CN104271133B - 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐，以及包含它们的组合物，用于各种方法，包括治疗癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎、特发性肺纤维变性和神经学状况/病症/疾病。

Description

1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用
相关申请
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年5月4日提交的美国临时申请第61/642,915号的权益，其内容被纳入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及Wnt途径中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。本发明尤其涉及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物或其盐或其类似物在治疗疾病中的应用，所述疾病的特征为Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎和特发性肺纤维变性)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及遗传疾病和神经学状况/失常/疾病。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。
相关领域的描述
模式形成(pattern formation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的近期工作暗示有少数基因家族各体成员编码的分泌蛋白。
长久以来，癌症生物学的概念是：癌症的产生和生长归因于癌症干细胞的形成，这些癌症干细胞仅占肿瘤中细胞的少数，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于其预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的细胞起源是令人感兴趣的。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需的。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导途径在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该途径可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。
Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。Wnt信号转导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，并且在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt稳定胞质β-连锁蛋白，其刺激包括c-myc、c jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt通路涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。
据信，Wnt通路的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt通路激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt途径的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如特发性肺纤维变性(IPF)、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。
特发性肺纤维变性(IPF)是进行性肺瘢痕化和损伤的破坏性疾病。这是一种慢性、进行性、通常致命的肺部疾病，特征为过度纤维化，最终导致肺部结构的退化[NatureReviews Drug Discovery(2010),9(2),129-140]。近来，Wnt/β-联蛋白途径似乎该疾病的病因有关[Annals of the Rheumatic Diseases(2012),71(5),761–767；RespiratoryResearch(2012),13(3),第9页]。在细胞水平，发现β-联蛋白在支气管上皮细胞过度表达，导致上皮细胞向间充质细胞(EMT)转变。这就导致增殖性成纤维细胞和肌成纤维细胞的存在增加，导致肺部过度胶原沉着[Respiratory Research(2012),13(3),第9页]。这些成纤维细胞病灶的形成和细胞外基质沉着的增加是IPF的病理标志。
还有许多Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病的病例。所述多种疾病的一些例子有：阿尔茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[The Journal of Neuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoS Genetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[Brain Research Bulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[Journal of Neuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[Pediatric and Developmental Pathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。
Wnt信号传导通路对细胞信号传导的调节是形成神经元回路的关键。Wnt通路在神经组织以及轴突寻路、树突发育和突触组装中进行调制。通过不同的受体，Wnt通路激活和/或调节各种信号传导途径以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。近期，发现了形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt通路介导由神经元活性或经历诱导的突触结构变化。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearch Reviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；Neurobiology of Disease(2010),38(2),148–153；Journal of Neurodevelopmental Disorders(2011),3(2),162–174和Cold SpringHarbor Perspectives in Biology February(2012),4(2)]。
发明概述
本发明涉及可用的方法和制剂，包括使细胞与充分用量的试剂(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物)接触以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正由于Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本文所述的一些实施方式包括含有1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核的Wnt抑制剂。本文公开的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
本文所述的一个实施方式包括具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式(I)的一些实施方式中：
R1和R2独立地选自：H、低级烷基、卤素、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、-(C1-9烷基)n杂芳基(R7)q、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2、-OR10和-NHC(＝O)R11；
R3选自H、卤素和低级烷基；
限制条件是：R1，R2和R3中至少两个是H；
R4和R5独立地选自：H、-C(＝O)N(R12)2、-芳基(R13)q、-杂环基(R14)q和–杂芳基(R15)q；
限制条件是：R4和R5中至少一个是H；
每个R6是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN；
每个R7是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN；
每个R8是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-4烷基；
每个R9独立地选自下组：H、-C1-9烷基、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基和-(C1-9烷基)N(R16)2；
或者，两个相邻的R9或两个相邻的R12，与它们所连接的原子一起形成杂环基(R17)q；
R10选自H、–CF3、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-9烷基；
R11选自-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基、-C1-9烷基和–CF3；
每个R12独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基；
每个R13是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-CF3、CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18；
每个R14是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3和CN；
每个R15是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3、CN、-C(＝O)(C1-3烷基)、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18；
每个R16独立地选自下组：H和低级烷基；
每个R17是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、和-C1-9烷基；
每个R18是低级烷基；
A是N或C；
限制条件是：如果A是N则R2不存在；
每个q是1至5的整数；
每个n是0或1的整数；和
限制条件是：式I不是选自下组的结构：
本文所述的另一个实施方式包括具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在式(II)的一些实施方式中：
R1和R2独立地选自：H、低级烷基、卤素、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、-(C1-9烷基)n杂芳基(R7)q、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2、-OR10和-NHC(＝O)R11；
R3选自H、卤素和低级烷基；
限制条件是：R1，R2和R3中至少两个是H；
R4和R5独立地选自：H、-C(＝O)N(R12)2、-芳基(R13)q、-杂环基(R14)q和–杂芳基(R15)q；
限制条件是：R4和R5中至少一个是H；
每个R6是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN；
每个R7是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN；
每个R8是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-4烷基；
每个R9独立地选自下组：H、-C1-9烷基、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基和-(C1-9烷基)N(R16)2；
或者，两个相邻的R9或两个相邻的R12，与它们连接的原子一起形成杂环基(R17)q；
R10选自：H、–CF3、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基；
R11选自：-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基、-C1-9烷基和–CF3；
每个R12独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基；
每个R13是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-CF3、CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18；
每个R14是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3和CN；
每个R15是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3、CN、-C(＝O)(C1-3烷基)、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18；
每个R16独立地选自下组：H和低级烷基；
每个R17是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基；
每个R18是低级烷基；
A是N或C；
限制条件是：如果A是N则R2不存在；
每个q是1至5的整数；
每个n是0或1的整数；和
限制条件是：式II不是选自下组的结构：
一些实施方式包括通式(I)或(II)的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括通式(I)或(II)的化合物的前药。
本发明的一些实施方式包括包含通式(I)或(II)的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药物组合物。
本文揭示的其他实施方式包括抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一个或多个Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的疾病或失常如癌症以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变有关的其它疾病的对象给予式(I)或(II)的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正Wnt信号传导组分突变所致遗传病症。可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，特发性肺纤维变性，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨软骨发育不良，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
本文公开的其它实施方式包括一种药物组合物，其包含任何上述通式的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的一些实施方式包括制备通式(I)或(II)的化合物的方法。
应理解，上文的一般性描述和下列详细描述都只是示例和说明性的，不构成对要求保护的本发明的限制。
发明详述
用于抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法具有极大的益处。某些实施方式提供此类组合物和方法。某些有关化合物和方法公开于2010年12月15日提交的美国申请序列号12/968,505，其要求美国临时申请序列号61/288,544的优先权，所述文献均通过引用其全文纳入本文。
一些实施方式涉及治疗包括但不限于以下疾病的方法：癌症，糖尿病性视网膜病，特发性肺纤维变性，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，提供有效治疗动物(例如哺乳动物)中因Wnt通路病理性激活或突变所致疾病的药物组合物。所述组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的Wnt通路抑制剂。
定义
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。
