JP3319762B2 - 新規インドール―２，３―ジオン―３―オキシム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、興奮性アミノ酸、たとえばグルタミン酸塩
の作用に拮抗することができる新規インドール−2,3−
ジオン−３−オキシムに関する。本発明はまた本発明の
化学物質（化合物）を製造する方法、この化学物質を含
有する薬剤及びこれを用いる治療方法に関する。 従来技術 神経伝達物質による過剰の興奮は、ニューロンの変性
及び死をもたらす。この変性は、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルタート（NMDA）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５
−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）
レセプター及びカイナートレセプターで興奮性アミノ酸
（EAA）、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩の毒性
促進作用によってある程度媒介されると考えられる。こ
の毒性促進作用は、脳血管性障害、たとえば血栓塞栓性
又は出血性発作の様な状態の領域から生じる脳虚血又は
脳梗塞、脳血管けいれん、低血糖症、心臓停止、けいれ
ん重積状態、周産期仮死、無酸素症、たとえばおぼれ
る、肺手術及び脳外傷の場合に生じる症状並びにラチリ
スム、アルツハイマー病及びハンチングトン疾患でのニ
ューロン損失の原因となる。したがって興奮性アミノ酸
レセプターを遮断することができる化合物は、上記の障
害及び疾病、及び筋萎縮側索硬化症（ALS）、精神分裂
症、パーキンソンシ症候群、てんかん、不安、苦痛及び
薬物嗜癖の治療に有用であると考えられる。 発明の要旨 本発明の目的は、新規インドール−2,3−ジオン−３
−オキシム誘導体である。これは興奮性アミノ酸拮抗物
質であり、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病−これは
拮抗物質に応答する−の治療に有用である。 したがって、第一に本発明は請求の範囲１に記載され
た新規インドール−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体
を提供する。 第二に、本発明は薬剤の製造に本発明の化学物質を使
用することに関する。 第三に、本発明は、本発明の化学物質の治療上有効量
を薬学的に容認された賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と
共に含有する、薬剤を提供する。 第四に、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾
病−その障害又は疾病はグルタミン酸及び（又は）アス
パラギン酸レセプター拮抗剤に応答する−用薬剤の製造
に、本発明の化学物質を使用する方法に関する。 更に、本発明は脳血管性障害、ラチリスム、アルツハ
イマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化症（AL
S）、精神分裂症、パーキンソン症候群、てんかん、不
安、苦痛又は薬物嗜癖の治療用薬剤の製造に本発明の化
学物質を使用する方法に関する。 第五に、本発明はヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病
−その障害又は疾病はグルタミン酸及び（又は）アスパ
ラギン酸レセプター拮抗剤に反応する−を治療する方法
に於て、本発明の化学物質の有効量を、これを必要とす
るヒトを含めた、動物生体に投与することから成る、上
記方法を提供する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツ
ハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化症
（ALS）、精神分裂症、パーキンソン症候群、てんか
ん、不安、苦痛又は薬物嗜癖を治療する方法を提供す
る。 第六に、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾
病−その障害又は疾病はグルタミン酸及び（又は）アス
パラギン酸レセプター拮抗剤に反応する−を治療する方
法に本発明の化学物質を使用する方法に於て、この化学
物質の有効量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生
体に投与することから成る、上記方法に関する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツ
ハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化症
（ALS）、精神分裂症、パーキンソン症候群、てんか
ん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療に、本発明の化学物
質を使用する方法に関する。 第七に、本発明は本発明の化学物質を製造する方法を
提供する。 以下、本発明の他の目的は当業者に明らかになる。 発明の詳細な説明 インドール−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体 第一に、本発明は新規インドール−2,3−ジオン−３
−オキシム誘導体を提供する。新規インドール−2,3−
ジオン−３−オキシムは、一般式（Ｉ） ｛式中、 R¹は水素、アルキル又はベンジルを示す； R³は“Het"又は次式 〔式中、“Het"は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテ
ロ環状環であり、この環はハロゲン、アルキル、アルコ
キシ及びオキソから成る群より選ばれた置換基で場合に
より１回又はそれ以上置換されていてよい、 R³¹,R³²及びR³³のうちの少なくとも１個は独立して水
素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、 R³¹,R³²及びR³³の少なくとも１個は独立して（CH₂）_nR
³⁴（式中、R³⁴はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル
オキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シク
ロアルキル−アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、アラルコキシカルボニル、CONR³⁵R³⁶又は“H
et"を示し、この際R³⁵及びR³⁶は水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアル
キル、アリール、アラルキル又は（CH₂）_ｎ−R³⁷を示
し、この際R³⁷はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル
オキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シク
ロアルキル−アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル又はアラルコキシカルボニルを示す；又はR³⁵
及びR³⁶はこれらが結合するＮ−原子と一緒になって飽
和５−ないし６−員成ヘテロ環状環−これは場合により
別のＮ−原子又はＯ−原子１個を含有する−を形成し、
“Het"は上述の意味を有し、ｎは0,1,2又は３であ
る。） を示す。〕の基を示す； R⁵はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示
し、これらのすべてはハロゲン、CF₃、NO₂、アミノ、ア
ルキル、アルコキシ、フエニル及びSO₂NR⁵¹R⁵²（式中、
R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はアルキルを示すか
又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原子と一緒にな
って飽和４−ないし７−員成単環のヘテロ環状環−これ
は場合により別のＮ−原子又はＯ−原子１個を含有する
−を形成する。）より成る群から選ばれた置換基で１回
又はそれ以上置換されていてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と融合さ
れ、次の二価の残基:a−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b;又は ａ−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; （式中R⁶は水素、アルキル又はCH₂CH₂OHを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示
す。｝ で表わされる化学物質又はその薬学的に容認された塩に
よって示される。 更に好ましい実施態様で、新規インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム誘導体は、上記一般式（Ｉ） 〔式中、 “Het"は一般式（VI） （式中、ｍは1,2,3又は４である。） のラクトン環である。〕によって表わされる。 他の好ましい実施態様で、新規インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム誘導体は、一般式（II） 〔式中、 R¹は水素、アルキル又はベンジルを示す； “Het"は飽和又は不飽和４〜７員成単環のヘテロ環状環
であり、この環はハロゲン、アルキル、アルコキシ及び
オキソから成る群より選ばれた置換基で場合により１回
又はそれ以上置換されていてよい； ｎは０、１、２、または３である； R⁵はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示
し、これらのすべてはハロゲン、CF₃、NO₂、アミノ、ア
ルキル、アルコキシ、フエニル及びSO₂NR⁵¹R⁵²（式中、
R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はアルキルを示すか
又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原子と一緒にな
って飽和４−ないし７−員成単環のヘテロ環状環−これ
は場合により別のＮ−原子又はＯ−原子１個を含有する
−を形成する。）より成る群から選ばれた置換基で１回
又はそれ以上置換されてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と融合さ
れ、次の二価の残基： ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b;又は ａ−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; （式中R⁶は水素、アルキル又はCH₂CH₂OHを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示
す。〕 によって表わされる。 更に好ましい実施態様で、新規インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム誘導体は、上記一般式（II）｛式
中、 ｎは0,1又は２であり、 R⁵はフエニル又はピリジルを示し、これらの双方はハロ
ゲン、CF₃、NO₂、アミノ、アルキル、アルコキシ、フエ
ニル及びSO₂NR⁵¹R⁵²〔式中、R⁵¹及びR⁵²は相互に独立し
て水素又はアルキルを示すか又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが
結合するＮ−原子と一緒になって−（CH₂）_ｍ−鎖（式
中、ｍは2,3,4,5又は６である。）を形成する。〕より
成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され
ていてよい。｝ によって表わされる。 更に好ましい実施態様で、新規インドール−2,3−ジ
オン−３−オキシム誘導体は、一般式（III） （式中、R¹,R⁵,R⁶,“Het"及びｎは上述の意味を有す
る。） によって表わされる。 更なる実施態様で、新規インドール−2,3−ジオン−
３−オキシム誘導体は、一般式（II） 〔式中、“Het"は一般式（VII） （式中ｐは1,2,3又は４である。） のラクトンである。〕 によって表わされる。 もう１つの好ましい実施態様で、新規インドール−2,
3−ジオン−３−オキシム誘導体は、一般式（IV） ｛式中、 R¹は水素、アルキル又はベンジルを示す； R³¹,R³²及びR³³のうちの少なくとも１個は独立して水
素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、 R³¹,R³²及びR³³のうちの少なくとも１個は独立して（CH
₂）_nR³⁴（式中、R³⁴はヒドロキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキ
ニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、
シクロアルキル−アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル又はCONR³⁵R³⁶
を示し、この際R³⁵及びR³⁶は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル又は（CH₂）_ｎ−R³⁷を示し、
この際R³⁷はヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキ
シカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロア
ルキル−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル又はアラルコキシカルボニルを示すか；又はR³⁵及
びR³⁶はこれらが結合するＮ−原子と一緒になって飽和
５−ないし６−員成ヘテロ環状環−これは場合により別
のＮ−原子又はＯ−原子１個を含有する−を形成し、ｎ
は0,1,2又は３である。）を示すかあるいは R³¹,R³²及びR³³のうちの１つは水素又はアルキル、 R³¹,R³²及びR³³のうちの２つは一緒になって一般式（V
I） （式中、ｍは1,2又は３である。） のラクトン環を形成する； R⁵はフエニル、ナフチル、チエニル又はピリジルを示
