28 | 16,68 | >300 | 88,5 |
| 503 | 9c | H | Br | C„H6BrN3O2 (292,1) | 45,23 | 2,07 | 14,39 | 44,74 | 2,11 | 14,09 | >300 | 82,0 |
| 519 | 9d | H | F | C„H6FN3O2 (231,2) | 57,14 | 2,60 | 18,18 | 56,73 | 2,47 | 17,99 | >300 | 84,0 |
| 515 | 9e | Cl | Cl | ΟπΗ5α2Ν3Ο2 (282,1) | 46,84 | 1,79 | 14,90 | 46,44 | 1,70 | 14,87 | >300 | 82,5 |
| 539 | 9f | Cl | Br | CnHjBiCINjOz (326,5) | 40,46 | 1,54 | 12,87 | 40,16 | 1,42 | 12,88 | >300 | 69,5 |
| 538 | 9g | Br | Cl | CnHjBiCINjOz (326,5) | 40,46 | 1,54 | 12,87 | 40,23 | 1,40 | 12,98 | >300 | 88,0 |
Tabela 8. Ή-NMR (DMSO-dć) dane spektralne związku 9
| Związek | δ (ppm), J (Hz) | |
| Protony aromatyczne | NH (wymienialne) | |
| 1 | 2 | 3 |
| 9a | 7,76-8,16 (m, 2H), 8,22-8,47 (m, 2H), 9,30 (s, 1H) | 11,60 (br.s, 2H) |
189 572
c.d. tabeli 8
| 1 | 2 | 3 |
| 9b | 8,02 (dd, J, = 9,0, J2 = 2,5, 1H), 8,28 (d, J = 9,0, 1H), 8,52 (d, J = 2,5, 1H, 9,26 (s, 1H) | 11,60 (br.s, 2H) |
| 9c | 8,16 (m, 2H), 8,60 (br.s, 1H), 9,25 (s, 1H) | 11,55 (br.s, 2H) |
| 9d | 7,93 (ddd, J, = 9,5, J2(h,f) = 9,0, J3 = 2,5, 1H), 8,18 (dd, J1(h,f) = 9,5, J2 = 2,5, 1H) 8,36 (dd, J, = 9,5, J2(h,f) = 5,5, 1H), 9,24 (s, 1H) | 11,90 (br.s, 2H) |
| 9e | 8,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)) | 11,60 (br. s, 2H) |
| 9f | 8,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) | 11,65 (br. s, 2H) |
| 9g | 8,68 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) | 11,70 (br.s, 2H) |
Tabela 9. Otrzymane sole cholinowe 5-tlenków 4-hydroksy-1-okso-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny 6
| Mrz/2 | Związek | R1 | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | U 0 £ | Wydajność (%) | |||||
| Obliczone Znalezione (%) dla 6xH2O* (%) | ||||||||||||
| C | H | N | C | H | N | |||||||
| 557 | 6a | H | H | Cl6H22N4O4 (332,2) | 54,84 | 6,32 | 15,99 | 54,76 | 6,32 | 15,86 | 179-180 | 52,5 |
| 576 | 6b | H | Cl | (366,8) | 49,93 | 5,50 | 14,55 | 79,31 | 5,47 | 14,24 | 185-188 | 87,5 |
| 570 | 6c | H | Br | C1 óH j t^BrNąOą (411,4) | 44,75 | 4,92 | 13,04 | 44,85 | 4,93 | 12,86 | 191-193 | 71,5 |
| 571 | 6d | H | F | C ińH 19FN4O4 (366,4) | 51,19 | 5,63 | 14,92 | 51,74 | 5,73 | 14,95 | 201-203 | 27,00 |
| 574 | 6e | Cl | Cl | |||||||||
| 6f | Cl | Br | ||||||||||
| 6g | Br | Cl | ||||||||||
| *x = 1,0 (a, b, c) 0,5 (d) |
Tabela 10. 'H-NMR (CD 3OD-d6) dane spektralne soli cholinowych 6
| Związek | 5 (ppm), J (Hz) | |
| Protony choliny | Protony aromatyczne | |
| 1 | 2 | 3 |
| 6a | 3,20 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) | 7,69-8,00 (m, 2H), 8,18 (d, J=8,0, 1H), 8,59 (s, 1H) 8,76 (d, J=8,5, 1H) |
| 6b | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) | 7,88 (dd, J1=9,0, J2= 2,5, 1H), 8,27 (d, J=2,5, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,76 (d, J=9,0,1H) |
189 572
c.d. tabeli 10
| 1 | 2 | 3 |
| óc | 3,20 (s, 9H), 3,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) | 7,99 (dd, J! =9,5, J2 =2,0, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,64 (d, J=9,5,1H) |
| 6d | 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 7,64-7,98 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,87 (dd, J,=10,0, J2 =5,0, 1H) |
| 6e | ||
| 6f | ||
| 6g |
Tabela 11. Otrzymane sole cholinowe l,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny 10
| Mrz/2 | Związek | R1 | R2 | Wzór (mW) | Analiza elementarna | T.t. (°C) | Wydajność (%) | |||||
| Obliczone Znalezione (%) dla 6xH2O* (%) | ||||||||||||
| C | H | N | C | H | N | |||||||
| 604 | lOa | H | H | C16H20N4O3 (316,36) | 54,26 | 7,59 | 14,06 | 54,23 | 7,39 | 14,25 | 102-110 | 82,0 |
| 596 | lOb | H | Cl | C16H19C1N4O3 (350,8) | 54,08 | 5,53 | 15,76 | 54,10 | 5,55 | 15,61 | 189-191 | 84,0 |
| 586 | lOc | H | Br | Ci6H19BrN4O3 (395,3) | 43,64 | 5,49 | 12,72 | 44,07 | 5,14 | 12,73 | 234-236 | 61,0 |
| 572 | lOd | H | F | CićHi9FN4O3 (334,4) | 52,16 | 15,20 | 5,74 | 52,08 | 6,23 | 15,19 | 229-230 | 95,0 |
| 574 | lOe | Cl | Cl | C16H18C12N4O3 (385,3) | 47,65 | 4,99 | 13,89 | 47,24 | 5,03 | 13,60 | 205-208 | 83,0 |
| 598 | lOf | Cl | Br | Ci6HisBrCIN4O3 (429,7) | 42,92 | 4,5 | 12,51 | 42,78 | 4,60 | 12,44 | 207-209 | 92,0 |
| 597 | 10g | Br | Cl | C ιβΗ 18BrClN4O3 (429,7) | 42,92 | 4,5 | 12,51 | 42,66 | 4,57 | 12,37 | 201-203 | 95,0 |
| *x = 0,25 (d) 1,0 (d,e) 2,5 (c) |
Tabela 12. 'H-NMR (CD3OD-d«) dane spektralne soli cholinowych 10
| Związek | δ (ppm), J (Hz) | |
| Protony choliny | Protony aromatyczne | |
| 1 | 2 | 3 |
| lOa | 3,21 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) | 7,64-8,57 (m, 4H), 9,17 (s, 1H) |
| lOb | 3,25 (s, 9H), 3,52 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 7,89 (dd, J, =9,0, J2 =2,5, 1H), 8,23 (d, J=2,5, 1H), 8,34 (d, J=9,0, 1H), 9,13 (s, 1H) |
189 572
c.d. tabeli 12
| 1 | 2 | 3 |
| 10c | 3,22 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H) | 7,99 (dd, J, = 9,0, J2 =2,0, 1H), 8,26 (d, J = 9,0, 1H), 8,41 (d, J = 2,0, 1H), 9,09 (s, 1H) |
| 10d | 3,20 (s, 9H), 3,49 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) | 7,64-7,81 (m, 2H), 8,39 (dd, J,=9,5, J2=5,0, 1H), 9,12 (s, 1H) |
| 10e | 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H) |