在本说明书和权利要求书中，以下术语具有所定义的含义。本文所用的“烷基”表示仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基和仲戊基。烷基可以未经取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基是，例如，卤化物、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、硫代物、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基或出于本发明目的必要时可用保护基团适当封端的其它官能团。烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置不饱和(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。通常，烷基含1-9个碳原子，优选含1-6个碳原子，更优选含1-4个碳原子，且最优选含1-2个碳原子。
本文所用的“碳环基”表示在环体系骨架中仅含碳原子的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠合环。碳环基可具有任何的饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基，卤素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，氰基，硝基，羟基，巯基，羧基，羰基，苄氧基，芳基，杂芳基或其它如果在本发明中需要可用保护基团适当封端的官能团。通常，碳环基可包含3-10个碳原子，优选3-6个碳原子。
本文所用的“低级烷基”指烷基的子集，因此是直链或支链的烃取代基。优选的低级烷基含1至约3个碳，并且可以是支链或直链的。低级烷基的例子包括正丙基、异丙基、乙基和甲基。同样，使用术语“低级”的基团表示在基团的烷基部分中优选具有1至约3个碳的基团。
本文中所用的“酰氨基”指H-CON-或烷基-CON-，碳环基-CON-，芳基-CON-，杂芳基-CON-或杂环基-CON基团，其中烷基、碳环基、杂芳基、芳基或杂环基如文中所定义。
本文所用的“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)并且在环骨架中仅存在碳原子的芳族基团。芳基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。优选的碳环芳基是苯基。
本文所用的术语“杂芳基”指在环骨架中具有一个或多个杂原子(例如N、O或S)的芳族基团，可包括单环(例如吡啶)或多个稠环(例如喹啉)。杂芳基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。杂芳基的例子包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基等。
在这些定义中，应该清楚地理解芳环和杂芳环上的取代在一些实施方式的范围内。当发生取代时，所述基团称为被取代的芳基或被取代的杂芳基。优选在芳环或杂芳环上有1-3个、更优选1个或2个取代基。尽管许多取代基都合适，优选的取代基包括在芳基或杂芳基化合物中常出现的取代基，例如烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基等。
本文所用的“酰胺”包括RNR’CO-和RCONR’-。R可以是经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基，或经取代或未经取代的碳环基。R’可以是H或经取代或未经取代的烷基。
本文所用的“卤代”、“卤化物”或“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。氯、溴和氟是优选的卤化物。最有效的卤化物是氟。
本文所用的"卤代烷基"指烃取代基，它是被氯、溴、氟或碘原子取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基。最优选的是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。优选的卤代烷基的长度为1至约3个碳，更优选的卤代烷基是1至约2个碳，最优选的卤代烷基的长度为1个碳。因此，本领域技术人员能认识到本文中使用的"卤代亚烷基"指卤代烷基的二价基团变体，这种二价基团可作为基团、其它原子之间，或母体环与其它官能团之间的间隔。
本文所用的“杂环基”指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的环体系。杂环基可包括多个稠环。杂环基可具有任何饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。杂环基可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基，可通过任何可利用的价位(优选任何可用的碳或氮)与其它基团连接。更优选的杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到多至三个，其中当杂环是五元环时，优选该环具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的例子包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二英基、二氢[1,3]唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
本文所用的“取代的氨基”指被一个或两个烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基取代的氨基，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
在本文中，"磺酰氨基(sulfonamido)"指烷基-S(O)2N-、芳基-S(O)2N-、杂芳基-S(O)2N-、碳环基-S(O)2N-或杂环基-S(O)2N-，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如文中所定义。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应认识到这些环可容易地通过常规化学反应形成，在本领域技术人员的知识范围内能想到这些环及其形成方法。优选的环有3-7元，更优选是5元或6元。本文所用的术语“环”或“多个环”在通过组合两个基团而形成时称为杂环、碳环、芳基或杂芳基环。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于一些化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或包含该化合物的药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、引道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、囊内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。优选的给予方法可取决于各种因素，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病，以及疾病的严重程度。
本文所用的“诊断”指辅助鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。
术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人，牛，马，狗和猫，还包括许多其它种类。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂，共溶剂，络合剂，分散介质，包衣，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂不具有生物学作用，否则是不希望的。就药学活性物质使用此类介质和试剂为本领域熟知。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物可以参见文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman’ s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，MH公司(The McGraw-Hill Companies)。
术语“药学上可接受的盐”指保持本文提供的化合物的生物学效力和性质的盐，该盐不失生物学的或在其它情况下不需要的。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。可用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。此类盐中的多种为本领域已知，如WO87/05297所述。
“溶剂化物”指溶剂与Wnt通路抑制剂、其代谢物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
在本文中，“对象”指人或非人哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，奶牛，绵羊，猪，山羊，非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。
本文提供的化合物的“治疗有效量”或“药物有效量”是指足以实现所需效果的量，其可根据疾病病症的性质和严重度以及所述化合物的效力而变化。“治疗有效量”也可以包括一种或多种式(I)的化合物与一种或多种能够有效抑制Wnt相关疾病和/或病症的其他试剂的组合。优选化合物的组合是协同组合。联合给予时多种化合物的作用大于以单一试剂单独给予时多种化合物的累加效果时，出现协同作用(例如Chou,Cancer Research(2010),70(2),440-446所述)。通常，协同作用是化合物的亚适浓度下最清楚显现。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还能取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。
治疗效果是一定程度上缓解疾病的一个或多个症状，包括治愈疾病。“治愈”意味着活动性疾病的症状消除。但是，即使治愈后，一些长期或永久的疾病影响仍可能存在(例如广泛性组织损伤)。
本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予本文提供的化合物或药物组合物。术语“治疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生治疗上有益的效果，例如改善已有的症状，防止其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重度。
本文所用的“药物溶出”和/或控释指，药物溶出材料中掺入的一种或多种药物随时间进入周围身体组织的任何或全部机制，例如，扩散、迁移、渗透和/或解吸。
本文所用的“药物溶出材料”和/或控释材料指，能够获得和保持所需形状或构造，并且其中可掺入一种或多种药物，并且所掺入的一种或多种药物能够随时间从中溶出的任何天然、合成或半合成材料。
本文所用的“可溶出药物”指，具有随时间从包含该药物的药物溶出材料进入身体周围区域的能力的任何药物或药物组合。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，用作Wnt信号传导通路的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或失常。此外，所述化合物可被用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。
本发明的一些实施方式包括式(I)的化合物，其盐，药学上可接受的盐或前药：
在式I的一些实施方式中，R1和R2独立地选自：H、低级烷基、卤素、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、-(C1-9烷基)n杂芳基(R7)q、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2、-OR10和-NHC(＝O)R11。
在式I的一些实施方式中，R3选自H、卤素和低级烷基。
在式I的一些实施方式中，前提条件是R1，R2和R3中至少两个是H。
在式I的一些实施方式中，R4和R5独立地选自：H、-C(＝O)N(R12)2、-芳基(R13)q、-杂环基(R14)q和–杂芳基(R15)q，限制条件是：R3或R4是H但不同时是H。
在式I的一些实施方式中，每个R6是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN。
在式I的一些实施方式中，每个R7是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN。
在式I的一些实施方式中，R8是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-(C1-3烷基)n芳基R6、和-C1-4烷基。
在式I的一些实施方式中，每个R9独立地选自下组：H、-C1-9烷基、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基和-(C1-9烷基)N(R16)2。
在式I的一些实施方式中，两个相邻的R9或两个相邻的R12，与它们连接的原子一起形成杂环基(R17)q。
在一些实施方式中，R10选自H、–CF3、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-9烷基。
在式I的一些实施方式中，R11选自-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基、-C1-9烷基和–CF3。
在式I的一些实施方式中，每个R12独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基。
在式I的一些实施方式中，每个R13是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-CF3、CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18。
在式I的一些实施方式中，每个R14是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3和CN。
在式I的一些实施方式中，每个R15是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3、CN、-C(＝O)(C1-3烷基)、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18。
在式I的一些实施方式中，每个R16独立地选自下组：H和低级烷基。
在式I的一些实施方式中，每个R17是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、和-C1-9烷基。
在式I的一些实施方式中，每个R18是低级烷基。
在式I的一些实施方式中，A是N或C。
在式I的一些实施方式中，前提条件是如果A是N则R2不存在；
在式I的一些实施方式中，每个q是1至5的整数。
在式I的一些实施方式中，每个n是0或1的整数。
在一些实施方式中，前提条件是：式I不是选自下组的结构：
在式I的一些实施方式中，是A是C。
在式I的一些实施方式中，A是N且R2不存在。
在式I的一些实施方式中，A是N；R1和R3都是H。
在式I的一些实施方式中，芳基是苯基。
在式I的一些实施方式中，杂芳基是吡啶基。
在式I的一些实施方式中，杂环基选自：吖丁啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
在式I的一些实施方式中，R2选自H、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-NHC(＝O)R11和-(C1-9烷基)nN(R9)2，R1和R3都是H。
在式I的一些实施方式中，R2是–CH2N(R9)2或-N(R9)2。
在式I的一些实施方式中，R9独立地选自下组：H、Me、Et、-CH2苯基和-CH2碳环基。
在式I的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)R11。
在式I的一些实施方式中，R11选自：-C1-5烷基、碳环基、苯基(R6)q和–CH2苯基(R6)q。
在式I的一些实施方式中，R4是苯基(R13)q。
在式I的一些实施方式中，R4是–杂环基(R14)q。
在式I的一些实施方式中，R4是–杂芳基(R15)q。
在式I的一些实施方式中，R13是一个取代基，连接于苯基，包括氟原子。
在式I的一些实施方式中，R13是两个取代基，每个取代基连接于苯基，包括氟原子以及-(CH2)nN(R5)2或-(CH2)nNHSO2R18中的一个。
在式I的一些实施方式中，杂环基选自：哌嗪基和哌啶基；R14是H或Me。
在式I的一些实施方式中，杂芳基选自：吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯硫基和咪唑基；R15是低级烷基或卤素。
本发明的一些实施方式包括式(II)的化合物，其盐，药学上可接受的盐或前药：