し、これらのすべてはハロゲン、CF₃、NO₂、アミノ、ア
ルキル、アルコキシ、フエニル及びSO₂NR⁵¹R⁵²（式中、
R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はアルキルを示すか
又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原子と一緒にな
って飽和４−ないし７−員成単環のヘテロ環状環−これ
は場合により別のＮ−原子又はＯ−原子１個を含有する
−を形成する。）より成る群から選ばれた置換基で１回
又はそれ以上置換されていてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と融合さ
れ、次の二価の残基： ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; ａ−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; ａ−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−CH₂−b;又は ａ−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−NR⁶−b; （式中R⁶は水素、アルキル又はCH₂CH₂OHを示す。） によって形成される、５〜７個の原子を有する環を示
す。｝ の化学物質又はその薬学的に容認された塩によって表わ
される。 更に、好ましい実施態様で、新規インドール−2,3−
ジオン−３−オキシム誘導体は、一般式（Ｖ） （式中、R¹,R³¹,R³²,R³³,R⁵及びR⁶は上記の式（IV）で
定義された通りの意味を有する。） で表わされる。 置換基の定義 本発明に於て、アルキルは炭素原子１〜６個を有する
直鎖又は分枝鎖（C₁−C₆アルキル）を示すが、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルに限定さ
れない。本発明の好ましい実施態様に於て、アルキルは
C₁−C₄アルキル、好ましくはC₁−C₃アルキル、最も好ま
しくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示
す。 本発明に於て、シクロアルキルは炭素原子３〜７個を
有する環状アルキル（C₃−C₇シクロアルキル）を示す
が、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルに限定されない。 本発明に於て、アルケニルは少なくとも１個の二重結
合を含む炭素原子２〜６個を有する基（C₂−C₆アルケニ
ル）を示すが、たとえばエテニル、1,2−又は2,3−プロ
ペニル、1,2−、2,3−又は3,4−ブテニルに限定されな
い。 本発明に於て、アルキニルは、少なくとも１個の三重
結合を含む炭素原子２〜６個を有する基（C₂−C₆アルキ
ニル）を示し、たとえばエチニル、1,2−又は2,3−プロ
ピニル、1,2−、2,3−又は3,4−ブチニルに限定されな
い。 本発明に於て、シクロアルキル−アルキルは上述のア
ルキルに結合する上述のシクロアルキルであり、たとえ
ばシクロプロピルメチルを示す。 本発明に於て、アリールは芳香族炭化水素、たとえば
フエニル又はナフチルを示す。 本発明に於て、アラルキルは上述のアルキルに結合す
る上述のアリール、たとえばベンジルを示す。 本発明に於て、アルコキシはアルキル−Ｏ−を示し、
この際アルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、アルコキシカルボニルはアルキル−Ｏ
−CO−を示し、この際アルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、シクロアルコキシカルボニルは、シク
ロアルキル−Ｏ−COを示し、この際シクロアルキルは上
述の意味を有する。 本発明に於て、シクロアルキル−アルコキシカルボニ
ルはシクロアルキル−アルキル−Ｏ−CO−を示し、この
際シクロアルキル−アルキルは上述の意味を有する。 本発明に於て、アルケニルオキシカルボニルはアルケ
ニル−Ｏ−CO−を示し、この際アルケニルは上述の意味
を有する。 本発明に於て、アルキニルオキシカルボニルは、アル
キニル−Ｏ−CO−を示し、この際アルキニルは上述の意
味を有する。 本発明に於て、アリールオキシカルボニルはアリール
−Ｏ−CO−を示し、この際アリールは上述の意味を有す
る。 本発明に於て、アラルコキシカルボニルはアラルキル
−Ｏ−CO−を示し、この際アラルキルは上述の意味を有
する。 本発明に於て、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素を示す。 本発明に於て、アミノはNH₂、NH−アルキル、又はＮ
−（アルキル）_２を示し、この際アルキルは上述の意味
を有する。 更に、本発明の新規インドール−2,3−ジオン−３−
オキシム誘導体は、 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（３−（２−オキソ）テトラヒドロフリル）オキシ
ム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（５−（４−ブロモ−３−メトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（５−（４−ブロモ−３−エトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（N,5−ジメチル−３−オキソ）イソオキサゾ
リルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（Ｎ−メチル−５−ｔ−ブチル−３−オキソ）
イソオキサゾリルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（５−メチル−３−メトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシム；又は ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（５−メチル−３−エトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。 更なる実施態様で、本発明の新規インドール−2,3−
ジオン−３−オキシム誘導体は、１−メチル−８−メチ
ル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（カ
ルボキシメチル）オキシム； １−メチル−８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3
−ジオン−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキ
シム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル）オキシム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2h〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（カルボキシメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ
ム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（イソプロポキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル
オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）オキシ
ム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−フエニルカルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,N−ジ（２−ヒドロキシエチル）カルバモイ
ルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（モルホリノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルメチ
ル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,N−ジ（２−（N,N−ジエチルアミノ）エチ
ル）カルバモイル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（カ
ルボキシメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（２
−ヒドロキシエチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（１
−カルボキシ−１−メチルリチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（エ
トキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（シ
クロプロピルメトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（イ
ソプロポキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（N,
N−ジメチル−カルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピ
ペリジノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）フエ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−
ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピペリジ
ノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（モ
ルホリノカルボニルメチル）オキシム；又は ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−ヒドロキシ酪酸−２−イル）オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である。 立体異性体 本発明の化学物質のいくつかは、（＋）及び（−）型
で並びにラセミ形で存在する。 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活
性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理
して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって
光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体の光学
的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス
上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ
化合物は、たとえばｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル
酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）塩の分別結晶によ
って、その光学的対掌体に分解することができる。本発
明の化学物質も、本発明の化学物質と光学的活性に活性
化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニ
ルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、
（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を
反応させてジアステレオマーアミドの生成によってある
いは本発明の化学物質と光学的活性なクロロギ酸塩等々
を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成
によって分割することができる。 他の光学的異性体分割法は従来知られている。この様
な方法は、Jaques J,Collet A,＆ Wilen S,“Enantiome
rs,Racemates,and Resolutions",John Wiley及びSons,
ニューヨーク（1981）中に記載されている。 更に、オキシムである場合、本発明の化学物質は−Ｃ
＝Ｎ−二重結合の周りの置換基配列に依存して、２つの
形、シン形及びアンチ形で存在することができる。本発
明の化学物質はシン形又はアンチ形であるか又はその混
合物であってよい。 薬学的に容認された塩 本発明の新規インドール−2,3−ジオン−３−オキシ
ム誘導体は、目的とする投与に適するすべての形態で供
給される。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的
に）容認された塩を包含する。 薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付
加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マンデル酸塩、安息
香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハ
ク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−
ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩が挙げられ
る。この様な塩を従来公知の処理によって生成する。 他の塩、たとえばギ酸−これ自体、薬学的に容認され
ない−は、本発明の化学物質及びその薬学的に容認され
た酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩製造に適し
ている。 本発明の化学物質の金属塩としてカルボキシ基を含有
する本発明のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩が
挙げられる。 本発明の化学物質は、薬学的に容認された溶剤、たと
えば水、エタノール等々と共に可溶化された又は溶解さ
れた形で提供される。一般に可溶化された形は本発明の