| 10f | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) | 8,53 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,13 (s, 1H) |
| 10g | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) | 8,43 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,13 (s, 1H) |
Farmakologia
In vitro
Badania wiązania receptora
Preparowanie błon komórkowych i oznaczanie białka
Preparatykę tkanek przeprowadzono według Fostera i Wonga (1987). Samce szczurów Sprague-Dawley (200-250 g) dekapitowano i szybko pobierano ich mózgi. Wycinano korę i homogenizowano w 20-krotnej objętości lodowatej 0,32 m sacharozy stosując homogenizator szklano-teflonowy. Homogenat odwirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Osad usunięto, zaś nadsącz wirowano przy 20000 x g przez 20 minut. Powstały osad zawieszono w 20krotnej objętości wody destylowanej i wirowano przez 20 minut przy 8000 x g. Następnie, nadsącz i kożuszek wirowano trzykrotnie (48000 x g przez 20 minut) w obecności 5 mM TrisHCl, pH 7,4. Wszystkie etapy wirowania przeprowadzono w 4°C. Po zawieszeniu w 5-krotnej objętości 5 mM Tris-HCl, pH 7,4, zawiesinę błon zamrożono błyskawicznie w -80°C do momentu przeprowadzenia testu. W dniu testu, błony komórkowe odmrożono i płukano czterokrotnie przez zawieszenie w 5 mM Tris-HCl, pH 7,4 i wirowanie przy 48000 x g przez 20 minut. Końcowy osad zawieszono w buforze testowym.
Ilość białka w końcowym preparacie błon oznaczono metodą Lowry'ego (1951) z pewnymi modyfikacjami (Hartfree, 1972). 50 pl próbek białka (w potrójnym powtórzeniu) rozcieńczono do 1 ml wodą destylowaną i traktowano 0,9 ml roztworu zawierającego 2 g winianu potasowo-sodowego i 100 g Na2CO3 w 500 ml 1 N NaOH i 500 ml wody. W ten sam sposób przygotowano próbę ślepą i wzorzec (albumina surowicy bydlęcej). Probówki umieszczono w łaźni wodnej w temperaturze 50°C przez 10 minut, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 100 pl roztworu zawierającego 2 g winianu potasowo-sodowego i 1 g CuSOąx5H2O w 90 ml wody i 10 ml 1 N NaOH. Prókki pocosaawioco w tempeaaturze pokojowej przez przynajmniej 10 minut, a następnie szybko dodano 3 ml reagentu Folin-Ciocalteu (1 ml reagentu rozcieńczono w 15 ml wody) mieszając. Probówki ponownie podgrzano do 50°C przez 10 minut i schłodzono do temperatury pokojowej. Następnie, mierzono absorbancję w 1 cm kuwetach przy długości fali równej 650 nm. Końcowe stężenie białka zastosowanego do badań wynosiło od 100 do 250 pg/ml.
Inkubację w obu buforach testowych przerwano stosując układ filtrujący Millipore. Próbki, w potrójnym powtórzeniu, płakano trzykrotnie 2,5 ml lodowatego buforu testowego przez filtry z włókna szklanego z firmy Schleicher & Schuell pod próżnią. Po rozdzieleniu i płukaniu filtry umieszczono w płynie scyntylacyjnym (5 ml; Ultima Gold) i oznaczano radioaktywność zatrzymaną na filtrach stosując konwencjonalny ciekłofazowy licznik scyntylacyjny (Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser). „Wiązaniem całkowitym” była całkowita ilość związanego radioaktywnego liganda pod nieobecność jakichkolwiek dodatków, podczas gdy wiązanie „nieswoiste” określono w obecności wysokiego stężenia substancji współzawodniczącej.
Test wiązania [H]5,7-DCKA _
Doświadczenia przeprowadzono według zmodyfikowanych metod innych grup (Canton i in., 1992; Yoneda i in., 1993). Błony zawieszono i inkubowano w 10 mM Tris-HCl, pH 7,4. Okres inkubacji wynosił 45 minut w 4°C. Wiązanie nieswoiste [3H]5,7-DCKA określano
189 572 przez dodanie nieznakowanej glicyny w stężeniu 0,1 mM. Roztwór przerywający zawierał 10 mM Tris-HCl i 10 mM siarczan magnezu, pH 7,4. Filtrację prowadzono najszybciej jak to było możliwe. Doświadczenia wypierania przeprowadzono w stałym stężeniu [3H]5,7-DCKA wynoszącym 10 nM. Związki badane rozcieńczono w wodzie albo DMSO i dodawano w przynajmniej 5 różnych stężeniach.
Test wiązania [3H]glicyny
Test wiązania [3H]glicyny przeprowadzono według metody opisanej przez Kesslera i in., (1989). Membrany kory mózgu szczurów preparowano jak to opisano uprzednio, zaś końcowy osad zawieszono w 50 mM octanie-Tris, pH 7,4. Przynajmniej 5 różnych stężeń badanego związku inkubowano z 20 nM [3H]glicyną przez 30 minut w 4°C w obecności 100 pM strychniny. Wszystkie związki rozpuszczono w wodzie albo DMSO. Wiązanie nieswoiste określano przez włączenie do mieszaniny inkubacyjnej 100 nM glicyny. Inkubację przerwano przez rozcieńczenie próbek 2 ml roztworu zatrzymującego (50 mM Tris-HCl z 10 mM siarczanem magnezu, pH 7,4, schłodzony <2°C), a następnie przez dalsze płukanie 2,5 ml buforu. Filtrację przeprowadzano najszybciej jak to było możliwe.
Wyniki
Osiem spośród testowanych związków wykazywało w teście z [3h]-DCKA wartości IC50 < 1 pM (patrz, tabela 13). Siła sześciu wybranych związków w teście z [3H]glicyna wydawała się być większa, ale nie było to odzwierciedlane przez większe różnice Kd (nie pokazano). Wśród par szczególnie interesujących związków, klasa II związków miała większe powinowactwo w teście z [3H]-DCKA niż związki klasy I. Różnica ta nie była tak oczywista w teście z [3H]glicyną.
