FI76336C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76336C FI76336C FI833996A FI833996A FI76336C FI 76336 C FI76336 C FI 76336C FI 833996 A FI833996 A FI 833996A FI 833996 A FI833996 A FI 833996A FI 76336 C FI76336 C FI 76336C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyrido
- pyrimidin
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical class O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- WIHZVXOKFZDDFI-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1 WIHZVXOKFZDDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAVNHOYEYANRDW-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)CC=NC2=N1 QAVNHOYEYANRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound NC1OC(=O)CC(=O)O1 DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLPZOVZQLFXGFB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N=1C=C2C(=O)C=CNC2=NC=1C1=CC=NC=C1 NLPZOVZQLFXGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZCJMRUGAZAFSJG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N=1C=C2C(=O)C=CNC2=NC=1C1=CC=CN=C1 ZCJMRUGAZAFSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BYTRPZLYYIPRLJ-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=NC2=N1 BYTRPZLYYIPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- OZHVMLMCXPCVHW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC(N)=N1 OZHVMLMCXPCVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XNGRJQRFKAPXMH-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-6-nitro-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCCC)C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1 XNGRJQRFKAPXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFSZRECQBJYYIT-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=CC(OC)=C1 NFSZRECQBJYYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJKQLQDTHLAAFK-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=C(OC)C=C1 YJKQLQDTHLAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTGDPDOBMHALAX-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-pyridin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical class N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=CN=C1 GTGDPDOBMHALAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPVIBUEXBEHPV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CNCN=C1 YHPVIBUEXBEHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEJYYNFMXIUFX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-8-ethyl-6-nitropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C2=CN=C1C1=CC(C)=NC(C)=C1 BAEJYYNFMXIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTNGDDBPXKFSS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2N=C3C(C(C=CN3)=O)=CN=2)=C1 BFTNGDDBPXKFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHNTARIIMKRNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylpyridin-4-yl)-6-nitro-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCC)C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC(CC)=C1 MPHNTARIIMKRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNHOFSWWYQJFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylpyridin-4-yl)-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC(CC)=C1 FMNHOFSWWYQJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBICPYAOFXOACB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylpyridin-4-yl)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2N=C3C(C(C=CN3)=O)=CN=2)=C1 FBICPYAOFXOACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADBRLIAYJLVMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2N=C(N)C=CN=2)=C1 AADBRLIAYJLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPDZYPZSYEIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C(N)C=CN=2)=C1 NWPDZYPZSYEIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQXIQUTZBDJRU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C(C(C=CN3)=O)=CN=2)=C1 AIQXIQUTZBDJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVQOVRFQOPXPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=NC=CC(N)=N1 CRVQOVRFQOPXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJXCWFBKMUEDB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C2C(=O)C=CNC2=N1 YOJXCWFBKMUEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAZTPGIFVKYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-6-pyridin-4-ylpyridin-4-amine Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C1=NC(=CC(=C1)N)CCC LQAZTPGIFVKYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNZWLWIUXHAIW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(C=2C=CN=CC=2)=N1 AFNZWLWIUXHAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- HUPVIAINOSTNBJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyprop-2-enenitrile Chemical compound CCOC=CC#N HUPVIAINOSTNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQDQJYBWZERBW-UHFFFAOYSA-N 3-iodopentane Chemical compound CCC(I)CC VRQDQJYBWZERBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BQCSXASXARDWHE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pyridin-4-yl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N=1C=2NC=CC(=O)C=2C(C)=NC=1C1=CC=NC=C1 BQCSXASXARDWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYDFFWVCYEPDT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-nitro-8-propyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCC)C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C2=C(C)N=C1C1=CC=NC=C1 MUYDFFWVCYEPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCZZTJYJOQZHC-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 FMCZZTJYJOQZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXIIUIAMHXASL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(N)C(=O)C2=CN=C1C1=CC(C)=NC(C)=C1 UBXIIUIAMHXASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADQPBTMVWSLHGK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methyl-8-propyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCC)C=C(N)C(=O)C2=C(C)N=C1C1=CC=NC=C1 ADQPBTMVWSLHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWKXUZAAHMIAK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-8-ethyl-2-(2-methylpyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(N)C(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC(C)=C1 MGWKXUZAAHMIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKKGGMVDGAMLG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C=2C=CN=CC=2)=N1 KNKKGGMVDGAMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTMNGWQXFVIBJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methoxyethyl)-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCOC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1 NTTMNGWQXFVIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIXTDICQRIIKO-UHFFFAOYSA-N 8-but-3-enyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCC=C)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1 PHIXTDICQRIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJPHSGLDQQDAJ-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-2-(3-methylpyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCCC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1C NMJPHSGLDQQDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCAUWDXNHOSES-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CCCC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC=C1 FDCAUWDXNHOSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOPSDPCIMAZOZ-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(2-methylpyridin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=NC(C)=C1 WOOPSDPCIMAZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQMPQZDHSCDDA-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=CC(O)=C1 QMQMPQZDHSCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQNAOSKSGHMDF-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1C1=CC=C(O)C=C1 BJQNAOSKSGHMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJNDXMZGXXSRL-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-piperazin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 IDJNDXMZGXXSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFTYQJVPWNIRH-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-4-methyl-2-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=C(C)N=C1C1=CC=NC=C1 MUFTYQJVPWNIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKXDTGAOAPNQP-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OCOO1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OCOO1)=O OVKXDTGAOAPNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIAXTFJJCXCFQT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(=N1)C)C2=NC=CC(=N2)OC(=O)C(=CN)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(=CC(=N1)C)C2=NC=CC(=N2)OC(=O)C(=CN)C(=O)O IIAXTFJJCXCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZUGODOOBESCE-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC2=C(CC=NC2=O)N1 Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC2=C(CC=NC2=O)N1 RQZUGODOOBESCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJVEHPUZUEGKZ-UHFFFAOYSA-N CN(CCN1C=CC(C2=C1NC(N=C2)C2=CC=NC=C2)=O)C Chemical compound CN(CCN1C=CC(C2=C1NC(N=C2)C2=CC=NC=C2)=O)C KDJVEHPUZUEGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFCVIQQCIUCNA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(C=CNC2=O)N1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(C=CNC2=O)N1 UTFCVIQQCIUCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CLBNVYQQHNSOGH-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(CCN(C2=O)CCC)N1 Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(CCN(C2=O)CCC)N1 CLBNVYQQHNSOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIWZNZWLNDBSE-UHFFFAOYSA-N NCC1C(OC(OC1)=O)=O Chemical compound NCC1C(OC(OC1)=O)=O RYIWZNZWLNDBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWXIZDDXZUTAG-UHFFFAOYSA-N OCCN1C(=NC=C2C1=NC=CC2=O)C2=CC=NC=C2 Chemical compound OCCN1C(=NC=C2C1=NC=CC2=O)C2=CC=NC=C2 LDWXIZDDXZUTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
76336
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pyrido/2,3-d7pyrimi-din-5-onien valmistamiseksi.
5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään pyrido/2,3-d/- pyrimidin-5-onien valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia kardiotonisina aineina.
US-patentissa 3 992 380 kuvataan antibakteriaa]i-10 sinä aineina 5,8-dihydro-8-(alempi a]kvyli)-5-okso-2-Q-4-R2_6-Z-pyrido/2,3-d/pyrimidiinejä, joissa Z on karbok-si tai alempi karbalkoksi, R2 on vety tai alempi alkyyli ja Q on 4 (tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyy1i, jossa on yksi tai kaksi alempi alkyylisubstituenttia.
15 Nämä antibakteriaaliset aineet valmistetaan kuumentamalla di-(alempi alkyyli)-N-(2-Q-6-R2-4-pyrimidyyli)aminomety-leenimalonaattia, jolloin saadaan 5,8-dihydro-5-okso-2-Q-4-R2-6-(alempi karbalkoksi)-pyrido/2,3-d/pyrimidiiniä, jossa Q ja R2 ovat yllä määriteltyjä, antamalla tämän rea-20 goida alkyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaava 8-(alempi alkyyli)-yhdiste ja hydrolysoimalla tämä yhdiste, jolloin saadaan 6-karboksijohdannainen.
US-patentissa 4 018 770 esitetään mm syklinen al-kylidenyyli-N-/2-(pyridinyyli)-4-pyrimidinyyli/aminomety-25 leenimalonaatti, esimerkiksi isopropylidenyyli-N-/2-(4-pyridinyyli)-4-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaatti, vaihtoehtoisesti nimellä 2,2-dimetyyli-5-<i/2-(4-pyridi-nyyli) -4-pyrimidinyyl.i/amino}metyyli^ -1,3-dioksaani-2,4-dioni, joita käytetään tässä lähtöaineina.
30 US-patentissa 3 873 545 esitetään mm 2-(3-pyridi- nyyli tai 4-pyridinyyli)-3,4-dihydropyridino/5,3-d/pyri-midin-4-oni, jolla on spasmolyyttisiä ja diureettisia vaikutuksia.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa JP-78 18 600 35 /C.A. 89, 24, 351d (1978)/ esitetään 8-etvyli-2-(1-pipe-ratsinyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5-onihydrokloridilla 2 763 36 olevan analgeettinen vaikutus hiirissä ja anti-inflamma-torinen vaikutus rotissa.
US-patentissa 3 642 797 esitetään 4H-pyrido£l, 2-a7/-pyrimidin-4-onin valmistus kuumentamalla syklistä alky-5 lidenyyli-2-pyridinyyli-aminometyleenimalonaattia sekä myös 4-hydroksikinoliinin valmistus kuumentamalla syklistä alkylidenyyli-anilinometyleenimalonaattia, samoin kuin 4-hydroksikinoliinin valmistus kuumentamalla aniliinia trialkyyliortoformiaatin ja syklisen alkylidenyylimalonaa-10 tin seoksen kanssa.
