JPS5995287A - ２−（ピリジニルまたはヒドロキシフエニル）８−置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン類、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

２−（ピリジニルまたはヒドロキシフエニル）８−置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン類、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

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JPS5995287A
JPS5995287A JP58204638A JP20463883A JPS5995287A JP S5995287 A JPS5995287 A JP S5995287A JP 58204638 A JP58204638 A JP 58204638A JP 20463883 A JP20463883 A JP 20463883A JP S5995287 A JPS5995287 A JP S5995287A
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ジヨ−ジ・ヨ−フ・レツシヤ−
ボ−ルデブ・シン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、ピリドＣ２，８−ｄ）ピリミジン−５−オン
類、それらの製造および強心剤としてのそれらの使用に
関する。
米国特許第８．９９２，８８０号は、抗バクテリア剤と
して、Ｚがカルボキシまたは低級カルボアルコキシであ
り、Ｒ２が水素または低級アルキルであり、そしてＱが
４（または３）−ピリジニルまたは、ｌまたは２つの低
級アルキル置換基を有する４（または８ン−ピリジニル
である、５，８−ジヒドロ−８−（低級アルキル）−５
−オキシソー２−Ｑ−４−Ｒ，−６−Ｚ−ピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン類を開示している。前記抗バクテリ
ア剤は、ジー（低級アルキル）＃−（２−Ｑ−６Ｅｘ−
４−ピリジニル）アミノメチレンマロネートを加熱して
、Ｑが上に定義したとおりである。５゜８−ジヒドロ−
５−オキソ−２−Ｑ−４−Ｒ２−６−（低級カルボアル
コキシ）−ピリド（２，８−ｄ〕ピリミジン全生成し、
後者全低級アルキル化剤と反応させて、対応する８−（
低級アルキル）化合物を生成し、そしてこの化合物を加
水分解して、６−カルボキシ誘導体を生成することによ
って、製造される。
米国特許第４，０１８，７７０号は、なかでも、環状ア
ルキリゾニルＮ−Ｃ２−＜ピリジニル）−４−ピリミジ
ニルコアミノメチレンマロネート、たとえは、インプロ
ビリデニル＃−（２−（４−ピリジニル）−４−ピリミ
ジニルコアミノメチレンマロネート、別名２，２−ジメ
チル−５−＜（（２−（４−ピリジニル）−４−ピリミ
ジニル〕アミノｌメチルンー１．８−ジオキサン−２，
４−ジオン、これらはここで中間体として使用する、を
開示しかつフレイムしている。
米国特許第８，８７８．５４５号は、なかでも、鎮痙活
性および利尿活性を有するとして、２−（３−ピリジニ
ルまたは４−ピリジニル）−８，４−ジヒドロピリド（
２，８−ｄ）ピリミジン−４−オンを開示している。
特公昭５８−１８，６００号（Ｃ，Ａ、８９．２４．８
５１ｄ（１９７８）］は、マウスにおいて麻酔活性をＭ
しがつラットにおいて抗炎症活性を肩するものとして、
８−エチル−２−（１−ピペラジニル）ピリド〔２，８
−ｄ〕ピリミジン−５−オン塩酸塩を示している。
米国特許第８，６４２，７９７号は、環状アルキリゾニ
ル２−ピリジニル−アミノメチレンマロネートを加熱す
ることによる４Ｂ−ピリド［１，２−Ｃ］ピリミジン−
４−オンの製造、およびまた環状アルキリテニルアニリ
ノメチレンマロ不−トラ加熱することによる４−ヒドロ
キシキノリンの製造、ならびにアニリン金トリアルキル
オルトホルメートと環状アルキリゾニルマロネートとの
混合物とともに加熱することによる４−ヒドロキシキノ
リンの製造を示している。
本発明は、式 式中ＱＵ４（または８）−ヒドロキシフェニル、４（”
！：たは３）−メトキシフェニル、４（または３）−ピ
リジニルまたは、ｌまたは２の低級アルキル置換基を■
する４（または３）−ピリジニルでるり、Ｒ′は水素ま
たは１〜４１１ｉ！ｉｔの炭素原子ヲ石するアルキルで
あり、Ｑ′は水素、ニトロまたはアミノであり、そして
Ｒは１〜４個の炭素原子を府するアルキル、ＣＨＣＣｔ
＆）、＜ＣＥｔ）ｎｃＨ＝ｃＨｔ　　＜ｃｃＴ：ｎｕｌ
または２である）またはＹ−ＺにこでＹは２〜４個の炭
素原子を有しかつ異なるアルキレンであり、そしてＺは
ヒドロキシ、Ｑ　Ｒ１またはＮＲｗＲｘ　（ここでＲ，
およびＲ７は各々メチルまたはエチルである）である〕
、合有する２−Ｑ−４−Ｒ’−６−Ｑ’−８−Ｒ−ピリ
ド（２，３−ｄ）ピリジン−５（８Ｈ）−オンまたはそ
の酸付加塩に、関する。Ｑ′が水素またはアミノであり
かつＱが４（または３）−メトキシフェニルを除外して
上に定義したとおりである、式ｌの化合物は、標準の薬
理学的評価手順により決定して、強心剤として有用であ
る。Ｑ′がニトロでありかつＱが４（または３）−メト
キシフェニルである式ｌの化合物は、それぞれＱ′がア
ミノでありそしてＱが４（または３）−ヒドロキシフェ
ニルでめる、式Ｉの強心剤を製造するための中間体とし
て有用である。好ましい化合物は、Ｑ′が水素またはア
ミンであり、Ｒ′が水素またはメチルであり、Ｑが４（
または３）−ピリジニルであり、そしてＲがエチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、３−ブテニルおよび
１−エチルプロピル、すなわち、ＣＨ（Ｃｔ＆）ｔであ
る、式ｌの化合物である。
心臓の収縮性を増大するための強Ｉ１．）組成物におい
て、前記組成物を製薬学的に計容されうる担体からなり
、活性成分として、強心的にＭ動量の、ＲおよびＲ′が
式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｑ′がアミノまた
は水素であり、そしてＱが４（または８）−ヒドロキシ
フェニル、４（−１４たは３）−ピリジニルまたは、ｌ
または２つのアルキル置換基を有する４（または３）−
ピリジニルである、式Ｉの化合物、またはその製薬学的
に許容されうる酸付加塩を、含む。好ましい組成物は、
活性成分が、Ｑが４（または３）−ピリジルであり、Ｒ
′が水素またはメチルであり、Ｑ′が水素またはアミノ
であり、そしてＲがエチル、ｎ−プロピル、”　−ブチ
ル、アリル、３−ブテニルおよびｌ−エチルブロピルで
ある、式ｌの化合物である、組成物である。
心臓の収縮性を増加する処置を必要とする患者において
、このような処置をする方法は、製薬学的に許容されう
る担体と、活性成分として、強心的に有効な量の、Ｒお
よびＲ′が式ｌにおいて定義したとおりであり、Ｑ′が
アミノまたは水素であり、そしてＱが４（または３）−
ヒドロキシフェニル、４（またＦｉ、８）−ピリジニル
または、ｌまたは２つのアルキル置換基を有する４（ま
たは３）−ピリジニルである、式ｌの化合物、またはそ
の製薬学的に許容されうる酸付加塩と、からなる組成物
を、患者に液体または固体の形態で経口的または非経口
的に投与することからなる。好ましい方法は、活性成分
がすぐ上の節において記載した好ましい組成物の活性成
分と同一である。
Ｑ′が水素である式Ｉの化合物ｆｇ造する方法は、式■ Ｒ′ の低級環状アルキリゾニルＮ−（２−Ｑ−６４’−４−
ピリミジニル）アミノメチレンマロネートを加熱して、
式■ の２−Ｑ−４−Ｒ’−ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン
−５（８Ｈ）−オンを生成し、そして弐■の化合物また
はそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属基金、式
Ｒ−Ａｎ　（ＩＶ）のアルキル化剤と反応させて、Ｑ′
が水素である式ｌの化合物を生成し、ここで式■、■お
よび■において、ＲおよびＲ′は式ｌにおいて定義した
とおりであり、Ｑは４（または３）−メトキシフェニル
、４（１’、：１ｊ８）−ピリジニルまたは、１または
２つの低級アルキル置換基を有する４（または８）−ピ
リジニルであり、Ｒ８およびＲ４は各々の１〜４個の炭
素原子’ｋＷする低低アルキルであり、そしてＡｎは強
無機酸または有機スルホン酸のアニオンに相当する離脱
基である、そしてＱ′が水素でありかつＱが４（または
３）−メトキシフェニルである式ｌの化合物を、メトキ
シフェニルをヒドロキシフェニルに転化できる反応成分
と反応させる、ことからなる。好ましい方法は、第１工
程において、Ｒ３およびＲ４が各々メチルであり、Ｒ′
が水素またはメチルでありかつＱが４（または８）−ピ
リジニルである、式■の化合！ＤＪｋ使用し、そして第
２工程において、弐■の化合物のアルカリ金属塩および
Ｒ−Ａｎ（ここでＲはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、アリル、８−ブテニルおよび１−エチルプロピルで
ありかつＡｌｌは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ンまたは硫酸イオンである）を使用する。
他の方法は、２−Ｑ−４−Ｒ’−８−Ｒ−ピリド［２，
３−ｄｌピリミジン−５（８Ｈ）−オン（■、ここでＱ
′は水素である）をニトロ化剤と反応させて、２−Ｑ−
４−ノ？′−６−二トロー８−Ｒ−ピリド（２，８−ｄ
、］］ピリミジンー５８Ｈ）−オン（■、ここでＱ′は
ニトロである）全生成させ、そして前記６−ニトロ化合
物を還元して対応する２−Ｑ−４−Ｒ’−６−アミノ−
８−Ｒ−ピリド（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）