目的の溶解された形に相当する考えられる。 薬剤 更に、本発明は本発明の化学物質の治療上有効な量を
含有する新規薬剤を提供する。治療に使用される本発明
の化学物質を粗製化学物質の形で投与する場合、有効物
質を、場合により薬剤中に生理学的に容認された塩の形
で、賦形剤１種又はそれ以上、キャリヤー及び（又は）
希釈剤と共に生理学的に容認された塩の形で添加するの
が好ましい。 好ましい実施態様で、本発明は、本発明の化学物質又
はその薬学的に容認された塩又は誘導体をこのための薬
学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合
により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬
剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容
でありかつこれを投与される患者に有害でないという意
味で容認されていなければならない。 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌
下を含めて）、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈
内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する形で
ある。 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の
化学物質を、薬剤及びその単位投薬形とし、固体、たと
えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、
懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充
填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、
直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）使用用
滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単
位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化
合物又は成分含有又は不含で含有し、この様な単位投薬
形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画さ
れた一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠
につき有効成分10mg、又はもっと巾広く、0.1〜100mgを
含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。 本発明の化学物質を、多種の経口及び非経口投薬形で
投与することができる。下記の投薬形は、有効成分とし
て本発明の化学物質又は本発明の化学物質の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明
らかである。 本発明の化学物質から薬剤を製造することに関して薬
学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらか
である。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、
カシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キ
ャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料
として作用してもよい物質１種又はそれ以上であること
ができる。 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、
これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を
有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧
縮される。 粉末及び錠剤は有効物質約５又は10〜約70％を含有す
る。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、テギ
ストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉
は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関
連するキャリヤーによって包まれたカプセルを供給する
キャリヤーとしてのカプセル化材料を用いる有効物質の
調製を含む。同様にカシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カシエ及びロゼンジを経口
投与に適する固形で使用することができる。 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸
グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有
効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで
融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷
却し、それによって固化する。 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の
適するキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、ク
リーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして
製造する。 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たと
えば水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ
る。たとえば非経口注射用液剤をポリエチレングリコー
ル水溶液中の溶液として調製することができる。 本発明による化学物質を非経口投与（たとえば注射、
たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調
製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填され
た注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添
加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦
形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製
剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有
する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によっ
て又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含
無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形で
あってよい。 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解
し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増
粘剤を加えて製造することができる。 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成
分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹
脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化す
ることによって製造することができる。 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変
えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として
溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの
製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、
緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶
化剤等々を含有する。 表皮への局所投与のために、本発明の化学物質を軟
膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチ
として調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増
粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベー
スを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベース
を用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化
剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含
有する。 口中での局所投与に適する薬剤としては風味ベース、
通常シヨ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を
含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及
びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含
有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成
分を含有する洗口剤が挙げられる。 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴
器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬
剤は単−又は多様−投薬形で供給される。点滴器又はピ
ペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又
は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成さ
れる。スプレーの場合、これはたとえば計量して噴霧す
るスプレーポンプによって達成される。 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成され
る。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たと
えばクロロフルオロカーボン（CFC）、たとえばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適す
るガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界
面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投
薬量は計量バルブの供給によって調節される。 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する
粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導
体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン（PVP）中の化学物質の粉末混合
物の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲ
ルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形で、たとえ
ばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パッ
クの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与す
る。 呼吸器官への投与用製剤（鼻腔内製剤を含む）中で、
化学物質はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの
小粒子サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従
来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得ら
れる。 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を
使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形
で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に
再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別
々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠
剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であって
よい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシエ又は
ロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらの
いずれかの適する数であってよい。 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及
び連続注入剤が好ましい製剤である。 生物学的活性及び治療法 本発明の新規のインドール−2,3−ジオン−３−オキ
シム誘導体及びその薬学的に容認された塩は価値ある治
療性質を有する。特に、本発明の新規インドール−2,3
−ジオン−３−オキシム誘導体は、興奮性アミノ酸拮抗
剤であり、興奮性アミノ酸レセプター拮抗剤に応答す
る、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病の治療に有用で