Keksintö kohdistuu menetelmään, jolla valmistetaan
2-Q-4-R'-6-Q' -8-R-pyrido/_2,3-d/pyrimidin-5 (8H) -on ia, jolla on kaava I
R' O
I II
15 Jk Q'
N
i: ] '! :K ’ (i)
q 'N' "N
ΐ
R
20 tai sen happoadditiosuolaa, jossa kaavassa Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 3)-metoksifenyyli, 4(tai 3)-pyridi-nyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituenttia, R' on vety tai alkyyli, jossa 25 on 1-4 hiiliatomia, Q' on vety, ja kun Q on 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3) pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituenttia, Q' voi olla myös nitro, tai (sillä edellytyksellä, että R ei ole seuraavassa määritelty - (CH2) nCH=CH2) amino, ja Ron alkyyli, jossa on 1-4 30 hiiliatomia, -CH(C„Hc)„, -(CH„) CH=CH„, -(CH„) OH, -(CH2)n0R1 tai -(CH2>nNR^R2, joissa n on 1 tai 2 ja R^ ja R2 kumpikin ovat metyyli tai etyyli. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q' on vety tai amino ja Q on yllä määritelty, ovat hyödyllisiä kardiotonisina aineina, kuten on 35 osoitettu standardoiduilla farmakologisilla arviointimenetelmillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q' on nitro 3 76336 ja Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia kardiotonisia aineita, joissa vastaavasti Q' on amino ja Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli. Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I 5 mukaiset yhdisteet, joissa Q' on vety tai amino, R' on vety tai metyyli, Q on 4(tai 3)-pyridinyyli ja R on etyyli, n-propyyli, n-butyyli, allyyli, 3-butenyyli ja 1-etyyli-propyyli, esim. CH(C2H^)2-
Kaavan I mukaista yhdistettä valmistetaan siten,
10 että annetaan vastaavan kaavan III
R' O
I i| Ν/γ/^Χι i ; (m) 15
H
mukaisen yhdisteen tai sen alkali- tai maa-alkalimetalli-suola reagoida kaavan R-An mukaisen alkyloivan aineen 20 kanssa, jossa An on poistuva ryhmä, joka vastaa vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfonihapon anionia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, 4 (tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubsti-25 tuenttia ja Q' on vety, ja i) haluttaessa annetaan saadun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, reagoida sellaisen aineen kanssa, joka pystyy muuttamaan metoksife-nyylin hydroksifenyyliksi, jolloin saadaan vastaavaa yh- 30 distettä, jossa Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, ja ii) haluttaessa nitrataan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubsti-tuenttia, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa Q' on 35 nitro, ja haluttaessa pelkistetään näin saatu yhdiste, jossa Q' on nitro, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jos- 4 76336 sa Q' on amino ja Q on 4 (tai 3)-pyridinyyli tai 4 (tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubs-tituenttia, ja iii) haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs happo-5 additiosuolaksi.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niitä saadaan kuumentamalla kaavan II mukaista (alempi syklinen alkylideeni)-N-(2-Q-R'-4-pyrimidinyyli)-aminomety-leenimalonaattia 10 R'
O
’] C-0 ^-R3 Q ' N "^-NHCH=C C (II) 15 C-0 ' ' 'R4
Il H
o
Edullisesti käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ ja R^ kumpikin ovat metyylejä, R* on vety tai metyy-20 li ja Q on 4(tai 3)-pyridinyyli, ja kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettaessa kaavan III mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa ja yhdistettä R-An, jossa R on etyyli, n-propyyli, n-butyyli, allyyli, 3-butenyyli ja 1-etoksipro-pyyli ja An on kloori, bromi, jodi tai sulfaatti.
25 Termit "alempi alkyyli", joita on tässä käytetty yhtenä tai kahtena (4 tai 3)-pyridinyylin substituenttina, ja joissa on 1-4 hiiliatomia kuten on käytetty tässä esim. yhtenä substituentin R merkityksenä tai substituenttien R', R^ tai R^ merkityksinä, tarkoittavat alkyyliradikaaleja, 30 joissa on 1-4 hiiliatomia, jotka voivat olla suoraketjui-sia tai haarautuneita, valaisevina esimerkkeinä metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, 2-butyyli tai isobutyyli.
Havainnollistavia esimerkkejä substituentista Q kaa-35 voissa I, II tai III, joissa Q on 4- tai 3-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi elempi-alkyylisubstituenttia, ovat 5 7 6 3 3 6 seuraavat: 2-metyyli-4-pyridinyyli , 2,6-dimetyyli-4-pyridi-nyyli, 3-metyyli-4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridinyyli, 6-metyyli-6-pyridinyyli (vaihtoehtoisesti nimellä 2-metyyli-5-pyridinyyli), 2,3-dimetyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyy-5 li-4-pyridinyyli, 2-etyyli-4-pyridinyyli, 2-isopropyyli-4-pyridinyyli, 2-n-butyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dietyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dietyyli-3-pyridinyyli, 2,6-di-isopro-pyyli-4-pyridinyyli jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä sekä 10 vapaassa emäsmuodossa että happoadditiosuolojen muodossa. Happoadditiosuolat ovat yksinkertaisesti paljon käytännöllisempi muoto, ja käytännössä suolamuodon käyttö luonnostaan yltää emäsmuodon käyttöön. Hapot, joita voidaan käyttää valmistettaessa happoadditiosuoloja, sisältävät edul-15 lisesti sellaisia, jotka aikaansaavat yhdistettäessä vapaan emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, toisin sanoen suoloja, joiden anionit ovat suhteellisen vaarattomia eläinorganismille suolojen farmaseuttisina annoksina, niin että anioneista aiheutuvat sivuvaikutukset 20 eivät tee tyhjäksi hyödyllisiä kardiotonisia ominaisuuksia, joita keksinnön mukaisilla kardiotonisesti aktiivisilla yhdisteillä on vapaassa emäsmuodossa luonnostaan. Käytännössä on mukava käyttää vapaataemäsmuotoa; kuitenkin sopivia keksinnön mukaisesti valmistettavia farmaseuttisesti 25 hyväksyttäviä suoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu mineraalihapoista kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja sulfamiinihappo; ja orgaanisista hapoista kuten etikkahappo, sitruunahappo, maitohappo, viinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfoni-30 happo, p-tolueenisulfonihappo, sykloheksyylisulfonihappo, kiniinihappo jne., jolloin saadaan vastaavasti hydroklori-di, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, asetaatti, sitraat-ti, laktaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfo-naatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, syklo-35 heksyylisulfamaatti ja kinaatti.
, 76336 6
Happoadditiosuolat emäksisistä kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs vesi-tai vesi-alkoholi-liuokseen tai muuhun sopivaan liuotti-meen, joka sisältää sopivaa happoa, eristämällä suola, 5 haihduttamalla liuotin, tai antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuoksessa, jolloin suola erottuu suoraan tai voidaan saada väkevöimällä liuosta.
Vaikkakin näiden emäksisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat suositeltavia, ovat kaik-10 ki happoadditiosuolat hyödyllisiä vapaan emäsmuodon lähteinä, myös jos erityinen suola on sinänsä toivottu vain välituotteena, esimerkiksi kun suola muodostetaan vain puhdistusta tai identifioimista varten, tai kun sitä käytetään välituotteena valmistettaessa farmaseuttisesti hyväk-15 syttävää suolaa ioninvaihtomenetelmillä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden molekyylirakenne vahvistettiin infrapuna-, ydinmagneettisen resonanssi- ja massaspektrien avulla, ja alkuaineanalyysissä laskettujen ja havaittujen arvojen vastaavuuden avulla.
20 Keksinnön mukainen menetelmä kuvataan nyt yleises ti, niin että farmaseuttiseen kemiaan perehtynyt henkilö kykenee toteuttamaan sen.
(Alempi syklinen alkylidenyyli)-N-(2-Q-6-R'-4-pyri-midinyyli)aminometyleenimalonaatin (II) muuttaminen 2-Q-4-25 R'-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oniksi (III) suoritetaan kuumentamalla yhdistettä II inertissä liuottimessa noin 225-300°C:ssa, edullisesti noin 240-270°C:ssa. Sopiviin liuottimiin kuuluu mineraaliöljy, dietyyliftalaatti, di-bentsyylieetteri, difenyylin ja difenyylieetterin eutekti-30 nen seos (DOWTHERM ^ A) jne.
Kaavan II mukaisten (alempi syklinen alkylidenyyli) -N-(2-Q-6-R'-4-pyrimidinyyli)aminometyleenimalonaat-tien valmistus on kuvattu aiemmin mainitussa US-patentissa 4 018 770.