−オン（Ｉ。
ここでＱ′はアミノである）を生成させ、ここでＲ′お
よびＲは式ｌについて上に与えた意味ヲ有し、そしてＱ
は４（または３）−ピリジニルまたは、１または２つの
低級アルキル置換基をＭする４（または８）−ピリジニ
ルである。本発明の好ましい方法は、Ｑが４（ｔたは８
）−ピリジニルであり、Ｒ′が水素またはメチルであり
かつＲがエチル、”−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、
３−ブテニルおよび１−エチルプロピルである、２−　
Ｑ　−４−Ｒ’−６−アミノ−８−Ｒ−ピリド［２，８
−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを生成する。
ここで（４または８）−ピリジニルの１または２つの置
換基として使用され、そしてここで使用されるとき、た
とえば、Ｒの意味として、あるいはＲ′、Ｒ８またはＲ
４の意味として使用されるとき、［１〜４個の炭素原子
］を有する、［低級アルキル」という語は、１〜４個の
炭素原子を有し。
直鎖または枝分かれ鎖であることができるアルキル基、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、２−ブチルまたはイソブチルを意味す
る。
Ｑが１または２つの低級アルギル置換基を■する４−ま
たは３−ピリジニルである、式１．ＩＩまたは■申のＱ
の例は、次のとおりである：２−メチルー４−ピリジニ
ル、２．６−シメチルー４−ピリジニル、３−メチル−
４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、６−メ
チル−３−ピリジニル（別名、２−メチル−５−ピリジ
ニル）、２．３−ジメチル−４−ピリジニル、２，６−
シメチルー４−ピリジニル、２−エチル−４−ピリジニ
ル、２−イソプロピル−４−ピリジニル、２−ｎ−ブチ
ル−４−ピリジニル、２，６−ジエチル−４−ピリジニ
ル、２，６−ジエチル−３−ピリジニル、２，６−ジイ
ソプロビル−４−ピリジニルなど。
式Ｉの本発明の化合物は、遊離基および酸付加塩の形で
Ｍ用であり、そして両者の形は本発明の範囲内に入る。
酸付加塩は単により便利な使用形態であり、そして、実
際に、塩の形の使用量は墳墓形態の使用量に相当する。
酸付加塩の調製に使用できる酸は、遊離塩基と組み合わ
せたとき、製薬学的に許容されうる基金生成するもので
おる。
すなわち、製薬学的に許容されうる塩は、塩の製薬学的
投与量において塩のアニオンが動物有機体に対して比較
的無毒であり、こうして本発明の強心的に活性な化合物
の遊離塩基の形において固有の強心性がアニオンに帰因
する副作用により減少しないようなものである。本発明
の実施において、遊離塩基の形を使用することが便利で
ある。しかしながら、本発明の範囲内の適当な製薬学的
に許容されうる塩は、次の酸類から訪導されるものであ
る二鉱醒、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルフ
ァミン酸：およびＭ機酸、たとえば、酢酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、：／）−）ルエンスルホン医、シ
クロヘキシルスルファミン酸、キニン酸など。これらは
、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スル７アミノ酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、エタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸
塩およびキニン酸塩をそれぞれ与える。
式Ｉの前記塩基性化合物のポ旬助目塩は、適当な戚を含
有する水浴液、水性アルコール溶液または他の適当な温
媒申に遊離塩４を溶解させ、そして塩を溶液の蒸発によ
り単離するか、あるいは遊離塩基をＭ機温媒申で敵と反
応させることにより、製造され、後者の場合において、
塩は直接分離するか、あるいは浴液の濃縮により得るこ
とができる。
前記塩基性化合物の製薬学的に計容されうる塩は好まし
いが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内に入る。すべ
ての戚伺カロ塩は、特定の塩それ自体が中間生成物とし
てのみ望゛まれる場合であってさえ、たとえば、塩が積
装または同定の目的でのみ形成されるとき、あるいはそ
れが製薬学的に許容されうる塩の調製においてイオン交
換手順により中間体として使用されるとき、遊離塩基源
としてＭ用である。
本発明の化合物の分子構造は、赤外分析、核磁気共鳴お
よび質量スペクトルにより、および元素分析についての
計算値および災測値の対応により、提供される証拠に基
づいて割幽られた。
低級環状アルキデニルＮ−（２−Ｑ−６−Ｒ’−４−ピ
リミジニル）アミノメチレンマロネート（社）の２−Ｑ
−ＩＬ−Ｅ’−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５Ｃ
３Ｈ）−オン（ｍ）への転化は、■全不活性情媒中で約
２２５〜３００℃、好ましくは約２４０〜２７０℃に加
熱することにより実施される。このような溶媒の例は、
鉱油、ジエチルフタレート、ジベンジルエーテル、ジフ
ェニルおヨヒジフェニルエーテルの共融混合物（ＤＯＷ
ＴＩｉＥ−ＲＭ■）などである。
中間体の低級環状アルキデニル＃−（２−Ｑ−６−Ｒ′
−ビリミジニルンアミノメチレンマロネートは、米国％
計第４，０１８，７７０号中に示されている。
２−Ｑ−４−Ｒ’−ピリド［：２　、：１ｌ−ｄ）ピリ
ミジン−５（８Ｈ）−オン（１１１）と弐Ｒ−Ａｎのア
ルキル化剤と全反応させて、２−Ｑ−４−Ｒ’−８−Ｒ
−ピリド（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
（ｌ、ここでＱ′は水素であり、そしてＱは４（または
３）−メトキシフェニル、４（または８）−ピリジニル
または、１または２つの低級アルキル置換基をＭするピ
リジニルである）′ｔ−生成させる反応は、好ましくは
■のアルカリ金属基金わｒかに過剰量のＲ−Ａｔｚ　（
［Ｖ）と、好ましくは非プロトン温媒たとえばジメチル
ホルムアミド中で反応させることによって実施し、ここ
でＡｎは強無機酸またはＭ機スルホン酸のアニオンに相
当する離脱基、たとえば、臭素、ヨウ素、硫酸、塩素、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸などのアニオンで６つ、
塩素、臭素、ヨウ素および硫酸のアニオンは、入手容易
であるため好ましい。この反応は好ましくは反応成分を
室温においてまず混合し、次いで反応混合物金的７５〜
１２５℃、好ましくは約９０〜１１０℃に加熱すること
によって実施する。この反応は便利には反応成分を水蒸
気浴上で加熱することによって実施する。また、この反
応は、■のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を
その場で形成することにより、すなわち、■、Ｒ−Ａｎ
（ＩＶ）、溶媒および酸受容体、たとえば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエ
トキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムな
どを混合することによって、実施できる。この反応は溶
媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシド、テトラメチル尿紫、ジメチルアセ
タミド、ヘキサメチルホスポルトリアミド、Ｎ−メチル
−ピロリドンなどの存在下に実施するが、別法としてそ
れは他の溶媒、たとえば、低級アルカノール、アセトン
または溶媒の混合物、たとえば、水と低級アルカノール
、たとえば、メタノール、エタノール、インプロピルア
ルコールなどとの混合物中で実施できる。
Ｑが４（または８）−メトキシフェニルである式ｌの化
合物の、Ｑが４（または８）−ヒドロキシフェニルであ
る式■の化合物への転化は後述するようにして普通の手
段により実施できる。
２−Ｑ−４−Ｒ’−８−Ｒ−ピリド（２，８−ｄ）ピリ
ミジン−５（８Ｈ）−オン（Ｉ、ここでＱ′は水素であ
りかつＱは４（または３）−ピリジニルまたは、１また
は２つの低級アルキル置換基を有する４（または３）−
ピリジニルである）をニトロ化して、対応する２−Ｑ−
４−Ｒ’−６−二トロー８−Ｒ−ピリド［２，３−ｄ）
ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（■、ここでＱ′はニト
ロである）全生成させる反応は、Ｑ′が水素であるＩを
約１００℃に、ニトロ化剤、たとえば濃硫酸および／ま
た紘発煙硫酸と発煙硝酸どの混合物、硝酸カリウムと濃
硫酸との混合物、または他の既知のニトロ化剤とともに
、加熱することによって実施する。
Ｑが４（また位８）−メトキシまたは４（または８）−
ヒドロキシフェニルである。２−Ｑ−４−Ｒ’−６〜ア
ミノ−８−Ｒ−ピリドＣ，２，８−ｄ〕ピリミジン−５
（８Ｈ）−オンは、対応する６−低級カルバルコキシ、
たとえば、６−カルベニキシ化合物〔米国特許第８，９
９２．８８０号中に記載される手順により製造される〕
から、普通の手段を用いて、まず対応する６−カルバミ
ル化合物に転化し、次いで６−アミノ化合物に転化する
、順次の転化により製造することができる。たとえば、
ローカルヘトキシ化合物は、対応する６−カルバモイル
化合物に、それを約１００℃に、加圧下に濃水酸化アン
モニウム溶液とともに約８〜１０時間加熱することによ
り、転化することができる。
次いで、６−カルバモイル化合物は、それと次亜ハロゲ
ン酸アルカリ金属、好ましくは次亜臭素酸アルカリ金属
または次亜塩素酸アルカリ金属とを含有する水性混合物
を加熱し、次いで反応混合物を、好ましくは水性鉱酸た