Tabela 13a
| Mrz 2/ | Substancja | [3H]DCKA Ic50 μΜ | [3H]Glicyna Ic50 μΜ |
| 499 | II | 16,0 | |
| 501 | 8-Cl-I | 0,120 | 0,080 |
| 502 | 8-Cl-II | 0,020 | 0,013 |
| 503 | 8-Br-I | 0,250 | 0,013 |
| 514 | 8-Br-II | 0,010 | 0,004 |
| 519 | 8-F-I | 1,100 | 0,015 |
| 516 | 8-F-II | 0,300 | 0,017 |
| 515 | 7,8-DiCl-I | 0,530 | |
| 518 | 7,8-DiCl-II | 0,650 |
Tabela 13b
| Mrz 2/ | Substancja | [3H]DCKA Ic5Q PM |
| 572 | 8-F-I (Chol) | 1,14 |
| 571 | 8-F-II (Chol) | 0,32 |
| 569 | 8-C1-I (Chol) | 0,97 |
| 576 | 8-Cl-II (Chol) | 0,45 |
189 572
Stabilizacja potencjału (metoda „patch clamping”)
Metody
Wzgórki górne blaszki czworaczej otrzymano z płodów szczurzych (E20 do E21), a następnie przeniesiono je do roztworu soli Hank'a bez wapnia i magnezu (Gibco) na lodzie. Komórki rozdzielono mechanicznie w roztworze 0,05% DNazy/0,3% owomukoidu (Sigma), poprzedzaną przez 15 minutową inkubację w roztworze 0,66% trypsyny/0,1% Dnazy (Sigma). Rozdzielone komórki wirowano przy 18G przez 10 minut, zawieszano w minimalnej niezbędnej pożywce (Gibco) i wysiewano w gęstości 200000 komórek na cm2 w plastikowych szalkach Petri'ego (Falcon) pokrytych poli-L-lizyną (Sigma). Komórki odżywiano minimalną niezbędną pożywką buforowaną NaHCO3/HEPES, z dodatkiem 5% cielęcej surowicy płodowej i 5% surowicy końskiej i inkubowano w 37°C w 5% CO2 i 95% wilgotności. Pożywkę wymieniono całkowicie po zahamowaniu mitozy gleju przy użyciu cytozyno-P-D-arabinofuranozydu (20 μΜ, Sigma) po około 7 dniach in vitro. Następnie, pożywkę wymieniano częściowo dwa razy na tydzień. Do doświadczenia wybrano hodowlę komórek wzgórka górnego, ponieważ zapewniała bardzo stabilne warunki rejestracji, co jest absolutnie konieczne do doświadczeń zależności od potencjału i badania kinetyki. Ponadto, względnie małe neurony (średnica ciała komórki 15-20 pm nadaje się idealnie do minimalizacji problemów z dyfuzją buforu w doświadczeniach nad stabilizacją stężenia.
Odczyty stabilizacji potencjału zbierano z tych neuronów przy użyciu polerowanych elektrod szklanych (4-6 mOhm) z całej komórki w temperaturze pokojowej (20-22°C) przy użyciu wzmacniacza EPC-7 (List). Substancje badane podawano przez kanały zmienne układu szybkiej perfuzji własnej konstrukcji ze wspólnym ujściem (czas wymiany 10-20 ms). Skład roztworu wewnątrzkomórkowego (mM) : CsCl (12), TEAC1 (20), EGTA (10), MgCl2 (1), CaCl2 (0,2), glukoza (10), ATP (2), caMp (0,25); pH ustalono na 7,3 przy użyciu CsOH albo HCl. Roztwory zewnątrzkomórkowe miały następujący skład podstawowy (mM) : NaCl (140), KCl (3), CaCl2 (0,2), glukoza (10), HEPES (10), sacharoza (4,5), tetradotoksyna (TTX 3χ104). W większości doświadczeń glicyna (1 pM) występowała we wszystkich roztworach. Doświadczenia nad zależnością od glicyny trójcyklicznych „pirydoftalazynodionów” przeprowadzano przy ciągłej obecności wzrastających stężeń glicyny (1-10 μM).
Wyniki
Pięć par trójcyklicznych „pirydoftalazynodionów” wykazywało IC50 wobec prądów dokomórkowych wywołanych NMDA (200 μM) w dolnym zakresie μM, zaś związki klasy II były ogólnie 2-3-krotnie silniejsze niż związki klasy I (tabela 14a). Najsilniejszymi związkami były Mrz 2/502 i Mrz 2/514. W efekcie tym pośredniczyło miejsce glicynae, o czym świadczy równoległe przesunięcie w krzywej reakcji na stężenie w obecności rosnących stężeń glicyny; Talk więc wartości Kbs związku Mrz 2/502, jak oceniono według zależności Cheng-Prusoff były podobne jak w glicynie w stężeniu 1, 3 i 10 μM odpowiednio, 80, 124 i 118 nM). Ponadto, efekty Mrz 2/501 i Mirz 2/502 nie były zależne od potencjału. Wszystkie badane związki były około 3- do 10-krotnie silniejsze wobec stabilizowanych prądów niż wobec prądów szczytowych. Pochodne cholinowe wykazywały podobną siłę co wolne kwasy in vitro (tabela 14b).
W przeciwieństwie, trzy spośród tych silnych antagonistów glicynyB, były słabymi antagonistami prądów dokomórkowych wywołanych AMPA (100 pM). Mrz 2/502, 2/514 i 2/516 wykazywały IC50 wobec szczytowego prądu wywołanego AMPA rzędu, odpowiednio, 25, 73 i 18 nM, ale były zasadniczo nieaktywne wobec prądów plateau z wartościami IC50 >100 nM (tabela 14a). Ten profil działania, jakkolwiek słaby, jest typowy dla kompetycyjnych antagonistów receptora AMPA, które wybiórczo blokują szczytowy nie-desensytyzowany stan, stan niskiego powinowactwa receptora (patrz Parsons i in., 1994).