35 2-Q-4-R'-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onin (III) reaktio kaavan R-An mukaisen alkyloivan aineen kanssa 7 76336 2-Q-4-R'-8-R-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onin (I, jossa Q' on vety ja Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempaa alkyylisubstituenttia) valmistamiseksi suo-5 ritetaan edullisesti antamalla yhdisteen III alkalime-tallisuolan reagoida lievän ylimäärän kanssa yhdistettä R-An (IV), edullisesti aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, jossa An on poistuva ryhmä vastaten voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen sulfonihapon 10 anionia, esimerkiksi bromidia, jodidia, sulfaattia, kloridia, metaanisulfonaattia, etaanisulfonaattia, bentseeni-su Lfonaattia, parato.lueenisulfonaattia jne; kloridi, bro-midi, jodidi ja sulfaatti ovat suositeltavia niiden helpon saatavuuden takia. Reaktio suoritetaan edullisesti sekoit-15 tamalla ensin reagoivat aineet huoneen lämpötilassa ja kuumentamalla sitten reaktioseosta noin 75-125°C:ssa, edullisesti noin 90-110°C:ssa. Reaktio suoritetaan mukavasti kuumentamalla reagoivia aineita höyryhauteella. Reaktio voidaan myös suorittaa muodostamalla yhdisteestä 20 III alkali- tai maa-alkalimetallisuola in situ, toisin sanoen sekoittamalla yhdiste III, R-An (IV), liuotin ja happoa sitova aine kuten natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi, kalsiumhydroksidi, bariumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumetoksidi, kaliummetoksi-25 di, natriumamidi, natriumhydridi, litiumhydridi, kalsium-hydridi jne. Vaikkakin reaktio suoritetaan edullisesti aproottisen liuottimen kuten dimetyyliformamidin, diok-saanin, dimetyylisulfoksidin, tetrametyyliurean, dimetyy-liasetamidin, heksametyylifosforitriamidin, N-metyyli-pyr-30 rolidonin jne. läsnäollessa, vaihtoehtoisesti se voidaan suorittaa muissakin liuottimissa kuten alemmassa alkanolis-sa, asetonissa tai liuottimien seoksessa, esimerkiksi veden ja alemman alkanolin kuten metano.lin, etanolin, iso-propyy.l ia I kohol in jne. seoksessa.
35 Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on 4 (tai 3)- 0 76336 ο metoksifenyyli, muuttaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, suoritetaan helposti tavanomaisilla tavoilla kuten myöhemmin esitetään .
5 2-Q-4-R'-8-R-pyrido/_2,3-d/pyrimidin-5 ( 8H) -onin (I, jossa Q ' on vety ja Q on 4 (tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubsti-tuenttia) nitraus vastaavan 2-Q-4-R'-6-nitro-8-R-pyrido-/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onin (I, jossa Q' on nitro) valmis-10 tamiseksi suoritetaein kuumentamalla yhdistettä 1, jossa Q’ on vety, noin 100°C:ssa nitraavan aineen kuten konsentroidun ja/tai savuavan rikkihapon ja savuavan typpihapon seoksella, kaliumnitraatin ja konsentroidun rikkihapon seoksella, tai muilla tunnetuilla nitraavilla aineilla.
15 Tämän 6-nitroyhdisteen (I, jossa Q' on nitro) pel kistys vastaavaksi 6-aminoyhdisteeksi (I, jossa Q' on amino) suoritetaan aineella, joka pystyy pelkistämään nitro-ryhmän aminoryhmäksi, joko katalyyttisellä hydrauksella käyttäen Pd/C-, PtC^- tai Raney-Ni-katalyyttiä tai kemial-20 lisella pelkistyksellä, esim. pelkistetyllä raudalla, sinkillä tai raudalla ja kloorivetyhapolla, stannokloridilla ja kloorivetyhapolla jne.
Kardiotonisissa valmisteissa, jotka lisäävät sydämen supistuskykyä, on farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja 25 ja aktiivisena aineena kardiotonisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R ja R' on määritelty yllä kaavan I yhteydessä, Q' on amino tai vety ja Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyri-dyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituent-30 tia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa. Edullisia valmisteita ovat ne, joissa aktiivisena aineena on kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 4(tai 3)-pyridinyyli, R' on vety tai metyyli, Q' on vety tai amino ja R on etyyli, n-propyyli, n-butyyli, allyyli, 3-butenyy-35 li ja 1-etyylipropyyli.
Menetelmä sydämen supistusvoiman lisäämiseksi potilaalla, joka tällaista hoitoa tarvitsee, käsittää valmis- 9 76336 teen, joka koostuu farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta ja aktiivisena aineena kardiotonisesti tehokkaasta määrästä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R ja R1 on määritelty kaavan I yhteydessä, Q' on amino tai vety ja Q 5 on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi alkyy-lisubstituenttia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, antamisen oraalisesti tai parenteraalisesti kiinteässä tai liuosmuodossa potilaalle. Edulliset menetelmät 10 ovat sellaisia, joissa aktiivinen aine on sama kuin aktiivinen komponentti edellä olevassa kappaleessa esitetyissä edullisissa valmisteissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Q* on amino tai vety ja Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 3)-pyridi-15 nyyli tai 4 (tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi alkyylisubstituenttia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen käyttökelpoisuus kardiotoni-sina aineina osoitettiin niiden tehokkuudella farmakologisissa testeissä, esimerkiksi niiden aiheuttaessa merkittävää 20 nousua eristetyn kissan tai marsun eteisen ja nystylihaksen supistusvoimassa ja/tai niiden aiheuttaessa merkittävää nousua sydämen supistusvoimassa nukutetulla koiralla aiheuttaen vähäistä tai minimaalista mutuosta sydämen lyöntinopeu-dessa ja verenpaineessa. Yksityiskohtaiset kuvaukset näistä 25 testimenetelmistä on esitetty US-patentissa 4 072 746, julkaistu 7. helmikuuta 1980.
Testattaessa edellä mainitulla eristetyn kissan tai marsun eteisen ja nystylihaksen menetelmällä, keksinnön mukaiset yhdisteet tai niiden suolat annoksina 3, 10, 30 ja/tai 30 100 ug/ml aiheuttivat merkittävää kasvua, eli suurempaa kuin 25 % (kissa) tai 30 % (marsu), oikean eteisen voimassa, samalla kun ne aiheuttivat pienempää prosentuaalista kasvua (noin puolet tai vähemmän oikean eteisen tai nystylihaksen voiman prosentuaalisesta kasvusta) oikean eteisen lyönti-35 nopeudessa. Johtuen marsun kudosten alhaisemmasta kontrolloiduista aktiivisista jännitteistä prosenttinen muutos kontrolliarvoihin verrattuna on hieman kohonnut, eli 5 %.
ίο 7 6 3 3 6
Niinpä kun kardiotoninen aktiivisuus on määritetty nysty-lihaksen voiman tai oikean eteisen voiman kasvulla 26 % tai enemmän kissatestissä, vastaava vaikutus marsutes-tissä on määritetty nystylihaksen voiman tai oikean etei-5 sen voiman kasvuksi 31 % tai enemmän. Esimerkiksi havainnollistavia arvoja keksinnön mukaisille yhdisteille kissan nystylihasvoiman tai oikean eteisen voiman kasvussa on 119 % ja 143 % pitoisuudella 100 yug/ml, 105 % ja 108 % pitoisuudella 30 ,ug/ml ja 58 % ja 59 % pitoisuudella 10 10 jug/ml esimerkin C-l yhdisteelle. Edelleen havainnol listavia arvoja muille keksinnön mukaisille yhdisteille marsun nystylihaksen ja oikean eteisen voiman kasvussa on esitetty taulukossa I.
15 Taulukko I
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus marsun sydämen supistusvoimaan I {Nystylihasvoiman kasvu, % Oikean eteisen voiman {Pitoisuus , |__kasvu, %__j [uq/kq_jlOO 30 10_3__100 30 10 3 ! 20 {Yhdiste ! j 'C- 2 ! 13 7 64 406 138 ;C-4 | 137 66 116 128 jc-5 | 133 56 209 84 C-6 j 107 243 25 C-7 !l 2 8 99 45 184 118 77 | C-9 ' 229 83 33 307 107 44 i
i I
C-10 I 105 87 36 177 114 40 ! C-ll { 119 54 200 101 ! C-l 2 jl 2 6 85 48 273 250 76 ! 30 C-l3 ; 96 49 128 62 C-l4 | 77 38 223 57 C-15 ! 52 137 C-16 ‘ 85 42 220 63 i C-17 1 39 148 ! 3 5 ---1--1 n 76336
Testattaessa nukutetun koiran menetelmällä keksinnön mukaiset yhdisteet tai niiden suolat annoksina 0,3, 1,0 ja/tai 10 mg/kg, annettuna suonensisäisesti, aiheuttivat merkittävää kasvua, eli 25 % tai enemmän sydämen supistus-5 voimaan ja supistuvuuteen kun taas muutokset sydämen lyönti-tiheyteen ja verenpaineeseen olivat pienempiä. Tässä kokeessa saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Sydämen supistusvoiman kasvu, % (nukutettu koira) 10 Yhdiste _Annos, mg/kg_ esimerkistä 0,3 1,0 3,0 10 C-l 38 128 198 C-4 46 75 98 C-5 46 75 15 C-9 28 82 152 C-10 50 70 C-ll 72 127
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan 20 käyttää kardiotonisissa valmisteissa, jotka lisäävät sydämen supistuvuutta. Nämä valmisteet sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja aktiivisena aineena kardio-tonisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä,jossa Q' on amino tai vety ja Q on 4 (tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 25 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituenttia tai sen suolaa. Lisättäessä sydämen supistuvuutta potilaalla, joka tarvitsee tällaista hoitoa, potilaalle annetaan edellä mainittua kardiotonis-ta valmistetta, jossa on kardiotonisesti tehokas määrä edellä 30 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Kliinisessä käytössä yhdiste annetaan tavallisesti oraalisesti tai parenteräälisesti hyvin vaihtelevilla annosmuodoilla.
Kiinteisiin oraalisesti annettaviin valmisteisiin kuuluu puristetut tabletit, pillerit, jauheet ja rakeet.
35 Tällaisissa kiinteissä valmisteissa ainakin yksi aktiivinen yhdiste on sekoitettuna ainakin yhteen inerttiin laimenti- 12 Π £ -7 /633 6 meen kuten tärkkelykseen, kalsiumkarbonaattiin, sakkaroosiin tai laktoosiin. Nämä valmisteet voivat myös sisältää muita lisäaineita kuin inerttejä laimentimia, esim. voiteluaineita kuten magnesiumstearaatti, talkki jne.