ある。同一の生物学的活性は、本発明の新規インドール
−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体の生理学的代謝物
質にあてはまる。 本発明の化学物質はその生物学的活性に関係する中枢
神経系障害の治療に有用である。更に詳しくは、本発明
の新規インドール−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体
は、AMPA（（RS）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸結合部位で
強い興奮性アミノ酸（EAA）拮抗性質を示す。 したがって本発明の化学物質は、化合物の生物学的活
性に関係する障害又は疾病の治療、緩和又は除去を必要
とする、ヒトを含めた患者に投与される。これは特に脳
虚血、脳梗塞、興奮性アミノ酸依存性（グルタミン酸塩
及び（又は）酒石酸塩依存性を含めて）ラチリスム、ア
ルツハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化
症、精神分裂症、ハーキンソン症候群、てんかん、不
安、苦痛（偏頭痛）、薬物嗜癖及びけいれんである。 したがって、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の障害又
は疾病−その障害又は疾病はグルタミン酸及び（又は）
アスパラギン酸レセプター拮抗剤に応答する−用薬剤の
製造に、本発明の化学物質を使用する方法に関する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツ
ハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化症
（ALS）、精神分裂症、パーキンソニズム、てんかん、
不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療用薬剤の製造に本発明の
化学物質を使用する方法に関する。 また、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の障害又は疾病
−その障害又は疾病はグルタミン酸及び（又は）アルパ
ラギン酸レセプター拮抗剤に反応する−を治療する方法
に於て、化学物質の有効量をこれを必要とするヒトを含
めた、動物生体に投与することから成る、上記方法を提
供する。 更に、本発明は、脳血管性障害、ラチリスム、アルツ
ハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側索硬化症
（ALS）、精神分裂症、パーキンソン症候群、てんか
ん、不安、苦痛又は薬物嗜癖の治療方法を提供する。 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与され
る形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及
び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて
0.1〜1000mg/日、10〜500mg/日、特に30〜100mg/日であ
る。 製造方法 本発明の新規インドール−2,3−ジオン−３−オキシ
ム誘導体は、通常の化学合成法、たとえば実施例中に記
載された方法によって製造される。本発明に記載された
方法の出発化合物は公知であるか又は市販の化学物質か
ら常法で容易に製造される。 ここで記載される反応の最終生成物を、常法、たとえ
ば抽出、結晶、蒸留、クロマトグラフィー等によって単
離することができる。 もう１つの観点で、本発明は 一般式 （式中R¹,R⁵及び“A"は上述の意味を有する。） の化合物と式 （式中R³及びｍは上述の意味を有する。） の化合物を反応させ、場合によりこの様にして得られた
化合物を本発明の他の化合物又はその薬学的に容認され
た塩に通常の方法で変える工程から成る、本発明の化学
物質の製造方法を提供する。 例 本発明を次の例によって更に説明するが本発明の範囲
はこれによって限定されない。 例１ 予備例 トリフルオロ酢酸（150ml）中に４−アセトアミド−
２−メチル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール（10
g）及び臭素（3.0g）を有する溶液を、50℃で40時間攪
拌する。溶液を、減圧で蒸発する。残留物を水（300m
l）中に溶解し、pHを飽和Na₂CO₃で中性に調整する。こ
の処理によって、生成物の結晶性沈澱を生じる。これを
濾過して集める。収量9g、m.p.（融点）145゜−148゜ 例２ 予備例 硝酸カリウム（1.78g、8.56mmol）を、H₂SO₄12ml中に
５−ブロモイソキノリンを有する溶液に徐々に加える。
３時間攪拌した後、反応混合物を、氷上に注ぎ、濃水酸
化アンモニウムで中和する。黄色沈澱物を酢酸エチルで
抽出し（３回）、一緒にされた有機層を飽和NaClで洗滌
し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー分離し（溶離剤としてヘ
キサン中の40％酢酸エチル）、96％の収率で５−ブロモ
−８−ニトロイソキノリンを生じる。 例３ 予備例 無水DMF（20ml）中に５−ブロモ−８−ニトロイソキ
ノリン（0.99g、3.91mmol）及び硫酸ジメチル（0.41m
l）を有する混合物を80℃で24時間加熱する。DMFを減圧
除去し、イソキノリンメチルアンモニウム塩が得られる
（更に精製することなく使用する）。 同様な方法で、次の化合物を製造する： 硫酸ジエチルとの反応によって２−エチル−５−ブロモ
−８−ニトロキノリニウムエチルスルフエート。 例４ 予備例 イソキノリン塩（3.9mmol）を酢酸（10ml）中に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム（0.15g、3.97mmol）を加
える。24時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水
との混合物で希釈し、炭酸カリウムを少しづつ加え、酢
酸を中和する。水性相を酢酸エチルで抽出し（２回）、
飽和NaClで洗滌し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発す
る。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し
（溶離剤としてヘキサン中の30％酢酸エチル）、光に敏
感なＮ−メチル５−ブロモ−８−ニトロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン（0.47g、45％収率）を生じ
る。 Ｎ−エチル−５−ブロモ−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを同一処理に従って製造する。 例５ 予備例 ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ イソインドール（0.2g）、ホウ酸フエニ
ル（137mg）、テトラキス（トリフエニルホスフィン）
パラジウム

〔０〕（26mg）、NaHCO₃（315mg）の混合物
を、水（3.75ml）及びジメトキシエタン（7.5ml）の混
合物中で90分間還流温度で攪拌する。室温に冷却した
後、反応混合物をEtOAc（25ml）とNaOH水溶液（２×5m
l、1N）に分配する。次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し、
蒸発して４−アセトアミド−７−フエニル−２−メチル
−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.160−62℃
を生じる。 同様な方法で次の化合物を、適当な臭化物及びホウ酸
から製造する： ４−アセトアミド−７−フエニル−２−エチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.67−68℃； ４−アセトアミド−７−（１−ナフチル）−２−メチル
−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.260−62
℃； ４−アセトアミド−５−ニトロ−７−フエニル−２−メ
チル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.270−
72℃； ５−アセトアミド−２−メチル−６−ニトロ−８−フエ
ニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、m.p.214
−217℃； ２−メチル−５−フエニル−８−ニトロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、m.p.75−78℃（ホウ酸フエ
ニルと５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリンとの反応から）； ２−メチル−５−（４−クロロフエニル）−８−ニトロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、m.p.162−16
3℃； ２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフエニル）
−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、m.p.133−134℃． ２−メチル−５−（４−フルオロフエニル）−８−ニト
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、m.p.159−
160℃． ５−アセトアミド−２−メチル−８−フエニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン、m.p.140−143℃． 例６ 予備例 ４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−2H−1,
3−ジヒドロ−イソインドール（8mmol）、ジエチル（３
−ピリジル）ボラン、テトラキス（トリフエニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（400mg）、粉末化された水酸
化カリウム（32mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム（4mmol）の混合物を、THF（50ml）中で48時間還流す
る。次いで混合物を室温に冷却する。その後EtOAc（100
ml）を加える。得られた混合物を濾過助剤によって濾過
し、濾液を蒸発する。残留物を水（50ml）とジエチルエ
ーテル（25ml）に分配する。この処理によって生成物の
結晶性沈澱を生じる。これを濾過によって集め、水とジ
エチルエーテルで洗滌する。m.p.180−86℃． 例７ 予備例 ４−アセトアミド−７−フエニル−２−メチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.6g）を、硫酸（66
％、25ml）中で48時間、80℃で攪拌しながら加熱する。
その後溶液を氷上に注ぎ、次いでNaOH水溶液で中和す
る。沈澱した生成物を、濾過によって集め、水洗する。
m.p.154−55℃． 同様な脱アセチル化で次の化合物が得られる： ４−アミノ−７−（１−ナフチル）−２−メチル−2H−
1,3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.145−48℃； ４−アミノ−５−ニトロ−７−フエニル−２−メチル−
2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール、m.p.170−72℃ ５−アミノ−２−メチル−６−ニトロ−８−フエニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、m.p.128−130
℃； ４−アミノ−７−フエニル−２−エチル−2H−1,3−ジ
ヒドロ−イソインドールハイドロクロライド、m.p.222
−225℃；及び ５−アミノ−２−メチル−８−フエニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、m.p.273−275℃． 例８ 予備例 ８−アミノ−２−メチル−５−フエニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリンハイドロライド、m.p.210
−21℃、８−アミノ−２−メチル−５−（４−フルオロ
フエニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
m.p.141℃、８−アミノ−２−メチル−５−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリン、m.p.132−134℃、及び８−アミノ−２−
メチル−５−（４−クロロフエニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリンハイドロクロライド、m.p.213
−215℃、が触媒としてPd/C及び溶剤としてエタノール
を用いて水素化してすべて得られる。 例９ 予備例 水（60ml）中に４−アミノ−７−フエニル−２−メチ
ル−2H−1,3−ジヒドロ−イソインドール（2.0g、9mmo
l）、濃塩酸（0.83ml）、クロラール（1.5ml）、Na₂SO₄
（10g）、Na₂OH（2.0g）を有する混合物を、２時間還流
し、その後冷却し、飽和NaHCO₃で中和する。水溶液を、
塩化メチレン（100ml）中に溶解された油状残留物から
デカントする。この溶液をNa₂SO₄を介して乾燥し、溶剤
を蒸発によって除去する。残留物をメタンスルホン酸
（3ml）中に溶解し、30分間120℃に加熱する。環境温度
に冷却後、溶液を水（20ml）で希釈し、飽和Na₂CO₃で中
和する。不純生成物を濾過する。溶離剤として塩化メチ
レン／アセトン／メタノール（4:1:1）を用いてシリカ
ゲル上でカラム精製した後、純粋な７−メチル−５−フ
エニル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−
ｃ〕ジピロロ−2,3−ジオン、m.p.187−90℃が得られ
る。 同様な方法で次の化合物を製造する： ７−エチル−５−フエニル−1,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロロ−2,3−ジオン、m.p.
