PT865442E - Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

kkl ρ Lc, ^^ VI ' DESCRIÇÃO "IMIDAZO[1,2-a]QUINOXALIN-4-AMINAS ACTIVAS COMO ANTAGONISTAS OE ADENOSINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"

DESCRIÇÃO A presente invenção relaciona-se com imidazo[l,2-a]quinoxalin-4-aminas e seus sais, que são activas como antagonistas de receptores de adenosina; com um processo para a sua preparação bem como com composições farmacêuticas que as contêm como princípios activos que são úteis em terapêutica para o tratamento de várias perturbações psiquiátricas e neurológicas do sistema nervoso central.

Sabe-se que a teofilina (1,3-dimetilxantina) e a cafeína (1,3,7-trimetilxantina) são capazes de antagonizar os efeitos da adenosina através de interacção com os seus receptores, e que é sobretudo a essa propriedade que são atribuídos os seus efeitos estimulantes do sistema nervoso central. Contudo a presença de efeitos farmacologicamente revelantes também a nível do coração, rim e músculos lisos tem constituído uma grave limitação à utilização terapêutica destas substâncias como agentes para o tratamento eficaz de doenças do sistema nervoso central caracterizadas por anomalias nos processos de transmissão neuronais, tais como, por exemplo, depressão e demência senil. Além disso, a sua baixa afinidade para receptores de adenosina implica que as dosagens terapeuticamente eficazes são demasiado próximas daquelas que provocam efeitos secundários também a nível central.

Uma série de compostos que têm várias estruturas diferentes de xantina têm apresentado, em quantidades variáveis, 1 afinidade para os receptores de adenosina (ver por exemplos os documentos EP 515,107 A2 e J. Med. Chem. 1991, 34, 1202), mas nenhum deles tem a estrutura de imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas.

Foram descritos na literatura vários derivados de imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas: por exemplo na Patente U.S. N2 5,182,386 são descritas imidazoquinoxalinas que interactuam com os receptores centrais de GABA, enquanto que na WO 94/22865 são descritos compostos análogos (especialmente derivados do ácido 4,5-dihidro-4-oxoimidazo[1,2-a]quinoxalino-2-carboxilico) como antagonistas de amino ácidos excitatórios. Contudo, em caso algum foi apontada uma afinidade dessas substâncias para os receptores de adenosina. A Patente U.S. N2 4,229,452 descreve N-ciclohexil-, N-butil-, N-propilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amina. O Chemical Abstracts 1972, 77:88433s descreve imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amina. Estes compostos, conjuntamente com toda a subclasse de N-alquil e N-cicloalquil imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas não substituídas foram excluídos da reivindicação 1. A Patente U.S. NQ 4,780,464 e J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254 descrevem [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4-aminas com actividade como antagonistas de adenosina e como antidepressivos. Esses compostos são diferentes dos reivindicados na presente invenção. Além disso, não são particularmente potentes como antidepressivos, tendo doses eficazes mínimas no ensaio de natação forçada de Porsolt não inferiores a 1 mg/kg oralmente, com o consequente risco de desenvolvimento de efeitos secundários significativos.

Com a presente invenção, verificou-se surpreendentemente que um grupo de imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas são antagonistas potentes dos receptores de adenosina que são activos in vivo sobre o sistema nervoso central a uma dosagem 2 J.

muito mais baixa em comparaçao com os compostos que estão actualmente em utilização geral em terapêutica.

Os compostos da invenção podem portanto apresentar uma menor incidência de efeitos secundários, particularmente a nivel periférico. A presente invenção relaciona-se assim com um composto de fórmula (I):

N

(I) em que:

Rl é hidrogénio ou metilo; R2 é hidrogénio, (C1-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; R3 é hidrogénio, (C1-C8)alquilo de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente substituído com OH, (C3-C8)cicloalquilo; ou R2 e R3 conjuntamente formam

em que Z é uma ligação directa, ou O, NR6, sendo R6 (C1 — C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; m e n, iguais ou diferentes, são 1, 2 ou 3; 3 J. p ^^ R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou halogéneo seleccionado de Cl, F, Br; com a condição de que quando Ri, R2, R4, R5 são hidrogénio, R3 não pode ser hidrogénio, (C1-C8)alquilo de cadeia linear ou ramificada, (C3-C8)cicloalquilo; e os seus sais farmacologicamente aceitáveis;

Na presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula (I) em que Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é hidrogénio, R3 é hidrogénio, (C1-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente substituído com OH, (C5-C6)cicloalquilo, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, cloro ou flúor, com a condição de que quando Ri, R2, R4, R5 são hidrogénio, R3 não pode ser hidrogénio, (Ci-Cs)alquilo de cadeia linear ou ramificada, (C3-C8)cicloalquilo. É especialmente preferido o composto de fórmula (I) em que Rl é metilo, R2 é hidrogénio, R3 é ciclopentilo, R4 e R5 são ambos hidrogénio, que é o composto 4-ciclopentilamino-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina.

Os sais dos compostos de fórmula (I) compreendem os sais de adição de ácido que podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais ou por meio de uma reacção separada da base livre com o ácido orgânico ou inorgânico seleccionado, por exemplo, dos ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucónico, succínico e p-tolueno sulfónico.

Um objecto da presente invenção é também um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I). O referido 4

V

u t processo compreende fazer reagir a 2,3-dicloroquinoxalina de fórmula (II)

(II) em que R4 e R5 são como definidos para o composto de fórmula (I), com amino acetaldeido dimetil acetal ou com propargil amina, para obter assim, respectivamente, os compostos de fórmulas (III) e (IV)

que são subsequentemente submetidos a uma reacção de ciclização em meio ácido, preferencialmente a uma temperatura compreendida entre 50 e 120°C, para obter as imidazo[l,2-a]quinoxalin-4(5H)-onas de fórmula (V)

Ri.