5 Nestemäiset oraalisesti annettavat valmisteet ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä emulsioita, liuoksia, suspensioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät sellaisia inerttejä laimentimia, joita alalla yleisesti käytetään, kuten vettä ja nestemäistä paraffiinia. Inerttien laimenti-10 mien lisäksi valmisteet voivat sisältää myös apusiineita kuten kostutus- ja suspendointiaineita, ja makeutus-, maku-, hajuste- ja säilytysaineita. Oraalisesti annettavat yhdisteet voivat olla myös kapseleissa, jotka on valmistettu absorboituvasta materiaalista kuten gelatiinista ja jotka si-15 sältävät aktiivista komponenttia joko ilman laimentimia ja täyteaineita tai näiden kanssa.
Valmisteisiin parenteraalista antoa varten kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot, jotka on valmistettu veteen, veden ja orgaanisista liuottimista tai suspendointi-20 väliaineista ovat propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasviöljyt kuten oliiviöljy ja injektoitavat orgaaniset esterit kuten etyylioleaatti. Nämä valmisteet voivat myös sisältää apuaineita kuten stabilointi-, säilytys-, kostutus-, emulgointi- ja dispergointiaineita.
25 Ne voidaan steriloida esimerkiksi suodattamalla bakteereja pidättävän suodattimen läpi, lisäämällä valmisteisiin steriloivia aineita, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Ne voidaan myös valmistaa steriilien kiinteiden valmisteiden muotoon, jotka sitten voidaan liuottaa 30 steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen juuri ennen käyttöä.
Aktiivisen komponentin määrä valmisteessa ja menetelmässä lisätä sydämen supistuvuutta voi vaihdella niin että sopiva annos saavutetaan. Yksittäiselle potilaalle 35 annettava annos vaihtelee riippuen klinikoiden harkinnasta 76336 13 kriteereinä: annostustapa, hoidon kesto, potilaan koko ja kunto, aktiivisen aineen teho ja potilaan vaste siihen. Aktiivisen aineen tehokkaan annoksen voi näin määrittää vain kliinikko harkitsemalla kaikkia kriteereitä ja käyt-5 tämällä parhaan ymmärryksensä potilaan hyväksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen keksintöä.
A. Alempi syklinen alkylidenyyli-N-(2-Q-6-R1-4-pyrimidinyyli)-aminometyleenimalonaatit Nämä yhdisteet ja niiden valmistus on yleisesti ku-10 vattu edellä mainitussa US-patentissa 4 018 770, julkaistu 19. huhtikuuta, 1977. Erityisesti tässä esitetään (esimerkki B-21) 2-(4-pyridinyyli)-4-pyrimidinyy1iamiinin ^sama kuin 4-amino-2-(4-pyridinyyli)pyramidiini/ reaktio syklisen isopropylidenyylimalonaatin ja trietyyliortoformaa-15 tin kanssa refluksoimalla tolueenissa p-toiueenisulfoni-hapon läsnäol lessa, jol loin saadaan 2,2-dimetyyli-5-/ I_2-( 4-pyridinyy.l i) -4-pyrimidinyyli/arninometyy li h -.1 , 3-dioksaa-ni-2,4-dionia, jota tässä kutsutaan vaihtoehtoisella ja suositeltavammalla nimellä syklinen isopropylidenyyli-N-20 /2-(4-piridinyyli)-4-pyrimidinyy!i/aminometyleenimalo- naatti. Vaihtoehtoisesti näitä yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla ensin (alempi syklinen alkylidenyy.1 i) malonaa-tin reagoida tri-(alempi alkyyl i) ortof ormaat.in kanssa, jolloin saadaan (alempi syklinen aikylidenyyli)-(alempi alk-25 iksi)metyleenimalonaattia, jonka sitten annetaan reagoida 2-Q-6-R'-4-pyrimidiiniamiinin kanssa, jolloin saadaan (alempi syklinen alkylidenyyli)-N-/2-Q-6-R'-4-pyrimidinyy-li7aminometyleenimalonaattia, kuten seuraavassa kuvataan.
A-l . Isopropylidenyyli-N-/2-(4-pyridinyy1i)-4-pyri-30 midinyyli/aminometyleenimalonaatti
Seosta, joka sisälsi 33,8 g 4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia ja 2,3 litraa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 30 minuutin ajan, jonka jälkeen seos suodatettiin piimään läpi. Suodos lisättiin 35 osissa sekoittaen 3fc*, '> g:aun syklistä isopropy I idenyy I imel - 14 76336 oksimetyleenimalonaattia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen ]0 minuutin ajan ja sitten jäähdytettiin jäähauteel1 a. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä kylmää 5 rnetanol.ia ja kuivattiin 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 58,4 g isopropy l idenyyli-N-^2-( 4-pyridinyyli)-4-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaattia, sp. 250-251.°C.
Yllä välituotteena käytetty syklinen isopropyli-denyy1imetoksimetyleenima1onaatti valmistettiin seuraavas-10 ti: liuosta, joka sisälsi 72 g syklistä isopropylidenyyli-ma1onaattia ja 26,5 g trimetyy1iortoformaattia, kuumennettiin sekoittaen höyryhautee11 a kaksi tuntia ja sitten jäähdytettiin jäähauteella. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin n-heksaani11 a, kuivattiin vakuumissa 50°C: 3 5 ssa, uudel .1 eenkiteytettiin metanolista (kokonaistilavuus noin 325 ml) , pestiin pienellä määrällä kylmää rnetanol.ia ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 43,4 g syki istä isopropylidenyy.1 imetoksirnety 1 eenimal onaattia , sp .
142-144°C.
20 A-2. Syklinen isopropy1idenyy1Ϊ-Ν-/2-(3-pyridinyyli)- 4-pyrimid i ny y 1 ij ani i nome t y leen i ma 1 on a a 11 i Sp. 245-246°C, 4,6 g valmistettiin seuraten esimerkissä A-l kuvattua menetelmää käyttämällä 5,1 g 4—(3— pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, 5,5 g syklistä isopropy-25 lidenyy.1 imetoksimetyleenimalonaattia ja .150 ml metanolia.
A-3. Syklinen isopropylideeni-N-/2-(4-metoksifenvy-1. i) -4-pyr imidinyy 1 i/aminome ty leenima.lonaatt i Sp. 232-233°C, 6,5 g, valmistettiin seuraten esimerkissä A-.1 kuvattua menetelmää käyttämällä 4,02 g 4-(4-30 metoksifenyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, 3,72 g syklistä isopropyl idenyy 1 imetoksimetyleenimalonaattia ja 50 rnl metanolia. Yllä välituotteena käytetty 2-(4-metoksifenyyli)-4-pyrimidiiniamiini valmistettiin seuraavasti: Seosta, joka sisälsi 81 g 4-metoksibentsamidiinihydrok1oridia, 24 g nat-35 riummetoksidia ja 200 ml metanolia, sekoitettiin 15 minuut- 76336 15 tia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa höyryhauteella. Jäännökseen lisättiin /o-etoksiakry]o-nitriiliä (sama kuin etoksimetyleeniasetonitrii li) ja liuosta kuumennettiin 100-115°C:ssa 2 1/2 tuntia ja 5 sitten kaadettiin veteen. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin eet-teri-n-heksaanista, jolloin saatiin 85 g 2-(4-metoksi-fenyyli)-4-pyrimidiiniamiinia, sp. 102-104°C. Seuraamalla esimerkin A-l menetelmää ja käyttämällä 2-(4-pyridi-10 nyy1i)-4-pyrimidiiniamiinin sijaan molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 2-0-6-R'-4-pyrimidiiniamiinia on odotettavissa, että seuraavia esimerkkien A-4 - A-9 mukaisia syklisiä isopropylidenyyli-N-(2-Q-6-R'-4-pyrimi-dinyy .1 i) -aminomety leenimalonaat te ja voidaan saada.
15 A-4. Syklinen isopropylideeni-N-/2-(4-pyridinyy- li)-6-metyy1i-4-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaat ti, käyttäen 2-(4-pyridinyyli)-6-metyyli-4-pyrimidiiniamiinia.
A-5. Syklinen isopropylidenyyli-N-/2-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-6-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaatti, 20 käyttäen 2-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-4-pyrimidiiniamiinia.
A-6. Syklinen isopropylidenyy1Ϊ-Ν-/2-(3-metyy1i-4-pyridinyyli)-6-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaatti, käyttäen 2-(3-metyyli-4-pyridinyyli)-4-pyrimidiiniamiinia.
A-7. Syklinen isopropy.lidenyy1Ϊ-Ν-/2-(2-etyyli-4-25 pyridinyy1i)-ö-pyrimidinyyli^ aminometyleenimalonaatti, käyttäen 2-(2-etyyli-4-pyridinyy!i)-4-pyrimidiiniamiinia.
A-8 . Syklinen isopropylidenyyli-N-,/2-(2,6-dimetyy-li-4-pyridinyy!i)-6-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaatti, käyttäen 2-(2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-4-pyrimidiini-30 amiinia.
A-9. Syklinen isopropy!idenyyli-N-/2-(4-pyridinyyli) -6-n-propyy.li-4-pyrimidinyyl.iJ aminomety leenimalonaatti, käyttäen 2-(4-pyridinyyli)-6-n-propyyli-4-pyridiiniamiinia.