＞250℃（分解）； ７−メチル−５−（１−ナフチル）−1,6,7,8−テトラ
ヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロロ−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、低収率、m.p.＞300℃； ７−メチル−５−（３−ピリジル）−1,6,7,8−テトラ
ヒドロベンゾ〔2,1−b:3,4−ｃ〕ジピロロ−2,3−ジオ
ン−３−オキシム、NMR（¹H,500MHz,6−Ｄ DMSO）:2.5
ppm（3H,S）、3.8ppm（2H,S）、3.9ppm（2H,S）、6.5−
8.7ppm（5H芳香族、1S,4M）、11.0ppm（1H,S、NH）13.4
ppm（1H,S,NOH）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、m.
p.280−82℃； ８−メチル−５−（４−クロロフエニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−〕イソキノリン−2,3
−ジオン、m.p.225℃（分解）； ８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフエニル）
−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソ
キノリン−2,3−ジオン、m.p.220−25℃； ８−メチル−５−（４−フルオロフエニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン、m.p.220−21℃；及び ７−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔2,3−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン、m.
p.＞300℃． 例10 予備例 ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン4g
を氷冷クロロスルホン酸（20ml）に少しづつ分けて加え
る。溶液を氷上で冷却する前に1/2時間室温で攪拌す
る。次いで過剰のクロロスルホン酸を慎重に分解する。
水40mlを加えた後、塩化スルホニルの重い沈澱が得られ
る。この固体を濾過し、水洗し、その後乾燥せずにテト
ラヒドロフラン（100ml）中に溶解する。この溶液に、
テトラヒドロフラン中にジメチルアミンを有する溶液
（100ml、0.5M）を滴加する。最終混合物を３時間室温
で攪拌し、，次いで蒸発する。油状残留物を、水／酢酸
エチルに分配する。有機相を0.5N塩酸100mlで抽出す
る。水性相を分離し、pHを９に調整する。これによって
粗生成物が沈澱し、カラムクロマトグラフィーで精製す
る。 ８−メチル−５−（４−ピペリジノスルホニル）フエ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−
ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン、m.p.＞300℃を同様に
製造する。 例11 予備例 NaH60％（110mg、2.8mmol）を、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中に８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチ
ルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン
（1g,2.5mmol）を有する混合物に０℃で加える。混合物
を０℃で10分間攪拌する。ヨウ化メチル（175μｌ、2.8
mmol）を加え、混合物を１時間、環境温度で攪拌する。
反応混合物を水（20ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×25m
l）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、蒸発する。溶離剤としてジクロロメタン／アセト
ン／メタノール（8:1:1）を用いてシリカゲル上で精製
後、純粋１−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−
ジメチルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオ
ンが得られる。 収量160mg、m.p.232−240℃（分解）． 次の化合物が同様に得られる： １−メチル−８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジ
オン． 例12 予備例 1a）乾燥ジメチルホルムアミド（500ml）中にＮ−ヒド
ロキシフタルイミド（48.9g、305.37mmol）及びエチル
２−ブロモアセタート（51.0ml、459.8mmol）を有する
溶液に、トリエチルアミン（84.6ml、610.74mmol）を加
え、混合物を室温で一晩攪拌する。沈澱を濾過し、ジメ
チルホルムアミドで洗滌する。濾液を蒸発し、残留物を
希塩酸（450ml、0.7M）と共に攪拌する。沈澱を濾過
し、乾燥する。収量:72.4g. 1b）化合物Ｎ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド
を、同様に1,2−ジブロモエタン及びＮ−ヒドロキシフ
タルイミドから製造する。 2a）上記ａ）で得られた生成物（72.0g、288.9mmol）
を、6M HCl（720ml）中に懸濁する。混合物を100℃で
1.5時間攪拌する。混合物を攪拌しながら、室温に冷却
する。沈澱を濾過し、濾液を蒸発して濃縮する。残留物
に、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固する。次いで得
られた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物と共に
攪拌する。この処理によって生成物が沈澱し、濾過し、
乾燥する。濾液を蒸発乾固し、残留物をメタノールで粉
砕する。これによって生成物が沈澱し、濾過し、乾燥す
る。全収量は25.6gである。 2b）化合物Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシル
アミンハイドロクロライドを、上記1b）で得られた化合
物から同様に製造する。 例13 水（75ml）中に８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン（2.6g、8mmol）を有する懸濁液を還流加
熱する。例12（2a）の生成物（1.1g、8.7mmol）を加
え、30分間、加熱を続ける。室温に冷却後、沈澱した生
成物を濾過する。 ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔2,3−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム、収量3.27g、m.
p.283−285℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（カ
ルボキシメチル）オキシム ハイドロクロライド、 m.p.＞338℃（分解）； １−メチル−８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジ
オン−３−Ｏ−（カルボキシメチル）オキシムハイドロ
クロライド、m.p.180−194℃（分解）； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
Ｏ−（カルボキシメチル）オキシムハイドロクロライ
ド、m.p.277−285℃（分解）； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（２
−ヒドロキシエチル）オキシム、m.p.163℃（分解）； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
３−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル）オキシムメタンスルフアート、m.p.250℃（分
解）； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（１
−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシムハイドロク
ロライド、m.p.250℃（分解;220℃で暗色）；及び ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシム
ハイドロクロライド、m.p.250℃（分解;220℃で暗
色）． 例14 乾燥エタノール（50ml）中の８−メチル−５−（４−
（N,N−ジメチルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン
−2,3−ジオン（3.0g、7.5mmol）を還流加熱する。エー
テル（２〜3ml、0.9M）中の例12の化合物（2.4g、18.8m
mol）及びHClを加え、還流を48時間続ける。エーテル中
のHClをこの期間中に間隔をおいて更に加える。混合物
を蒸発し、残留物を水と共に攪拌し、飽和NaHCO₃で中和
する。混合物を濾過し、溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール／アセトン（4:1:1）を用いてシリカゲル上
で精製後、純粋８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチ
ルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン
−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシムが得
られる。 化合物１−メチル−８−メチル−５−フエニル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリ
ン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチ
ル）オキシムハイドロクロライド、m.p.271−275℃（分
解）を同様に製造する。 例15 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモ
イル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロ
ロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−
（カルボキシメチル）オキシム、HCl（1g、2.1mmol）を
乾燥テトラヒドロフラン中で還流加熱する。カルボニル
ジイミダゾール（３×4g、9.5mmol）を15分間隔で加え
る。カルボニルジイミダゾールの添加後、還流を30分間
続ける。冷却後、乾燥エタノール（1ml、16mmol）を加
え、混合物を室温で一晩攪拌する。溶剤を蒸発によって
除去する。残留物を水及びNaHCO₃と共に攪拌する。生じ
た結晶性生成物、８−メチル−５−（４−（N,N−ジメ
チルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオ
ン−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシムを
濾過し、乾燥する。m.p.＞300℃（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシム、m.p.29
4℃（分解）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（イソプロポキシカルボニルメチル）オキシム、
m.p.174−176℃（分解）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル
オキシム、m.p.159−169℃； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
スルフアモイル）フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（エトキシカルボニルメチル）オキシム、m.p.287−3
00℃（分解）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシム、m.
p.295℃（176℃分解）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）オキシ
ム、m.p.194−196℃； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシム、m.
p.219−221℃； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（Ｎ−フエニルカルバモイルメチル）オキシム、
m.p.208−210℃； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,−ジ（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル
メチル）オキシム、m.p.136−144℃（分解）； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（モルホリノカルボニルメチル）オキシム、m.p.