N

(V) em que R3 é hidrogénio ou metilo dependendo de se o composto de partida era o composto (III) ou o composto (IV), respectivamente, sendo R4 e R5 tal como definidos acima. 5 Γ

A transformação dos compostos de fórmula (V) nos compostos inventivos de fórmula (I) pode ser realizada seguindo duas sequeências sintéticas diferentes: na primeira, faze-se reagir o cloreto de fórmula (VI)

em que todos os substituintes são como já definidos, sendo o referido cloreto obtido por tratamento do composto de fórmula (V) com POCI3 ou outro agente clorante, com uma amina HNR2R3 adequada, em que R2 é hidrogénio, (C1-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; R3 é hidrogénio, (C1-C8)alquilo de cadeia linear ou ramificada que é eventualmente substituído com hidroxilo, (C3-C8)cicloalquilo; ou R2 e R3 conjuntamente formam ------(CH2)m^

/Z ------(CH2)n em que Z é uma ligação directa, ou O, NR6, sendo R6 (Ci-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; m e n, iguais ou diferentes, são 1, 2 ou 3.

Como uma alternativa, o composto de fórmula (V) pode ser convertido directamente em compostos de fórmula (I), por reacção daquele com um agente sililante, tal como hexametil dissilazano e a amina HNR2R3 adequada em que R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), a uma temperatura entre 80 e 180°C, eventualmente na presença de um catalisador, tal como sulfato de amónio. A preparação dos compostos de fórmula (I) em que R2 e R3 são ambos hidrogénio, também pode ser realizada por reacção do 6

cloreto de fórmula (VI) com hidrazina para dar um composto de fórmula (VII)

(VII) em que todos os substituintes são tal como definidos acima, seguida por hidrogenação deste composto por métodos convencionais, tais como, por exemplo, hidrogénio e paládio sobre carvão, ou niquel de Raney. 0 composto preferido da presente invenção pode ser preparado de acordo com o processo geral descrito acima através da formação do composto de fórmula (V). O referido composto é então convertido nos compostos preferidos de fórmula (I) por meio de qualquer das sequências sintéticas apresentadas acima. Por exemplo, o composto de fórmula (I) especialmente preferido da presente invenção pode ser preparado por tratamento de 2,3-dicloroquinoxalina (composto de fórmula (II) em que R4 e R5 são ambos hidrogénio) com propargilamina para se obter a 2-propargilamino-3-cloroquinoxalina (composto de fórmula (IV) em que ambos R4 e R5 são hidrogénio), seguido por tratamento deste último composto em meio ácido, por exemplo com ácido sulfúrico concentrado, a uma temperatura entre 50 e 120°C, para dar 1-metilimidazo[l,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (composto de fórmula (V) em que Ri é metilo e R4 e R5 são ambos hidrogénio) . Este composto pode ser finalmente convertido em 4-ciclopentilamino-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina através da formação do intermediário 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (composto de fórmula (VI) em que Ri é metilo e R4 e R5 são ambos hidrogénio) por cloração com um de agentes clorantes conhecidos a uma temperatura entre 50 e 150°C, seguida pela reacção do 7 .1 último composto com ciclopentilamina, ou alternativamente, por reacção de l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona com ciclopentilamina em hexametil dissilazano ou outro agente sililante a uma temperatura entre 80 e 180°C, eventualmente na presença de um catalisador, tal como sulfato de amónio. A preparação de compostos de fórmula (II), quando não estão disponíveis comercialmente, pode ser realizada por métodos tais como o apresentado a seguir. Especificamente, faz-se reagir fenilenodiamina (VIII) com oxalato de dialquilo para dar a 2,3-dihidroxiquinoxalina (IX), que é então submetida a uma reacção de cloração com um dos agentes clorantes usuais, tal como por exemplo POCI3, obtendo-se assim os compostos (II)

(II) (VIII) (IX)

Como aqui ilustrado adiante nos Exemplos 28 a 30, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são antagonistas de receptores de adenosina, são activos sobre o sistema nervoso central e podem por isso ser vantajosamente utilizados como princípios activos para a preparação de medicamentos que são úteis em terapêutica para o tratamento de várias perturbações psiquiátricas do sistema nervoso central, tais como sindromas depressivos de etiologia e sintomatologia diversas e perturbações do humor em geral, bulimia nervosa, perturbações do sono, doenças obsessivo-compulsivas, fobias, ataques de pânico. Outras indicações são doenças neurológicas, tais como demência pré-senil e senil, doença de Alzheimer, as demências associadas a multienfartação, as encefalopatias de origem tóxica ou traumátiva, a doença de Parkinson, os défices pós-neurológicos, a depressão respiratória, a lesão cerebral neonatal. 8

V

Para além de serem utilizados como fármacos actuando sobre o sistema nervoso central, os compostos da presente invenção e seus sais poderiam ser utilizados para o tratamento de doenças do sistema renal, tal como falha renal aguda, ou de doenças do sistema cardiovascular.

Para todas as utilizações terapêuticas acima referidas, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, percutânea ou transmucosa, parentericamente ou rectalmente em formulações que os contêm como os princípios activos a uma dosagem terapeuticamente eficaz com excipientes farmacêuticos convencionais, não tóxicos. O termo parentérico tal como aqui utilizado compreende injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intracerebroventriculares. Se os compostos da presente invenção estão na forma de uma composição farmacêutica, tal como numa forma de realização preferida da invenção, a formulação exacta dependerá obviamente da via de administração escolhida.

As composições farmacêuticas que são adequadas para administração oral podem ser por exemplo comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições para administração oral podem conter um ou mais agentes edulcorantes, corantes, aromas e agentes conservantes que são adequados para tornar a composições farmacêutica elegante e agradável.

As formulações para administração oral compreendem comprimidos em que o principio activo é combinado com excipientes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos excipientes podem ser diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desagregação, tais como amido de trigo ou ácido alglnico; agentes ligantes, tais como amido ou gelatinas; agentes 9 Γ lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

Os comprimidos podem ser não-revestidos ou revestidos por técnicas convencionais conhecidas de um especialista na arte de forma a atrasar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal, de forma a se obter uma acção de libertação controlada.

As suspensões aquosas geralmente contêm os princípios activos combinados com excipientes adequados. Os excipientes podem ser agentes de suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona; agentes dispersantes e molhantes. Também podem conter um ou mais conservantes, tais como hidrobenzoato de etilo e n-propilo; um ou mais agentes aromatizantes; um ou mais agentes edulcorantes.