B. 2-Q-4-R*-Pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onit 35 B-l. 2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)- oni 16 763 36
Difenyylin ja difenyylieetterin eutektiseen seokseen (600 ml) lisättiin neljässä osassa 15,6 g isopropyli-denyyli-N-/2-(4-pyridinyyli)-4-pyrimidinyyli7aminometylee-nimalonaattia, ja saatua reaktioseosta kuumennettiin noin 5 245°C:ssa viiden minuutin ajan ja sitten annettiin jääh tyä huoneen lämpötilaan. Erottunut; kiinteä aine otettiin talteen, pestiin n-heksaanilla, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 600 ml:n kloroformia kanssa kaksi tuntia, suodatettiin, pestiin kloroformilla ja kuivattiin 65°C:ssa 10 vakuumissa, jolloin saatiin 6,1 g 2-{4-pyridinyyli)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5(Öh)-onia. Tämä 6,1 q:n osa tuotetta yhdistettiin toiseen 5,2 g:n osaan samaa yhdistettä, joka oli saatu toisella ajolla, ja tämä yhdistelmä liuotettiin 100 ml:aan kiehuvaa dimetyy1iformamidia, kuuma liuos kä-15 siteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin, ja myös suodos käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin jäähauteel.la tuotteen saostamiseksi. Tuote otettiin talteen, pestiin n-heksaanil-la ja kuivattiin 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 6,2 g 20 2- ( 4-pyridinyy 1 i) -pyrido/2,3-d’7pyrimidin-5 ( SH) -onia , sp .
^35Q°C.
B-2 . 2 - ( 3-pyr idinyy li) pyrido,/2 , 3-d/pyr imidin-5 (8H) -oni 5,15 g, sp. > 350°C, valmistettiin seuraten esimer-25 kissa B-l kuvattua menetelmää käyttämällä 9,35 g syklistä isopropylidenyy1i-N-/2-(3-pyridinyy1i)-4-pyrimid inyyli7-aminometyleenimalonaattia, 550 ml difenyylin ja difenyylieetterin eutektista seosta ja palautusjäähdytyslämpötilaa 2 50°C.
30 B-3. 2-(4-metoksifenyyli)pyrido72,3-d7pyri;nidin- 5(SH)-oni 5,3 g sp. 345-346°C, valmistettiin seuraten esimerkissä B-l kuvattua menetelmää, käyttämällä 11,6 g syklistä isopropy1idenyy1Ϊ-Ν-/2-(4-metoksifenyyli)-4-pyrimidi-35 nyy1i/aminometyleenimalonaattia, 500 ml difenyylin ja di- 7 6 3 3 6 17 fenyylieetterin eutektista seosta, ja palautusjäähdytys-lämpötilaa 250°C.
Seuraamalla esimerkissä B-l kuvattua menetelmää ja käyttämällä isopropyl idenyyli-N-/2- ( 4-pyridinyyli) -4-pyri-5 midinyyli/aminometyleenimalonaatin sijasta molaarisesti ekvivalentti määrä vastaavaa syklistä isopropylidenyyli-N- (2-Q-6-R ’ -4-pyrimidinyy.l i ) aminometyleenimal onaat tia, on odotettavissa, että saadaan seuraavia 2-Q-4-R'-pyrido/2,3-d/-pyrimidin-5(8H)-oneja, joita on esitetty esimerkeissä B-4 -10 B_9· ^ _ B-4 . 2 - (4-pyr idinyy 1 i) -4-metyy 1 ipyrido/2,3-d/pyri-midin-5(8H)-oni Käyttäen syklistä isopropylidenyyli-N-/2-(4-pyridinyyli )-6-metyyli-4-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaattia.
\5 B-5. 2- (2-metyyli-4-pyr idinyyl i) pyrido/2,3-d/pyri- inidin-5 (8H) -oni Käyttäen syklistä isopropy.lidenyy.li-N-/2-(2-metyyli-4-pyridinyy!i)-6-pyrimidinyyli/aminometyleenimalonaattia.
B-6. 2-(3-metyyli-4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyri-20 midin-5-(8H)-oni Käyttäen syklistä isopropylidenyyli-N~/2-(3-metyy-1i-4-pyridinyy1i)-6-pyrimidinyyli/aminometyleenima1onaattia.
B-7 . 2- (2-etyy.li-4-pyridinyyli) pyrido/2,3-d/pyri-midin-5 (8H) -oni , käyttäen syklistä isopropylidenyy l.i-N-25 /2-(2-etyy1i-4-pyridinyyli)-6-pyrimidinyyli/aminometylee nima] onaat tia .
B-8. 2-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/-pyrimidin-5(8H)-oni Käyttäen syklistä isopropylidenyyli-N-/2-(2,6-di-30 metyy.1 i-4-pyridinyy li ) -6-pyrimidinyy 1 i/aminomety l eenimalonaattia .
B-9 . 2- ( 4-pyridinyyli) -6-n-propyy lipyrido/2,3-d7~ pyridin-5(8H)-oni Käyttäen syklistä isopropyl idenyy I i-N-/2-( 4-pyr idi-35 nyy1i/-6-n-propyy1i-4-pyrimidinyyli aminometyleenima1onaat-tia.
76336 18 C. 2-Q-4-R*-6-Q'-8—R-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onit C-l. 8-etyyli-2- (4-pyridinyyli) pyrido,/2,3-d7pyri-midin-5-(8H)-oni 5 Seosta, joka sisälsi 12,7 g 2-(4-pyridinyyli)pyri- do/2,3-d_7pyrimidin-5-(3H)-onia , 2,74 q 50 i.:sta natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 300 ml dimetyy1 iformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kunnes vedyn kehittyminen lakkasi. Seosta kuumennettiin varovasti samalla se-30 koittaen höyryhautee 1 1 a 30 minuuttia, ensin lisättiin tippa di-isopropyy1iamiinia ja sitten 100 mg natriumhydridiä ja varovaista kuumennusta samalla sekoittaen jatkettiin vielä 45 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittaen samalla sekoit-15 taen huoneen lämpötilassa 8,85 g etyylijodidia. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia ja sitten lievästi kuumentaen ja sekoittaen höyrvhauteella 30 minuuttia. Sitten liuotin tislattiin vakuumissa ja jäännöstä ravisteltiin hyvin veden ja kloroformin seoksen kans-20 sa. Vesikerrosta uutettiin useita kertoja kloroformilla, ja kloroformiuutteet yhdistettiin kloroformikerroksen kanssa. Yhdistetty k 1oroformiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil!a, seos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja sitten se suodatettiin. 25 Kloroformi tislattiin pois vakuumissa, ja jäljelle jäänyt 12 g kiinteää jäännöstä liuotettiin 300 ml:aan kuumaa iso-propyylialkoholia, kuumaa alkoholiliuosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja liuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin noin 150 ml:n tilavuuteen ja jäähdytettiin.
30 Saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä kylmää isopropyylialkoho!ia, ja kuivattiin 65°C: ssa vakuumissa, jolloin saatiin 6,8 g 8-etyy1i-2~(4-pyri-dinyy 1 i) pyrido,/2 , 3-d7pyrimidin-5-(8H) -onia , sp. 200-202°C. Lisää tuotetta saatiin emäliuoksesta. 8-etyy1i-2-(4-pyri-35 dinyy .1 i ) py r id o/2 , 3-d/py r im id in-5- (8 H) -on in happoadd itiö- 76336 19 suoloja valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, joka sisältää 1 g 8-etyy l i-2-( 4-pyridinyy li) py.rido/2,3-d/py-rimidin-5-(8H)-onia noin 20 ml:ssa vesipitoista metano-lia, sopivaa happoa, esim. kloorivetyhappoa, metaanisulfo-5 nihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforinappoa, noin pH:on 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja ottamalla talteen saostunut suola, esim. hydro-kloridi, metaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti, vastaavasti. Happoadditiosuola voidaan myös mukavasti valmistaa 10 vesipitoisessa liuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen seosta joka sisältää molaarisesti ekviva 1enttiset määrät 8-etyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia ja sopivaa happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavasti laktaatti- tai hydro-15 kloridisuolaa 8-etyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/py-rimidin-5-(8H)-onista vesipitoisessa liuoksessa.
C-2. 8-etyyli-2-(3-pyridinyy1i)pyrido/2,3-d/pyri-midin-5-(8H)-oni
Seosta, joka sisälsi 8,7 g 2-(3-pyridinyyli)py-20 rido/2,3-d7pyrimidin-5-(8H)-onia, 1,9 g 50 %:sta natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 250 ml dimetyyli formamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kunnes vedyn kehitys lakkasi. Seokseen lisättiin vielä 50 ml dimetyyliformami-dia, ja seosta lämmitettiin varovasti höyryhauteel.la 30 mi-25 nuutin ajan. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin tippa di-isopropyyliamiinia samalla sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin vielä 1.00 mg natriumhydridiä. Varovaista lämmitystä samalla sekoittaen jatkettiin vielä 30 minuuttia, jonka jälkeen seos jäähdytettiin huoneen läm-30 potilaan. Seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 6,1 g etyylijodidia hitaasti ohuena virtana, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, lämmitettiin varovasti samalla sekoittaen höyry-hauteella neljä tuntia. Sitten reaktioseos tislattiin va-35 kuumissa liuottimen ja muiden haihtuvien aineiden poistamiseksi, ja jäännöstä ravisteltiin voimakkaasti kloroformin 7 6 3 3 6 20 ja veden seoksessa. Kerrokset erotettiin ja kloroformi-kerros kuivattiin vedettömäl lä natriumsulfaatilla, käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin, ja suodos tislattiin vakuumissa kloroformin poistamiseksi.