とえば塩酸で酸性化することにより、６−アミン化合物
に転化することができる。この反応は、約４０−１００
℃、好ましくは約６０〜１００℃において実施すること
ができる。
前記６−ニトロ化合物（ＬここでＱ′はニトロである）
を還元して対応する６−アミノ化合物（Ｌ　ここでＱ′
はアミノである）を生成する反応は、ニトロをアミノへ
還元できる反応成分を用い、Ｐｄ／Ｃ，ＰｔＯ２または
ラネーＮｉを用いる接触水素化により、あるいは化学的
還元、たとえば、還元された鉄、亜鉛または鉄プラス塩
酸、塩化第一スズおよび塩酸などにより、実施される。
次の実施例により、本発明をさらに説明するＯＡ、低級
環状アルキリゾニルＮ−＜２−Ｑ−６−Ｒ′−４−ピリ
ジニル）−アミノメチレンマロネート これらの化合物およびそれらの製造は、米国特許第４．
０１８．７７０号、１９７７年４月１９日発行、中に示
されかつフレイムされている。ここにおいて（実施例Ｂ
−２１）、２−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル
アミン〔４−アミノ−２−（４−ピリジニル）ピリミジ
ンと同一〕と環状イソプロビリデニルマロネートおヨヒ
トリエチルオルトホルメートとを、還流トルエン中にお
いて、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させて、
２．２−ジメチル−５−＜ｌ：２−（４−ピリジニル）
−４−ピリミジニルコアミノメチル＞−１゜３−ジオキ
サン−２，４−ジオン、これは別に好ましぐは環状イン
プロビリデニル＃−［２−（４−ピリジニル）−４−ピ
リミジニル］アミノメチレンマロネートと名付けられる
、を生成する反応が詳述されている。別法として、これ
らの化合物は、まず低級環状アルキリゾニルマロネート
をトリー（低級アルキル）オルトホルメートと反応させ
て、低級アルキリゾニル低級アルコキシメチレンマ「ネ
ートを生成させ、次いでこれを、後述するように、２−
Ｑ−６−Ｒ’−ピリミジンアミンと反応させて、低級環
状アルキリゾニル＃−（２−Ｑ−６−Ｒ’−４−ピリミ
ジニル〕アミノメチレンーマロネートを生成させること
によって、製造することができる。
Ａ−Ｌ　インプロビリデニルＮ−（２−（４−ピリジニ
ル）−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロネート ３８．８　Ｆの４〜（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミンおよび２．３１３のメタノールを含有スる混合
物を、かきまぜながら、８０分間還流させ、この混合物
をケイソウ土で濾過した。Ｆ液にかきまぜながら８６．
５　Ｆの環状インプロビリデニルメトキシメチレンマロ
ネートヲ少しずつ刃口え、この反応混合物を１０分間か
きまぜながら還流させ、次いで水浴中で冷却した。沈殿
した固体を集め、少量の冷エタノールで洗浄し、６０℃
で真空乾燥して、５８．４　ｔのインプロビリデニルＮ
−Ｃ２−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニルコアミ
ノメチレンマロネート、ｔｎｐ２５０−２５１℃、が得
られた。
上の中間体の環状インプロビリデニルメトキシメチレン
マロネートは、次のように製造したニア２ｆの環状イソ
プロビリデニルマロネートおよび２６．５　ｔのトリメ
チルオルトホルメートヲ、水蒸気浴上で２時間加熱し、
水浴中で冷却した。分離した固体を集め、ｎ−ヘキサン
で洗浄し、５０℃で真空乾燥し、メタノール（合計約８
２５ｍ）から再結晶化し、少量のメタノールで洗浄し、
６０℃で真空乾燥して、４３．４ｆの環状イソプロビリ
デニルメトキシメチレンマロネート、ｍｐ１４２−１４
４℃、が得られた。
Ａ−２，環状イソプロピリデン＃−１ｍ２−（８−ピリ
ジニル）−４−ピリジニルコアミノメチレンマロネート
、ｍｐ２４５−２４６℃、４．６ｔ この化合物は、実施例Ａ−１の手順に従い、５．１１の
４−（８−ピリジニル）−２−ピリジンアミン、５．５
ｆの猿伏イソプロビリデニルメトキシメチレンマロ不一
トおよび１５０ｍ１のメタノールを使用して、製造した
。
Ａ−ａ　環状インプロピリデン＃−（２−（４−メトキ
シフェニル）−４−ピリミジニル）アミノメチレンマロ
ネート、ｒｎ、ｐ、２８２−２３３℃、６．５ｔ この化合物は、実施例Ａ−１の手順に従い、４．０２　
Ｆの４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジンア
ミン、３．Ｔ２ｆの環状イソプロビリデニルメトキシメ
チレンマロネートおよび５０ｍ１のメタノールを用いて
、製造した。
上の中間体の２−（４−メトキシフェニル）＝４−ピリ
ジンアミンは、次のようにして製造した：８１ｆの４−
メトキシベンスアミジン塩酸塩、２４２のナトリウムメ
トキシドおよび２００−のメタノールを官有するスラリ
ーを、１５分間かきまぜ、濾過し、Ｆ液を水蒸気浴上で
真空濃縮した。
残留物にβ−エトキシアクリロニトリル（エトキシメチ
レンアセトニトリルと同一）を加え、この溶液を１００
〜１１５℃に２．５時間加熱し、水中に注いだ。固体を
集め、水洗し、空気乾燥し、エーテル−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化させると、８５ｔの２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−ピリミジンアミン、ｍｐ１０２−１０４℃、
が得られた。
実施例Ａ−１の手順に従い、２−（４−ピリミジニル）
−４−ピリミジンアミンの代わりに、モル等量の対応す
る２−Ｑ−６−Ｒ’−４−ピリミジンアミンを用いると
、次の実施例Ａ−４〜Ａ−９の環状インプロビリデニル
Ｎ−（２−Ｑ−６−Ｒ’−４−ピリミジニル）−アミノ
メチレンマロネート′ｆ！：得ることができると考えら
れる。
Ａ−４環状インプロビリデニルＮ−Ｃ２−（４−ピリジ
ニル）−６−メチル−４−ピリミジニルコアミノメチレ
ンマロネート、２−（４−ピリジニル）−６−メチル−
４−ピリミジンアミンを用いる。
Ａ−＆　環状インプロビリデニル＃−［２−（２−メチ
ル−４−ピリジニル）−６−ピリミジニルコアミノメチ
レンマロネート、２−（２−メチル−４−ピリジニル）
−４−ピリミジンアミンを用いる。
Ａ−ａ　環状インプロビリデニルＮ−［：２−（８−メ
チル−４−ピリミジニル）−６−ピリミジニルコアミノ
メチレンマロネート、２−（８−メチル−４−ピリジニ
ル）−４−ピリミジンアミンを用いる。
Ａ−７＠状イソプロビリデニル＃−（２−（２−エチル
−４−ピリジニル）−６−ピリミジニルコアミノメチレ
ンマロネート、２−　（２−ｘチ、ｎｚ　−４−ピリジ
ニル）−４−ピリミジンアミンを用いる。
Ａ−＆　環状インプロビリデニル＃−［：２−（２゜６
−シメチルー４−ピリジニル、）−６−ピリミジニルコ
アミノメチレンマロネート、２−（２，６−シメチルー
４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミンを用いる。
Ａ−ａ環状インプロビリデニル＃−［２−（４−ピリジ
ニル）−６〜ｎ−プロピル−４−ピリミジニルコアミノ
メチレンマロ不〜ト、２−（４−ピリジニル）−６−ｎ
−プロピル−４−ピリミジンアミンを用いる。
Ｂ、２−Ｑ−４−Ｒ’−ピリド（２％３−ｄ〕ピリミジ
ン−５（８Ｈ）−オン Ｂ−１２−（４−ピリジニル）ピリド〔２，３−ｄ）ピ
リミジン−５Ｃ８Ｈ）−オン ジフェニルおよびジフェニルエーテルの共融混合物の６
００ｍ／の部分に、１５．６　ｆのインプロビリデニル
＃−（２−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニルコア
ミノメチレンマロネート全４つの部分に分けて加え、生
ずる反応混合物を約２４５℃に５分間加熱し、次いで室
温に冷却した。分離した固体を集め、ｎ−ヘキサンで洗
浄し、６００ゴの還流クロロホルムで約２時間スラリー
化し、濾過し、クロロホルムで洗浄し、６５℃で真空乾
燥すると、６．１？の２−（４−ピリジニル）ピリド（
２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンが得られた
。生成物のこの６．１２の部分を他の実験において得ら
れた同じ化合物の他の５．２２と合わせ、これを８００
ｍ１の沸とうジメチルホルムアミド中に浴かし、この熱
溶液を脱色炭で処理し、い過し、またろ液を脱色炭で処
理し、濾過した。炉液を水浴中で冷却して生成物を沈殿
させた。生成物を集め、ｎ−ヘキサンで洗浄し、６５℃
で真空乾燥して、６．２ｆの２−（４−ビリジニルンビ
リド（２，８−ｄ）ピリジン−５（８Ｈ）−オン、ｍｐ
）３５０℃、を得た。
Ｂ−２，２−（８−ピリジニル）ピリド〔２，３−ｄ）
ピリミジン−５（８ｆｆ）−オン、５．１５　ｔ、　ｍ
　ｐ２３５０℃ この化合物は、実施例Ｂ−１の手順に従い、９．８５　
ｔの環状インプロビリデニルＮ−Ｃ２−（８−ピリジニ
ル）−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロネート、
５５０ｍ１のジフェニルおよびジフェニルエーテルの共
融混合物、および２５０℃の還流温度を用いて製造した
。
Ｂ−ａ２−（４−メトキシフェニル）ピリド（２，８−
ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、５．８２、鵠ｐＢ
４５−８．４６℃この化合物は、実施例Ｂ−１の手順に
従い、］、　１．６　ｔの環状インプロビリデニル＃−
（２−（４−メトキシフェニル）−４−ピリミジニルコ
アミノメチレンマロネート、５００ｍＪのビフェニルお
よびジフェニルエーテルの共融混合物、および２５０℃
の還流温度を用いて製造した。
実施例Ｂ−１の手順に従い、インプロビリデニル＃−（
２−（４−ピリミジニル）−４−ビリミジニル〕アミノ
メチレンマロネートの代わりに、モル等量の対応する環
状インプロビリデニルＮ−（２−Ｑ−６−Ｒ’−４−ピ