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do principio activo num óleo vegetal ou mineral; podem conter agentes edulcorantes e agentes aromatizantes de forma a tornar a preparação agradável.

Os pós dispersáveis e grânulos que são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm o principio activo combinado com o agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais agentes conservantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser na forma de uma emulsão água/óleo. A fase oleosa pode consistir num óleo vegetal ou mineral. Os agentes emulsionantes podem ser gomas naturais, tais como acácia, ou fosfatidos naturais, tais como lecitinas, ou ésteres de ácidos gordos naturais ou sintéticos. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, sorbitol ou sacarose. 10

JL-u

(I U

As composições farmacêuticas podem ser na forma de suspensões injectáveis estéreis, aquosas ou oleosas. As suspensões podem ser formuladas com as técnicas conhecidas por utilização de agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão que são conhecidos na arte. As preparações injectáveis estéreis podem ser soluções ou suspensões injectáveis estéreis num solvente ou diluente não-tóxico que é adequdo para utilização parentérica.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados pela via rectal na forma de supositórios. Estas composições podem ser preparadas por combinação do principio activo com um excipiente não-irritante, adequado que é sólido à temperatura ambiente mas liquido à temperatura rectal, fundindo assim no recto para libertar o fármaco. Os polietileno glicóis e a manteiga de cacau são compostos adequados para este fim.

As quantidades terapeuticamente ou profilaticamente eficazes de um composto da presente invenção dependerão de diversos factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do doente, a gravidade da doença específica que requer tratamento, a via de administração. Contudo, uma quantidade eficaz do composto da presente invenção para o tratamento de sindromas depressivos e de demência senil estará geralmente compreendida na gama de 0,005-20 mg/kg de peso corporal por dia, mais frequentemente na gama de 0,05-2 mg/kg por dia.

De forma a ilustrar melhor a presente invenção, são descritos os exemplos seguintes, que de forma alguma são para serem considerados como limitativos.

Exemplo de Referência 1 (a) Uma mistura de 5,0 g de 2,3-dicloroquinoxalina e 5,5 mL de aminoacetaldeído dimetil acetal em 75 mL de etanol é aquecida a refluxo durante 4 h. Após concentração sob vácuo, 11 J ^ adiciona-se água à mistura resultante e extrai-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são então lavados com NaCl saturado, secos e evaporados. 0 resíduo é finalmente cromatografado em S1O2 (eluente: CH2CI2), obtendo-se assim 5,0 g de 2-cloro-3-(2,2-dimetoxietilamino)quinoxalina (IV (KBr): 3347. 2936, 1580, 1523, 1120 cm-1). 4,5 g deste produto são então tratados com 20 mL de HBr 48% e a mistura é aquecida a refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura é neutralizada com NaOH aquoso e o precipitado resultante é filtrado sob vácuo e seco para dar 3,2 g de imidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f. >300°C). (b) Uma mistura de 0,47 g de imidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona e 0,42 mL de N, N-dimetilanilina em 5,6 mL de oxicloreto de fósforo é aquecida a refluxo durante 2 h. Após evaporação da mistura resultante sob vácuo, o resíduo é retomado em clorofórmio e lavado repetidamente com água, depois com NaCl saturado, em seguida é seco e evaporado obtendo-se assim, após recristalização de n-hexno/clorofórmio, 0,29 g de 4-cloroimidazo[l,2-a]quinoxalina (IV (KBr): 1456, 755 cm-1). (c) Uma mistura de 0,25 g de 4-cloroimidazo[ 1,2-a]quinoxalina e 0,5 mL de hidrato de hidrazina em 1,5 mL de etanol é aquecida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento da mistura, o precipitado resultante é filtrado sob vácuo, lavado e seco, obtendo-se assim 0,22 g de 4-hidrazinoimidazo[ 1,2-a]quinoxalina (IV (KBr): 3308, 3237, 1570 cm-1). (d) Uma mistura de 0,17 g de 4-hidrazinoimidazo[ 1,2-a]quinoxalina e 3,4 mL de níquel de Raney em 20 mL de água é aquecida a refluxo durante 1,5 h. Após arrefecimento, a mistura é filtrada sobre Celite, seguida por lavagem com clorofórmio metanólico. O filtrado é concentrado sob vácuo e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são então lavados com NaCl saturado, secos e evaporados, obtendo-se assim 0,17 g de 12 Γ !—... ^ imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amina. P.f. (DSC) = 205,3°C (inicio); IV (KBr): 3301, 3143, 1653, 1525 cm-1; iH-RMN (CDCI3): ô 8,0 (1H, s), 7,8-7,45 (3H, m) , 7,45-7,2 (2H, m), 5,8 (2H, s largo); UV (EtOH): λπ^χ=229, 295, 331 nm.

Análise elementar para C10H8N4 (p.m. 184,20): calculada: C 65,21, H 4,38, N 30,42%; encontrada: C 65,48, H 4,71, N 30,10%.

Exemplo 2 (a) Uma mistura de 10,0 g de 2,3-dicloroquinoxalina, 4,5 mL de propargilamina, 10,5 mL de trietilamina em 50 mL de etanol é aquecida a refluxo durante 4 h. Após evaporação da mistura resultante sob vácuo, o residuo é cromatografado em SÍO2 (eluente: CH2CI2) obtendo-se assim 7,0 g de 2-cloro-3-(propargilamino)quinoxalina (IV (KBr): 3341, 3282, 1518 cm-l). A este produto adiciona-se então 10 mL de ácido sulfúrico concentrado e a mistura resultante é agitada a 90°C durante 1 h. Após arrefecimento e neutralização cuidadosamente com NaOH aquoso, o precipitado resultante é filtrado sob vácuo, lavado, seco, descorado e recristalizado de dimetilformamida, obtendo-se assim 2,4 g de l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f. >300°C) . (b) A cloração de l-metilimidazo[l,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona com POCI3 é realizada de acordo com um procedimento muito semelhante ao descrito no exemplo l(b), obtendo-se assim 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (IV (KBr): 1486, 754 cm-l). (c) A reacção de 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina com hidrato de hidrazina é realizada de acordo com um procedimento estritamente semelhante ao seguido no exemplo l(c), obtendo-se assim 4-hidrazino-l-metilimidazo[l,2-a]quinoxalina (IV (KBr): 3298, 3250, 1564 cm"1). 13 κ. ^ ~ ί—^ ^ (d) A hidrogenação de 4-hidrazino-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina com níquel de Raney é realizada de acordo com um procedimento estritamente análogo ao seguido no exemplo l(d), obtendo-se assim l-metilimidazo[l,2-a]quinoxalin-4-amina. P.f. (DSC) = 184,8°C (inicio); IV (KBr): 3379,3295, 1640, 1516 cm"1; Í-H-RMN (CDCI3) : δ 8,05 (1H, dd), 7,9-7,2 (3H, m), 7,2 (1H, s), 5,7 (2H, s largo), 2,85 (3H, s); UV (EtOH): ½ax=225, 270, 304 e 329 nm.