5 Jäännös liuotettiin 150 ml kiehuvaa asetonitriiliä; saatua kuumaa liuosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja se suodatettiin; ja suodos väkevöitiin 100 ml:n tilavuuteen ja jäähdytettiin tuotteen saostamiseksi täydellisesti. Tuote otettiin talteen, pestiin ensin pienellä määrällä 10 asetonitriiliä ja sitten n-heksaani11 a, ja kuivattiin vakuumissa 65°C:ssa, jolloin saatiin 6,5 g 8-etyy1i-2-(3-pyridinyy1i)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 195 — 196°C. 8-etyy1i-2-(3-pyridinyy1i)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onin happoadditiosuoloja valmistetaan kätevästi seok-15 seen, joka sisältää 1 g 8-etyyli-2-(3-pyridinyvli)pyrido-/2 , 3-d_7pyr imidin-5-(8H)-onia noin 20 ml :ssa metanolin vesi-liuosta, sopivaa happoa, esim. k 1oorivetyhappoa, metaani-sulfonihappoa, väkevöityä rikkihappoa, väkevöityä fosfori-happoa, pH on noin 2-3, jäähdyttämällä seosta osittaisen 20 haihduttamisen jälkeen ja ottamalla talteen saostunut suola, esim. hydrokloridi, metaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti, vastaavasti. Happoadditiosuo.l a voidaan myös mukavasti valmistaa vesiliuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen molaarisesti ekviva1enttiset määrät 8-etyyli-2-25 ( 3-pyr id inyy.l i ) pyr ido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H) -onia ja sopi vaa happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappca, jol loin saadaan vastaavasti 8-etyyli-2- ( 3-pyridinyy 1 i) pyrido/2,3-d_7~ pyrimidin-5-(8H)-onin laktaatti- tai hydrok.1 oridisuol a vesi 1iuoksessa.
30 C-3. 8-etyyli-2-(4-metoksifenyyli)pyrido/2,3-d7py~ rimidin-5-(8H)-oni 9,1 g sp. 220-223°C, valmistettiin seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää kahdessa erässä, käyttäen 6,0 g ja 12,25 g lähtöainetta, toisin sanoen 2-(4-metoksi-35 fenyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, ja uudelleen kiteyttämällä yhdistetyt tuotteet absoluuttisesta etanolista.
76336 21 C-4. 8-etyyli-2-(4-hydroksi fenyyli)pyrido/2,3-d/-pyriniidin-5-(8H) -oni
Seosta,joka sisälsi 2,4 g 8-etyyli-2-(4-metoksi-fenyy!i)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5-(8H)-onia, 8,] g vede-5 töntä .1 itiumjodidia, 125 ml kollidiinia ja tipan disyklo-heksyy1i-12-crown-4:ä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 24 tuntia ja sitten seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos laimennettiin n-hek-saani.lla (900 ml) tuotteen täydelliseksi saostamiseksi.
10 Erottunut öljyrnäinen aine kiinteytettiin seisottama 1.1 a sitä huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin n-heksaanilla ja sitten liuotettiin veteen. Vesi-liuos pestiin eetterillä, tehtiin happamaksi kloorivety-hapolla, ja saadusta seoksesta tehtiin slurria, jota kä-15 site.lt iin ylimäärällä natriumbikarbonaattia, joka jälleen tehtiin sl.urriksi. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 1,85 g 8-etyyli-2-(4-hydroksifenyyli)pyrido/2,3-d7-pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 320-324°C. Tämä tuote yhdis-20 tettiin 12 g:aan tuotetta, joka oli saatu viidestä muusta erästä, ja yhdistetty materiaali suspendoitiin noin 350 mlraan kiehuvaa etanolia, jonka jälkeen lisättiin di-metyy.l iformamidia osissa kunnes liukeneminen oli täydellistä. Kuumaa liuosta käsiteltiin väriä poistavalla hii-25 l.ellä, suodatettiin, ja suodos jäähdytettiin. Erottunut tuote otettiin talteen, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 2,6 g 8-etyy.li-2- (4-hydroksifenyyli) pyrido/2#3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 323-325°C. Suodos stripattiin vakuumissa, 30 kiinteä jäännös uude.l 1 eenkiteytettiin etanoli-dimetyy.liform-amidista, jolloin saatiin vielä 0,8 g tuotetta, 8-etyyli- 2-(4-hydroksifenyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 321-322°C.
C-5. 8-n-propyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/-35 pyrimidin-5-(3H)-oni 22 7 6 3 3 6 4.7 g, sp. 180-181°C, valmistettiin seuraten esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää, käyttäen .11,2 g 2-(pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, 300 ml dimetyy liformamidia, 2,4 g 50 %:sta natr iumhydr idiä tnine-5 raa.1 iö.l.jyssä ja 8,5 g n-propyylijodidia, kahdentoista tunnin kuumennusta, ja uudel1eenkiteytystä isopropyyJialko-holista käyttäen hiiltä poistamaan väriä.
C-6. 8-n-butyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/-pyr imid in-5-(8H)-oni
Iq 8,3 g sp. 160-161°C, valmistettiin seuraten esimer kissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 13,1 g 2-(4-pyridi-nyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, 300 ml dimetyy-liformamidia, 2,8 g 50 %:st.a nat riumhydridiä mineraaliöljyssä, 10,8 g n-butyylijodidia, seitsemän tunnin kuumen-15 nusta ja uude11eenkiteytystä isopropyylia 1koholista käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
C-7. 8-n-butyyli-2-(3-pyridinyy1i)pyrido/2,3-d/-pyrimidin-5-(8H)-oni 5.7 g sp. 133-135°C valmistettiin seuraamalla esi-20 merkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 9,3 g 2-(3-py- ridinyy.li)pyrido/2,3-d/pyr imidin-5- (8H) -onia, 250 ml dimetyy li formamidia , 2,0 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 7,65 g n-butyylijodidia, kahdeksan tunnin kuumennusta ja uudelleenkiteytystä isopropyylialkoholista 25 käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
C-8. 8-n-butyy .1i-6-nitro-2- (4-pyridinyyli) pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-oni 7,2 g:aan väkevää rikkihappoa lisättiin, samalla sekoittaen ja pitäen lämpötila alle 30°C:en jäähdyttämällä, 30 10,8 ml savuavaa rikkihappoa. Saatuun seokseen lisättiin 6,0 ml savuavaa typpihappoa sekoittaen, ja jäähdyttäen niin, että lämpötila pysyi alle 30°C:sen. Huoneen lämpötilassa olevaan sekoitettuun happojen seokseen lisättiin 6,6 g 8-n-butyy1i — 2 —(4-pyridinyy1i)pyrido/2,3-d/pyrimidin-33 5-( 811)-onia . Roak tiosoosta kuumennettiin samalla sekoit taen kohottamalla lämpötila vähitellen 90°C:en kahden- 76336 23 kymmenen minuutin aikana, ja pitäen reaktioseos 90-95°C: ssa kymmenen minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 30°C: sen ja se kaadettiin 500 ml:aan jään ja veden seosta. Saatu seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä väkevää ammonium-5 hydroksidia, ja saadun seoksen annettiin seistä tunnin ajan. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 6,3 g 8-n-butyyli-6-nitro-2- (4-pyridinyy 1 i) pyrido/^2,3-d/pyrimi-din-5-(8H) -onia, sp. 240-241.°C. Tuote liuotettiin 50 ml: 10 aan kiehuvaa dimetyyli formamidia, liuosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja se suodatettiin, ja suodos väkevöitiin noin 30 ml:n tilavuuteen ja jäähdytettiin tuotteen saostamiseksi täydellisesti. Tuote otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä kylmää etanolia, ja kuivattiin 15 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 5,25 g 8-n-butyyli-6-nitro-2-(4-pyr idinyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 241-243°C.
C-9. 6-amino-8-n-butyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-oni 20 Seoksen, joka sisälsi 400 ml absoluuttista metano- lia, 80 ml vettä, 1 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 8,6 g pelkistettyä rautaa, annettiin kiehua 800 ml:n dekantteri-lasissa höyryhauteella samalla sekoittaen seosta. Lämmitys lopetettiin ja seokseen lisättiin osissa samalla sekoit-25 taen 7,95 g 8-n-butyy.li-6-ni tro-2-(4-pyridinyy1i)pyrido-/2,3-d7py rimidin-5-(8H)-onia ja reaktioseosta keitettiin sitten 30 minuuttia sekoittaen. Reaktioseokseen lisättiin osissa 8,0 g natriumbikarbonaattia, ja saatua seosta keitettiin sakoittaen vielä 10 minuuttia, jona aikana lisät-30 tiin lisää absoluuttista etanolia ajoittain vakiotilavuu-den säilyttämiseksi. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimään läpi, ja kerros pestiin kuumalla etanolilla. Suodosta kuumennettiin vakuumissa liuottimen ja muiden haihtuvien aineiden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin kloroformiin 35 (100 ml), kloroforrniliuos kuivattiin vedettömällä natrium- 24 7 6 3 3 6 sulfaatilla, seos suodatettiin, ja suodos stripattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,3 g kiinteää ainetta, sp. 193-195°C. Kiinteä aine yhdistettiin 0,9 g:aan vastaavaa tuotetta, joka oli saatu toisessa erässä, ja seos liuo-5 tettiin 200 m.lraan kiehuvaa isopropyylialkoholia, tilavuus väkevöitiin 100 ml:ksi ja seos jäähdytettiin tuotteen saostaniiseksi täydellisesti. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kylmällä isopropyy! ialkoholi.il a ja kuivattiin 65°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 7,2 g 6-amino-10 8-n-butyy!i-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia, sp. 195-196°C. 6-amino-8-n-butyy1i-2-(4-pyridinyy-li)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onin happoadditiosuo!oja voidaan valmistaa mukavasti lisäämällä seokseen, joka sisältää 1 g 6-amino-8-n-butyyli-2-(4-pyridinyyli)-pyrido-15 /2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia noin 20 ml:ssa metanolin vesiliuosta, sopivaa happoa, esim. kloorivetyhappoa, me-taanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosfori-happoa, pH:on noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja ottamalla talteen saostunut suola, 20 vastaavasti esim. hydrokloridi, metaanisu1 fonaatti, sulfaatti, fosfaatti. Happoadditiosuola voidaan myös mukavasti valmistaa vesiliuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen molaarisesti ekvivalenttiset määrät 6-amino-8-n-butyy-li-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onia ja 25 sopivaa happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavasti 6-amino-8-n-butyyli-2-(4-pyri-dinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-onin laktaatti- tai hydrokloridisuola vesiliuoksessa.