リミジニル）アミノメチレンマロネートを用いると、次
の実施例Ｂ　−４〜Ｂ−９の２−Ｑ−４−Ｒ’−ピリド
［２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを得るこ
とができると、考えられる。′ Ｂ−４２−（４−ピリジニル）−４−メチルピリド〔２
，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、環状インプ
ロビリデニルＮ−（２−（４−ピリミジニル）−６−メ
チル−４−ピリミジニル〕アミノメチレンマロネートを
用いる。
Ｂ−５２−（２−メチル−４−ピリジニル）ピリド［２
，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン環状インプロ
ビリデニルＮ−Ｃ２−＜２−メチに−４−ヒＩＪ　シニ
ル）−６−ピリミジニル〕アミノメチレンマロネ−１［
いる。
Ｂ−６２−（８−メチル−４−ピリジニル）ピリド［２
，３−ｄ）ピリジン−５（８Ｈ）−オン、環状インプロ
ビリジニル＃−［２−（８−メチル−４−ピリジニル）
−６−ピリミジニル〕アミノメチレンマロネートを用い
る。
Ｅ−’Ｚ２−（２−エチル−４−ピリジニル）ピリド（
２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｂ）−オン、環状イン
プロビリデニルＮ−［２−（２−エチル−４−ピリジニ
ル）−６−ピリミジニル〕アミノメチレンマロネートヲ
用いる。
Ｂ−４２−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）ピリ
ド［２，ａ−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、環状
インプロビリデニル＃−［２−（２，６−シメチルー４
−ピリジニル）−６−ピリミジニル〕アミノメチレンマ
ロネートｅ用いる。
Ｂ−ａ２−（４−ピリジニル）−６−ｎ−プロピルピリ
ド［２，８−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、イン
プロビリデニル＃−［２−（４−ピリジニル］−６−ｚ
−プロピル−４−ピリミジニル）アミノメチレンマロネ
ートヲ用いる。
Ｃ，２−Ｑ−４−Ｒ’−６−Ｑ’−８−Ｒ−ピリドＣ２
，８−ｄ”Ｊピリミジン−５−（８ｆｆ）−オン Ｃ−Ｌ８−エチル−２−（４−ピリジニル）ピリド［２
，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｂ）−オン １２．７Ｆの２−（４−ピリジニル）−ピリド（２，８
−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、２．７４　ｔの
鉱油中の５０％水素化ナトリウムおよび３００−のジメ
チルホルムアミドを含有する混合物を、室温において水
素の発生が止むまでかきまぜた。この混合物を水蒸気浴
上でかきまぜながら８０分間おだやかに加熱し、１滴の
ジイソプロピルアミンを加え、次いで１００９の水素化
ナトリウムを加え、かきまぜながらさらに４５分間おだ
やかに加熱した。次いでこの混合物全室温に冷却し、そ
れにかきまぜながら室温において８．８５２のヨウ化エ
チルを滴下した。この反応混合物を室温で８時間かきま
ぜ、次いでかきまぜながら水蒸気浴上で８０分間おだや
かに加熱した。次いで溶媒を真空蒸留し、残留物を水と
クロロホルムとの混合物とともによく振った。水層をク
ロロホルムで数回抽出し、クロロホルムの抽出液ヲクロ
ロホルム層と合わせた。合わせたクロロホルム溶液を無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、混合物を濾過し、Ｆ液
を脱色炭で処理し、濾過した。クロロホルムを真空蒸留
し、残留する１２Ｆの固体を３００−の熱インプロピル
アルコール中に溶かし、この熱アルコール溶液を脱色炭
で処理し、濾過した。Ｆ液を濃縮して約１５０ゴの体積
にし、冷却した。
沈殿した固体を集め、少量の冷イソプロピルアルコール
で洗浄し、６５℃で真空乾燥すると、６．８１の８−エ
チル−２−（４−ピリジニルコピリド（２，８−ｄ）ピ
リミジン−５（８Ｈ）−オン、ｍｐ２００　２０２℃、
が得られた。
８−エチル−２−（４−ピリジニル）ピリド（２，８−
ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの酸付加塩は、約２
０１１Ｌｌ！の水性メタノール中の１ｆの８−エチル−
２−（４−ピリジニル）ピリド（２，８−ｄ〕ピリジン
−５（８Ｈ）−オンの混合物へ、適当な酸、たとえば、
塩酸、メタンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸を加えてｐ
Ｈ約２〜３にし、この混合物を部分的蒸発後冷却し、沈
殿した塩、たとえば、それぞれ塩酸塩、メタンスルホン
酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることによって、便利に
調製される。また、酸付加塩は、水浴液中で、水にかき
まぜなからモル等量の各々の８−エチル−２−（４−ピ
リジニル）ピリド（２，８−ｄ〕ピリミジン−５Ｃ８Ｈ
）−オンおよび適当な酸、たとえば乳酸または塩酸を加
えて、水溶液中で８−エチル−２−（４−ピリジニル）
ピリド〔２゜８−ｄ〕ピリミジン−５（８）−オンのそ
れぞれ乳酸塩または塩酸塩を形成することによって、便
利に調製される。
Ｃ−４８−エチル−２−（３−ピリジニル）ピリド（２
，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン ８．７ｔの２−（８−ピリジニルコピリド〔２゜８−ｄ
〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、１．９９の鉱油中の
５０Ｘ水素化ナトリウムおよび２５０ｍＡ！のジメチル
ホルムアミドを含有する混合物を、室温で水素の発生が
止むまで室温でかきまぜた。この混合物に追加の５０１
のジメチルホルムアミドを加え、おだやかなかきまぜを
水蒸気浴上で８０分間続けた。この混合物を室温に冷却
し、それに１滴のジイソプロピルアミンをかきまぜなが
ら加え、次いで１１００Ｉｎの水素化す）　ＩＪウムを
加えた。
かきまぜながらおだやかな加熱をさらに８０分間続け、
次いで室温に冷却した。この混合物にかきまぜながら室
温において６．１？のヨウ化エチルをゆっくり微細な流
れで加え、生ずる反応混合物を室温で３時間かきまぜ、
次いで水蒸気浴上で４時間かきまぜながらおだやかに加
熱した。次いで、この反応混合物を真空蒸留して溶媒お
よび他の揮発性物質を除去し、残留物をクロロホルムと
水との混合物で取り、よく振った。層を分離し、クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色炭で処理
し、ｐ過し、ｐ液を真空蒸留してクロロホルムを除去し
た。残留物を１５　（ＨＩＩＡ！の沸とうアセトニトリ
ル中に醪妙・シ、生ずる熱溶液を脱色炭で処理し、濾過
し、そしてＦ液を１００ゴの体積に濃縮し、冷却して生
成物の沈殿を完結させた。
生成物を集め、少量のアセトニトリルおよびへ今サンで
順次に洗浄し、６５℃で真空乾燥すると、６．５ｆの８
−エチル−２−（８−ピリジニル）ピリド〔２，８−ｄ
〕ピリミジン−５（８Ｈン−オン、ｍｐ１９５−１９６
℃、が得られた。
８−エチル−２−（８−ピリジニル）ピリド［２，８−
ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの酸付加塩は、次の
ようにして便利に調製される。約２０ｍの水性メタノー
ル中の１ｆの８−エチル−２−（８−ピリジニル）ピリ
ド（２，３−ｄ）ピリジン−５（８Ｈ）−オンの混合物
に、適当な酸、たとえば、塩酸、メタンスルホン酸、濃
硫酸、濃リン酸を加えてｐＨ約２〜３にし、この混合物
を部分的蒸発後冷却し、沈殿した塩、たとえば、それぞ
れ塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集
める。また、酸付加塩は水浴液中で、次のようにして便
利に調製される。水にかきまぜなからモル等量の各々の
８−エチル−２−（８−ピリジニルコピリド（２，８−
ｄ）ピリジン−５（８Ｈ）−オンおよび適当な酸、たと
えば、乳酸または塩酸を加えて、水浴液中で８−エチル
−２−（８−ピリジニル）ピリド（２，８−ｄ）ピリミ
ジン−５Ｃ８Ｈ）−オンのそれぞれ乳酸塩または塩酸塩
を形成する。
Ｃ−ａＳ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピリ
ド（２，８−ｄ）ピリミジン５（８Ｂ）−オン、９１ｆ
、情ｐ２２０−２２８℃この化合物は、実施例Ｃ−２の
手順に従い、２回の実験において、６．Ｏｒおよび１２
．２５　ｆの出発物質、たとえば、２−（４−メトキシ
フェニル）ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８）
−オンを用い、そして合わせた生成物を無水エタノール
から再結晶化する。
Ｃ−４８−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピ
リド（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｂ）−オン ２．４１の８−エチル−２−（４−メトキシフェニル）
ピリド［２，８−ｄ”Ｊピリミジン−５（８Ｗ−オン、
８．１１の無水ヨウ化メチル、１２５ｄのコリジンおよ
び１滴のジシクロへキシル−１２−クラウン−４−の混
合物を、かきまぜながら２４時間還流させ、次いで室温
に冷却した。反応混合物ｆｎ−ヘキサン（９００１ｄ）
で希釈して、生成物の沈殿を完結させた。分離する油状
物質は、室温で静置すると固化した。固体を集め、ｎ−
へキサンで洗浄し、次いで水中に溶かした。水浴液をエ
ーテルで洗浄し、塩酸で酸性化し、生ずる混合物をスラ