216−217℃； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルメチ
ル）オキシム、m.p.170−172℃； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
−Ｏ−（N,N−ジ（２−（N,N−ジエチルアミノ）エチ
ル）カルバモイル）オキシム、油状物； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（シ
クロプロピルメトキシカルボニルメチル）オキシム、m.
p.143−145℃； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（イ
ソプロピオキシカルボニルメチル）オキシム、m.p.＞30
0℃； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（N,
N−ジメチル−カルバモイルメチル）オキシム、m.p.183
−185℃； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピ
ペリジノカルボニルメチル）オキシムメタンスルフアー
ト、m.p.200−211℃（分解）； ８−メチル−５−（４−ピペリジノスルホニル）フエニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕
イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピペリジノカ
ルボニルメチル）オキシムメタンスルフアート、m.p.19
5−215℃（分解）；及び ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（モ
ルホリノカルボニルメチル）オキシム、m.p.222−224
℃． 例16 予備例 ３−メトキシ−５−メチルイソオキサゾール エーテル（100ml）中に３−ヒドロキシ−５−メチル
イソオキサゾール（13.5g136mmol）を有する溶液に、持
続する黄色が得られるまでジアゾメタンを加える。反応
を室温でもう30分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残留
物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物
9gが得られる。 例17 予備例 ３−ヒドロキシ−4,5−ジメチルイソオキサゾール メタノール／水（1:5,60ml）中にヒドロキシアミンハ
イドロクロライド（12.1g、0.17mol）を有する溶液に、
水20ml中の水酸化ナトリウム（7.7g、0.19モル）を加え
る。反応物を−70℃に冷却し、濾過する。冷たい（−70
℃）濾液を、メタノール／水（1:5,60ml）中にエチル−
２−メチルアセトアセタート（12.5g、87mmol）と水酸
化ナトリウム（3.6g、90mmol）を有する冷たい溶液（−
70℃）に加える。反応物を−70℃でもう２時間攪拌す
る。アセトン（13ml）を加え、反応物を80℃に加熱され
た10％塩酸水溶液に注ぐ。最終混合物をもう30分間75−
80℃で保つ。エーテル（６×150ml）で抽出し、一緒に
された抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤
を蒸発して、所望の生成物8.1gが得られる。次の化合物
を同様に製造する： ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−タートブチルイソオ
キサゾール． 例18 予備例 N,4,5−トリメチル−３−イソオキサゾロン エーテル（50ml）中に３−ヒドロキシ−4,5−ジメチ
ルイソオキサゾール（7g、62mmol）を有する溶液に持続
する黄色が得られるまでジアゾメタンを加える。反応物
を室温でもう30分間攪拌する。エーテルを蒸発し、残留
物を溶離剤としてエーテルを用いてシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物
4gが得られる。 次の化合物を同様に製造する： N,4−ジメチル−５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾロ
ン；及び３−メトキシ−4,5−ジメチルイソオキサゾロ
ン． 例19 予備例 ３−メトキシ−４−ブロモ−５−ブロモメチル−イソオ
キサゾール テトラクロロメタン（120ml）中に、還流加熱された
３−メトキシ−５−メチルイソオキサゾール（9g、79.6
mmol）を有する溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1
7.7g、99.5mmol）を２時間かけて４回に分けて加える。
触媒量の過酸化ベンゾイルをＮ−ブロモスクシンイミド
の第一回目及び第三回目と同時に加える。濾液を蒸発乾
固し、溶離剤として石油エーテル／エーテル（3:2）を
用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによっ
て残留物を精製する。所望の生成物10gが得られる。 次の化合物を同様に製造する： ４−ブロモメチル−N,5−ジメチル−３−イソオキサゾ
ロン； ４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−５−ｔ−ブチル−３−
イソオキサゾロン；及び ４−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチルイソオキ
サゾール． 例20 予備例 α−フタルイミドオキシ−γ−ブチロールアセトン、ハ
イドロクロライド ジメチルホルムアミド（50ml）中にα−ブロモ−γ−
ブチロールアセトン（3.0ml、36mmol）を有する溶液
に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（4.6g、28mmol）、次
いでトリエチルアミン（7.7ml、56mmol）を加える。４
時間室温で攪拌後、反応物を濾過し、オイルポンプを用
いて蒸発乾固する。塩酸（1M、28ml）及び水（20ml）を
加える。沈澱を濾過し、水洗する。空気中で乾燥し、ベ
ージュ色結晶7.1gを生じる。 次の化合物を同様に製造する： ４−ブロモ−３−メトキシ−５−フタルイミドオキシエ
チルイソオキサゾール； N,5−ジメチル−４−フタルイミドオキシメチル−３−
イソオキサゾロン； Ｎ−メチル−４−フタルイミドオキシメチル−５−ｔ−
ブチル−３−イソオキサゾロン；及び ４−フタルイミドオキシメチル−３−メトキシ−５−メ
チルオキサゾール． 例21 予備例 α−アミノオキシ−γ−ブチロラクトンハイドロクロラ
イド α−フタルイミドオキシ−γ−ブチロラクトン（1.0
g、4mmol）を塩酸（1M、10ml）に還流した加える。５分
後、還流で５分間氷上で反応物を冷却し、濾過する。濾
液を蒸発乾固する。トルエンを加え、残存する水を共沸
蒸留で除去する。所望の生成物0.75gが得られる。 次の化合物を同様に製造する： ４−ブロモ−３−メトキシ−５−アミノオキシメチルイ
ソオキサゾールハイドロクロライド； N,5−ジメチル−４−アミノオキシメチル−３−イソオ
キサゾロンハイドロクロライド； Ｎ−メチル−４−アミノオキシメチル−５−ｔ−ブチル
−３−イソオキサゾロンハイドロクロライド；及び ４−アミノオキシメチル−３−メトキシ−５−メチルイ
ソオキサゾールハイドロクロライド． 例22 還流に加熱されたメタノール（30ml）中に８−メチル
−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイル）フエニ
ル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,
2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン（1.06g、2.7mmol）
を有する溶液に、温かいメタノール（10ml）中に溶解さ
れたα−アミノオキシ−γ−ブチロラクトン（0.75g、4
mmol）を加える。黄色結晶が沈澱する。反応物をもう15
分間還流で加熱し、室温に冷却する。生成物を濾過し、
冷メタノールで洗滌する。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（３−（２−オキソ）テトラヒドロフリル）オキシ
ム、ハイドロクロライド0.88gが得られる。m.p.245℃
（分解）． 次の化合物を同様に製造する： ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（５−（４−ブロモ−３−エトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシムハイドロクロライド、m.p.265℃
（分解）； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（N,5−ジメチル−３−オキソ）イソオキサゾ
リルメチル）オキシムハイドロクロライド、m.p.260℃
（分解）； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（Ｎ−メチル−５−ｔ−ブチル−３−オキソ）
イソオキサゾリルメチル）オキシムハイドロクロライ
ド、m.p.260℃（分解）；及び ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−（５−メチル−３−エトキシ）イソオキサゾリ
ルメチル）オキシムハイドロクロライド． 例23 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモ
イル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H
−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
Ｏ−（３−（２−オキソ）テトラヒドロフリル）オキシ
ム（0.6g）を室温で24時間、水（5ml）及びpH約12を保
証する量の1N NaOH水溶液中で攪拌する。反応混合物を
酢酸エチルで抽出する。水性層を分離し、減圧で容量2m
lに減少させる。イソプロパノール（10−15ml）を添加
して、目的化合物の黄色固形沈澱が得られる。 ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
−（４−ヒドロオキシ酪酸−２−イル）オキシムナトリ
ウム塩、m.p.＞200℃（分解;190℃で暗色）． 例24 生物学的活性 試験管内活性（レセプター親和性）テストで、本発明
の化学物質をAMPAレセプターに対するその親和性につい
てテストする。 Ｌ−グルタミン酸塩（GLU）は、哺乳類の中枢神経系
の主要な興奮性神経伝達物質である。電気−生理学的−