C-10. 8—(1-etyylipropyyli)-2-(4-pyridinyyli)pyrido-30 /2,3-d/pyrimidin-5-(8H)-oni 5,0 g, sp. 157-160°C, valmistettiin seuraten esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttämällä 11,2 g 2-(4-pyri-dinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-(3H)-onia, 300 ml dimetyy-1iformamidia, 2,4 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliö1jys-35 sä, 9,9 g 3-pentyylijodidia, 19 tunnin kuumennusta, ja uudel- 76336 25 leenkiteyttämistä isopropyyliasetaatista käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
C-.ll. 8- (3-butenyyl i) - 2- ( 4-pyr id inyyli)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni 5 4,2 g sp. ]4.1-143°C, valmistettiin seuraamalla esi merkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 8,2 g 2-(4-pyri-dinyy.l i) pyrido/2,3-d7py.rimidin-5 (8H) -onia, 250 ml dimetyy-liformamidia, 1,75 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 4,93 g 3-butenyylibromidia, 19 tunnin lämmitystä, .1.0 uudel leenkiteytystä isopropyy! ialkoho 1 ista käyttäen väriä poistavaa niiltä ja toista uude.l 1 eenkiteytystä isopropyy! i-a! kohdista.
C-12 . 8-isopropyy! i-2 - (4-pyridinyyl.i) pyrido/2,3-d/-pyrimidin-5(3H)-oni 15 5,6 g sp. 269-27.1°C, valmistettiin seuraamalla esi merkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 11,2 g 2-(4-py-ridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onia, 300 ml dime-tvyliformamidia, 2,4 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraa!i-öljyssä, 8,5 g isopropyylijodidia, 24 tunnin kuumennusta 20 la kahta uudelleenkiteytystä isopropyyliaIkoholista.
C-l3. 8-(2-metoksietyy!i)-2-(4-pyridinyyli)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni 4.0 g, sp. 202-203°C, valmistettiin seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 8 g 2-(4-pyridi- 25 nyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia, 250 ml dimetyyli-formamidia, 1,72 g 40 %:sta natriumhydridiä mineraali-öljyssä, 5 g 2-metoksietyylibromidia, 18 tunnin kuumennusta ja kahta uudelleenkiteytystä absoluuttisesta etanolista.
C-l 4 . 8-metyy].i-2- (4-py.r idinyyli) pyrido/2,3-d/pyr i-30 midin-5(8H)-oni 5.0 g sp. 266-268°C, valmistettiin seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 12,35 g 2-(4-py- r idinyyli) pyrido/2,3-d/pyrimidin-5 (8H) -onia, 300 rnl dimetyy-1iformamidia, 2,65 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöl-35 jyssä, 7,b g metyylijodidia, 30 minuutin kuumennusta ja 76336 26 kahta uudelleenkiteytystä etanolista käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
C-15 . ö- (2-hydroksietyyli) -2- ( 4-pyr idinyy.1 i) -pyr ido-/2,3-d7pyrimidin-5 (ÖH) -oni 5 4,7 g, sp. 250-252°C, valmistettiin seuraamalla esi merkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 12,35 g 2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia, 300 ml di- metyyliformamidia, 2,65 g d0 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 9,5 q 2-hydroksietyylijodidia, seitsemän 30 tunnin kuumennusta ja uude1leenkiteytystä absoluuttisesta etanolista käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
C-16. b-(3-hydroksipropyyli)-2-(4-pyridinyyli)-pyr ido/2,3-d7pyrimidin-5(ÖH)-oni 4,2 g sp. 198-201°C, valmistettiin seuraamalla esi-]5 merkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 10,0 g 2-(4-py-ridinyy.I i) -pyr ido/2 , 3-d/pyrimidin-5 (8u) -onia , 250 ml dime tyy.l if ormamidia, 2,12 g 50 lista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 6,2 g 3-hydroksipropyylibromidia, 18 tunnin kuumennusta, ja kahta uude.1 leenkiteytystä isopropyylialko-20 hölistä.
C-17 . 8- (2-dimetyyliaminoetyyli) -2- (4-pyri.dinyyli) -pyr ido/2,3-d/pyrimidin-5(ÖH)-oni 4,9 g sp. 157-159°C valmistettiin seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää käyttäen 8,0 g 2-(4-pyri-25 dinyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(ÖH)-onia, 250 ml dimetyy-1iformamidia, 1,72 g 50 lista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 3,86 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridia, kahdeksan tunnin kuumennusta ja uudelleenkiteytystä isopropyyliase-taatista käyttäen väriä poistavaa hiiltä.
30 Seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 2-(3-pyridinyyli)-pyrido/2,3-d/pyrimi-din-5(ÖH)-onin ja etyylijodidin sijasta sopivaa 2-Q-4-R1-pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(ÖH)-onia ja kaavan R-An mukaista alkyl oivaa ainetta, on odotettavaa, että saadaan seuraa-35 vien esimerkkien C-18 - C-25 mukaisia tuotteita.
27 7 6 3 3 6 C-18 . 8-etyyli-4-rnetyyli-2- (4-pyridinyyli) pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 4-metyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5 (8H) -onia ja etyyl i jodidia.
5 C-19. 8-etyyli-2-(2-irietyy.l i-4-pyridinyy li) pyrido- /2,3-d/pyr imidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(2-metyyli-4-pyridinyyli)pyrido- .ν' __ 72.3- d/pyrimidin-5(8H)-onia ja etyylibromidia.
C-20 . 8-n-butyyl i—2 — (3-metyyl i-4-pyridinyy li) py-10 rido/2 ,3-d7pyrimidin-5(8H)-oni ja n-butyyli- bromidi.
C-2 1. 2- (2-etyyli-4-pyridinyyli) -8-n-propyyl ipyri-do/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(2-etyyli-4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/-15 pyrimidin-5(8H)-onia ja n-propyylijodidia.
C-23. d-etyyli-2-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)-pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)pyrido-/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia ja etyylijodidia.
20 C-24. 3-etyyli-4-n-propyyli-2-(4-pyridinyyli)- pyrido72,3-d7pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 4-n-propyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido- 75.3- d7pyrimidin-5(8H)-onia ja etyylibromidia.
C-25. 8-allyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d/-25 pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(4-pyridinyyli)pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia ja allyylibromidia.
Seuraamalla esimerkissä C-8 kuvattua menetelmää mutta käyttämällä 3-n-butyyli-2-(4-pyridinyyl.i) pyrido-30 /2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onin sijasta molaarisesti ekviva lentti määrä sopivaa 2-Q-4-R’-8-R-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia on odotettavissa, että saadaan seuraavat esimerkkien C-26-C-29 mukaiset nitroyhdisteet.
C-26. 8-etyyli-8-nitro-2 -(2-metyyli-4-pyridinyyl i)-35 pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia Käyttämällä 8-etyyli-2-(2-metyyli-4-pyridinyyli)- 28 7 6 3 3 6 pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia .
C-27 . 4-rnetyy 1 i-6-nitro-8-n-propyy 1 i-2- (4-pyridi-nyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 4-metyyli-8-n-propyy!i-2-(4-pyridi-5 nyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia .
C-28. 2-(2-etyyli-4-pyridinyyli)-6-nitro-8-n- propyyli-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(2-etyyli-4-pyridinyyli)-8-n-propyy-]ipyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia.
10 C-29. 8-etyy.l i-2- (2,6-dimetyyli-4-pyridinyy] i )-6- nitropyr ido/2,3-d/pyr imidin-5 (8H) -oni Käyttämällä 8-etyyli-2-(2,6-dimetyyli-4-pvridinyyli)-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia.
Seuraamalla esimerkissä C-9 kuvattua menetelmää 15 mutta käyttämällä 8-n-butyyli-6-nitro-2-(4-pyridinyyli)-pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onin sijasta vastaava ekvi-valenttinen määrä vastaavaa 2-Q-4-R*-6-nitro-8-R-pyrido-/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia on odotettavissa, että saadaan vastaavia esimerkkien C-30-C-33 mukaisia 6-amino-20 yhdisteitä.
C-30 . 6-amino-8-et.yy .1 i-2- (2-metyy li-4-pyridinyy-li)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 8-etyyli-2-(2-metyyli-4-pyridinyyli-6-nitropyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia.
25 C-31. 6-amino-4-metyy.l i-8-n-propyyli-2- (4-pyridi nyyli) pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 4-metyyli-6-nitro-8-n-propyyli-2-(4-py-ridinyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia.
C-32. 6-amino-2-(2-etyyli-4-pyridinyyJi)-8-n-propyy-30 lipyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni Käyttämällä 2-(2-etyyli-4-pyridinyvli)-6-nitro-8-n-propyyli/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onia.
C-3 3. 6-amino-8-etyy.l i -2- (2,6-dimetyy 1 i-4-pyridinyyli )pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-oni 35 Käyttämällä 8-etyyli-6-nitro-2-(2,6-dimetyyli- 76336 29 4-pyridinyyli) pyrido/2,3-d7pyrimidin-5 (8H) -onia.