Análise elementar para C11H10N4 (p.m. 198,23): calculada: C 66,65, H 5,08, N 28,26%; encontrada: C 66,79, H 5,30, N 28,03%.

Exemplo 3

Uma mistura de 2,8 g de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) e 9,8 mL de dietilamina em 40 mL de etanol é aquecida a refluxo durante 4 h. Após evaporação do solvente, o resíduo é retomado em clorofórmio e lavado com água e NaCl saturado, depois é seco e evaporado obtendo-se assim 2,2 g de produto em bruto que é subsequentemente cromatografado em SÍO2 (eluente: CH2CI2); após recristalização de n-hexano obtém-se 1,3 g de 4-dietilaminoimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 91,7°C (inicio); IV (KBr): 2976, 1518, 1425 cm"1; 1H-RMN (CDCI3): ô 7,9 (1H, s), 7,7-7,4 (3H, m) , 7,35-7,05 (2H, m), 4,15 (4H, q), 1,3 (6H, t); UV (EtOH): Kmax=231, 250, 293, 305, 332, 348 nm.

Análise elementar para C14H16N4 (p.m. 240,31): calculada: C 69,97, H 6,71, N 23,31%; encontrada: C 69,99, H 6,80, N 23,13%.

Exemplo de Referência 4

Por reacção de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com isopropilamina de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3 obtém-se 4- 14 t r"' L·^ ^ isopropilaminoimidazo[l,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 102,7°C (inicio); IV (KBr): 3230, 2966, 1559 cm-1; iH-RMN (DMSO-dô): δ 8,55 (1H, s), 8,2-7,95 (1H, m), 7,6-7,4 (2H, m), 7,4-7,2 (3H, m), 4,5 (1H, m), 1,25 (6H, d); UV (EtOH)s hnax= 227, 244, 285, 297, 318, 332 nm.

Análise elementar para C13H14N4 (p.m. 226,28): calculada: C 69,00, H 6,23, N 24,76%; encontrada: C 69,17, H 6,70, N 25,05%.

Exemplo de Referência 5

Por reacção de 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 2) com 1-etilpropilamina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se 4-(l-etilpropilamino)-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 79,5°C (início); IV (KBr): 3231, 2965, 1546 cm"1; 1H-RMN (CDCI3): δ 8,0 (1H, dd), 7,7 (1H, dd), 7,4-7,1 (3H, m) , 5,9 (1H, d), 4,2 (1H, m), 2,85 (3H, S), 1,65 (4H, m), 0,95 (6H, t); UV (EtOH): Xmax= 221, 241, 268, 298, 313 nm.

Análise elementar para C16H20N4 (p.m. 268,36): calculada: C 71,61, H 7,51, N 20,83%; encontrada: C 71,12, H 7,53, N 20,79%.

Exemplo 6

Por reacção de 4-cloroimidazo[l,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com etanolamina de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3 obtém-se 4-(2-hidroxietilamino)imidazo[l,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 150,8°C (início); IV (KBr): 3312, 1598, 1564 cm~l; Í-H-RMN (CDCI3/CD3OD) : ô 8,2 (1H, s), 8,1-7,55 (2H, m) , 7,55 (1H, s), 7,4-7,2 (2H, m), 3,8 (4H, s); UV (EtOH): Xmax= 227, 285, 297, 317, 330 nm.

Análise elementar para C12H12N4 (p.m. 228,25): calculada: C 63,14, H 5,30, N 24,55%; encontrada: C 63,16, H 5,40, N 24,99%. 15 p U,

Exemplo 7

Por reacção de 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 2) com etanolamina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3 obtém-se 4-(2-hidroxietilamino)-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 173,4°C (inicio); IV (KBr): 3415, 3217, 1558 cm"1; iH-RMN (CDCI3): δ 8,0 (1H, dd), 7,7-7,2 (3H, m), 7,2 (1H, S), 6.6 (1H, m), 5,3 (1H, s largo), 3,85 (4H, m), 2,8 (3H, s); UV (EtOH): Xmax= 225, 242, 271, 301, 314, 327 nm.

Análise elementar para C13H14N4 (p.m. 242,28): calculada: C 64,45, H 5,82, N 23,12%; encontrada: C 64,29, H 5,91, N 23,13%.

Exemplo de Referência 8

Por reacção de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com ciclopentilamina de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3 obtém-se 4-ciclopentilaminoimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 114,3°C (inicio); IV (KBr): 3419, 2962, 1543 cm"1; l-H-RMN (CDCI3) : δ 7,9 (1H, s), 7,8-7,0 (5H, m) , 6,2 (1H, d), 4.7 (1H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 2,0-1,3 (4H, m); UV (EtOH): Xmax= 228, 244, 285, 297, 319, 333 nm.

Análise elementar para C15H16N4 (p.m. 252,32): calculada: C 71,40, H 6,39, N 22,20%; encontrada: C 71,13, H 7,30, N 22,29%.