在式II的一些实施方式中，R1和R2独立地选自：H、低级烷基、卤素、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、-(C1-9烷基)n杂芳基(R7)q、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2、-OR10和-NHC(＝O)R11。
在式II的一些实施方式中，R3选自：H、卤素和低级烷基。
在式II的一些实施方式中，前提条件是R1，R2和R3中至少两个是H。
在式II的一些实施方式中，前提条件是如果A是N则R2不存在。
在式II的一些实施方式中，R4和R5独立地选自：H、-C(＝O)N(R12)2、-芳基(R13)q、-杂环基(R14)q和–杂芳基(R15)q，限制条件是：R3或R4是H但不同时是H。
在式II的一些实施方式中，每个R6是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN。
在式II的一些实施方式中，每个R7是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN。
在式II的一些实施方式中，每个R8是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-4烷基。
在式II的一些实施方式中，每个R9独立地选自下组：H、-C1-9烷基、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基和-(C1-9烷基)N(R16)2。
在式II的一些实施方式中，两个相邻的R9或两个相邻的R12，与它们连接的原子一起形成杂环基(R17)q。
在式II的一些实施方式中，R10选自：H、–CF3、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基。
在式II的一些实施方式中，R11选自：-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基、-C1-9烷基和–CF3。
在式II的一些实施方式中，每个R12独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q和-C1-9烷基。
在式II的一些实施方式中，每个R13是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-CF3、CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18。
在式II的一些实施方式中，每个R14是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3和CN。
在式II的一些实施方式中，每个R15是连接于杂芳环的取代基且独立地选自下组：H、低级烷基、卤素、-CF3、CN、-C(＝O)(C1-3烷基)、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18。
在式II的一些实施方式中，每个R16独立地选自下组：H和低级烷基。
在式II的一些实施方式中，每个R17是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q、和-C1-9烷基。
在式II的一些实施方式中，每个R18是低级烷基。
在式II的一些实施方式中，A是N或C。
在式II的一些实施方式中，前提条件是如果A是N则R2不存在；
在式II的一些实施方式中，每个q是1至5的整数。
在式II的一些实施方式中，每个n是0或1的整数。
在一些实施方式中，式II不是选自下组的结构：
在式II的一些实施方式中，A是C。
在式II的一些实施方式中，A是N且R2不存在。
在式II的一些实施方式中，A是N；R1和R3都是H。
在式II的一些实施方式中，芳基是苯基。
在式II的一些实施方式中，杂芳基是吡啶基。
在式II的一些实施方式中，杂环基选自：吖丁啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
在式II的一些实施方式中，R2选自：H、-(C1-9烷基)n杂环基(R8)q、-NHC(＝O)R11和-(C1-9烷基)nN(R9)2，R1和R3都是H。
在式II的一些实施方式中，R2是–CH2N(R9)2或-N(R9)2。
在式II的一些实施方式中，R9独立地选自下组：H、Me、Et、-CH2苯基和-CH2碳环基。
在式II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)R11。
在式II的一些实施方式中，R11选自：-C1-5烷基、碳环基、苯基(R6)2和–CH2苯基(R6)q。
在式II的一些实施方式中，R4是苯基(R13)q。
在式II的一些实施方式中，R4是–杂环基(R14)q。
在式II的一些实施方式中，R4是–杂芳基(R15)q。
在式II的一些实施方式中，R13是一个取代基，连接于苯基，包括氟原子。
在式II的一些实施方式中，R13是两个取代基，每个取代基连接于苯基，包括氟原子，以及-(CH2)nN(R5)2或-(CH2)nNHSO2R18中的一种。
在式II的一些实施方式中，杂环基选自：哌嗪基和哌啶基；R14是H或Me。
在式II的一些实施方式中，杂芳基选自：吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯硫基和咪唑基；R15是低级烷基或卤素。
在式I或II的一些实施方式中，R3是低级烷基；R1和R2是H。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)(C1-2烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)(C1-3烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)(C1-4烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)(C1-5烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NHC(＝O)碳环基。
在式I或II的一些实施方式中，R2是
在式I或II的一些实施方式中，R2是-NH(C1-3烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，R2是-N(C1-3烷基)2。
在式I或II的一些实施方式中，R2是–NH2。
在式I或II的一些实施方式中，R4是吡啶基。
在式I或II的一些实施方式中，R4是呋喃基。
在式I或II的一些实施方式中，R4是噻吩基或苯硫基。
在式I或II的一些实施方式中，R4是咪唑基。
在式I或II的一些实施方式中，R4是哌嗪基
在式I或II的一些实施方式中，R4是哌啶基。
在式I或II的一些实施方式中，R4是1-甲基哌嗪基。
在式I或II的一些实施方式中，R4选自：
在式I或II的一些实施方式中，R11是环丙基。
在式I或II的一些实施方式中，R11是环丁基。
在式I或II的一些实施方式中，R11是环戊基。
在式I或II的一些实施方式中，R11是环己基。
在式I或II的一些实施方式中，R13是1-2个氟原子。
在式I或II的一些实施方式中，R13是–(C1-6烷基)NHSO2R11。
在式I或II的一些实施方式中，R13是–(C1-4烷基)NHSO2R11。
在式I或II的一些实施方式中，R13是–(C1-2烷基)NHSO2R11。
在式I或II的一些实施方式中，R13是–CH2NHSO2R11。
在式I或II的一些实施方式中，R13是–CH2NHSO2CH3。
在式I或II的一些实施方式中，R13是-NR12(C1-6烷基)NR11R12。
在式I或II的一些实施方式中，R13是-NR12(C1-4烷基)NR11R12。
在式I或II的一些实施方式中，R13是-NR12CH2CH2NR11R12。
在式I或II的一些实施方式中，R13是-NHCH2CH2NR11R12。
在式I或II的一些实施方式中，R13是-NHCH2CH2N(CH3)2。
在式I或II的一些实施方式中，R13是由1个氟原子和-NR12(C1-6烷基)NR11R12构成的2个取代基。
在式I或II的一些实施方式中，R13是由1个氟原子和-NHCH2CH2NR11R12构成的2个取代基。
在式I或II的一些实施方式中，R13是由1个氟原子和–(C1-6烷基)NHSO2R11构成的2个取代基。
在式I或II的一些实施方式中，R13是由1个氟原子和–CH2NHSO2R11构成的2个取代基。
在式I或II的一些实施方式中，R15是Me。
在式I或II的一些实施方式中，R15是卤素。
在式I或II的一些实施方式中，R15是氟。
在式I或II的一些实施方式中，R15是-C(＝O)(C1-3烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，q是1至5的整数，优选1或3，更优选1-2。
在式I或II的一些实施方式中，A是C；R1，R2和R3都是H；R4选自：吡啶和–杂环基(R14)q；q是1或2，R14选自：H、F和–(C1-4烷基)。
在式I或II的一些实施方式中，A是C；R1和R3是H；R2是氨基；R4选自：–苯基(R13)q，–杂环基(R14)q，–杂芳基(R15)q；q是1或2；R15是H；R14选自：H、F和–(C1-4烷基)；R13是1-2个氟原子；杂芳基选自：吡啶、呋喃和噻吩。
在式I或II的一些实施方式中，A是C；R1和R3是H；R2是–NHC(＝O)R11；R11选自：乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、环丁基，环戊基、环己基和苯基；R4选自：H、–杂芳基(R15)q、–苯基(R13)q和–杂环基(R14)q；q是1或2；R15是H或F；R14选自：H、F和–(C1-4烷基)；R13选自：1-2个氟原子和–CH2NHSO2R18；杂芳基选自：吡啶、呋喃和噻吩。
在式I或II的一些实施方式中，A是C；R1和R3是H；R2是–CH2N(R9)2；R4选自：H、–杂芳基(R15)q、–苯基(R13)q和–杂环基(R14)q；q是1或2；R15选自：H、F、Me和–C(＝O)Me；R14选自：H、F和–(C1-4烷基)；R13是1-2个氟原子；两个R9连接后形成5元杂环基环；杂环基环被1-2个氟原子取代；杂芳基选自：吡啶、呋喃和噻吩。
也涵盖了所有上述实施方式的药学上可接受的盐。
式(I)和(II)的示例性化合物如表1所示。
表1
给药和药物组合物
一些实施方式包括药物组合物，所述组合物包含：(a)安全且治疗有效量的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
本发明的化合物也可以与其他已知药剂联用(一起或依次给予)。
可用式(I)或(II)化合物和其它已知试剂联合治疗的疾病的非限制性示例有：结肠癌、卵巢癌、色素性视网膜炎、黄斑变性、特发性肺纤维化和骨关节炎。
在一些实施方式中，结肠直肠癌可用式(I)或(II)化合物或如下药物中的一种或多种联合治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)，其通常与维生素样药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)给予；卡培他滨伊立替康奥沙利铂能进一步联合式(I)或(II)化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥克赛铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和药薯)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥克赛铂和药薯)和CapeOx(卡培他滨和奥克赛铂)。就直肠癌而言，可在手术前施予5-FU或卡培他滨化学法联合放射法(新辅助治疗)。
在一些实施方式中，卵巢癌可用式(I)或(II)化合物或如下药物中的一种或多种联合治疗：拓扑替康、脂质体多柔比星吉西他滨环磷酰胺长春瑞宾异环磷酰胺依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺卡培他滨药薯(CPT-11、)、美法仑、培美曲塞和白蛋白结合紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇、)。能够进一步联合式(I)或(II)化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物可于如下任何方法联用以治疗癌症：(a)激素治疗，例如芳香酶抑制剂、LHRH[促黄体素-释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融或栓塞法，例如射频消融(RFA)、乙醇(醇)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)采用烷基化试剂的化疗法，所述烷基化试剂例如顺氯氨铂和卡波铂、奥克赛铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)采用代谢拮抗剂的化疗法，所述代谢拮抗剂例如咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；(e)采用植物类碱和萜类的化疗法，所述植物类碱和萜类例如长春花生物碱(即，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗法；(g)采用拓扑异构酶抑制剂的化疗法，所述拓扑异构酶抑制剂例如药薯、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷；(h)采用细胞毒抗生素的化疗法，所述细胞毒抗生素例如放线菌素、氨茴环霉素、阿霉素、道诺红霉素、戊柔比星、黄胆素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素；(i)采用酪氨酸激酶抑制剂的化疗法，所述酪氨酸激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(也称作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙，也称作ZD1839)、埃罗替尼(市售名称)、硼替佐米他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制剂(例如，临床试验中的奥巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制剂(例如，伊利帕尼、临床试验中的奥拉帕尼)、PI3K抑制剂(例如，III期试验中的哌立福辛)、VEGF受体2抑制剂(例如，阿帕替尼)、AN-152，(AEZS-108)Braf抑制剂(例如，维罗菲尼、达拉菲尼和LGX818)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼和MEK162)、CDK抑制剂，(例如，PD-0332991)、盐霉素和索拉非尼；(j)采用单克隆抗体的化疗法，所述单克隆抗体例如利妥昔单抗(市售名称或)、曲妥单抗(赫赛汀，也称作ErbB2)、西妥昔单抗(市售名称)和贝伐单抗(市售名称)；和(k)放射治疗。
在一些实施方式中，特发性肺纤维化可用式(I)或(II)化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：吡非尼酮(吡非尼酮于2011年被批准以商标在欧洲使用)、强的松、咪唑硫嘌呤、N-乙酰半胱氨酸、干扰素-γ1b、波生坦(波生坦目前正用于IPF患者的研究，[The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(2011),184(1),92-9])、尼达尼布(BIBF 1120和伐戈泰伏(Vargatef))、QAX576[British Journal ofPharmacology(2011),163(1),141–172]，乙基抗炎剂，例如皮质甾类。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物可于如下任何方法联用以治疗特发性肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物可于如下任何方法联用以治疗骨关节炎：(a)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质甾类药物；(d)注射透明质酸衍生物(例如，海尔根、欣维可)；(e)麻醉剂，如可待因；(f)联合吊带和/或鞋垫或能够固定或支持关节以协助保持关节上不受压力的任何装置(例如，薄条、背带、鞋垫或其它医用装置)；(g)重调骨骼(切骨术)；(h)关节替换(关节形成术)；和(i)联合慢性疼痛类。
在一些实施方式中，黄斑变性可用式(I)或(II)化合物或如下药物中的一种或多种联合治疗：贝伐单抗兰尼单抗哌加他尼那(Macugen)、阿柏西普维替泊芬联合光动力治疗(PDT)或联合如下任何方法：(a)联合激光以损毁异常血管(光凝)；和(b)联合增加的抗氧化维生素和锌的维生素摄取。
在一些实施方式中，视网膜色素变性可用式(I)或(II)化合物或如下药物中的一种或多种联合治疗：UF-021(OcusevaTM)、维生素A棕榈酸盐和皮卡丘素或与如下任何方法联用：(a)与II视网膜植入物联用；和(b)与干细胞和/或基因治疗联用。