C-34 . 8-etyyli-2- (3-metoksif enyyli) pyrido/2,3-d/-pyrimidin-5(8H)-onia voidaan valmistaa seuraamalla esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää mutta käyttä-5 mäJ lä 2-(3-pyridinyyli) pyrido/2,3-d/pyriraidin-5 (8H)-onin sijasta molaarisesti ekvivalentti määrä 2-(3-metoksife-nyyli)-pyrido/2,3-d7pyrimidin-5(8H)-onia.
C-35 . 8-etyy.li-2- (3-hydroksifenyyli) pyrido/2,3-d/-pvrimidin-5(8H)-onia voidaan valmistaa esi-]_q merkissä C-4 kuvatulla menetelmällä mutta käyttäen 8-etyy-li-2-(4-metoksifenyyli)pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(8H)-onin sijasta molaarisesti ekvivalentti määrä vastaavaa 8-etyyli- 2-(3-metoksifenyyli)pyrido/2, 3-d7pyrimidin-5(8H)-onia.
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pyri-do/2,3-d/pyrimidin-5-onijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I) R’ 0 N —‘ Q’ 10 q R tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa 15 kaavassa Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, 4(tai 3)-metoksi-fenyyli, 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4 (tai 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituenttia, R1 on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, Q' on vety, ja kun Q on 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 3)-py- 20 ridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubstituenttia, Q' voi olla myös nitro tai (sillä edellytyksellä, että R ei ole seuraavassa määritelty "(CH2^nCH=CH2^ amino ja R on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, -CH (C H ) _, -(CH ) CH=CH , -(CH,) OH, -(CH_)nOR1 tai 252 2 n 2 2n 2ni 25 -(CH2)nNR^R2» joissa n on 1 tai 2 ja R^ ja R2 kumpikin ovat metyyli tai etyyli, tunnettu siitä, että annetaan vastaavan kaavan III R' 0 30 I II \\ (III) Q----/nN S H 35 mukaisen yhdisteen tai sen alkali- tai maa-alkalimetal-lisuolan reagoida kaavan R-An mukaisen alkyloivan aineen 31 7 6336 kanssa, jossa An on poistuva ryhmä, joka vastaa vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfonihapon anionia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 5 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyyli- substituenttia ja Q' on vety, ja (i) haluttaessa annetaan saadun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on 4(tai 3)-metoksifenyyli, reagoida sellaisen aineen kanssa, joka pystyy muuttamaan 10 metoksifenyylin hydroksifenyyliksi, jolloin saadaan vas taavaa yhdistettä, jossa Q on 4(tai 3)-hydroksifenyyli, ja (ii) haluttaessa nitrataan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 15 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyyli- substituenttia, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa Q' on nitro, ja haluttaessa pelkistetään näin saatu yhdiste, jossa Q' on nitro, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa Q' on amino ja Q on 4(tai 3)-pyridinyyli tai 4(tai 20 3)-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyyli- substituenttia, ja (iii) haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs hap-poadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 25 8-etyyli-2-(4-pyridinyyli)pyrido^2,3-d^ pyrimidin-5(8H)- onin tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Q on 4-pyridinyyli ja R' on vety, ja kaavan R-An mukaista alkylointiainetta, 30 jossa R on etyyli. 32 7 6 3 3 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/439,361 US4432981A (en) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones |
| US43936182 | 1982-11-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833996A0 FI833996A0 (fi) | 1983-10-31 |
| FI833996A7 FI833996A7 (fi) | 1984-05-06 |
| FI76336B FI76336B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76336C true FI76336C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=23744409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833996A FI76336C (fi) | 1982-11-05 | 1983-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432981A (fi) |
| EP (1) | EP0108380B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5995287A (fi) |
| KR (1) | KR890001425B1 (fi) |
| AT (1) | ATE40891T1 (fi) |
| AU (1) | AU557800B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234111A (fi) |
| DE (1) | DE3379223D1 (fi) |
| DK (1) | DK503583A (fi) |
| ES (1) | ES526992A0 (fi) |
| FI (1) | FI76336C (fi) |
| GR (1) | GR78750B (fi) |
| IL (1) | IL70060A (fi) |
| NO (1) | NO162558C (fi) |
| NZ (1) | NZ206063A (fi) |
| PH (1) | PH21605A (fi) |
| PT (1) | PT77610B (fi) |
| ZA (1) | ZA838178B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4560753A (en) * | 1982-11-05 | 1985-12-24 | Sterling Drug Inc. | 2-Substituted-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones |
| DE3438351A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3438350A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4684653A (en) * | 1985-03-08 | 1987-08-04 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
| ZA861235B (en) * | 1985-03-08 | 1986-10-29 | Univ Princeton | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| US5026851A (en) * | 1985-03-08 | 1991-06-25 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives |
| US4833145A (en) * | 1986-06-30 | 1989-05-23 | The Trustees Of Princeton University | 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| US4818819A (en) * | 1986-10-20 | 1989-04-04 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| US4902796A (en) * | 1986-10-20 | 1990-02-20 | The Trustees Of Princeton University | 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines |
| US5028608A (en) * | 1989-12-11 | 1991-07-02 | The Trustees Of Princeton University | N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3320257A (en) * | 1965-04-12 | 1967-05-16 | Sterling Drug Inc | Pyrido[2, 3-d]pyrimidines, pyrido[3, 2-d]pyrimidines, and intermediates and process therefor |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| JPS4837279B1 (fi) * | 1970-08-29 | 1973-11-09 | ||
| US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| BE789496A (fi) * | 1971-10-05 | 1973-03-29 | S M B Anciens Ets J Muelberger | |
| US3992380A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-16 | Sterling Drug Inc. | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters |
| US4018770A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-19 | Sterling Drug Inc. | N-(2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl)-aminomethylenemalonates and analogs |
-
1982
- 1982-11-05 US US06/439,361 patent/US4432981A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-26 NZ NZ206063A patent/NZ206063A/xx unknown
- 1983-10-26 IL IL70060A patent/IL70060A/xx unknown
- 1983-10-31 AU AU20839/83A patent/AU557800B2/en not_active Ceased
- 1983-10-31 JP JP58204638A patent/JPS5995287A/ja active Pending
- 1983-10-31 FI FI833996A patent/FI76336C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 DE DE8383110912T patent/DE3379223D1/de not_active Expired
- 1983-11-02 ZA ZA838178A patent/ZA838178B/xx unknown
- 1983-11-02 AT AT83110912T patent/ATE40891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 EP EP83110912A patent/EP0108380B1/en not_active Expired
- 1983-11-03 DK DK503583A patent/DK503583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-03 ES ES526992A patent/ES526992A0/es active Granted
- 1983-11-03 NO NO834010A patent/NO162558C/no unknown
- 1983-11-04 GR GR72880A patent/GR78750B/el unknown
- 1983-11-04 PT PT77610A patent/PT77610B/pt unknown
- 1983-11-04 PH PH29788A patent/PH21605A/en unknown
- 1983-11-04 KR KR1019830005242A patent/KR890001425B1/ko not_active Expired
- 1983-11-04 CA CA000440439A patent/CA1234111A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH21605A (en) | 1987-12-11 |
| IL70060A0 (en) | 1984-01-31 |
| ES8601986A1 (es) | 1985-11-16 |
| NO162558B (no) | 1989-10-09 |
| US4432981A (en) | 1984-02-21 |
| EP0108380B1 (en) | 1989-02-22 |
| PT77610A (en) | 1983-12-01 |
| ES526992A0 (es) | 1985-11-16 |
| FI833996A7 (fi) | 1984-05-06 |
| AU557800B2 (en) | 1987-01-08 |
| GR78750B (fi) | 1984-10-02 |
| JPS5995287A (ja) | 1984-06-01 |
| NO834010L (no) | 1984-05-07 |
| IL70060A (en) | 1987-02-27 |
| FI76336B (fi) | 1988-06-30 |
| ATE40891T1 (de) | 1989-03-15 |
| PT77610B (pt) | 1986-03-19 |
| EP0108380A2 (en) | 1984-05-16 |
| CA1234111A (en) | 1988-03-15 |
| DK503583D0 (da) | 1983-11-03 |
| KR840006658A (ko) | 1984-12-01 |
| KR890001425B1 (ko) | 1989-05-03 |
| NZ206063A (en) | 1986-10-08 |
| NO162558C (no) | 1990-01-17 |
| DE3379223D1 (de) | 1989-03-30 |
| EP0108380A3 (en) | 1984-09-05 |
| FI833996A0 (fi) | 1983-10-31 |
| AU2083983A (en) | 1984-05-10 |
| ZA838178B (en) | 1984-06-27 |
| DK503583A (da) | 1984-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5198256B2 (ja) | 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用 | |
| TWI401255B (zh) | 用以抑制有絲分裂之化合物 | |
| FI76336C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. | |
| WO2005061497A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors | |
| FI66868B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel | |
| CN114149424B (zh) | 用于治疗疾病的杂环化合物 | |
| WO2013109514A1 (en) | New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2-c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor | |
| EP3438108A1 (en) | Phenyl [a]indole[2,3-g]quinolizine compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications thereof | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| PL165413B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2412187C1 (ru) | СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ | |
| US3642797A (en) | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones | |
| AU774981B2 (en) | Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors | |
| EP0152077A2 (en) | 7,8-Dihydroimidazo-(1,5-a)-Pyrazin-8-ones | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4560753A (en) | 2-Substituted-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| FI63399C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och derassyraadditionssalter | |
| HK40087840A (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 | |
| US4269836A (en) | 4H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d][1,2,4]triazolo[3,2-b]-pyrimidin-5(8H)one and derivatives thereof | |
| DD202029A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten ethern von 5-hydroxy-5h-(1) benzopyrano (4,3-d) pyrimidinen | |
| JPS6125035B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING DRUG INC |