Tabela 14a
| Mrz 2/ | Substancja | Peak NMDA IC50 μΜ | Plateau NMDA IC50 μΜ | Peak AMPA IC50 μM | Plateau AMPA IC50 μM |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 585 | I | 65,9 | 19,1 |
189 572
c.d. tabeli 14a
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 499 | II | 51,2 | 13,8 | ||
| 501 | 8-Cl-I | 2,3 | 0,7 | ||
| 502 | 8-Cl-II | 0,8 | 0,3 | 25,0 | 150,0 |
| 503 | 8-Br-I | 1,7 | 0,6 | ||
| 514 | 8-Br-II | 0,5 | 0,2 | 72,7 | 307,0 |
| 519 | 8-F-I | 18,0 | 5,8 | ||
| 516 | 8-F-II | 6,3 | 1,6 | 17,6 | >100 |
| 515 | 7,8-DiCl-I | 3,7 | 0,9 | ||
| 518 | 7,8-DiCl-II | 3,8 | 0,8 | ||
| 539 | 7-C1, 8-Br-I | 5,3 | 0,7 | ||
| 551 | 7-Cl, 8-Br-II | 2,4 | 0,6 | ||
| 538 | 7-Br,8-Cl-I | 93,9 | 2,5 | ||
| 568 | 7-Br,8-Cl-II | 10,0 | 1,5 | ||
| 554 | 8-O-CH3-I | 170 | 36,2 |
Tabela 14b
| Mrz 2/ | Substancja | Pik NMDA IC50 μM | Plateau NMDA IC50 μM |
| 569 | 8-Cl-I (Chol) | 2,0 | 0,5 |
| 576 | 8-Cl-II (Chol) | 1,1 | 0,5 |
| 586 | 8-Br-I (Chol) | 2,2 | 0,6 |
| 570 | 8-Br-II (Chol) | 0,6 | 0,1 |
| 572 | 8-F-I (Chol) | 12,4 | 3,5 |
| 571 | 8-F-II (Chol) | 4,9 | 1,0 |
| 578 | 8-O-CH3-II (Chol) | 101 | 7,7 |
| 575 | 8-O-CH3-I (Chol) | 94,0 | 14,5 |
Ekscytotoksyczność in vitro
Metody
Izolowanie neuronów kory odbywało się podobnie do opisanego przy rejestrowaniu stabilizacji potencjałów, z wyjątkiem zastosowania płodów szczurzych w 17-19 dniu życia płodowego. Neurony wysiano do płytek 24-studzienkowych (Greiner) w gęstości 300000 komóίΤητη ArVi łn rwdn wann w mmi τ'Μΐιν τ» iiAUŁi
-••^1 r I r-> -1 T-Ί i-r «/-»»-» 1 r rt. T H 7 η ηος rv»rr/rvLl
1VJV dlUUZ4VU&^ pVX^imLCŁ HVA *ó οιγ^νχπ U. ν,νχ.^ xujyuu.
malnej niezbędnej pożywce w modyfikacji Dulbecco (DMEM, Gibco) z dodatkiem 10% cielęcej surowicy płodowej inaktywowanej ciepłem (Gibco). Hodowle utrzymywano w 37°C w 5% CO2. Pożywkę zmieniano najpierw po tygodniu, a następnie co 3 dni, przez zastąpienie połowy pożywki świeżą pożywką. Hodowle w wieku 17 dni zastosowano do doświadczeń.
Ekspozycję na eAa przeprowadzono w bezsurowiczej pożywce MEM-N2 (Bottenstein 1979) zawierającej 0,5 mM NMDA/1 pM glicynę i badany lek. Komórki preinkubowano z lekiem i 1 pM glicyną przez 15 minut przed dodaniem NMDA. Po 24 godzinach, efekt cyto189 572 toksyczny badano morfologicznie pod mikroskopem kontrastującym fazy i oceniano ilościowo testem biochemicznym przez pomiar wypływu LDH.
Aktywność LDH oceniono w nadsączu po 24 godzinach według metody Wróblewski i La Due (1955). Pokrótce, 0,1 ml nadsaczu dodano 0,9 ml buforu fosforanu sodu (pH = 7,5) zawierającego pirogronian sodu (22,7 mM) i NADH (0,8 mg/10 ml) w temperaturze pokojowej. Przekształcenie pirogronianu do mleczanu rejestrowano przy długości fali 340 nm przez 10 minut w spektrofotometrze Kontron.
Wyniki
Obecnie, nie jest jeszcze dostępna pełna krzywa reakcji na stężenie. Jednakże niższe stężenia pM Mrz 2/501 i Mrz 2/502 były skuteczne w ochronie neuronów in vitro, przy czym Mrz 2/502 wydaje się w tym względzie być najsilniejszym (patrz, tabela 15).
T a b e l a 15
| Mrz 2/ | Substancja | Cytotoksyczność in vitro IC50 μΜ |
| 501 | 8-Cl-I | <5 |
| 502 | 8-C1-II | <5 |
| 503 | 8-Br-I | >20 |
In vivo
Działanie przeciwdrgawkowe
Cel
Określenie właściwości antagoristyczrych wobec receptora NMDA badanych czynników przez określenie działania przeciwdrgawkowego. Oprócz tego, rolę transporterów kwasów organicznych w eliminacji z mózgu badanych związków określano przez zastosowanie inhibitora, probenicydu, na czas trwania działania przeciwdrgawkowego.
Me t o dy
Samce albinotycznych myszy Swiss (19-21 g) trzymanych po 10-15 na klatkę, zastosowano w teście letalności NMDA (Leander i in., 1988). Do badania drgawek wywołanych pentylenotetrazolem (PTZ) samce albinotycznych myszy Swiss (25-34 g) trzymano po 40 na klatkę (58x38x20 cm), zaś do testów maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES) i testów zaburzeń motorycznych NMR zastosowano samice myszy (18-28 g) trzymane po 5 na klatkę. Wszystkie zwierzęta trzymano z dostępem do wody i pożywienia ad libitum, w cyklu 12:12 godzin światła/ciemności (światło włączano o godzinie 6) w kontrolowanej temperaturze (10±0,5°C). Wszystkie doświadczenia przeprowadzono pomiędzy godziną 10 i 17. Badane związki wstrzykiwano i.p. 15 minut przed wywołaniem drgawek, o ile nie zaznaczono inaczej (patrz, niżej). Mrz 2/502 rozpuszczono w roztworze soli z dodatkiem NaOH. Większość innych czynników rozpuszczono w następującym roztworze: 0,606 g Tris; 5,0 g glukozy; 0,5 g Tween 80 i 95 ml wody. Sole cholinowe i tetrametyloamonowe rozpuszczono w wodzie destylowanej.
W testach drgawek wywołanych NMDA na myszach, zależność od dawki dla NMDA ustalono w celu określenia dawki ED97, którą następnie zastosowano do badania właściwości antagonistycznych. Po wstrzyknięciu dawki ED97 NMDA, zwierzęta umieszczono w małych Izlatlranb f90v92v1 Δ. ητηλ i nKcprwnwflnn τίγ'ζρ'ζ 90 minut ^miprr Hraawkfłmi klni s r w owano.Tzez 2^**^*^ śmierć»· ορρρρζρζ jna ~ -w-----n ς— — nicznymi i skurczem tonicznym stanowiła farmakologiczny punkt końcowy.
Pentylenotetrazol wstrzyknięto w dawce 90 mg/kg (i.p.). Obecność uogólnionych drgawek tonicznych oceniano przez 30 minut, ponieważ parametr ten jest czulszy na antagonistów receptora NMDA niż drgawki kloniczne. Farmakologicznym punktem końcowym była obecność napięcia w kończynach tylnych podczas rozciągania.