旨在用于药学应用的本发明化合物可作为晶体或无定形产品给予。本文提供的药物组合物可以配制成固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳液、混悬液、络合物、团聚体或气溶胶。剂型包括诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末、薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。优选地，所述组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
旨在用于药学应用的本发明化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可包括固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末、薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。优选地，所述组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
所述组合物可单独给药，或者更常与传统药物运载体、赋形剂等组合给药。本文所用的术语"赋形剂"用于描述除本发明化合物以外的任何组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，Tris，丙三醇，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-b-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可有利地用于提高文中所述的通式的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性运载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的活性组分，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见雷明登药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
在一个优选的实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此组合物除活性成分外，还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中两种活性成分物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过例如以下方式制备：将上文所定义的活性化合物以及任选的药用佐剂在运载体(如水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等)中溶解、分散以形成溶液、胶体、脂质体、乳剂、络合物、团聚体或混悬液。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；共溶剂；增溶剂；pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至50mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至20mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为0.50mg/Kg至19mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为0.75mg/Kg至18mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为1.0mg/Kg至17mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为1.25mg/Kg至16mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为1.50mg/Kg至15mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为1.75mg/Kg至14mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为2.0mg/Kg至13mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为3.0mg/Kg至12mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为4.0mg/Kg至11mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)或(II)化合物的单位剂量为5.0mg/Kg至10mg/Kg。
在一些实施方式中，所述组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予两次精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予三次精确剂量的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的活性化合物的百分数高度依赖于其特定性质，以及化合物的活性和对象的需求。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬浮液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至300mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至100mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以10mg/m2至50mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以50mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以75mg/m2至175mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以100mg/m2至150mg/m2的剂量向人体静脉输注。
需要注意的是，浓度和剂量值还可根据特定化合物和待缓解的病症严重度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的个人的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
在一个优选的实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。
在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，希望较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶用于通过鼻子或嘴巴吸入。对于肺部的最优递送而言，吸入的空气动力学粒径约小于10μm是有用的，而优选空气动力学粒径是约1～约10微米。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体系统，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)或(II)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体系统形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵系统(如软雾吸入器，或系统)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的系统可采用合适的加压计量吸入器(pMDIs)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，本文所述式(I)或(II)的化合物可以通过各种方法给予耳部。例如，可以使用圆窗导管(例如美国专利号6,440,102和6,648,873)。
或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利号6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利号4,164,559)。
如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利号4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在耳朵递送的本文所述式(I)或(II)的化合物可以通过植入泵和通过引导到中耳或内耳(耳蜗)的针的递送系统给予，或者通过蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于通过颞骨进入耳蜗的针)给予。
其他选择包括通过涂覆在多通道电极上的薄膜的泵递送，或者具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(通路)的电极给予。在其他实施方式中，式(I)或(II)的化合物可以通过外部或内部植入的泵系统的储库递送。
本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利号6,377,849和序列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在其他实施方式中，也可任选地将式(I)或(II)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。
用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放药物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙、各种分子量的聚乙二醇的混合物、聚乙二醇的脂肪酸酯。在本发明的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起。
固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于药物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。单一单位是指一个单位剂量的药物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，后者中各单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位示例包括片剂例如压缩片剂、膜样单位、箔样单位、晶片、冻干基质单位等等。在一个优选的实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为晶片或冻干片剂，由于崩解迅速使得活性化合物能迅速溶解而特别有用。
另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的例子是粉末、颗粒、微粒、小丸、微型片、珠、冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微观结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用药物包衣从而药物位于各颗粒的外表面上。在该类体系中，水溶性低分子量赋形剂可用于制备这类包衣颗粒的核，然后用包含药物和(优选地)一种或多种其它赋形剂的包衣组合物对核进行包被，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂、或药物包衣组合物中使用的其它赋形剂。
本文还提供药盒。通常，药盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送系统，例如，用于递送或给予上述化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗病人的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌，结肠癌，白血病，淋巴瘤，肉瘤，卵巢癌，糖尿病性视网膜病，特发性肺纤维变性(IPF)，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择在本领域技术人员的知识范围内。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt途径中一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与血管生成异常、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt途径和/或一种或多种Wnt信号转导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经学病症/障碍/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，特发性肺纤维变性(IPF)，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，结节病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，神经学病症/疾病如阿耳茨海默病，肌萎缩侧索硬化，运动神经元疾病，唐氏综合症，额颞叶痴呆(FTD-17)，皮克病，核上麻痹(surpanuclearpalsy)，皮质延髓变性，多发性硬化或孤独症，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，视网膜肿瘤，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
对于癌症，已知Wnt途径在各种癌症，包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌，白血病如CML、CLL和T-ALL，骨髓增生异常综合征和外套细胞淋巴瘤中组成型激活。所述组成型激活是组成型活性β-连锁蛋白所致，可能是因为相互作用因子使其稳定或是降解途径遭抑制。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt途径组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道乳头状瘤；乳房恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性乳头状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括：管状A型(luminal A)，管状B型(luminal B)，基底A型(basal A)，基底B型(basal B)，以及三阴乳腺癌，它是雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。
5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。
6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经系统癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如子宫颈癌(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞睾丸间质细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。
10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，韧带样纤维瘤和银屑病。
12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。癌症还可以作为弥散性组织发生，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法，例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术)联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。
此外，本文所述化合物和组合物可用作细胞周期控制剂以便治疗患者的增殖性疾病。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝分裂后组织和/或细胞的去分化。
细胞增殖不受控或异常相关的疾病或病症包括但不限于以下：
各种癌症，包括但不限于：癌瘤、淋巴谱系的造血系统肿瘤、骨髓谱系的造血系统肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤和卡波西肉瘤。
以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、关节炎、小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；特发性肺纤维变性(IPF)；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