及び結合研究から、GLUレセプターには少なくとも３つ
のサブタイプがあると考えられる。これらは仮にＮ−メ
チル−Ｄ−アスパルタート（NMDA）レセプター、キスキ
ュラートレセプター及びカイナートレセプターと名づけ
られる。AMPAは、伝統的に名づけられたキスキュラート
レセプターに対する有効かつ選択的作動薬であると数年
来周知である。AMPAによるキスキュラートレセプターの
活性化は脱分極化を生じるNa⁺流入及びK⁺流出に関係す
る。³H−AMPAは、イオン誘起型キスキュラート（AMPA）
レセプターを標識するための選択的放射性リガンドであ
る。 組織調製物 他に明記しない限り、調製を０〜４℃で行う。雄性ウ
スターラット（150〜200g）からの大脳皮質を、５〜10
秒間トリスHCl（30mM、pH7.4）中でウルトラ−タラック
ス^TMホモジナイザーを用いて均一化する。懸濁液を27,0
00xgで15分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝剤で洗滌
する（27,000g xgで10分間遠心分離）。洗滌されたペレ
ットを緩衝剤20ml中に均一化し、30分間（37℃の）水浴
上でインキュベートし、内在性グルタミン酸塩を除去
し、次いで10分間27000xgで遠心分離する。ペレット
を、緩衝剤中で均一化し、10分間、27,000xgで遠心分離
する。最終ペレットを緩衝剤30ml中に再懸濁し、調製物
を凍結し、−20℃で保存する。 検定 膜調製物を解凍し、２℃で10分間27,000xgで遠心分離
する。ペレットをウルトラ−タラックス^TMホモジナイザ
ーを用いて2.5mMCaCl₂、pH7.4を含有する30mMトリス−H
Cl20mlで２回洗滌し、10分間、27000xgで遠心分離す
る。最終ペレットを2.5mMCaCl₂及び100mM KSCN、pH7.4
（原組織ｇあたり100ml）を含有する30mMトリス−HCl中
に再懸濁し、結合検定に使用する。0.5（0.2）mlのアリ
コートをテスト液25（20）μｌ及び³H−AMPA（5nM、最
終濃度）25（20）μｌに加え、混合し、30分間２℃でイ
ンキュベートする。非特異的結合をＬ−グルタミン酸塩
（0.6mM、最終濃度）を用いて測定する。 インキュベーション後、550μｌサンプルを氷冷され
た緩衝剤5mlに加え、ワットマン^TMGF/Cガラスファイバ
ーフィルター上に吸引下に直接注ぎ、すぐに氷冷された
緩衝剤5mlで洗滌する。サンプル240μｌをスカトロン^TM
セルハーベスターを用いてガラスファイバロフィルター
上で濾過する。フィルター上で放射活性の量を、通常の
液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的
結合は全結合から非特異結合を差し引く。 テスト値は、IC₅₀（50％まで³H−AMPAの特異的結合を
阻害するテスト物質の濃度（μＭ）として表わされる。
このテストから、本発明の８−メチル−５−（４−（N,
N−ジメチルスルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3
−ジオン−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキ
シムはIC₅₀値0.1μＭを有し、本発明の８−メチル−５
−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイル）フエニル）
−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−
ｈ〕イソノキリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（３−（２
−オキソ）テトラヒドロフリル）オキシムIC₅₀値0.15μ
Ｍを有し、そして本発明の８−メチル−５−（４−（N,
N−ジメチルスルフアモイル）フエニル）−６−７−８
−９−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノ
リン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（４−ヒドロキシ酪酸−
２−イル）オキシムIC₅₀値0.05μＭを有することが分
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ １５０ １５０ (56)参考文献 国際公開94／26747（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／8494（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／8495（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 102 A61K 31/40 A61K 31/47 A61K 31/55 C07D 487/04 137 C07D 487/04 150 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ｛式中、 R¹は水素又はC_1-6アルキルを示す； R³は“Het"又は次式 〔式中、 “Het"はテトラヒドロフラニル−又はイソオキサゾリル
   環であり、この環は場合によりハロゲン、C_1-6アルキ
   ル、C_1-6アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた
   置換基で場合により１回以上置換されていてよい、 R³¹,R³²及びR³³のうちのうちの少なくとも１個は独立し
   て水素、C_1-6アルキル又はヒドロキシ−C_1-6アルキルで
   あり、 R³¹,R³²及びR³³のうちの少なくとも１個は独立して（CH
   ₂）n R³⁴（式中R³⁴はヒドロキシ、カルボキシ、C_1-6ア
   ルコキシカルボニル、C_3-7シクロアルキル−C_1-6アルコ
   キシカルボニル、CONR³⁵R³⁶又は“Het"を示し、この際R
   ³⁵及びR³⁶は水素、C_1-6アルキル、ヒドロキシ−C_1-6ア
   ルキル、フェニル又は（CH₂）ｎ−R³⁷を示し、この際R
   ³⁷はヒドロキシ、C_1-6アルコキシカルボニル又はC_3-7シ
   クロアルキル−C_1-6アルコキシカルボニルを示すか；又
   はR³⁵及びR³⁶はこれらが結合するＮ−原子と一緒になっ
   て飽和６−員成ヘテロ環状環−これは場合により別のＯ
   −原子１個を含有する−を形成し、“Het"は上述の意味
   を有し、ｎは0,1又は２である。）を示し、 R³¹,R³²及びR³³のうちの残りは独立して水素、C_1-6アル
   キル、ヒドロキシ−C_1-6アルキル又は−（CH₂）ｎ−R³⁴
   （式中、R³⁴は上記に定義した通りである。）を示
   す。〕 の基を示す； R⁵はフエニルであり、これはSO₂NR⁵¹R⁵² ［式中、R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はC_1-6アル
   キルを示すか又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原
   子と一緒になって鎖−（CH₂）ｍ−（式中、ｍは４であ
   る。）を形成する。］ によって置換されていてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と縮合さ
   れ、次の二価の残基： ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; （式中、R⁶は水素又はC_1-6アルキルを示す。）によって
   形成される環を示す。｝ で表わされるインドール−2,3−ジオン−３−オキシム
   誘導体又はその薬学的に容認された塩。
2. 【請求項２】一般式（II） 〔式中、 R¹が水素又はC_1-6アルキルを示す； “Het"はテトラヒドロフラニル−又はイソオキサゾリル
   環であり、この環は場合によりハロゲン、C_1-6アルキ
   ル、C_1-6アルコキシ及びオキソから成る群より選ばれた
   置換基で場合により１回以上置換されていてよい、 ｎは0,1又は２である； R⁵はフエニルであり、これはSO₂NR⁵¹R⁵² ［式中、R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はC_1-6アル
   キルを示すか又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原
   子と一緒になって鎖−（CH₂）ｍ−（式中、ｍは４であ
   る。）を形成する。］ によって置換されていてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と縮合さ
   れ、次の二価の残基： ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; （式中、R⁶は水素又はC_1-6アルキルを示す。） によって形成される環を示す。〕 で表される請求の範囲１又は２記載のインドール−2,3
   −ジオン−３−オキシム誘導体。
3. 【請求項３】８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
   スルフアモイル）フエニル）−６−７−８−９−テトラ
   ヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジ
   オン−３−Ｏ−（５−（４−ブロモ−３−メトキシ）イ
   ソキサゾリルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（５−（４−ブロモ−３−エトキシ）イソオキサゾリ
   ルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（４−（N,5−ジメチル−３−オキソ）イソオキサゾ
   リルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（４−（Ｎ−メチル−５−ｔ−ブチル−３−オキソ）
   イソオキサゾリルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（４−（５−メチル−３−メトキシ）イソオキサゾリ
   ルメチル）オキシム； 又は ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（４−（５−メチル−３−エトキシ）イオキサゾリル
   メチル）オキシム；又はその薬学的に容認された塩であ
   る、請求の範囲１又は２記載のインドール−2,3−ジオ
   ン−３−オキシム誘導体。
4. 【請求項４】“Het"が一般式（VII） （式中、ｐは２である。） で表わされるラクトンである、請求の範囲１又は２記載