Exemplo 9

Uma mistura de 3,5 g de l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (exemplo 2), 13 mL de hexametil dissilazano, 0,5 g de sulfato de amónio e 8,7 mL de ciclopentilamina é agitada a 120°C num aparelho de Dean-Stark durante 24 h. Após concentração da mistura resultante sob vácuo, adiciona-se água ao residuo e extrai-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são então 16 t. p Li ^—t lavados com água e NaCl saturado, secos e evaporados, obtendo-se assim 1,5 g de um produto em bruto que é subsequentemente cromatografado em S1O2 (eluente: CH2Cl2/AcOEt 97:3). Por recristalização de acetato de etilo, obtém-se 4-ciclopentil-amino-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 167,3°C (inicio); IV (KBr): 3294, 2948, 1544 cm"1; iH-RMN (CDCI3): δ 8,0 (1H, dd), 7,7 (1H, dd), 7,4-7,05 (3H, m), 6,0 (1H, d), 4,6 (1H, m), 2,8 (3H S), 2,3-2,05 (4H, m), 2,0-1,4 (4H, m); UV (EtOH): Xmax= 225, 243, 272, 301, 316, 329 nm. Análise elementar para C16H18N4 (p.m. 266,35): calculada: C 72,15, H 6,81, N 21,03%; encontrada: C 71,86, H 6,81, N 20,79%.

Exemplo de Referência 10

Por reacção de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com ciclohexilamina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se 4-ciclohexilaminoimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 94,0°C (início); IV (KBr): 3227, 2924, 1560 cm-1; l-H-RMN (CDCI3): δ 7,85 (1H, d, J=2 Hz), 7,8-7,4 (3H, m), 7,4-7,1 (2H, m), 6,0 (1H, d), 4,2 (1H, m), 2,3-1,95 (4H, m) , 1,95-0,9 (6H, m); UV (EtOH): Xmax= 225, 242, 283, 294, 316, 330 nm.

Análise elementar para C16H18N4 (p.m. 266,35): calculada: C 72,15, H 6,81, N 21,03%; encontrada: C 72,25, H 7,04, N 21,19%.

Exemplo 11

Por reacção de l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (exemplo 2) com ciclohexilamina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 9, obtém-se 4-ciclohexilamino-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 126,5°C (início); IV (KBr): 3345, 2938, 1546 cm"1; 17

L Í-H-RMN (CDCI3) : ô 8,0 (1H, dd) , 7,7 (1H, dd), 7,5-7,1 (3H, m), 6,0 (1H, d), 4,2 (1H, m), 2,85 (3H, S), 2,3-1,95 (4H, m), 1,95-0,9 (6H m); UV (EtOH): Xmax= 225, 243, 272, 301, 316, 329 nm.

Análise elementar para C17H20N4 (p.m. 280,73): calculada: C 72,83, H 7,19, N 19,98%; encontrada: C 72,21, H 7,54, N 20,14%.

Exemplo 12

Por reacção de 4-cloroimidazo[l,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com piperidina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se 4-(l-piperidinil)imidazo[1,2-aJquinoxalina. P.f. (DSC) = 108,2°C (início); IV (KBr): 3107, 2935, 1517 cm-1; iH-RMN (CDCI3): ô 7,9 (1H, d, J=2 Hz), 7,75-7,4 (3H, m), 7,4-7,1 (2H, m), 4,3 (4H, t), 1,9-1,6 (6H, m) ; UV (EtOH): Xmax= 231, 249, 293, 305, 333 nm.

Análise elementar para C15H16N4 (p.m. 252,32): calculada: C 71,40, H 6,39, N 22,20%; encontrada: C 71,38, H 6,63, N 22,61%.

Exemplo 13

Por reacção de 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-aJquinoxalina (exemplo 2) com piperidina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se l-metil-4-piperidinilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 78,9°C (início); IV (KBr): 3018, 2927, 1502 cm-1; 1H-RMN (CDCI3): δ 8,05 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,5-7,0 (3H, m), 4,25 (4H, t), 2,85 (3H, s), 1,9-1,6 (6H, m); UV (EtOH): Xmax= 249, 281, 297, 310, 329 nm.

Análise elementar para C16H18N4 (p.m. 266,35): calculada: C 72,15, H 6,81, N 21,03%; encontrada: C 71,84, H 7,09, N 20,70%. 18 d

X

Exemplo 14

Por reacção de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com morfolina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se 4-(4-morfolinil)imidazo[l,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 142,8°C (inicio); IV (KBr): 3016, 2962, 1517 cm"1; l-H-RMN (CDCI3): δ 8,0 (1H, s), 7,8-7,5 (3H, m), 7,5-7,2 (2H, m), 4,4 (4H, t), 3,9 (4H, t); UV (EtOH): Xmax= 230, 248, 292, 304, 330 nm.

Análise elementar para C14H14N4O (p.m. 254,29): calculada: C 66,13, H 5,55, N 22,03%; encontrada: c 65,43, H 5,47, N 22,25%.

Exemplo 15

Por reacção de 4-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 1) com N-metilpiperazina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se 4-(N’-metil-piperazinil)imidazo[l,2-a]quinoxalina, que é subsequentemente convertida no dicloridrato por tratamento com HC1 etanólico. P.f. (DSC) = 305,6°C (início); IV (KBr): 2697, 1560, 1508 cm"1; iH-RMN (DMS0-d6/CD30D): δ 8,7 (1H, S largo), 8,3-8,0 (1H, m), 7,8-7,35 (4H, m), 5,5 (4H, t), 3,7-3,3 (4H, m), 2,8 (3H, s); UV (EtOH): Xmax= 230, 291, 304, 320 nm.

Análise elementar para C15H17N5.2HC1 (p.m. 340,25): calculada: C 52,59, H 5,63, N 20,58%; encontrada: C 52,81, H 5,78, N 20,13%.

Exemplo 16

Por reacção de 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 2) com N-metilpiperazina, de acordo com um procedimento que é semelhante ao seguido no exemplo 3, obtém-se l-metil-4-(N'-metilpiperazinil)imidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 108,0°C (início); IV (KBr): 2928, 1535, 1510 cm"1; 19 ρ Lc, ^

ifl-RMN (CDCI3): δ 8,1 (1Η, dd), 7,7, (1Η, dd), 7,4-7,0 (3Η, m), 4,35 (4Η, t), 2,85 (3Η, s), 2,6 (4Η, t), 2,3 (3H, s); UV (EtOH): Xfliax= 228, 248, 279, 309, 325 nm.