而且，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt信号转导通路异常导致的神经学病症、障碍和/或疾病。可采用本文提供的化合物治疗的神经病症/紊乱/疾病的非限制性示例包括：阿尔兹海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张、注意缺陷障碍、言语听觉处理失调、孤独症、醇中毒、贝尔氏麻痹、两极型异常、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央脊髓溶解、中央合肌病、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑性巨人症、脑性麻痹、脑血管炎、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩症、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科–罗氏综合征、复杂区域疼痛综合征、压缩性神经病变、先天性两侧面瘫、皮质基底核退化症、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅二氏症、积累性损伤错乱、库兴氏综合征、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合征、唐氏综合征、德-卡氏综合征、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合征、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合征、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合征、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合征、高歇氏病、格斯特曼氏综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合征、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合征、卡拉科氏综合征、克恩-塞尔综合征、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合征、短颈综合征、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、利氏病、林-格综合征、莱仕-奈恩综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合征、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑、梅-罗综合征、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合征、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发自睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼—匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、脊髓拴系综合征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森氏病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合征、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合征、II型姆齐亨特氏综合征、III型姆齐亨特氏综合征、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合征、雷氏综合征、律动疾病、龙伯格综合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合征、肖格伦综合征、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合征、肌强直性白内障、胸廓出口综合征、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、Ubisiosis病、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合征、威廉姆斯综合征、威尔森病和脑肝肾综合征。
本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)或(II)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常Wnt信号转导相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是特发性肺纤维变性(IPF)。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是痴呆。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是帕金森病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞肺癌-小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞癌，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，肛门癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一个实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是霍杰金淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴茎癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是维尔姆斯瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾脏癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫颈癌。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肛门癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经学病症、障碍或疾病，所述神经学病症/障碍/疾病选自：阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多发系统萎缩症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎，自闭症，退化性肌病，糖尿病性神经病，其他代谢神经病变，内分泌神经病变，体位性低血压，多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白质。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号转导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，该方法治疗患者Wnt途径介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，该方法治疗患者激酶活性介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗患者与异常细胞增殖相关的疾病或失常的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(I)或(II)的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0、G1或有丝分裂期有活性的那些，如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
采用本领域技术人员已知的任何合适试验，例如WO 2001/053268或WO2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。
在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞独立于Wnt的生长。在此类方法中，感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt信号传导途径突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定情况，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物学活性的示范性试验将Wnt组合物在有候选抑制剂存在下与细胞，例如小鼠L细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的时期，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。
实施例
化合物制备
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求权利化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。本领域技术人员给出该文献，其公开内容非常适合制备任何所述化合物。
应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作讨论于以下标准教科书：例如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《马奇的高等有机化学:反应，机理和结构》)，第7版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(2007),Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry(《高等有机化学》)，第5版，施普林格公司(Springer)(2007)，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Transformations(《有机官能团转换综合:官能团转环指南》)，第2版，约翰威利父子公司(2013)(通过引用全文纳入本文)，等等。
本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如T.Greene和P.Wuts的有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第4版，John Wiley & Sons(2007)，其全部内容通过参考结合于此。
文所用的商标仅仅是例子，反映本发明中使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批次、制造过程等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用Bruker NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，1H，或者Avance TM DRX500,500MHz，1H)或者Varian NMR波谱仪(Mercury 400BB,400MHz，1H)，在所示的溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，ABq表示AB四重峰，quin表示五重峰，sex表示六重峰，sep表示七重峰，non表示九重峰，dd表示双二重峰，d/ABq表示AB双四重峰，dt表示双三重峰，td表示三双重峰，m表示多重峰。
以下缩写具有所示含义：
n-BuOH＝正丁基醇
盐水＝饱和氯化钠水溶液
CDCl3＝氘代氯仿
CDI＝1.1’-羰基二咪唑
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESIMS＝电喷雾质谱
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
H2SO4＝硫酸
K2CO3＝碳酸钾
KMnO4＝高锰酸钾
KOAc＝乙酸钾
KOtBu＝叔丁醇钾
K3PO4＝磷酸钾
LDA＝二异丙基胺基化锂
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaCNBH3＝氰基硼氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaHSO4＝硫酸氢钠
NaOAc＝乙酸钠
NaOCl＝次氯酸钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2S2O3*7H2O＝七水合硫代硫酸钠
NH4OH＝氢氧化铵
NMR＝核磁共振
Pd/C＝负载在碳上的钯(0)
Pd(dppf)2Cl2＝氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2＝氯化二(三苯基膦)钯(II)
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓
r.t.＝室温
S(0)＝元素硫
TEA＝三乙胺
TEMPO＝(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
TrCl＝三苯基甲基氯化物或三苯甲基氯化物
提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般步骤
可按照方案1所述制备本发明的通式I或(II)的化合物。
方案1描述了1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物(VIII)的制备过程，包括使醛III与各种硼酸衍生物(XII)在铃木偶联条件下反应形成醛V。醛V与各种取代和未取代的芳基/杂芳基-3,4-二胺(VI)反应形成VII。最后吡唑啉酮的氮脱保护得到所需的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物(VIII)。
本发明式(I)或(II)的化合物也可以如方案2所示制备。
方案2描述了1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物(VIII)的另一种制备方法，包括使5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(III)与双(频哪醇合)二硼反应形成硼酸酯(IX)。与各种溴化物(X)或氯化物铃木偶联形成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物(V)。醛(V)与各种1,2-二胺(VI)反应得到(VII)。最后吡唑的氮脱保护得到所需的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物(VIII)。
示例性的化合物实施例
中间体5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(III)的合成如下述方案3所示。
步骤1
氮气下-78℃搅拌的同时，将2-氯吡啶(XI)(9.39mL，0.1mol)的无水THF(50mL)溶液缓慢加入到LDA(2.0M在THF/己烷/乙苯中的溶液，50mL，0.1mol)的THF(200mL)溶液中。继续在-78℃搅拌3小时，然后加入乙醛(6.17mL，0.110mol)。将该溶液在-78℃再搅拌2小时，然后使温度升高至-40℃。将水(4mL)的THF(40mL)溶液缓慢加入到该溶液中。当温度达到-10℃时，将额外的水(200mL)加入该溶液中。溶液用乙醚萃取(3x 100mL)。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发后得到褐色粘稠残留物。粗产物在快速硅胶柱上纯化(1:1DCM:己烷→100％DCM)，得到褐色粘稠油状1-(2-氯吡啶-3-基)乙醇(XII)(6g，38.1mmol，38％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 1.52(d，J＝6.41Hz，3H)，2.51(brs，1H)，5.24(m，1H)，7.28(m，1H)，7.97(dd，J＝7.72Hz，J＝1.70Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.72Hz，J＝1.79Hz，1H)。
步骤2