リー化し、過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、再びスラ
リー化した。固体を集め、水洗し、６５℃で真空乾燥す
ると、１．８５　Ｆの８−エチル−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）ビＩＪ　）−［２。
−８−ｄ　〕〕ピリミジンー５８Ｈ）−オン、ｍ２３２
０〜３２４℃、が得られた。この生成物を５回の他の実
験において得られた１２Ｆの生成物と合わせ、仁の合わ
せた物質を約３５０−の沸とうエタノール中に懸濁させ
、次いでジメチルホルムアミドを溶解が完結するまで少
しずつ加えた。この熱沼液を脱色炭で処理し、沖合し、
涙液を冷却した。分離した生成物を集め、冷エタノール
で洗浄し、６０℃で真空乾燥すると、２．６２の８−エ
チル−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリドＣ２，ａ
−８２５℃、が得られた。Ｆ液を真空ストリッピンクシ
、固体残留物をエタノール−ジメチルホルムアミドから
再結晶化すると、他の０，８ｆの生成物、８−エチル−
２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，８−ｄ〕
ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、ｍｐ　８２１−８２２
℃、が得られた。
Ｃ−５８−ｎ−プロピル−２−（４−ピリジニル）ピリ
ド（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、４．
７ｆ、ｍｐ１８０−１８１℃この化合物は、実施例Ｃ−
２の手順に従い、Ｉ　Ｌ２　ｆの２−（４−ピリジニル
）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
、３００１のジメチルホルムアミド、２．４ｒの鉱油中
の５０九水素化ナトリウム、８．５ｆのヨウ化ｎ−プロ
ピル、１２時間の加熱期間、および脱色炭を用いるイン
プロピルアルコールからの再結晶化を用いて、製造した
。
Ｃ−４８−ｎ−ブチル−２−（４−ピリジニル）ピリド
（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、８．８
Ｆ、惜ｐｉ６ｏ−１６１℃この化合物は、実施例Ｃ−２
の手順に従い、１８．１９の２−（４−ピリジニル）ピ
リド〔２゜８−ｄ〕ピリミジｙ−５（８Ｂ）−オン、８
０　Ｑｍ／！のジメチルホルムアミド、２．８ｆの鉱油
中の水素化ナトリウム、１８．８ｔのヨウ化ｎ−ブチル
、７時間の加熱時間、および脱色炭を使用するインプロ
ピルアルコールからの再結晶化を用いて、製造した。
Ｃ−’１８−ｎ−ブチルー２−（８−ピリジニル）ピリ
ド（２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、５．
７１、ｍｐ１８Ｂ−１８５℃この化合物は、実施例Ｃ−
２の手順に従い、９．３ｔの２−（３−ピリジニル）ピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、２
５０−のジメチルホルムアミド、２．Ｏｆの鉱油中の５
０％水素化ナトリウム、７．６５　ｔのヨウ化％−ブチ
ル、８時間の加熱期間、および脱色炭を用いるインプロ
ピルアルコールからの再結晶化を用いて、製造した。
Ｃ＆　　８−ｎ−ブチＡ／−６−ニトｏ−２−（４−ピ
リジニル）ピリド（２，ａ−ｄ：］］ビ１ノミジンー５
８Ｈ）−オン ７・２ｆの濃硫酸にかきまぜかつ冷却して３０℃以下の
温度を保持しながら、１０．８１ｄの発煙硫酸を加えた
。この生ずる混合物に、６．０コの発煙硝酸をかきまぜ
ながら加え、必要に応じて冷却して温度を８０℃以下に
保持した。酸のかきまぜた混合物に、室温において６．
６ｆの８−ｎ−ブチル−２−（４−ピリジニル）ピリド
（２，８−ｄ）ピリミジｙ−５Ｃ３Ｈ）−オン金加えた
。この反応混合物をかきまぜながら加熱し、徐々に温度
ヲ９０℃に２０分間にわたって上げ、次いでこの反応混
合物音９０〜９５℃に１０分間維持した。反応混合物を
８０℃に冷却し、５００−の氷と水との混合物に加えた
。生ずる混合物を濃水酸化アンモニウムの添加により塩
基性とし、生ずる混合物を１時間放置した。分離した固
体を集め、水洗し、６５′ｃで真空乾燥すると、６．８
ｆの８−ＴＬ−ブチ／ｌ／−６−ニトロ−２−（４−ピ
リジニル）ピリド。
Ｃ２，３−ｄ）ピリミジ７−５（８）−オン、ｍｐ２４
０−２４１℃、が得られた。生成物’ｉｉｉ７５０ｍｌ
の沸とうするジメチルホルムアミド中に溶かし、この溶
液を脱色炭で処理し、濾過し、Ｆ液を約３０−の体積に
濃縮し、冷却して生成物の沈殿を完結した。生成物を集
め、少量の冷エタノールで洗浄し、６５℃で真空乾燥し
て、５．２５　Ｐの８−ｎ−ブチル−６−二トロー２−
（４−ピリジニルコピリド〔２，８−ｄＪピリミジン−
５（８Ｈ）−オン、ｍ　ｐ　２４１−２４３℃、が得ら
れた。
Ｃ−５ａ　　６−アミノ−８−？Ｚ−ブチルー２＝（４
−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−５（
８１−オン ４００−の無水エタノール、８０ゴの水、１ｄの濃塩酸
および８．６？還元された鉄全含有するかきまぜた混合
物を、水蒸気浴上の８０ＯＮ容のビーカー内で佛とうさ
せた。加熱を除去し、この混合物にかきまぜながら７．
９５　Ｆの８−ｎ−ブチル−６−ニトロ−２−（４−ピ
リジニル゛）ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８
Ｈ）−オンを少しずつ加え、次いでこの反応混合物をか
きまぜながら３０分間沸とうさせた。この反応混合物に
８、Ｏｆの重炭酸ナトリウムを少しずつ加え、生ずる混
合物をかきまぜながらさらにｌＯ分間沸とうさせ、その
間追加の無水エタノール全間欠的に加えて、体積を一定
に保った。この熱反応混合物をケイソウ土に通して濾過
し、パッド全熱エタノールで洗浄した。涙液を真空加熱
して温媒および他の揮発性物質を除去した。残留物’ｋ
１００＋＋＋ｌのクロロホルム中に取り、このクロロホ
ルム溶液全無水硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物全濾過
し、Ｐ数音真空ストリッピングして、７．３２の固体、
ｍｐ１９Ｂ−１９５℃を生成した。固体を他の実験にお
いて製造した対応する固体の０．９２と合わせ、この混
合物ｉ２００ｍＪの沸とうするインプロピルアルコール
中に溶かし、体積’ｔｌｏＯｍｌに濃縮し、冷却して生
成物の沈殿全完結した。固体金集め、冷イソプロピルア
ルコールで洗浄り、６５℃で真空乾燥して、７．２？の
６−アミノ−８−ｓ−ブチル−２−（４−ピリジニル）
ピリド〔２゜８−ｄ）−ピリミジｙ−５（８Ｈ）−オン
、ｍ　ｐ　１９５−１９６℃、を得た。
６−アミノ−８−ｎ−ブチル−２−（４−ピリジニル）
ピリド［２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの
酸付加塩は、次のようにして便利に調製される。約２０
ｍの水性メタノール中のｌｔの６−アミノ−８−ｎ−ブ
チル−２−（４−ピリジニル）ピリド（２，８−ｄ）ピ
リミジン−５（８Ｈ）−オンの混合物に、適当な酸、た
とえば、塩酸、メタンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸を
加えてｐＨ約２〜３にし、この混合物を部分的蒸発後冷
却し、沈殿した塩、たとえば、それぞれ塩酸塩、メタン
スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、を集める。また、酸
付加塩は、便利に水浴液中で次のようにして調製される
。水にかきまぜなからモル等量の各々の６−アミノ−８
−ｎ−ブチル−２−（４−ピリジニル）ピリド（２，８
−ｄ）ピリミジン−５＜８Ｈ）−オンおよび適当な酸、
たとえば、乳ばまたは塩酸金加えて、水浴液中で６−ア
ミノ−８−ｎ−ブチル−２−（４−ピリジニル）ピリド
［２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンのそれぞ
れ乳酸塩または塩酸塩を調製する。
Ｃ−１１１８−（１−ｘｆルプｏビル）−２−（４−ビ
リジニル）ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ
）−オン、５．０？、情ｐ１５７−１６０℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、１１．２　
ｆの２−（４−ピリジニル）ピリド〔２゜８−ｄ〕ピリ
ミジン−５（８Ｈ）−オン、３００ｄのジメチルホルム
アミド、２．４２の鉱油中の５０％水素化ナトリウム、
９．９１のヨウ化３−ペンチル、１９時間の加熱期間、
および脱色炭を用いる酢酸イソプロピルからの再結晶化
を用いて、調製した。
Ｃ−ＩＬ　　８−（８−ブテニル）−２−（４−ピリジ
ニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−
オン、４．２２、ｍｐ１４１−１４３℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、８．２ｔの
２−（４−ピリジニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−５（＆Ｈ）−オン、２５０−のジメチルホルムアミ
ド、１．７５ｆの鉱油中の５０％水素化ナトリウム、４
．９８　ｔの臭化８−ブテニル、１９時間の加熱期間、
脱色炭を用いるイソプロピルアルコールからの再結晶化
およびインプロピルアルコールからの第２再結晶化を用
いて、調製した。
Ｃ−１２，８−インプロピル−２−（４−ピリジニルコ
ピリドＣ２，８−ｄ）ピリミジン−５ｔ８Ｍ）−オン、
５．６り、ｍｐ２６９−２７１℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、１１．２　