   のインドール−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体。
5. 【請求項５】８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
   スルフアモイル）フエニル）−６−７−８−９−テトラ
   ヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジ
   オン−３−Ｏ−（３−（２−オキソ）テトラヒドロフリ
   ル）オキシム又はその薬学的に容認された塩である、請
   求の範囲１又は２記載のインドール−2,3−ジオン−３
   −オキシム誘導体。
6. 【請求項６】一般式（IV） ｛式中、 R¹が水素又はC_1-6アルキルを示す； R³¹,R³²及びR³³のうちのうちの少なくとも１個は独立し
   て水素、C_1-6アルキル又はヒドロキシ−C_1-6アルキルで
   あり、 R³¹,R³²及びR³³のうちの少なくとも１個は独立して（CH
   ₂）n R³⁴（式中R³⁴はヒドロキシ、カルボキシ、C_1-6ア
   ルコキシカルボニル、C_3-7シクロアルキル−C_1-6アルコ
   キシカルボニル、CONR³⁵R³⁶又は“Het"を示し、この際R
   ³⁵及びR³⁶は水素、C_1-6アルキル、ヒドロキシ−C_1-6ア
   ルキル、フェニル又は（CH₂）ｎ−R³⁷を示し、この際R
   ³⁷はヒドロキシ、C_1-6アルコキシカルボニル又はC_3-7シ
   クロアルキル−C_1-6アルコキシカルボニルを示すか；又
   はR³⁵及びR³⁶はこれらが結合するＮ−原子と一緒になっ
   て飽和６−員成ヘテロ環状環−これは場合により別のＯ
   −原子１個を含有する−を形成し、“Het"は上述の意味
   を有し、ｎは0,1又は２である。）を示し、 R³¹,R³²及びR³³のうちの残りは独立して水素、C_1-6アル
   キル、ヒドロキシ−C_1-6アルキル又は−（CH₂）ｎ−R³⁴
   （式中、R³⁴は上記に定義した通りである。）を示
   す。〕 の基を示すかあるいは R³¹,R³²及びR³³のうちの１つは水素又はC_1-6アルキルを
   示し、 R³¹,R³²及びR³³のうちの２つは一緒になって一般式（V
   I） （式中ｍは２である。） のラクトン環を形成する； R⁵はフエニルであり、これはSO₂NR⁵¹R⁵² ［式中、R⁵¹及びR⁵²は相互に独立して水素又はC_1-6アル
   キルを示すか又はR⁵¹及びR⁵²はこれらが結合するＮ−原
   子と一緒になって鎖−（CH₂）ｍ−（式中、ｍは４であ
   る。）を形成する。］ によって置換されていてよい； “A"は“a"と“b"で示された位置でベンゾ環と縮合さ
   れ、次の二価の残基： ａ−CH₂−NR⁶−CH₂−CH₂−b; （式中、R⁶は水素又はC_1-6アルキルを示す。）によって
   形成される環を示す。｝ で表わされる、請求の範囲１記載のインドール−2,3−
   ジオン−３−オキシム誘導体又はその薬学的に容認され
   た塩。
7. 【請求項７】１−メチル−８−メチル−５−フエニル−
   6,7,8,9−テトラヒドロ−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリ
   ン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（カルボキシメチル）オキ
   シム； １−メチル−８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テ
   トラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3
   −ジオン−３−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキ
   シム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
   スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
   −ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
   Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
   スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
   −1H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−
   ３−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
   ル）オキシム； １−メチル−８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチル
   スルフアモイル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
   −ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−
   Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ
   ム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（イソプロポキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル
   オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）オキシ
   ム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（Ｎ−フエニルカルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｆ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（N,N−ジ（２−ヒドロキシエチル）カルバモイ
   ルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3.2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（モルホリノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルメチ
   ル）オキシム； ８−メチル−５−フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
   H−ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３
   −Ｏ−（N,N−ジ（２−（N,N−ジエチルアミノ）エチ
   ル）カルバモイル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（カ
   ルボキシメチル）オキシ； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（２
   −ヒドロキシエチル）オキシ； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（１
   −カルボキシ−１−メチルエチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（エ
   トキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（シ
   クロプロピルメトキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（イ
   ソプロポキシカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（N,
   N−ジメチル−カルバモイルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピ
   ペリジノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）フエ
   ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−
   ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（ピペリジ
   ノカルボニルメチル）オキシム； ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
   〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ−（モ
   ルホリノカルボニルメチル）オキシム；又は ８−メチル−５−（４−（N,N−ジメチルスルフアモイ
   ル）フエニル）−６−７−８−９−テトラヒドロ−1H−
   ピロロ〔3,2−ｈ〕イソキノリン−2,3−ジオン−３−Ｏ
   −（４−ヒドロキシ酪酸−２−イル）オキシム； 又はその薬学的に容認される塩である請求の範囲６記載
   の化合物。
8. 【請求項８】請求の範囲１ないし７のいずれかに記載さ
   れたインドール−2,3−ジオン−３−オキシム誘導体の
   治療上有効な量を薬学的に容認された賦形剤、キャリヤ
   ー又は希釈剤と共に含有する、薬剤。
9. 【請求項９】グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸
   レセプターアンタゴニストに係わる、ヒトを含めた哺乳
   類の障害又は疾病用薬剤の製造に、請求の範囲１ないし
   ７のいずれかに記載のインドール−2,3−ジオン−３−
   オキシム誘導体を使用する方法。
10. 【請求項１０】障害又は疾病が脳血管性障害、ラチリス
    ム、アルツハイマー病、ハッチングトン疾患、筋萎縮側
    索硬化症（ALS）、精神分裂症、パーキンソン症候群、
    てんかん、不安、苦痛又は薬物嗜癖である、請求の範囲
    ９記載の使用方法。
11. 【請求項１１】一般式 （式中、R¹,R⁵及び“A"は請求の範囲１記載の意味を有
    する。） の化合物と式H₂N−Ｏ−R³（式中R³及びｍは請求の範囲
    １記載の意味を有する。）で表わされる反応成分を反応
    させ、場合によりこの様にして得られた化合物を本発明
    の他の化合物又はその薬学的に容認された塩に通常の方
    法で変える工程から成る、請求の範囲１ないし７のいず
    れかに記載のインドール−2,3−ジオン−３−オキシム
    誘導体の製造方法。
12. 【請求項１２】反応成分が式 （式中、ｍは２である。） で表わされる化合物である、請求の範囲11記載の方法。