Análise elementar para C16H19N5 (p.m. 281,36): calculada: C 68,30, H 6,81, N 24,89%; encontrada: C 68,37, H 7,15, N 25,05%.

Exemplo 17

Por reacção de 2,3,6-tricloroquinoxalina com aminoacetaldeido dimetil acetal, de acordo com um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 1, obtém-se 8-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C). Por reacção deste produto com 1-etilpropilamina de acordo com o método descrito no exemplo 9, obtém-se 8-cloro-4-(1-etilpropilamino)imidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 125,1°C (início); IV (KBr): 3406, 3105, 2964, 1532 cm”1; iH-RMN (CDCI3/CD3OD): δ 8,4 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=2 Hz), 7,8- 7,4 (3H, m), 3,85 (1H, m) , 1,65 (4H, m) , 0,95 (6H, t); UV (EtOH): Xmax= 230, 245, 289, 301, 326 nm.

Análise elementar para C15H17CIN4 (p.m. 288,78): calculada: C 62,39, H 5,93, N 19,40%; encontrada: C 62,17, H 6,02, N 19,46%.

Exemplo 18

Por reacção de 8-cloroimidazo[l,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (exemplo 17) com POCI3, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 1, obtém-se 4,8-dicloroimidazo[1,2-a]quinoxalina que subsequentemente se faz reagir com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtendo-se assim 4-ciclopentilamino-8-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 140,1°C (início); IV (KBr): 3401, 2955, 1554 cm”1; 20 f P ^^ iH-RMN (CDCl 3) : δ 7,8 (1H, d, J=2 Hz), 7,7-7,2 (4H, m) , 6,15 (1H, d), 4,6 (1H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 2,05-1,3 (4H, m); UV (EtOH): Xmax= 229, 245, 289, 301, 326, 340 nm.

Análise elementar para C15H15CIN4 (p.m. 286,76): calculada: C 62,83, H 5,27, N 19,54%; encontrada: C 63,04, H 5,36, N 19,64%.

Exemplo 19

Por reacção de 4,8-dicloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 18) com ciclohexilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclohexilamino-8-cloroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 126,7°C (inicio); IV (KBr): 3413, 2926, 1555 cm"1; iH-RMN (CDCI3): δ 7,85 (1H, s), 7,7-7,2 (4H, m), 6,1 (1H, d), 4,2 (1H, m), 2,3-2,0 (4H, m), 2,0-1,2 (6H, m); UV (EtOH): Xmax= 229, 245, 289, 301, 326, 340 nm.

Análise elementar para C16H17CIN4 (p.m. 300,79): calculada: C 63,89, H 5,70, N 18,63%; encontrada: C 64,07, H 5,79, N 18,80%.

Exemplo 20

Por reacção de 2,3,6-tricloroquinoxalina com propargilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 2, obtém-se 8-cloro-l-metilimidazo[l,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C) e, subsequentemente, 4,8-dicloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. Por reacção deste produto com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclopentilamino-8-cloro-l-metilimidazo[l,2a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 130,5°C (inicio); IV (KBr): 3421, 2954, 1555 cm-1; 1H-RMN (CDCI3): δ 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 7,6 (1H, d, J=9 Hz), 7,35-7,15 (2H, m), 6,1 (1H, d), 4,5 (1H, s), 2,8 (3H, s), 2,4-2,05 (4H, m), 2,0-1,3 (4H, m); UV (EtOH): Xmax= 227, 251, 276, 305, 323, 336 nm. 21 !—i ^^*· •f

Análise elementar para C16H17CIN4 (p.m. 300,79): calculada: C 63,89, H 5,70, N 18,63%; encontrada: C 63,79, H 5,79, N 18,58%.

Exemplo 21

Por reacção de 4,8-dicloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 20) com ciclohexilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclohexilamino-8-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 130,4°C (inicio); IV (KBr): 3410, 2927, 1551 cm"1; l-H-RMN (CDCI3) : δ 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 7,6 (1H, d, J=9 Hz), 7,4-7,2 (2H, m), 6,1 (1H, d), 4,2 (1H, m), 2,8 (3H, 2), 2,3-1,1 (10H, m); UV (EtOH): Xmax= 227, 250, 276, 305, 323, 336 nm. Análise elementar para C17H19CIN4 (p.m. 314,82): calculada: C 64,86, H 6,08, N 17,80%; encontrada: C 64,86, H 6,21, N 17,91%.

Exemplo 22

Por reacção de 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina com aminoacetaldeído dimetil acetal, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 1, obtém-se 7,8-dicloroimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C) e, subsequentemente, 4,7,8-tricloroimidazo[l,2-a]quinoxalina. Por reacção deste produto com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclopentilamino-7,8-dicloroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 139,4°C (inicio); IV (KBr): 3247, 2961, 1589, 1556 cm"1; 1H-RMN (CDCI3): δ 7,8 (2H, m), 7,7 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,2 (1H, d), 4,6 (1H, m), 2,4-1,3 (8H, m); UV (EtOH): ληΆΧ= 235, 274, 292, 304, 330, 345 nm.

Análise elementar para C15H14CI2N4 (p.m. 321,21): calculada: C 56,09, H 4,39, N 17,44%; encontrada: C 56,13, H 4,41, N 17,52%. 22

f Λ V

Lc, t

Exemplo 23

Por reacção de 4,7,8-tricloroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 22) com ciclohexilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclohexilamino-7,8-dicloroimidazo[1,2-ajquinoxalina. P.f. (DSC) = 162,3eC (inicio); IV (KBr): 3332, 2929, 1587, 1550 cm-1; iH-RMN (CDCI3) : ô 7,8 (2H, m) , 7,7 (1H, S), 7,55 (1H, d, J=2

Hz), 6,2 (1H, d), 4,4 (1H, m) , 2,3-1,2 (10H, m) ; UV (EtOH)s ½ax= 234, 274, 292, 304, 330, 345 nm.

Análise elementar para C16H16CI2N41/2H2O (p.m. 344,25): calculada: C 55,82, H 4,98, N 16,28%; encontrada: C 55,83, H 5,00, N 16,31%.