-30℃氮气下向1-(2-氯吡啶-3-基)乙醇(XII)的无水丙酮溶液中分批加入氧化铬(VI)(1.80g，18mmol)。溶液再在-30℃搅拌15分钟，然后使温度升高至室温。溶液在室温搅拌3小时，然后加入异丙醇(10mL)。通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液使溶液呈碱性。溶液通过硅藻土滤床(Celite)过滤。固体用DCM洗涤。分离滤液的有机相，水相用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到褐色液体状的1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(XIII)(0.72g，4.63mmol，77％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 2.71(s，3H)，7.35(dd，J＝7.63Hz，J＝4.80Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.54Hz，J＝1.88Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.71Hz，J＝1.88Hz，1H)。
步骤3
向1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(XIII)(0.311g，2mmol)的正丁醇(10mL)溶液中加入水合肼(1.45mL，30mmol)。反应回流过夜。溶液冷却，真空蒸发溶剂。残留物溶解在DCM中，相继用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体状的3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XIV)(192mg，1.44mmol，72％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 2.64(s，3H)，7.14(dd，J＝8.01Hz，J＝4.62Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.54Hz，J＝1.88Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.52Hz，J＝1.32Hz，1H)，11.68(brs，1H)。
步骤4
向NaOH(0.88g，22mmol)的水(20mL)溶液中加入3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XIV)(0.4g，3mmol)。该悬浮液在80℃加热直至获得澄清溶液。在80℃加热溶液的同时，2小时内缓慢加入KMnO4(1.73g，11mmol)的水(180mL)溶液。溶液再在90℃加热2小时，直至TLC观察到原料完全消失。将该溶液冷却至70℃，过滤通过硅藻土滤垫(Celite)。固体用沸水洗涤。合并的滤液冷却至0℃，用浓H2SO4酸化至pH＝2，用正丁醇(2x 10mL)萃取。正丁醇层减压浓缩后得到白色残留物，该白色残留物通过加入极少量的MEOH溶解在DCM中，然后过滤。滤液浓缩后得到白色固体状的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XV)(390mg，2.39mmol，81％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.37(dd，J＝8.10Hz，J＝4.52Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.54Hz，J＝1.88Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.52Hz，J＝1.32Hz，1H)，14.37(brs，1H)。
步骤5
向1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XV)(0.39g，2.4mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中加入浓H2SO4(4滴)，氮气下回流6小时。冷却溶液，真空蒸发溶剂。残留物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速硅胶柱纯化(100％DCM→3:97MeOH:DCM)，得到白色固体状的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVI)(382mg，2.16mmol，90％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 4.08(s，3H)，7.38(m，1H)，8.63(dd，J＝8.10Hz，J＝1.51Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.62Hz，J＝1.41Hz，1H)；ESIMS实测值C8H7N3O2m/z178.2(M+H)。
步骤6
将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVI)(0.177g，1mmol)、乙酸钠(0.492g，6mmol)和溴水(0.308mL，6mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合液在密封试管中于120℃加热过夜。溶液冷却，倒入水中。对形成的固体进行过滤，用水洗涤，真空下室温干燥。粗产物用快速硅胶柱纯化(100％DCM→2:98MeOH:DCM)，得到白色固体状的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVII)(78mg，0.31mmol，30％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 3.95(s，3H)，8.62(d，J＝3.01Hz，1H)，8.73(d，J＝3.01Hz，1H)；ESIMS实测值C8H6BrN3O2m/z 256.3(M+H)。
步骤7
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVII)(70mg，0.27mmol)在1N NaOH水溶液(20mL)中的悬浮液于90℃加热3小时，直至溶液变得澄清。然后将溶液冷却至0℃，用10％HCl溶液酸化。对形成的固体进行过滤，用冷水洗涤，真空下室温干燥，得到白色固体状的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XVIII)(60mg，0.25mmol，92％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm8.58(d，J＝3.01Hz，1H)，8.66(d，J＝3.01Hz，1H)；ESIMS实测值C7H4BrN3O2m/z242.1(M+H)。
步骤8
向5-溴-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XVIII)(0.242g，1mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入CDI(0.178g，1.1mmol)，氮气下65℃加热3小时。将该溶液冷却至室温，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.107g，1.1mmol)加入该溶液中。溶液再在氮气下65℃加热3小时。溶液冷却，减压蒸发溶剂。残留物溶解在DCM中，相继用10％HCl溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体状的5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酰胺(XIX)(260mg，0.91mmol，92％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm3.55(s，3H)，3.78(s，3H)，8.59(d，J＝3.01Hz，1H)，8.67(d，J＝3.01Hz，1H)；ESIMS实测值C9H9BrN4O2m/z 285.4(M+H)。
步骤9
向5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酰胺(XIX)(0.250g，0.88mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.179mL，1.98mmol)和PPTS(22mg，0.08mmol)，氮气下回流5小时。加入另一当量的3,4-二氢-2H-吡喃(0.179mL，1.98mmol)和PPTS(22mg，0.08mmol)，溶液在氮气下加热回流过夜。溶液冷却，用DCM稀释，相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠液体状的5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酰胺(XX)(302mg，0.82mmol，93％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 1.51-1.62(m，2H)，1.91-2.13(m，2H)，2.33-2.44(m，2H)，3.40(s，3H)，3.66(m，1H)，3.75(s，3H)，3.87-3.98(m，1H)，6.07(dd，J＝10.07Hz，J＝2.52Hz，1H)，8.57(d，J＝3.01Hz，1H)，8.73(d，J＝3.01Hz，1H)；ESIMS实测值C14H17BrN4O3m/z 369.4(M+H)。
步骤10
氮气下0℃搅拌的同时，向5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酰胺(XX)(0.290g，0.78)的无水THF(5mL)溶液中加入氢化铝锂(36mg，0.94mmol)。溶液再在0℃搅拌30分钟。反应用0.4N NaHSO4溶液(10mL)停止。溶液用DCM(3x 15mL)萃取。合并的有机层相继用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠液体状的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(III)(218mg，0.70mmol，91％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 1.52-1.74(m，2H)，1.95-2.18(m，2H)，2.37-2.49(m，2H)3.87-3.98(m，1H)，3.99(m，1H)，6.18(dd，J＝10.20Hz，J＝2.39Hz，1H)，8.73(d，J＝3.01Hz，1H)，8.85(d，J＝3.01Hz，1H)，10.16(s，1H)；ESIMS实测值C12H12BrN3O2m/z 310.4(M+H)。
中间体5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(XI)的合成如以下方案4所示。
步骤1-2
氮气下，向冷却至-78℃的2-氯吡啶(XI)(31.0kg，273mol)的无水THF(275L)溶液中逐滴加入LDA(113L，1220mol)，同时保持温度-78℃搅拌5小时。然后，加入乙醛(16L，463mol)，反应液在-78℃再搅拌5小时，然后升温至0℃，加入水(310L)以停止反应。溶液搅拌50分钟，然后升温至室温。溶液通过加入EtOAc用3x EtOAc(279L)萃取，搅拌50分钟，静置50分钟，分离各层，然后重复两次。合并的EtOAc真空浓缩至体积300-500L。向粗产物1-(2-氯吡啶-3-基)乙醇(XII)中加入DCM(705L)，然后是溶解在水(33L)中的KBr(3.3Kg，27.7mol)水溶液。将该溶液冷却至0℃，然后加入TEMPO(1.7Kg，10.9mol)，搅拌50分钟。在第二个容器中，加入水(980L)，然后是KHCO3(268Kg，2677mol)和10％NaClO水溶液(233L，313mol)。该水性混合液逐滴加入TEMPO混合物中。合并的混合物在0℃搅拌5小时。向该混合物中逐滴加入Na2S2O3*7H2O(22.5Kg，90mol)的水(107L)溶液，0℃搅拌50分钟。混合物升温至室温，分离有机相。有机相通过加入DCM用2x DCM(353L)萃取，搅拌50分钟，静置50分钟，分离各层，然后重复。合并的有机层用25％NaCl(274L)水溶液萃取，真空浓缩后得到粗产物1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(XIII)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3
向上述粗产物1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(XIII)的n-BuOH(512L)溶液中加入85％水合肼(78L，1360mol)。反应液回流加热(～120℃)48小时。反应液冷却，真空蒸发。粗产物用DCM(834L)摄取，通过加入25％NaCl水溶液用2x 25％NaCl水溶液(214L)洗涤，搅拌50分钟，静置50分钟，分离各层，然后重复。有机层蒸发后得到固体状的3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XIV)(13.2Kg，99mol，94.1％纯度，3个步骤的分析产率为36.3％)、1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 2.50(s，3H)，7.13(dd，J＝4.4Hz，J＝8Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.2Hz，J＝8Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，13.18(brs，1H)；ESIMS实测值C7H7N3m/z 133.8(M+H)。
步骤4
向3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XIV)(12.7Kg，95.4mol)的HOAc(57L)溶液中加入NaOAc(20.4Kg，248mol)、水(13.3L)和Br2(40L，780mol)。反应液室温下搅拌5小时，然后在115℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，用DCM(686L)稀释。向该溶液中加入水(508L)，冷却至0℃，然后逐滴加入30％NaOH水溶液，同时保持<20℃，pH＝9。混合物过滤通过硅藻土(14Kg)，然后用3x DCM(50L)洗涤硅藻土。分离有机层，用25％NaCl水溶液(200L)洗涤，真空浓缩至体积＝70L。通过在溶液中加入3x正庚烷(88L)使产物结晶，同时在每次加入正庚烷后将体积浓缩至70L。对固体进行过滤，用3x正庚烷(22L)洗涤。固体在45℃真空干燥，得到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XXI)(9.8Kg，46.2mol，92.6％纯度，48.4％分析产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 2.48(s，3H)，8.50-8.55(m，2H)，，13.42(brs，1H)；ESIMS实测值C7H6BrN3m/z 213.7(M+H)。
步骤5
向NaOH(27Kg，675mol)的水(617L)溶液中加入5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(XXI)(9.8Kg，46.2mol)。溶液在氮气下90℃加热3小时，然后在2小时内缓慢加入KMnO4(53.6Kg，339mol)的水(870L)溶液。反应液在氮气下95℃加热5小时。将该溶液冷却至75℃，过滤通过硅藻土(11Kg)，然后用75℃下加热的水(150L)洗涤硅藻土。氮气下将该溶液冷却至0℃，然后用35％HCl水溶液(～75L)将pH调节至1。溶液升温至室温，然后加入搅拌25分钟的n-BuOH(473L)，然后分离有机层。再将n-BuOH(473L)加入水层，搅拌25分钟，分离。合并的有机相真空浓缩至体积～54L。通过在1小时内向溶液中逐滴加入9x正庚烷(78L)除去n-BuOH，然后在每次加入正庚烷后浓缩至体积～54L。对固体进行过滤，用3x正庚烷(17L)洗涤。固体在45℃真空干燥，得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XVIII)(3.2Kg，13.2mol，64.4％纯度，29.0％分析产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，13.45(brs，1H)，14.65(s，1H)；ESIMS实测值C7H4BrN3O2m/z 243.8(M+H)。
步骤6
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(XVIII)(1.6Kg，6.6mol)的无水MeOH(32L)溶液加入H2SO4(160mL)。反应液缓慢加热至70℃，搅拌20小时。溶液真空浓缩至体积＝1.6L。残留物在DCM(120L)和10％NaHCO3水溶液(32L)之间分配。分离有机相，用25％NaCl水溶液(32L)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至体积4.8L。通过在溶液中加入3x正庚烷(8L)结晶产物，同时在每次加入正庚烷后浓缩至体积＝4.8L。对固体进行过滤，50℃真空干燥，得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVII)(1.53Kg，6.0mol，80.6％纯度，90.4％分析产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 3.95(s，3H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，14.78(brs，1H)；ESIMS实测值C8H6BrN3O2m/z 256.0(M+H)。