ｆの２−（４−ピリジニル）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリ
ミジン−５（８Ｈ）−オン、３００−のジメチルホルム
アミド、２．４７の鉱油中の５０％水素化ナトリウム、
８．５ｔのヨウ化イソプロピル、２４時間の加熱期間お
よびインプロピルアルコールからの２回の再結晶化を用
いて、調製した。
Ｃ−１ａ　　８−（２−メ）＃ジエチル）−２−（４−
ビリジニル）ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−５（８
Ｈ）−オン、４．０２、ｍｐ２０２　　２０３℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、８２の２−
（４−ピリジニ）Ｉ／）ピリド［２，３−ｄ）ピリミジ
ン−５Ｃ８Ｈ）−オン、２５０ｍ１のジメチルホルムア
ミド、１．７２１の鉱油中の５０％水素化ナトリウム、
５ｆの臭化２−メトキシエチル、１８時間の加熱期間お
よび無水エタノールからの２回の再結晶化音用いて、調
製した。
Ｃ−１４８−メチル−２−（４−ピリジニル）ピリド［
２，８−ｄ］ピリミジン−５Ｃ３Ｈ）−オン、５．Ｏｒ
、ｍｐ　２６６、−２６８℃この化合物は、実施例２の
手順に従い、１２．８５２の２−（４−ピリジニル）ピ
リド［２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、３
００ｄのジメチルホルムアミド、２．６５ｆの鉱油中の
５０Ｘ水素化ナトリウム、７．８２のヨウ化メチル、３
０分の加熱期間、および脱色炭を用いるエタノールから
の２回の再結晶化を用いて、調製した。
Ｃ−１’ａ　　８−（２−ヒトａ＋シエ＋ル）−２−（
４−ピリジニルンピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−６
Ｃ８Ｈ）−オン、４．７？、７７Ｌｐ２５０　２５２℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、１２．８５
　ｆの２−（４−ピリジニルシンピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−５（８ｆｆ）−オン、８００ｍ１のジメチ
ルホルムアミド、２．６５ｒの鉱油中の５０％水素化ナ
トリウム、９．５２のヨウ化２−ヒドロキシエチル、７
時間の加熱期間、および脱色炭を用いる無水エタノール
からの再結晶化を用いて、調製した。
Ｃ−１ａ　　８−（８−ヒドロキシプロピル）−２−（
４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−５
（８Ｈ）−オン、４．２ｆ。
ｍｐ１９８−２０１℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、１（］、Ｏ
ｒの２−（４−ピリジニル）ピリド〔２・８−ｄ〕ピリ
ミジン−５Ｃ８Ｈ）−オン、２５０１のジメチルホルム
アミド、２．１２Ｆの鉱油中の５０丸水素化ナトリウム
、６．２ｔの臭化３−ヒドロキシプロピル、１８時間の
加熱期間、およびイソプロピルアルコールからの２回の
再結晶化を用いて、調製した。
Ｃ−１７８−（２−ジメチルアミノエチル）−２＝（４
−ピリジニルコピリド（２，８−ｄ〕ピリミジン−５（
８Ｈ）−オン、４．９ｔ、　ｍｐ　１５７−１５９℃ この化合物は、実施例Ｃ−２の手順に従い、８．０ｇ′
の２−（４−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５（８Ｈ）−オン、２５０ｒ／Ｌｌのジメチルホ
ルムアミド、１．７２Ｆの鉱油中の５０％水素化ナトリ
ウム、８時間の加熱期間、および脱色炭を用いる酢酸イ
ソプロピルからの再結晶化を用いて、調製した。
実施例Ｃ−２の手順に従うが、２−（３−ピリジニル）
ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オンお
よびヨウ化エチルの代わりに、対応するモル等量の適当
な２−Ｑ−４−Ｒ’−ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン
−５Ｃ８Ｈ）−オンおよび式Ｉｔ−Ａｎのアルキル化剤
を用いると、次ぎの対応する実施例Ｃ−１８〜Ｃ−２５
の生成物を得ることができることが考えられる。
Ｃ−１＆８−エチル−４−メチル−２−（４−ピリジニ
ルノビリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オ
ン、出発物質４−メチル−２−（４−ピリジニルノビリ
ド（２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オンおよび
ヨウ化エチル。
Ｃ−１３８−エチル−２−（２−メチル−４−ピリジニ
ル）ピリド［２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オ
ン、出発物質２−（２−メチル−４−ピリジニル）ピリ
ド［Ｉ２．８−ｄ〕ピリミジン−５＜８１１）−オンお
よび臭化エチル。
Ｃ−２α　８−７１−ブチル−２−（８−メチル−４−
ピリジニル）ピリド（２、８−（りピリミジン−５（８
Ｈ）−オンおよび臭化ｎ−ブチル。
Ｃ−２１２−（２−エチル−４−ピリジニル）−８−ｎ
−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｍ
）−オン、出発物質２−（２−エチル−４−ピリジニル
）ピリド［２，３−ｄｌピリミジン−５（８ｆｆ）−オ
ンおよびヨウ化１−プロピル。
Ｃ−２ａ　　８−−ｒ−チル−２−（２、６−シメチル
ー４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−
５（８Ｈ）−オン、出発物質２−（２，６−シメチルー
４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−５
（８Ｈ）−オンおよびヨウ化エチル。
Ｃ−２４，８−エチル−４−ＴＬ−プロピル−２−（４
−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−５（
８＃）−オン、出発物質４−ｎ−プロピル−２−（４−
ピリジニル）ピリド［２、ａ−４３ピリミジン−５Ｃ８
Ｈ）−オンおよび臭化エチル。
Ｃ−２＆８−アリル−２−（４−ピリジニル）ピリド（
２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、出発物質
２−（４−ピリジニル）ピリド〔２・８−ｄ〕ピリミジ
ン５（８Ｈ）−オンおよび臭化アリルＯ 実施例Ｃ−８の手順に従うが、８−ｎ−ブチル−２−（
４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄＥピリミジン−５
（８Ｈ）−オンの代わりに、モル等量の適当な２−Ｑ−
４−Ｒ’−８−Ｒ−ピリド［２，８−ｄ］ピリミジン−
５Ｃ８Ｈ）−オン金便用すると、次の実施例Ｃ−２６〜
Ｃ−２９の６−二トロ化合物を得ることができることが
考えられる。
Ｃ−２ａ　　８−エチル−６−二）ｏ−２−（２−メチ
ル−４−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ：Ｉピリミジ
ン−５（８Ｈ）−オン、出発物質８−エチル−２−（２
−メチル−４−ピリジニル）ピリド［２，２３−ｄ）ピ
リミジン−５（８Ｂ）−オン。
Ｃ−２’Ｚ４−メチル−５−二）　ｏ　−８−Ｂ−プロ
ピル−２−（４−ピリジニル）ピリド［２、８−ｄ］ピ
リミジン−５Ｃ８Ｈ）−オン、出発物質４−メチル−８
−ｎ−プロピル−２−（４−ピリジニルノビリド（２，
８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
Ｃ−２′ｌ　２−（２−エチル−４−ピリジニル）−６
−ニトロ−８−ｎ−プロピルピリド［２、８−ｄ〕ピリ
ミジン−５（８Ｈ）−オン、出発物質２−（２−エチル
−４−ピリジニル）−８−７１−プロピルピリド（２，
；１ｌ−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
Ｃ−２ａ　　８−工ｆルー　２−　（２、６−シメチル
ー４−ピリジニル）−６−ニトロピリド（２，８−ｄ〕
ピリミジン−５（８Ｈ）−オン、出発物質８−エチル−
２−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）ピリド（２
，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
実施例Ｃ−９の手順に従うが、８−ｔｘ−ブチル−６−
ニトロ−２−（４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ］
ピリミジン−５α８Ｍ）−オンの代わりに、対応するモ
ル量の対応する２−Ｑ−４−Ｒ′−６−ニトロ−８−Ｒ
−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
を用いると、次の実施例Ｃ−３０〜Ｃ−３３の対応する
６−アミノ化合物を得ることができることが考えられる
。
Ｃ−８α　６−アミノ−８−エチル−２−（２−メチル
−４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ）ピリミジン−
５（８Ｈ）−オン、出発物質８−エチル−２−（２−メ
チル−４−ピリジニル−６−ニト“ロピリド（２，８−
ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
Ｃ−８Ｌ６−アミノ−４−メチル−８−ｎ−プロピル−
２−（４−ピリミジニル）ピリド〔２，３−ｄ）ピリミ
ジン−５（８ｆｆ）−オン、出発物質４−メチル−６−
ニトロ−８−ｎ−プロピル−２−（４−ピリジニル）ピ
リド［２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８ｆｆ）−オン。