MES (100 Hz, czas trwania wstrząsu 0,5 sekundy, natężenie 50 mA, czas trwania impulsu 0,9 ms, Ugo Basile) przyłożono przez elektrody rogówkowe. Oceniano obecność skur20
189 572 czów tonicznych (toniczne wyciągnięcie tylnych łap pod minimalnym kątem względem ciała wynoszącym 90°). W dodatkowym doświadczeniu, myszom wstrzyknięto probenicyd (200 mg/kg) 30 minut przed podaniem związków badanych, w celu określenia roli transportu kwasów organicznych w eliminacji (czas trwania działania). Celem było ustalenie ED50 dla wszystkich parametrów przy użyciu testu Litchfielda Wilcoxona (1949) dla reakcji na dawkę podzieloną.
Wy ni ki
Wśród badanych związków, jedynie cztery, wszystkie klasy II, były skuteczne po podaniu i.p. w teście MES (Mrz 2/499, Mrz 2/502, Mrz 2/516 i Mrz 2/514, patrz, tabela56a). Związki klasy I były nieaktywne. Wszystkie cztery związki wykazywały krótki okres półtrwania in vivo. Test PTZ wydawał się być bardziej czułym modelem aktywności antagonistów glicynye podawanych i.p. i w rzeczywistości, te same związki klasy II były aktywne w 2- do 4-krotnie niższych dawkach, podczas gdy związki klasy I pozostawały nieaktywne (tabela 16a).
Sole cholinowe tych samych pochodnych N-oksydowych (wzór II) wykazywał wyraźną aktywność przeciwdrgawkową we wszystkich trzech modelach, podczas gdy pochodne inne niż N-oksydowe albo były nieaktywne, albo słabo aktywne (tabela 16b). Ponadto, okazało się, że sole cholinowe wykazują dłuższy czas działania. Wstrzyknięcie probenicydu istotnie przedłużało czas trwania działania przeciwdrgawkowego wszystkich badanych związków. Przykładowo, okresy półtrwania 2/514 i 2/570 wynosiły, odpowiednio, około 40 i 80 minut pod nieobecność probenicydu. W obecności probenicydu, okresy półtrwania wydłużały się, odpowiednio do około 180 i 210 minut. Tak więc, okazało się, że transport kwasów organicznych w splocie pajęczynowkowym poza mózgiem odgrywa istotną rolę w krótkotrwałości działania badanych związków. Probenicyd w zastosowanej dawce (200 mg/kg) nie wykazywał niezależnego działania per se na drgawki wywołane MES.
Tabela 16a
| Mr 2/ | Substancja | MES i. p. (ID50 mg/kg) | NMDA i. p. (ID50 mg/kg) | PTZ i. p. (ID50 mg/kg) |
| 585 | I | > 100,0 | 58,9 | 59,0 |
| 499 | II | 87,0 | 18,5 | |
| 501 | 8-Cl-I | > 100,0 | > 100,0 | >40,0 |
| 502 | 8-Cl-II | 47,6 | 26,0 | 8,3 |
| 503 | 8-Br-I | > 100,0 | > 100,0 | > 100,0 |
| 514 | 8-Br-II | 20,2 | 99,0 | 12,8 |
| 519 | 8-F-I | >60,0 | > 100,0 | > 100,0 |
| 516 | 8-F-II | 16,6 | 40,0 | 7,9 |
| 515 | 7,8-DiCl-I | > 100,0 | 98,0 | > 100,0 |
| 518 | 7,8-DiCl-II | >60,0 | > 100,0 | |
| 539 | 7-Cl, 8-Br-I | >60,0 | > 100,0 | > 100,0 |
| 538 | 7-Br,8-Cl-I | >60,0 | 106,0 | > 100,0 |
| 554 | 8-O-CH3-I | > 100,0 |
189 572
T nbeln 16b
| Mr 2/ | Substancja | MES i. p. (ID50 mg/ kg) |
| 577 | II (Chol) | 23,7 |
| 569 | 8-Cl-I (Chol) | >50 |
| 576 | 8-Cl-II (Chol) | 7,7 |
| 586 | 8-Br-I (Chol) | >50 |
| 570 | 8-Br-II (Chol) | 12,8 |
| 572 | 8-F-I (Chol) | >100 |
| 571 | 8-F-II (Chol) | 15,5 |
| 574 | 7,8-DiCl-l (Chol) | >100 |
| 578 | 7,8-DiCI-II (Chol) | >100,0 |
| 575 | 7-O-CHj-I (Chol) | >100,0 |
MiOroelektloforutyczau podawnaiu agonietów EAA do neuronów rdzenia in vivo Zdolność tych aataronietów gliayaye do działania jako antagoniści recuptora NMDA in vivo oauninao etoeując podawania i. v. wobuc reakcji nojudyaazych neuronów w rdzeniu ezaturn na miOroulektroforatyczna podawanie AMPA i NMDA. Związki klaey II Mrz 2/502 i Mrz 2/516 były eilnymi aatagoaietami receptora NMDA in vivo, z wartościami IDso wynoezącymi, odpowiednio, 1,2 i 1,8 mg/kg i. v., podczae gdy wyjściowe związki klaey I były całkowicie nieaktywne w etężeaiaah rzędu 16 mg/kg i. v. Trzy- do czterokrotnie wyżeze dawki również antagonizowały ranOcja na AMPA, jakkolwiek ten wyraźny brak wybiórczości kontraetował z teetami in vitro (tabela 17a).
Tnbeln 17n
| Mrz 2/ | Substancja | Mikroelektroforetyczne NMDA (ID50 mg/kg i.v.) | Mikroelektroforetyczne AMPA (ID50 mg/ kg i.v.) |
| 501 | 8-Cl-I | >16,0 | >16.0 |
| 502 | 8-Cl-II | 1,2 | 4,9 |
| 519 | 8-F-I | >16,0 | >16,0 |
| 516 | 8-F-II | 1,8 | 3,6 |
Sole choliaowe były w tym modelu niemal równe co do eiły z wolnymi Ownkami po nodnaiu i.v., ale były nieco bnrdziaj wybiórcze wobec NMDA w porównaniu z AMPA (tabela 17b). Ponownie, pochodne inne niż N-okeydowe (związki klaey I) były aiaaktywae.