步骤7
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XVII)(2.92Kg，11.4mol)的无水DCM(88L)溶液中加入TEA(2.38L，17.1mol)。将该溶液冷却至0℃，然后逐滴加入TrCl(4.0Kg，14.3mol)的无水DCM(51L)溶液。溶液升温至室温，搅拌20小时。反应液用水(29L)洗涤一次，用25％NaCl水溶液(29L)洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩至体积＝3.0L，得到5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XXII)(5.69Kg，11.4mol，77.3％纯度，99.5％分析产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 3.91(s，3H)，7.19(d，J＝8.4Hz，5H)，7.21-7.32(m，10H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(d，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C27H20BrN3O2m/z 520.0(M+Na)。
步骤8
向冷却至10℃的5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(XXII)(4.16Kg，8.3mol)的无水THF(62L)溶液中加入无水EtOH(0.97L，16.6mol)和LiBH4(271g，12.5mol)。反应液升温至室温，搅拌24小时。溶液真空浓缩至体积＝4L，然后用DCM(80L)摄取。然后逐滴加入0.4N HCl水溶液(～280L)将pH调节至8.0。分离有机层，用25％NaCl水溶液(28L)洗涤，真空浓缩至体积＝4L，得到(5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(XXIII)(3.9Kg，8.3mol，82.3％纯度，100％分析产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 4.70(d，J＝6Hz，2H)，5.49(t，J＝6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，5H)，7.20-7.35(m，10H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)；ESIMS实测值C26H20BrN3O m/z 492.0(M+Na)。
步骤9
向(5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(XXIII)(4.05Kg，8.6mol)的DCM(97L)溶液中加入KBr(205g，1.72mol)的水(4L)溶液。将该溶液冷却至0℃，然后加入TEMPO(107.5g，688mmol)并搅拌30分钟。向该溶液中加入KHCO3(10.8Kg，107.4mol)和7％NaClO水溶液(13.4L)的水(40L)溶液。反应液在0℃搅拌18小时。在0℃向反应液中逐滴加入Na2S2O3*5H2O(1.4Kg，5.7mol)的水(9.1L)溶液，搅拌30分钟。分离水层，用DCM(48L)洗涤。合并的有机相用25％NaCl水溶液(48L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用3x MeOH(20L)共蒸发，固体用2x正庚烷(8L)洗涤。固体在45℃真空干燥，得到5-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(XXIV)(3.25Kg，6.94mol，92.3％纯度，80.6％分析产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 7.19(d，J＝6Hz，5H)，7.22-7.34(m，10H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，10.07(s，1H)；ESIMS实测值C26H18BrN3O m/z 490.0(M+Na)。
中间体N-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(XXVI)的制备如下述方案5所示。
步骤1
氩气下向5-溴吡啶-3-胺(XXV)(1.0g，5.78mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入TEA(0.826mL，6.35mmol)和逐滴加入三氟乙酸酐(0.902mL，6.35mmol)。溶液在室温搅拌3小时。反应液倒入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，真空浓缩后得到灰白色固体状的N-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(XXVI)(1.5g，5.60mmol，96％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 8.36(t，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，11.57，(brs，1H)；ESIMS实测值C7H4BrF3N2O m/z 269.0(M+H)。
根据上述方案5所述方法制备以下中间体。
5-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(XXVII)：褐色粘稠的油状物(421mg，1.54mmol，23％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.48(s，9H)，8.17-8.18(m，1H)，8.29(d，J＝2Hz，1H)，8.56(d，J＝2Hz，1H)，9.82(s，1H)；ESIMS实测值C10H13BrN2O2m/z 273(M+H)。
中间体N-(5-溴吡啶-3-基)新戊酰胺(XXIX)的制备如下述方案6所示。
步骤1
向3-氨基-5-溴吡啶(XXV)(1.0g，5.78mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中加入新戊酰氯(XXVIII)(769mg，6.38mmol)。在室温下搅拌该反应混合物3小时。反应液倒入冰水/饱和NaHCO3水溶液混合物中，搅拌30分钟。对沉淀进行过滤，用冷水洗涤，室温干燥后得到灰白色固体状的N-(5-溴吡啶-3-基)新戊酰胺(XXIX)(1.082g，4.22mmol，73.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.23(s，9H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.39(t，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，9.58(brs，1H)；ESIMS实测值C10H13BrN2O m/z 257.0(M+H)。
根据方案6所示方法制备以下中间体。
N-(5-溴吡啶-3-基)异丁酰胺(XXX)：灰白色固体(71％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm8.55-8.35(m，3H)，7.32(s，1H)，2.59-2.48(m，1H)，1.28-1.27(d，6H)；ESIMS实测值C9H11BrN2O m/z 243.05(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)丙酰胺(XXXI)：灰白色固体(92％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.09(t，J＝7.54Hz，3H)，2.36(q，J＝7.54Hz，2H)，8.36(m，2H)，8.65(d，J＝2.07Hz，1H)，10.26(s，1H)；ESIMS实测值C8H9BrN2O m/z 231(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)丁酰胺(XXXII)：黄色固体(2.1g，8.64mmol，88.8％产率)。ESIMS实测值C9H11BrN2O m/z 243(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)戊酰胺(XXXIII)：黄色固体(2.0g，7.78mmol，85.3％产率)。ESIMS实测值C10H13BrN2O m/z 257(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XXXIV)：灰白色固体，(67％产率)，1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 8.55-8.42(m，3H)，7.62(s，1H)，2.31-2.18(m，3H)，1.02-1.01(d，J＝6Hz，6H)；ESIMS实测值C10H13BrN2O m/z 258.80(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(XXXV)：黄色固体(1.7g，6.27mmol，78.6％产率)。ESIMS实测值C11H15BrN2O m/z 271(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(XXXVI)：白色固体(2.5g，8.59mmol，77.9％产率)。ESIMS实测值C13H11BrN2O m/z 291(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(XXXVII)：白色固体(2.7g，9.74mmol，60％产率)。ESIMS实测值C12H9BrN2O m/z 277(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(XXXVIII)：灰白色固体，(83％产率)，1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 8.46-8.39(m，3H)，7.54(bs，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.13-1.07(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)；ESIMS实测值C9H9BrN2O m/z 240.9(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺(XXXIX)：黄色固体(2.1g，6.27mmol，86.6％产率)。ESIMS实测值C10H11BrN2O m/z 255(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(XL)：黄色固体(1.9g，7.06mmol，80.2％产率)。ESIMS实测值C11H13BrN2O m/z 269(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环己烷羧酰胺(XLI)：黄色固体(2.0g，7.06mmol，84.3％产率)。ESIMS实测值C12H15BrN2O m/z 283(M+H)。
中间体5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII)的制备如以下方案7所示。
步骤1
向3,5-二溴吡啶(XLII)(2.37g，10.0mmol)的无水DMF(20.0mL)溶液中加入K2CO3(4.5g，33mmol)和二甲基氨基盐酸盐(1.79g，22mmol)。混合物在密封试管中于200℃加热过夜。将该溶液冷却至室温，真空除去过量的DMF。残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机相。水相用EtOAc洗涤，合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到灰白色固体状的5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII)(1.78g，8.85mmol，88％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.94(s，6H)，7.25(t，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝2Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C7H9BrN2m/z 201.1(M+H)。
根据上述方案7所述方法制备以下中间体。
N1-(5-溴吡啶-3-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(XLIV)：褐色粘稠的油状物(326mg，1.33mmol，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.17(s，6H)，2.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.12(m，2H)，6.03(t，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.13(m，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C9H14BrN3m/z 244(M+H)。
1-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(XLV)：褐色粘稠的油状物(815mg，3.18mmol，28％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.21(s，3H)，2.41-2.43(m，4H)，3.22-3.24(m，4H)，7.51-7.52(m，1H)，8.02(d，J＝2Hz，1H)，8.28(d，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C10H14BrN3m/z 256(M+H)。
中间体5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XLVI)的制备如以下方案8所示。
步骤1
向5-溴吡啶-3-胺(XXV)(535mg，3.09mmol)的MeOH(62mL)溶液中加入丙酮(296μL，4.02mL)。用HOAc将pH调节至4，搅拌30分钟。加入NaCNBH3(272mg，4.33mmol)，室温下搅拌过夜。真空除去MeOH，残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。粗产物用硅胶柱纯化(100％己烷→90:10己烷:EtOAc)，得到油状5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XLVI)，其缓慢固化形成灰白色固体(309mg，1.44mmol，47％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.12(d，J＝6.3Hz，6H)，3.55-3.59(m，1H)，6.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-7.06(m，1H)，7.75(d，J＝2Hz，1H)，7.90(d，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C8H11BrN2m/z 215(M+H)。
中间体1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVIII)的制备如以下方案9所示。
步骤1
根据方案6，步骤1所述方法制备1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVIII)。褐色的油状物(1.20g，5.59mmol，45％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.15(s，6H)，3.43(s，2H)，7.94(s，1H)，8.47(d，J＝1.1Hz，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)；ESIMS实测值C8H11BrN2m/z 215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。