Ｃ−１６−７ミ／−２−（２−エチル−４−ピリジニル
）−８−７Ｌ−プロピルピリド［２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−５（８Ｈ）−オン、出発物質２−（２−エチル−４
−ピリジニル）−６−ニトロ−８−ｎ−プロピルピリド
Ｃ２，８−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
Ｃ−３３６−７ミ／−８−ｘチル−２−（２，６−シメ
チルー４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ］ピリミジ
ン−５（８Ｈ）−オン、出発物質８−エチル−６−二ト
ロー２−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）ピリド
［２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン。
Ｃ−８４，８−エチル−２−（３−メトキシフェニル）
ピリド（２，８−ｄ’）ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
は、実施例Ｃ−２の手順に従い、２−（３−ピリジニル
）ピリド［２，８−ｄ）ピリミジン−５Ｃ３Ｈ）−オン
の代わりに、モル等量の２−（３−メトキシフェニル）
ピリドＣ２，３−ｄＥピリミジン−５（８Ｈ）−オンを
使用して、製造することができる。
Ｃ−８ａ８−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）
ピリド［２，８−ｄ）ピリミジン−５（８Ｈ）−オンは
、実施例Ｃ−４の手順に従うが、８−エチル−２−（４
−メトキシフェニル）ピリドＣ２，８−ｄ〕ピリミジン
−５（８Ｈ）−オンの代わりに、モル等量の対応する８
−エチ／Ｉ／−２−（３−メトキシフェニル）ピリド［
２１−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを用いて製造
することができる。
Ｑ′がアミノまたは水素でありかつＱが４（また１１ｔ
８）−ヒドロキシフェニル、　４　（１タハ３　）　−
ピリジニルまたは、ｌまたは２つの低級アルキル置換基
金石する４（または８）−ピリジニルである、式Ｉの化
合物またはそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩の
強心剤としての実用性は、標準の薬理的試験手順によっ
て旦証される。この標準の薬理学的試験手順において、
たとえば、ネコまたはモルモットの分離した心房および
乳糖筋の収縮力の有意な増加および／または麻酔したイ
ヌにおける、心拍数および血圧の変化を低くまたけ最小
にして、心臓の収縮力の有意な増加が起こる。
これらの試験手順は、１９８０年２月７日発行の米国特
許第４，０７２，７４．６号中に詳述されている。
前述の分離したネコまたはモルモットの心房および乳頭
筋の手順により試験したとき、本発明の化合物またはそ
れらの前記塩は、３．１０．３０および／または１００
μｒ／ｍｌの投与量に２いて、有意な増加、すなわち、
乳頭筋力の２５Ｘ（ネコンまたは３０Ｘ（ヒルモット）
より大きい増加および右心房の力の２５Ｘ（ネコ）また
は３０　Ｘ　（モルモット）より大きい、有意な増加が
生じ、同時に右心房の拍数の増加率は低い（右心房の力
または乳頭筋の力の増加率の約半分以下）ことがわかっ
た。モルモットの組織のコントロール活注圧（ｃｏｎｔ
ｒｏｌ　ａｃｔｉｖｅ　ｔｅｎｓｉｏｎ）はより低いた
め、拍数および力の両者の応答のコントロール値の変化
率は比較的小さく、すなわち、５Ｘで高くなるだけであ
る。こうして、心臓の活動度は乳頭筋力または右心房力
の２６％以上の増加でネコの試験において確証されるが
、モルモットの試験における対応する活動度は８１Ｘ以
上の乳頭筋力または右心房力の増加で表示される。たと
えば、本発明の化合物についてのネコの乳頭筋力および
右心房力の増は、次のとおりである：実施例Ｃ−１の化
合物について、１００μ？／ｄ、１１９％および１４８
光、３０μｔ／罰、１０５Ｘおよび１０８九、および１
０μ２／ｍｌ、５８光および５９％。さらに、本発明の
他の化合物についてのモルモットの乳頭筋力および右心
房力の増加の例は、次のとおりである：実施例Ｃ−２の
化合物、ｌ　００　ｐｔ／ｍｌ、ｕ８７ＸおよＣＦ　４
０６　Ｘ　、　オヨＣＦ　８０　ｐｉ／ｍｌ、６４％お
よび１８８％；実施例Ｃ−４の化合物、８０μｆ／ｉｔ
％１８７Ｘおよび１１６％、およびｌＯμｆ／ｄ、６６
％および１２８　Ｘ　；実施例Ｃ−５の化合物、３０μ
Ｖゴ、１３３％および２０９％、およびｌＯμＶゴ、５
６Ｘおよび８４Ｘ；実施例Ｃ−６の化合物、１０μｔ／
罰、１０７Ｘおよび２４３Ｘ：実施例Ｃ−７（７）化合
物、１００　ｔｎ／威、１２８％および１８４％、３０
　ｔｎ／ｒｎｌ、　９９九および１１８　Ｘ　ｓおよび
Ｉ　Ｑ　）ｔ？／ｍｌ、　４５　Ｘおよび７７　Ｘ　；
　’ＩＩ施例流側９の化合物、３０　ｔｔｔ／ｍｌ、２
２９％およＵ　３０７　Ｘ、　１０　μｆｔ／ｍｌ、８
８Ｘおよび１０７Ｘ、および３μｍ／１．３３％および
４４Ｘ；実施例Ｃ−１０の化合物、３０μη１１．１０
５％および１７７Ｘ、１０μｆ／Ｉｎｌ、　８７％およ
び１１４％、および３　ｆｉｆｆ／ｍｌ、８６Ｘおよび
４０％：実施例Ｃ−１１（７）化合物、３０　Ａｔ／ｍ
ｌ、１１９％および２００Ｘ、および１０μｒ／ｍＪ。
５４％および１０１％；実施例Ｃ−１２の化合物、１０
０μｉｆ／ｖｔｌ、　１２６　Ｘおよび２７３Ｘ、　８
０μｒ／ｍｊ！、８５％および２５ｏ′Ａ、およびｌＯ
μがｍｌ、４８九および７６％；実施例Ｃ−１８の化合
物、１００μｙ／ｍｌ、　９６Ｘおよび１２８％、およ
び３０μが１．４９九および６２丸：実施例Ｃ−１４の
化合物、１００　ｔｔｔ／ｍｌ、　７７　Ｘおよび２２
３％、３０μ２／ゴ、８８Ｘおよび５７％：実施例Ｃ−
１６の化合物、１００μｒ／ｍｌ、　８５％および２２
０％、および８０　μｔ／ｍｌ、　４２％および６３％
：および、実施例Ｃ−１７の化合物、１００μｙ／ｒｔ
ｔｌ、　８９九および１４８Ｘ。
前記麻酔したイヌの手順により試験したとき、本発明の
化合物゛またはそれらの塩は、０．３、■、０．３．０
および／または１０１ｎ９／に９の量で、静脈内投与す
ると、心臓収縮力または心臓状縮度において有意な増加
、すなわち、２５％以上を起こし、同時に心拍数または
血圧の変化は低いことが発見された。たとえば、実施例
Ｃ−１の化合物は、０．３．１．０および３．０Ｉｎ９
／ｋｇの投与量で収縮力（Ｃｆ）’にそれぞれ３８％、
１２８Ｎおよび１９１６だけ増加させ；実施例Ｃ−４の
化合物は、１．０．３．０および１０−０雫／に９の投
与量でＣｆ’ｘそれぞれ４６光、７５Ｘおよび９８九だ
け増加させ：実施例Ｃ−５の化合物ハ０．８および１．
Ｏｍ９／時でＣｆ’にそれぞれ４６５６および７５％だ
け増加させ：実施例Ｃ−９（７）化合物は０．３．１．
０および８．０ｍ９７に９でｃｆをそれぞれ２８Ｎ、８
２９６および１５２％だけ増加させ；実施例Ｃ−１０の
化合物は１．０および８．ＯＩり７ｋｇでｃｆをそれぞ
れ５〇九および７０丸だけ増加させ；そして、実施例Ｃ
−１１の化合物は１．０および３．ｏｎｖ／′に９の量
でＯｆｆそれぞれ７２％および１２７％だけ増加させる
ことが発見された。
本発明は、心臓収縮力を増加させるための強心組成物を
その範囲Ｐ’３に包含し、前記組成物は、製薬学的に計
容されうる担体と、その活性成分として、Ｑ′がアミノ
または水素であり、かつＱが４（または３）−ヒドロキ
シフェニル、４（ｔ？、、：は８）−ピリミジニルまた
は、１または２つの低級アルキル置換基を有する４（ｔ
：たは３）−ピリミジニルである、式１の化合物または
その前記塩の強心弔°動量とからなる。また、本発明は
、心臓の収縮性を増大する処置を必要とする患者にこの
ような処置を行う方法を、その範囲内に包含し、この方
法は、このような患者に、強心的に有効量の前記式■の
化合物またはその前記基音供給する、前記強心組成物を
投与することからなる。臨床的実施において、前記化合
物は、広範な種類の投与形態で、経口的にあるいは非経
口的に、通常投与されるであろう。
経口的投与のだめの固体組成物は、圧縮された錠剤、小
丸薬、粉剤および丸薬を包含する。このような固体組成
物において、少なくとも１種の活性化合物を、少なくと
も１種の不活性希釈剤、たとえば、でんぷん、炭酸カル
シウム、スクロースまたはラクトースと混合する。また
、これらの組成物は、不活性希釈剤以外の追加の物質、
たとえば、潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどを官有することができる。
経口的投与のための液状組成物は、製薬学的に許容され
うる乳濁液、浴液、懸濁液、シロップおよびエリキシル
を包し、これらは、この分野において普通に使用される
不活性希釈剤、たとえば、水および液状パラフィンを廿
Ｍする。不活性希釈剤のほかに、このような組成物は、
補助剤、たとえば、湿潤剤および懸濁剤、および甘味剤
、風味剤、香料および防腐剤を含有することもできる。
本発明によれば、経口的投与のための配合物は、吸収性
材料、たとえば、ゼラチンのカプセルを包含し、このカ
プセルは、前記活性成分を、単独であるいは希釈剤また
は賦形剤と一緒に、含有する。
非経口的投与のための製剤は、無閑の水性、水性Ｍ機お
よび■機の浴液、懸濁液および乳濁液を包含する。Ｍ機
の溶媒または懸濁媒質の例は、ポリフロピレンゲリコー
ル、ポリエチレンクリコール、植物注油、たとえば、オ
リーブ油および注射可能なＭ機エステル、たとえば、オ
レイン酸エチルである。これらの組成物は、補助剤、た
とえば、可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤を含有することもできる。
それらは、たとえば、バクテリア保持フィルター’に通
すｐ過により、組成中への滅菌剤の混入により、照射に