Tnbeln 17b
| Mrz 2/ | Substancja | Mikroelektroforetyczne Χ7Χ Λ TA A /TTA \ 1Νΐνχι>ΓΎ ^Ι1>5θ tug/ 1· *. 7 | Mikroelektroforetyczne A AMD A /TID . 0-» yg^k 1 .» ) i kirjui i k mg/ 1. » . j |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 577 | II (Chol) | 34,0 | >32,0 |
| 569 | 8-Cl-I (Chol) | >16,0 | >16,0 |
| 576 | 8-C1-II (Chol) | 2,8 | >16,0 |
189 572
c.d. tabeli 17b
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 586 | 8-Br-I (Chol) | >16,0 | >16,0 |
| 570 | 8-Br-II (Chol) | 4,5 | >16,0 |
| 572 | 8-F-I (Chol) | >16,0 | >16,0 |
| 571 | 8-F-II (Chol) | 4,7 | 9,2 |
Dyskusja
Cztery związki klasy II, Mrz 2/499, 2/502. 2/514 i 2/516, są antagonistami glicynyB in vitro i wykazują znacznie lepszą dostępność układową in vivo i/lub OUN, w porównaniu z ich wyjściowymi związkami klasy I (Mrz 2/585, 2/501. 2/503 i 2/519). Dostępność w OUN stanowi główny problem dla większości opracowanych do tej pory antagonistów glicynye, ale ta nowa klasa związków przezwycięża główną przeszkodę, a stąd są one istotnymi terapeutycznie antagonistami glicynye.
Sole addycyjne
Przez zastosowanie sposobów opisanych powyżej dla związków 5, 6, 7, 8, 9 i 10, wytworzono sole addycyjne z czwartorzędowymi aminami (np. 4-tetrametylcamoncwe. 4-tetraetyloamonowe), czwartorzędowymi aminoalkoholami (np. cholircwe) albo czwartorzędowymi aminokwasami (np. N.N,N-trimetylcseryrowe). Sole cholinowe i 4-tetrametyloamonowe (4-NH3) polepszają dostępność biologiczną i są korzystne.
Kompozycje farmaceutyczne
Związki według wynalazku można przetwarzać w kompozycje farmaceutyczne obejmujące oprócz składnika czynnego według wynalazku nośnik albo rozcieńczalnik dopuszczalny farmaceutycznie. Kompozycje takie można podawać żywemu zwierzęciu, zwłaszcza żywemu człowiekowi drogą doustną albo pozajelitową. Przykładowo, preparaty stałe albo kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą przybierać postać kapsułek, tabletek, pigułek, proszków albo granulatów. W takich stałych kompozycjach farmaceutycznych, substancja czynna albo prolek miesza się z przynajmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem, jak cukier trzcinowy, laktoza, skrobia, talk, albo syntetyczne czy naturalne gumy, substancją wiążącią taką jak żelatyna, substancją poślizgową, jak stearynian sodu i/lub substancją rozkruszającą taką jak dwuwęglan sodu. W celu wywołania efektu przedłużonego uwalniania, do kompozycji farmaceutycznej można włączyć substancję taką jak hydrokoloid albo inny polimer. Można dodać również inne substancje dodatkowe, takie jak środki zwilżające albo buforujące, co jest standardem w dziedzinie techniki. Tabletki, pigułki albo granulaty można powlekać, jeżeli to konieczne. Płyny do podawania doustnego mogą być w postaci liposomów, emulsji, roztworów albo zawiesin, zawierających powszechnie stosowane nieaktywne rozcieńczalniki takie jak woda. Oprócz tego, takie płynne kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać środki zwilżające, emulgujące, dyspergujące albo ogólnie powierzchniowo czynne, jak również substancje słodzące, smakowe albo zapachowe.
Preparatami przydatnymi do podawania pozajelitowego są, m.in. sterylne wodne i niewodne roztwory, zawiesiny, liposomy albo emulsje. Dodatkowe substancje, wśród których wiele występuje w kompozycjach farmaceutycznych można również zastosować jako farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki albo nośniki.
Zależnie od zamierzonego sposobu podawania i czasu trwania leczenia, dokładna dawka substancji czynnej w preparatach według wynalazku może się zmieniać, zwłaszc-za jeżeli uzna to zastosowane lekarz prowadzący albo weterynarz. Składniki czynne według wynalazku można oczywiście do podawania łączyć z innymi substancjami farmakologicznie czynnymi.
W kompozycjach według wynalazku, proporcje składnika czynnego (albo składników czynnych) w kompozycji mogą się istotnie różnić, przy czym konieczne jest jedynie, aby składnik czynny według wynalazku albo prolek stanowił albo zapewniał skuteczną ilość tj. aby zgodnie z zastosowaną postacią dawkowania osiągano odpowiednia dawkę skuteczną.
189 572
Oczywiście, można podawać kilka postaci dawkowania,, jak również kilka pojedynczych składników czynnych w tym samym czasie albo nawet w jednej kompozycji farmaceutycznej.
Sposoby leczenia
Jak zaznaczono uprzednio, związki według wynalazku są przydatne, zwłaszcza w postaci ich kompozycji farmaceutycznej albo formulacji, do podawania doustnego albo pozajelitowego, przy czym poszczególne dawki jak również dzienne dawkowanie w konkretnym przypadku jest określane według dobrze znanych zasad medycyny i/lub weterynarii, zgodnie ze wskazaniami lekarza albo weterynarza.
Oprócz podawania doustnego albo pozajelitowego, można zastosować podawanie doodbytnicze i/lub dożylne, przy czym dawki są istotnie zmniejszone gdy stosuje się podawanie pozajelitowe, jakkolwiek korzystne jest podawanie doustne. Przydatna jest ilość od około 1 do 3 gramów na dzień w postaci dawek powtarzanych albo podzielonych. Można również zastosować szerszy zakres od około 0,5 do 10 gramów na dzień, zależnie od okoliczności poszczególnego przypadku. Jakkolwiek stwierdzono, że dawka 500 miligramów substancji czynnej jest szczególnie korzystna do zastosowania w tabletkach, poszczególne dawki mogą zawierać się od 200 do 1000 mg, zaś 500 mg sugerowane do zastosowania w tabletkach podaje się oczywiście doustnie, przykładowo, od 1 do 3 razy dziennie. Oczywiste jest, że w pojedynczej dawce można podać więcej niż jedną tabletkę, aby osiągnąć wyżej określoną sugerowaną dawkę dzienną od 1do 3 gramów dziennie.
Jak już stwierdzono, związki według wynalazku albo ich prole-ki można podawać żywemu zwierzęciu, w tym żywemu człowiekowi jedną z wielu dróg, przykładowo, doustnie w kapsułkach albo tabletkach, pozajelitowo, w postaci sterylnych roztworów albo zawiesin, albo przez wszczepienie peletki, zaś w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnego roztworu. Innymi oczywistymi sposobami podawania jest podawanie przezskórne, podskórne, dopoliczkowe, domięśniowe i dootrzewnowe, zaś konkretny sposób podawania wybierany jest zwykle przez prowadzącego lekarza albo weterynarza.
Jak widać, wynalazek dostarcza nowych związków pieydynoftalazynodioncwych i ich kompozycji farmaceutycznych, jak również sposobów zwalczania chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i zaburzonym funkcjonowaniem neuroprzekaźnictwa glutaminerglcznegc, co zapewniło długo oczekiwane rozwiązanie istniejącego problemu nie adekwatnie rozwiązanego w stanie techniki.
Należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do ujawnionych konkretnych związków, kompozycji, sposobów albo procedur, ponieważ liczne modyfikacje i odmiany staną się natychmiast oczywiste dla specjalisty w dziedzinie, której dotyczy wynalazek, stąd wynalazek jest ograniczony jedynie do zakresu określonego przez dołączone zastrzeżenia.
Odsyłacze literaturowe
- Bottenstem JE, Sato GH (1979): Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, str. 514-517.
- Canton T, Dobie A, Miquet JM, Jimonet P, Blanchard JC (1992): J. Pharm. Pharmacol. 44, str. 812-816.
- Dansyz W, Parsons CG, Bresink I, Quack G (1995): Drug News & Perspecaives 8, str. 261-277.
- Foster AC, Wong EHF (1987): Brit. J. Pharmacol. 91, str. 403-409.
- Hartfree EF (1972): Analytical Biochemistry 48, str. 422-427.
- Kessler M, Terramani T, Lynch G, Baudry M (1989): J. Neurochem. 52, str. 1319-1328.
- Leander JD, Lawson RR, Omstein PL, Zimmerman DM (1988): Brain Res. 448, str. 115.
- Litchfield Jt, Wilcokson F (1949): J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, str. 99.
. .___ _______________ \ττ -n_____ at n___-3_n η τ /men, τ Ό I ~1
- JOWry wn, Awscuruugn in j, ran zm, i^miucu (a?ji). j. mvi. vuvm.
JD.
str. 265-275.
- Parsons CG, Gruner R, Rozental J (1994): Neuropharmacology 33, str. 589-604.
- Wróblewski F, LaDue JS (1955): Soc. Exp. Biol. Med. 90, str. 210.
- Yoneda Y, Suzuki T, Ogita K, Han DK (1993): J. Neurochem. 60, str. 634-645.
189 572
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów o następującym wzorze:w którym R1 i R2 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, chlorowiec i grupy metoksylowej lub w którym R i R2 łącznie tworzą grupę metylenodioksylową lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że sól jest wybrana spośród soli cholinowej i 4-tetrametyloamoniowej.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:5-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-1-okso-k2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny.5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,5-tlenek 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,5-tlenek 7,8-dichloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny i farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z nich.
- 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-chkcro-4-hydroksy-1-okso-l,2-dihydrc)pirydazyro[4,5-b]-ch.inohny, sól cholinową 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihyxiropirydazyuo[4.5-b]-chinohny; sól cholinową 5-tlenku 8-fluoro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydaz,yno[4.5-b]-chinoliny. sól cholinową 5-tlcnku 7.8-dichloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydaZyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-bj-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno-[4,5-b]-chinoliny.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość antagonisty glicyny» związku określonego w zastrz. 1 łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość antagonisty glicynyB związku określonego w zastrz. 1 w postaci jego soli cholinowej łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość antagonisty gliycynyB związku wybranego z grupy obejmującej:5-tlenek 4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny,189 5725-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-bj-chinoliny,5-tlenek 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chi.nolmy,5-tlenek 7,8-dichloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chmoliny,5-tlenek 7-biOmo-8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b']-chinolmy. i5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydiOksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chmoliny lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z nich.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna. znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość antagonisty glicyny» związku wybranego z grupy obejmującej:sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny. sól cholinową 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-ch.inoliny. sól cholinową 5-tlenku 8-fluoro-4-hydiOksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinc)lmy, sól cholinową 5-tlenku 7.8-dichloro-4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny.sól cholinową 5-tlenku 7-bromo-8-chloro-4-hydrOksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-bj-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-1-ckso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny.
- 9. Zastosowanie jako antagonisty glicyny» związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego domowych zwierząt.
- 10. Zastosowanie jako antagonisty glicyny» związku określonego w zastrz. 1 w postaci soli cholinowej do wytwarzania leku do leczenia chorób neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością i złym funkcjonowaniem glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego domowych zwierząt.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 9 jako antagonisty glicyny» związku wybranego z grupy obejmującej:5-tlenek 4-hydrcksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny.5-tlenek 8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1^-dihydropirydazyno [4,5-bj-chmoimy,5-tlenek 8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinolmy,5-tlenek 8-fluoro-4-hydroksy-1 -okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny,5-tlenek 7.8-dichloro-4-hydroksy-1-okso-1 ^-dihydropirydazyno^^-bhchmoliny,5-tlenek 7-bromo-8-chloro-4-hydroksy-1 -okso-1,2-dihydropiiydazyno[4,5-b]-chinoiiny, i5-tlenek 7-chloro-8-bromo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chmoliny lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowolnego z poprzedzających związków.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 10 jako antagonisty glicyny» związku wybranego z grupy obej muj ącej:sól cholinową 5-tlenku 4-hydroksy-1 -okso-1.2-dihydrcpirydazync [Mó-bhchinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno [4,5-b]-chinoliny. sól cholinową 5-tlenku 8-bromo-4-hydroksy-1-okso-l,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 8-fIuoro-4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chmoliny. sól cholinową 5-tlenku 7.8-dichloro-4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4.5-b]-chinoliny, sól cholinową 5-tlenku 7-bromc-8-chloro-4-hydroksy-1-okso-1.2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny, i sól cholinową 5-tlenku 7-chlorc-8-bromo-4-hydroksy-1-oksc-l,2-dihydropirydazyno-[4.5-b]-chinoliny.