Exemplo 24

Por reacção de 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina com propargilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 2 obtém-se 7,8-dicloro-l-metilimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C) e, subsequentemente, 1-metil-4,7,8-tricloroimidazo[1,2-aJquinoxalina. Por reacção deste produto com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclopentilamino-7,8-dicloro-l-metilimidazo[l,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 213,5°C (inicio); IV (KBr): 3411, 2960, 1548 cm"1; Í-H-RMN (CDCI3): δ 8,0 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,25 (1H, S), 6,2 (1H, d), 4,6 (1H, m), 2,8 (3H, s), 2,3-1,3 (8H, m); UV (EtOH):

Xmcix= 233, 279, 308, 327, 341 nm.

Análise elementar para C16H16CI2N4 (p.m. 335,23): calculada: C 57,33, H 4,81, N 16,71%; encontrada: C 57,41, H 4,82, N 16,68%.

Exemplo 25

Por reacção de 2,3-dicloro-6-fluoroquinoxalina com aminoacetaldeido dimetil acetal, seguindo um procedimento que é 23 ^ ^—ç· semelhante ao descrito no exemplo 1, obtém-se 8-fluoroimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C) e, subsequentemente, 4-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina. Por reacção deste produto com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclopentilamino-8-fluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 85,7°C (inicio); IV (KBr): 3255, 2964, 1551 cm-1; iH-RMN (CDCI3): ô 7,8 (1H, s), 7,7-7,35 (1H, dd, Jhf=16 Hz), 7,5 (1H, d, J=2 Hz), 7,6-7,25 (1H, dd, Jhf=16 Hz), 7,05 (1H, dd), 6,0 (1H, d), 4,55 (1H, m), 2,35-1,3 (8H, m); UV (EtOH): Xmax= 226, 268, 285, 296, 323, 336 nm.

Análise elementar para C15H15FN4 (p.m. 270,31): calculada: C 66,65, H 5,59, N 20,73%; encontrada: C 66,36, H 5,66, N 20,86%.

Exemplo 26

Por reacção de 4-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina (exemplo 25) com ciclohexilamina, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 3, obteve-se 4-ciclohexilamino-8-fluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 157,6°C (inicio); IV (KBr): 3415, 2927, 1556 cm"1; Í-H-RMN (CDC13) : δ 7,8 (1H, dd, 3=2 Hz), 7,7-7,35 (1H, dd, Jhf=16 HZ), 7,55 (1H, d, 3=2 Hz), 7,55-7,25 (1H, dd, JhF=16 Hz), 7,05

(1H, dd), 6,0 (1H, d), 4,25 (1H, m), 2,35-1,2 (10H, m); UV (EtOH): ½ax= 226, 239, 285, 297, 323, 337 nm.

Análise elementar para C16H17FN4 (p.m. 284,33): calculada: C 67,59, H 6,03, N 19,71%; encontrada: C 67,31, H 6,04, N 19,70%.

Exemplo 27

Por reacção de 2,3-dicloro-6,7-difluoroquinoxalina com aminoacetaldeido dimetil acetal, seguindo um procedimento que é semelhante ao descrito no exemplo 1, obtém-se 7,8-difluoroimidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ona (p.f.>300°C) e, 24

subsequentemente, 4-cloro-7,8-difluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina. Por reacção deste produto com ciclopentilamina de acordo com o método descrito no exemplo 3, obtém-se 4-ciclopentilamino-7,8-difluoroimidazo[1,2-a]quinoxalina. P.f. (DSC) = 146,0°C (início); IV (KBr): 3263, 2955, 1554 cm"1; iH-RMN (CDCI3): δ 7,7 (1H, s), 7,65-7,15 (3H, m), 6,1 (1H, d), 4,6 (1H, m), 2,3-1,3 (8H, m); UV (EtOH): λmaχ= 225, 241, 270, 295, 323, 337 nm.

Análise elementar para C15H14F2N4 (p.m. 288,30): calculada: C 62,49, H 4,89, N 19,43%; encontrada: C 62,46, H 5,03, N 19,65%.

Exemplo 28

Ligação a receptores de adenosina. A ligação a receptores Ai (adenosina) foi realizada de acordo com o método descrito em Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1987, 336, 204 em preparações de membranas sinaptossomais de cérebro de rato por incubação de 200 pg de proteínas membranares durante lha 25°C com a substância a ser testada e 0,3 nM de [3H]-DPCPX em 400 pL de Tris.HCl 50 mM pH = 7,4. A ligação não específica foi determinada com 5 nM de R-PIA. A ligação a receptores A foi realizada de acordo com o método descrito em FASEB J. 1989, 3, A1047 em preparações de membranas estriárias de ratos por incubação de 200 pg de proteínas membranares durante lha 25°C com a substância a ser testada, 5 nM de [3H]-CGS21680 5 nM e 50 nM de CPA. A ligação não específica foi determinada com 100 nM de CPA.

As incubações foram bloqueadas por filtração por meio de um colector de células e, após estar completa a separação entre os ligados e os livres, os teores de radioactividade foram avaliados por cintilação líquida. As curvas de concentração-inibição foram obtidas por determinação do deslocamento de 25 \ J-' U κ receptores a pelo menos dez concentrações diferentes da substância de teste (todos os ensaios foram realizados em triplicado). As substâncias testadas foram dissolvidas em sulfóxido de dimetilo e diluídas em tampão Tris.HCl 50 mM pH=7,4. Os valores de IC50 foram determinados por curvas de regressão não-linear e transformados em valores Ki de acordo com a equação de Cheng-Prusoff. A Tabela I apresenta os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 5, 9, 13, 18, 22 e 25 da invenção. TABELA I: Afinidades para receptores de adenosina:

Substância Ki, Αχ (NM) Ki, Ai (μΜ) COMPOSTO DO EX. 5 54 COMPOSTO DO EX. 9 7,9 2,5 COMPOSTO DO EX. 13 _ 2,6 COMPOSTO DO EX. 18 23,5 COMPOSTO DO EX. 22 26,5 COMPOSTO DO EX. 25 84

Exemplo 29

Ensaio de natação forçada

Foi realizado o ensaio descrito por R. D. Porsolt et al. em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1977, 229, 327, que é largamente utilizado como um modelo animal para o estudo da actividade antidepressiva de novos fármacos. Utilizou-se murganhos albinos machos CD 1 pesando 25-35 g.