より、あるいは加熱により、滅菌することができる。ま
た、それらは、無菌の固体組成物の形態で製造し、この
組成物全無菌水または他の無菌の注射可能な媒質中に、
使用直前に、溶解することができる。
前記組成物中の活性成分の百分率および心臓収縮住金増
加するための方法は、適当な投与量が得られるように、
変化させることができる。特定の患者への投与量は、次
ぎの規準を用いる医者の判断に従って変えることができ
る：投与経路、処置の期間、活性成分の効力およびそれ
に対する患者の応答。こうして、活性成分の有効投与量
は、臨床医により、すべての規準全考広しかつ患者のた
めの彼の最良の判断に基づいて、はじめて決定されうる
。
特許出願人　　スターリング・ドラッグ・インコーホレ
ーテッド （外４名） 第１頁の続き ０発　明　者　スタンレイ・シー・ラスコラスキー アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ エリオツド・ロード・ボックス ６ 手　　続　　補　　正　　書 昭和ゴ年ｔ　ｚ　Ｙ／ム日 特許庁り官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和、托年特許願第　２ｏ（ｒ６３；３　　号事件との
関係　　特許出願人 住所 名　９．１−　スターリング′・Ｌ゛う・ｌり゛　イン
コーオ゛°し一テ／Ｕ。
４、代理人 ５補正の対象

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■）式ｌ 式中Ｑは、４（または３）−ヒドロキシフェニル、４（
    または３）−メトキシフェニル、４（または３）−ピリ
    ジニルまたは、ｌまたは２つの低級アルキル置換基金有
    する４（または３）−ピリジニルであり、Ｒ′は水素ま
    たは１〜４個の炭素原子を石するアルキルであり、Ｑ′
    は水素、ニトロまたはアミノであり、そしてＲは１〜４
    個の炭素原子をＭするアルキル、ＣＨ（Ｃ２Ｈ’ｓ　）
    ２、（Ｃ＆）ｎ　ＣＨ＝ＣＩＩＪｔ　（ここでｎは１ま
    たは２である）ｌたはＹ−Ｚ（ここでＹは２〜４個の炭
    素原子を有しかつ異なる炭素原子上にその結合を有する
    アルキレンであり、セしてＺはヒドロキシ、ＯＲＩまた
    はＮＲＩＲｔ（ここでＲ□およびＲ２は各々メチルまた
    はエチルである）である」τある をゼする２　−Ｑ　−４−Ｒ’−６−Ｑ’−８−Ｒ−ピ
    リド［２，３−ｄ）ピリミジン−５Ｃ８Ｈ）−オンまた
    はその酸付加塩。 ２）Ｑ′は水素またはアミンであり、Ｒ′は水素または
    メチルであり、Ｑは４（または３）〜ピリジルであり、
    セしてＲはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリル
    、８−ブテニルおよびｌ−エチルプロピルである、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）特許請求の範囲第１項記載の８−エチル−２−（４
    −ピリジニル）ピリドＣ２，：ｄ−ｄ〕ピリミジン−５
    （８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 ４）特許請求の範囲第１項記載の８−エチル−２−（３
    −ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（
    ８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 ５）特許請求の範囲第１項記載の８−エチル−２−（４
    −ヒドロキシフェニル）ピ！ｊド［２，３−ｄ〕ピリジ
    ン−５（８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 ６）％許請求の範囲第１項記載の８−ｎ−プロピル−２
    −（４−ピリジニル）ピリド（２，８−ｄ）ピリミジン
    −５（８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 ７）特許請求の範囲第１項記載の８−ｎ−ブチル−２−
    （４−ピリジニル）ピリド［２，８−ｄ〕ピリミジン−
    ５（８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 ８）特許請求の範囲第１項記載の８−ｎ−ブチル−２−
    （８−ピリジニル）ピリド〔２，８−ｄ〕ピリミジン−
    ５（ＢＢ）−オンｌたはその酸付刀口塩。 ９）特許請求の範囲第１項記載の６−アミノ−８−ｎ−
    ブチル−２−（４−ピリジニルンピリド［２，８−ｄ］
    ピリミジン−５（８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 １０）％ｉｆＦ酋肖求の範囲第１項記載の８−（ｌ−エ
    チルプロピル）−２−（４−ピｌＪジニル）　ヒ！Ｊ　
    ）−（２，８−ｄ」ピリミジン−５（８Ｈ）−オンまた
    はその酸付加塩。 １１）特許請求の範囲第１項記載の８−（３−ブテニル
    ）−２−（４−ピリジニル）ピリド〔２，３−ｄ）ピリ
    ミジン−５（８Ｈ）−オンまたはその酸付加塩。 １２、特許請求の範囲第１項記載の８−イソプロピル−
    ２−（４−ピリジニル）ピリド（２，８−ｄ）ピリミジ
    ン−５（８＃）−オンまたはその酸付加塩。 １８）製薬学的に許容されうる担体と、活性成分として
    、強心的に有効量の、式ｌ ｃ 式中Ｒ′は水素または１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルであり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル、ＣＨ（０２Ｈ，）、、（ＣＨ２）　ＢＣＩｉ＝
    Ｃ＆　（ココでｎは１または２である）、またはＹ−Ｚ
    ［ここでＹは２〜４１向の炭素原子をＭしかつ異なる炭
    素原子上にその結合をＭするアルキレンであり、そして
    Ｚはヒドロキシ、　ＯＲ％またはＮＲｔＲ２（ここでそ
    してＱは４（または８）−ヒドロキシフェニル、４（ま
    たは３）−ピリジニルまたは、ｌまたは２つの低級アル
    キル置換基をＭ″ｊる４（または８）−ピリジニルであ
    る、 を有する化合物またはその製薬学的に計容されうる酸付
    加塩と、からなる心臓の収縮性を増加する強心組成物。 １４）活性成分が、Ｑが４（または３）−ピリジニルで
    あり、Ｒ′が水素またはメチルであり、Ｑ′が水素また
    はアミノであり、そしてＲがエチル、ｎ−プロピル、ｎ
    −ブチル、アリル、３−ブテニルおよびｌ−エチルプロ
    ピルである式ｌの化合物である、％ｒｆ請求の範囲第１
    ３項記載の組成物。 １５）式■ 、Ｕ に相当する化合物またはそのアルカリ金属塩またはアル
    カリ土類金属塩を式 ％式％ 式中Ａｎは強無機酸または有機スルホン酸のアニオンに
    相当する離脱基である、 のアルキル化剤と反応させて、Ｑが４（または３）−メ
    トキシフェニル、４（またば３）−ピリジニルまたは、
    １または２つの低級アルキル置換基金有する４（または
    ３）−ピリジニルであり、そしてＱ′が水素である、式
    ■の前記化合物を生成し、そして、必要に応じて、Ｑが
    ４（または３）−メトキシフェニルである、得られた式
    ■の化合物を、メトキシフェニルをヒドロキシフェニル
    ニ転化できる反応成分と反応させて、Ｑが４（または３
    ）−ヒドロキシフェニルである、対応する化合物を生成
    し、そして、必要に応じて、Ｑが４（または３）−ピリ
    ジニルまたは、１’Ｅたけ２つの低級アルキル置換基を
    有する４（または３）−ピリジニルである得られた式１
    の化合物をニトロ化して、Ｑ′がニトロである対応する
    化合物を生成し、そして、必要に応じて、Ｑ′がニトロ
    である得られた化合物を還元して、Ｑ′がアミンである
    対応する化合物全生成し、そして、必要に応じて、Ｑ′
    がカルボアルコキシでありかつＱが４（または３）−メ
    トキシフェニルまたは４（または３）−ヒドロキシフェ
    ニルである、式■の化合物ｋ、Ｑ’がカルバモイルであ
    る対応する化合物に転化し、次いでＱ′がアミノである
    対応する化合物に転化し、そして、必要に応じて、得ら
    れた遊離塩基を酸付加塩に転化する、ことからなる、特
    許請求の範囲第１項記載ｑヒ金物を製造する方法。 １６）弐■の前記化合物が、式■ の化合物′ｆｔ加熱することにより得る、特許請求の範
    囲第１５項記載の方法。 １Ｔ）Ｒ’が水素管にはメチルであり、Ｑが４（または
    ８）−ピリジニルであり、そしてＲｓおよびＲ４が各々
    メチルである、環状インプロビリデニルＮ−＜２−Ｑ−
    ６−１２’−４−ピリミジニル）アミノメチレンマロネ
    ートを加熱し、そして生成した式■の化合物のアルカリ
    金属塩を、ノ２がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
    アリル、３−ブテニルまたは１−エチルプロピルであり
    、そしてＡＴＬがハロゲンである、Ｒ−Ａｎと反応させ
    る、特、ｆ！Ｆ請求の範囲第１６項記載の方法。
JP58204638A 1982-11-05 1983-10-31 ２−（ピリジニルまたはヒドロキシフエニル）８−置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５（８Ｈ）−オン類、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Pending JPS5995287A (ja)

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