- 13. Sposób wytwarzania 5-tlenku 4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropiι—dazync[4.5-b]-chinoliny (5), znamienny tym, że konwersję 1-tlenku chmolino-2.3-dikarboksylanu dimetylu (3) do soli hydrazyny (4) przeprowadza się na drodze reakcji hydratu hydrazyny i uzyskaną sól hydrazyny (4) hydrolizuje się z wytworzeniem pożądanego 5-tlenku 4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydropirydazyno[4,5-b]-chinoliny (5).189 572
- 14. Sposób według edistrz. 13i znamienny tym, ze 5-tlenek 4-hydroksy-l-okso-l,2-dihydropirydazyno [4,5ob]ochinoliny (5) przekształca eię do jego eoli cholino wej (6) na drodze reakcji z wodorotlenkiem choliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/686,346 US5776935A (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission |
| PCT/EP1997/004057 WO1998004556A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-25 | Pyridazino [4,5-b]-quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331323A1 PL331323A1 (en) | 1999-07-05 |
| PL189572B1 true PL189572B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=24755940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331323A PL189572B1 (pl) | 1996-07-25 | 1997-07-25 | Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie związku i sposób wytwarzania związku |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5776935A (pl) |
| EP (1) | EP0931081B1 (pl) |
| JP (1) | JP3595342B2 (pl) |
| KR (1) | KR100598206B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093860C (pl) |
| AR (1) | AR004158A1 (pl) |
| AT (1) | ATE224894T1 (pl) |
| AU (1) | AU719993B2 (pl) |
| BR (1) | BR9710569A (pl) |
| CA (1) | CA2261923C (pl) |
| CZ (1) | CZ289293B6 (pl) |
| DE (1) | DE69715893T2 (pl) |
| DK (1) | DK0931081T3 (pl) |
| EA (1) | EA001711B1 (pl) |
| ES (1) | ES2180041T3 (pl) |
| FI (1) | FI112946B (pl) |
| GE (1) | GEP20022801B (pl) |
| HK (1) | HK1020193A1 (pl) |
| HU (1) | HU223780B1 (pl) |
| IL (1) | IL128225A (pl) |
| LT (1) | LT4591B (pl) |
| LV (1) | LV12260B (pl) |
| NO (1) | NO310820B1 (pl) |
| PL (1) | PL189572B1 (pl) |
| PT (1) | PT931081E (pl) |
| SI (1) | SI9720048B (pl) |
| SK (1) | SK283536B6 (pl) |
| TW (1) | TW402605B (pl) |
| UA (1) | UA63911C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998004556A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA976612B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030176435A1 (en) * | 2002-12-17 | 2003-09-18 | Brown Dean Gordon | Compounds and methods for the treatment of pain |
| US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| NZ531785A (en) * | 2001-08-20 | 2007-03-30 | Maiken Nedergaard | Treatment of glial tumors with ionotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1298581A1 (fr) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | C.S.E.M. Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa | Procédé et dispositif pour calculer les valeurs des neurones d'un réseau neuronal |
| US7001620B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-02-21 | Herbal Science, Llc | Kavalactone product |
| US7029707B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-04-18 | Herbalscience, Llc | Method of producing a processed kava product having an altered kavalactone distribution and processed kava products produced using the same |
| US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
| US7105185B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-12 | Herbalscience, Llc | Kavalactone profile |
| US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
| US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
| US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| US7294353B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-11-13 | Herbalscience, Llc | Methods and compositions comprising ilex |
| CN1917892A (zh) * | 2003-10-24 | 2007-02-21 | 草本制药科学有限责任公司 | 包含冬青的方法和组合物 |
| CN102172347A (zh) * | 2005-04-08 | 2011-09-07 | 雅培制药有限公司 | 包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂 |
| KR20100063087A (ko) * | 2007-09-20 | 2010-06-10 | 코텍스 파마슈티칼스, 인크. | 글루타메이트 시냅스 반응 향상을 위한 3-치환된 1,2,3-트리아진-4-온 및 3-치환된 1,3-피리미디논 |
| EP2264035A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-22 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Glycine B antagonists |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| AU2018284335A1 (en) | 2017-06-12 | 2020-01-30 | Glytech Llc. | Treatment of depression with NMDA antagonists and D2/5HT2A or selective 5HT2A antagonists |
| USD895157S1 (en) | 2018-03-06 | 2020-09-01 | IsoTruss Indsutries LLC | Longitudinal beam |
| CN109912503B (zh) * | 2019-04-01 | 2022-04-08 | 江南大学 | 一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
| US5597922A (en) * | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
-
1996
- 1996-07-25 US US08/686,346 patent/US5776935A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 TW TW086110479A patent/TW402605B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 ZA ZA9706612A patent/ZA976612B/xx unknown
- 1997-07-25 KR KR1019997000627A patent/KR100598206B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 CN CN97197534A patent/CN1093860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 PT PT97918944T patent/PT931081E/pt unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103380A patent/AR004158A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-25 EP EP97918944A patent/EP0931081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 EA EA199900161A patent/EA001711B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 HU HU9903104A patent/HU223780B1/hu active IP Right Grant
- 1997-07-25 CA CA002261923A patent/CA2261923C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CZ CZ1999201A patent/CZ289293B6/cs unknown
- 1997-07-25 SI SI9720048A patent/SI9720048B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 AU AU42969/97A patent/AU719993B2/en not_active Ceased
- 1997-07-25 JP JP50849998A patent/JP3595342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 ES ES97918944T patent/ES2180041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 BR BR9710569A patent/BR9710569A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 DK DK97918944T patent/DK0931081T3/da active
- 1997-07-25 GE GEAP19974684A patent/GEP20022801B/en unknown
- 1997-07-25 SK SK103-99A patent/SK283536B6/sk unknown
- 1997-07-25 PL PL97331323A patent/PL189572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 DE DE69715893T patent/DE69715893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 AT AT97918944T patent/ATE224894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 UA UA99021084A patent/UA63911C2/uk unknown
- 1997-07-25 IL IL12822597A patent/IL128225A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 WO PCT/EP1997/004057 patent/WO1998004556A1/en active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-22 NO NO19990306A patent/NO310820B1/no unknown
- 1999-01-22 LV LVP-99-14A patent/LV12260B/en unknown
- 1999-01-25 LT LT99-007A patent/LT4591B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-25 FI FI990134A patent/FI112946B/fi active
- 1999-11-02 HK HK99104938A patent/HK1020193A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189572B1 (pl) | Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie związku i sposób wytwarzania związku | |
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| AU718748B2 (en) | AZA and AZA (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists | |
| KR100492052B1 (ko) | 인돌-2,3-디온-3-옥심유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| CZ223998A3 (cs) | Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPS60158181A (ja) | ジヒドロピリダジノン誘導体 | |
| DE60103394T2 (de) | 4-(2-phenylthiazol-5-yl)1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanederivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| JPH11514982A (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| BRPI0009446B1 (pt) | composto derivado de pirimido [6,1-a] isoquinolin-4-ona, processo para preparar p mesmo, composição, e, uso de um composto | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| DE60103395T2 (de) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanbenzoxazol-, benzothiazol- und benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung | |
| EP1937686A1 (en) | New anti-malaria derivatives of 4-aminoquinoline | |
| JP5134755B2 (ja) | ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| JP3279633B2 (ja) | ピリダジンジオン化合物 | |
| CA2119579A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| UA124783C2 (uk) | ФАРМАКОЛОГІЧНО АКТИВНІ АЛІЦИКЛІЧНО ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНУ | |
| CA2067567A1 (en) | Compounds | |
| JPS5995287A (ja) | ２−（ピリジニルまたはヒドロキシフエニル）８−置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン類、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| DE69922936T2 (de) | Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten | |
| Rajamanickam et al. | A facile synthesis and neuroprotective role of novel quinoxaline-2, 3-bis hydrazones in ethidium bromide-induced demyelinated rats | |
| TW201536795A (zh) | 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物 | |
| WO1996040141A1 (en) | 4,5-bridged quinoxalinediones and quinolones and the use thereof as excitatory amino acid receptor antagonists | |
| ITMI971850A1 (it) | Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita' antitumorale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090725 |