Uma hora antes da imersão em água, o composto de teste é administrado intraperitonealmente (i.p.) ao animal; o veículo é administrado aos animais de controlo. A duração de permanência na água é de 6'; a partir do 2s até ao 6a minuto mede-se o tempo 26 ! durante o qual o animal permanece imóvel. A Tabela II apresenta os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 9, 13, 16, 18 e 21 da invenção, expressos como a variação percentual do tempo de imobilidade dos animais tratados versus o grupo de controlo. Como a substância de referência utilizou-se o fármaco antidepressivo triciclico desipramina. TABELA II: Ensaio de natação forçada

Substância Dose (mg/kg i.p.) % de variação de tempo de imobilidade vs. C. COMPOSTO DO EX. 9 0,001 -32,8*** COMPOSTO DO EX. 9 0,01 -45,3*** COMPOSTO DO EX. 13 0,1 -23,5* COMPOSTO DO EX. 13 1 -70,7*** COMPOSTO DO EX. 16 0,1 -22,4 COMPOSTO DO EX. 16 1 -51,4*** COMPOSTO DO EX. 18 1 -42,3*** COMPOSTO DO EX. 18 10 -52,8*** COMPOSTO DO EX. 21 0,001 -33,0** COMPOSTO DO EX. 21 0,01 -48,6*** DESIPRAMINA 7,5 -10,4** DESIPRAMINA 30 -41,4*** (***) p<0,001; (**) p<0,01; (*) p<0,05

Exemplo 30

Ensaio de suspensão pela cauda

Foi realizado o ensaio descrito por L. Steru et ai. em Psychopharmacology 1985, 85, 367, que também é largamente utilizado como um modelo animal para a pesquisa de actividade antidepressiva. 27

Utilizou-se murganhos albinos machos CD 1 pesando 25-35 g.

Meia hora antes do ensaio, é administrado ao animal o composto de teste pela via i.p.; aos animais de controlo é administrado o veiculo. 0 murganho é suspenso de uma barra horizontal a cerca de 40 cm do plano de apoio por meio de uma fita adesiva aplicada na extremidade da cauda e fixa a um gancho. O periodo de imobilidade é registado durante 6'. A Tabela III apresenta os resultados obtidos com o composto do exemplo 9 da invenção, como a variação percentual do periodo de tempo de imobilidade dos animais tratados versus o grupo de controlo.

Como a substância de referência utilizou-se o fármaco antidepressivo triciclico desipramina. TABELA III: Ensaio de suspensão pela cauda

Substância Dose (mg/kg i.p.) % de variação de tempo de imobilidade vs. C. COMPOSTO DO EX. 9 0,001 1 ro σ\ COMPOSTO DO EX. 9 0,01 -41,1* COMPOSTO DO EX. 9 0,1 -64,3*** DESIPRAMINA 4 -21,3 DESIPRAMINA 16 -62,4** (***) p<0,001; (**) p<0,01; (*) p<0,05

Lisboa, 12 de Julho de 2000 O AGENTE OEICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

28

Claims (8)

1. u REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   em que: Rl é hidrogénio ou metilo; R2 é hidrogénio, (Ci-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; R3 é hidrogénio, (C1-C8)alquilo de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente substituído com OH, (C3-C8)cicloalquilo; ou R2 e R3 conjuntamente formam ------(CH2)m^ /Z ------(CH2)n em que Z é uma ligação directa, ou 0, NR6, sendo R6 (Ci-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada; m e n, iguais ou diferentes, são 1, 2 ou 3; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou halogéneo seleccionado de Cl, F, Br; com a condição de que quando Ri , R2 / R4, R5 são hidrogénio, R3 não pode ser hidrogénio, (C1-C8)alquilo de cadeia linear ou ramificada, (C3-C8)cicloalquilo; e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Rl ser hidrogénio ou metilo, R2 ser hidrogénio, R3 ser 1 #> “ hidrogénio, (C1-C6)alquilo de cadeia linear ou ramificada que é opcionalmente substituído com OH, (C5-C6)cicloalquilo, R4 e R5 poderem ser iguais ou diferentes e serem hidrogénio, cloro ou flúor.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicações 1 e 2 caracterizado por Ri ser metilo, R2 ser hidrogénio, R3 ser ciclopentilo, R4 e R5 serem ambos hidrogénio.
4. 4. Processo para a preparação de composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II)

   em que R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, com amino acetaldeido dimetil acetal ou com propargil amina, para obter assim, respectivamente, os compostos de fórmulas (III) e (IV)

   n^nhch2= ch

   Cl (IV) em que R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, sendo os referidos compostos subsequentemente ciclizados em meio ácido para dar o composto de fórmula (V) 2 -br ‘· -br ‘·

   H (V) em que Ri é hidrogénio ou metilo, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1; faz-se então reagir o composto (V) com um agente clorante tal como POCI3 para dar o composto de fórmula (VI)

   (VI) em que todos os substituintes são como definidos acima, que se faz subsequentemente reagir com a amina HNR2R3, em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; ou faz-se reagir o composto (V), preparado tal como descrito acima, com um agente sililante, tal como hexametil dissilazano e a amina HNR2R3, em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, a uma temperatura entre 80 e 180°C; ou para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R2 e R3 são ambos hidrogénio, faz-se reagir o composto (VI), 3 preparado tal como descrito acima com hidrazina para dar um composto de fórmula (VII)

   em que Ri, R4 e R5 são tal como definidos na reivindicação 1, que é subsequentemente hidrogenado segundo métodos convencionais.
5. 5. Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 como um principio activo numa dosagem eficaz conjuntamente com um ou mais excipientes convencionais, não-tóxicos.
6. 6. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 como antagonistas de adenosina.
7. 7. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações psiquiátricas.
8. 8. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas do sistema nervoso central. Lisboa, 12 de Julho de 2000 o agente oficial da propriedade industrial

   4