中间体N-(3-溴-5-氟苄基)甲磺酰胺(L)的制备如以下方案10所示。
步骤1
在3-溴-5-氟苯甲醛(XLIX)(2.03g，10.0mmol)的DCE(50mL)制剂中加入甲磺酰胺(1.43g，15.0mmol)和TEA(2.79mL，20.0mmol)。溶液搅拌几分钟，然后加入NaBH(OAc)3(3.00g，14.1mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发后得到澄清油状N-(3-溴-5-氟苄基)甲磺酰胺(L)(2.65g，9.39mmol，99％产率)。ESIMS实测值C8H9BrFNO2S m/z 282(M+H)。
根据上述方案9或方案10所述方法制备以下中间体。
3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(LI)：金黄色液体(1.35g，97％产率)。1H NMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m，4H)，2.42-2.44(m，4H)，3.60(s，2H)，7.96(s，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝3Hz，1H)；ESIMS实测值C10H13BrN2m/z 242(M+H)。
3-溴-5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶(LII)：褐色的油状物(6.4g，81％产率)。ESIMS实测值C10H11BrF2N2m/z 277.0(M+H)。
3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(LIII)：褐色液体(13.1g，94％产率)。1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m，2H)，1.46-1.51(m，4H)，2.31-2.32(m，4H)，3.46(s，2H)，7.94(s，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝3Hz，1H)；ESIMS实测值C11H15BrN2m/z 257(M+H)。
N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙胺(LIV)：金黄色液体(1.29g，6.00mmol，60％产率)。ESIMS实测值C8H11BrN2m/z 215(M+H)。
N-苄基-1-(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LV)：金黄色液体(77mg，0.28mmol，25％产率)。ESIMS实测值C13H13BrN2m/z 277(M+H)。
中间体(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LX)的制备如以下方案11所示。
步骤1
向5-溴烟醛(XLVII)(2.0g，10.8mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH4(2.4g，64.9mmol，6eq)，室温下搅拌该反应混合物3小时。混合物真空浓缩，残留物在水中(15mL)稀释，水相用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LVI)(1.8g，9.57mmol，90.0％产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm4.73(s，2H)，7.90(s，1H)，8.47(s，1H)，8.57(s，1H)。ESIMS实测值C6H6BrNO m/z 188(M+H)。
步骤2
0℃氮气下，向搅拌的(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LVI)(1.60g，8.5mmol，1eq)，邻苯二甲酰亚胺(1.24g，8.5mmol，1eq)和PPh3(3.33g，12.75mmol，1.5eq)的无水THF(15mL)溶液中逐滴加入DEAD(2.21g，12.75mmol，1.5eq)。然后在室温下搅拌该反应混合物6小时。混合物相继用饱和NaHCO3溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，所得残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到白色固体状2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(LVII)(2.5g，7.88mmol，82.3％产率)。ESIMS实测值C14H9BrN2O2m/z 317(M+H)。
步骤3
将2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(LVII)(1.9g，6.0mmol，1eq)和水合肼(2.0g，40mmol，6eq)的EtOH(20mL)溶液在70℃加热3小时。混合物过滤通过硅藻土滤垫滤液真空浓缩，粗产物溶解在1N HCl溶液(15mL)中，浓缩至干，然后用丙酮(10mL x 3)洗涤，过滤收集沉淀，真空干燥后得到白色固体状(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LVIII)(1.3g，6.95mmol，97.7％产率)。1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.34(s，2H)，8.56(s，1H)，8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.91(d，J＝1.6Hz，1H)。ESIMS实测值C6H7BrN2m/z 187(M+H)。
步骤4
将(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LVIII)(1.30g，5.8mmol，1.0eq)、环戊烷醛(0.57g，5.8mmol，1.0eq)和TEA(0.60g，5.8mmol，1.0eq)的MeOH(15mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后加入NaBH3CN(1.98g，34.6mmol，6.0eq)，混合物在相同温度下再搅拌3小时。减压除去溶剂，残留物在水(20mL)中稀释，用DCM(10mL x 3)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩后得到褐色油状1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲胺(LIX)(1.23g，4.57mmol，79.3％产率)。ESIMS实测值C12H17BrN2m/z 269(M+H)。
步骤5
0℃，向1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲胺(LIX)(1.00g，3.7mmol，1eq)和TEA(0.93g，9.2mmol，2.5eq)的DCM(20mL)溶液中分批加入(Boc)2O(0.85g，4.0mmol，1.1eq)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩后得到白色固体状(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LX)(1.25g，3.38mmol，91.9％产率)。ESIMS实测值C17H25BrN2O2m/z 369(M+H)。
中间体1-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲基哌嗪(LXII)的制备如以下方案12所示。
步骤1
向1,3-二溴-5-氟苯(LXI)(2.0g，7.88mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(2.65g，23.6mmol)和1-甲基哌嗪(1.75mL，15.8mmol)。反应液在105℃加热过夜。真空除去甲苯，残留物溶解于水，用EtOAc萃取。分离有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。粗产物在硅胶柱上纯化(1:99MeOH:CHCl3→7:93MeOH:CHCl3)，得到橘色油状的1-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲基哌嗪(LXII)(800mg，2.93mmol，37.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.20(s，3H)，2.39(t，J＝5Hz，4H)，3.33(t，J＝5Hz，4H)，6.74-6.81(m，2H)，6.91(s，1H)；ESIMS实测值C11H14BrFN2m/z 273(M+H)。
根据上述方案12所述方法制备以下中间体。
橘色油状N1-(3-溴-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXIII)(800mg，3.06mmol，38.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.28(s，6H)，2.39(t，J＝4Hz，2H)，3.07(q，J＝6Hz，2H)，6.10(t，J＝5Hz，1H)，6.38(td，J＝12Hz，J＝2Hz，1H)，6.51(td，J＝8.6Hz，J＝2Hz，1H)，6.61(t，J＝2Hz，1H)；ESIMS实测值C10H14BrFN2m/z 262.9(M+H81Br)。
黄色油状4-(3-溴-5-氟苯基)吗啉(LXIV)(1.14g，4.38mmol，55.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.16(t，J＝5Hz，4H)，3.70(t，J＝5Hz，4H)，6.79(td，J＝12.8Hz，J＝2Hz，1H)，6.83(td，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，6.93(s，1H)；ESIMS实测值C10H11BrFNO m/z 261.8(M+H81Br)。
浅黄色油状1-(3-溴-5-氟苯基)-4-异丙基哌嗪(LXV)(200mg，0.66mmol，34.1％产率)。ESIMS实测值C13H18BrFN2m/z 301.1(M+H79Br)。
褐色固体状1-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲基哌啶(LXVI)(870mg，3.20mmol，40.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm；ESIMS实测值C12H15BrFN m/z272.0(M+H79Br)。
黄色油状4-(3-溴-5-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(LXVII)(232mg，0.65mmol，16.4％产率)。ESIMS实测值C15H20BrFN2O2m/z 361.0(M+H81Br)。
中间体5'-氟-3,3'-联吡啶-4,5-二胺(LXXII)的制备如以下方案13所示。
步骤1
将3-硝基吡啶-4-胺(LXVIII)(10g，71.88mmol)和乙酸(100ml)的混合物加入密封试管中，然后在搅拌的同时加入NaOAc(29.50g，359mmol)和逐滴加入溴水(4.43ml86.3mmol)。密封试管在100℃加热过夜。反应混合物真空下浓缩，得到固体，该固体溶解于水，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。对合并的有机萃取物进行干燥，浓缩后得到黄色固体状的3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(13.7g，62.8mmol，87％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 8.58(s，1H)，9.19(s，1H)；ESIMS实测值C5H4BrN3O2m/z 218.1(M+H)。
步骤2
用氩气对3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(790mg，3.62mmol)，3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(LXX)(1.01g，4.35mmol)，K3PO4(1.15g，5.44mmol)，水(10mL)和DMF(10mL)脱气三次。将Pd(PPh3)4(209mg，0.18mmol)加入反应液中，溶液在90℃加热4小时。反应液通过硅藻土滤垫，然后减压浓缩。对反应混合物进行浓缩，残留物用EtOAc摄取。有机萃取物用水洗涤，干燥，真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→1.5:98.5MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色固体状5'-氟-5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LXXI)(626mg，2.67mmol，74％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.62(brs，2H)，7.86-7.89(m，1H)，8.15(s，1H)，8.47-8.48(m，1H)，8.67(d，J＝2.7Hz，1H)，9.07(s，1H)；ESIMS实测值C10H7FN4O2m/z 235(M+H)。
步骤3
向5'-氟-5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LXXI)(621mg，2.65mmol)的EtOH(18mL)溶液中加入10％Pd/C(93mg，15重量％)。溶液用氢气吹扫，氢气下于室温搅拌过夜。悬浮液过滤通过硅藻土，真空下浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到灰白色固体状5'-氟-3,3'-联吡啶-4,5-二胺(LXXII)(542mg，2.65mmol，100％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 4.78(brs，2H)，5.28(brs，2H)，7.46(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.44-8.45(m，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)；ESIMS实测值C10H9FN4m/z205(M+H)。
中间体3,3'-联吡啶-4,5-二胺(LXXIV)的制备如以下方案14所示。
步骤1
将3-硝基吡啶-4-胺(LXVIII)(10g，71.94mmol)和乙酸(120mL)的混合物加入密封试管中，然后在搅拌的同时加入NaOAc(29.50g，93.52mmol)和逐滴加入溴水(4.7ml359.7mmol)。密封试管在100℃加热28小时直至TLC显示原料已消耗。将反应混合物浓缩后得到固体，该固体溶解于水，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物干燥并浓缩后得到黄色固体状的3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(12g，55mmol，77％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)，8.58(s，1H)；ESIMS实测值C5H4BrN3O2m/z 217，219(M+，M+2)。
步骤2
用氩气对3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(6g，26mmol)，吡啶-3-基硼酸(3.54g，29mmol)，1N Na2CO3溶液(78ml)和1,4-二噁烷(150mL)脱气三次。将Pd(PPh3)2Cl2(927mg，5mmol％)加入反应液中，溶液回流15小时直至TLC显示反应完全。反应液过滤通过硅藻土滤垫，然后减压浓缩。对反应混合物进行浓缩，残留物用EtOAc摄取。有机萃取物用水洗涤，干燥，真空下浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→2:98MeOH:DCM)，得到黄色固体状5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LXXIII)(5g，23.1mmol，87％产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz,)δppm9.31(s，1H)，8.80-8.79(m，1H)，8.70(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80-7.73(m，1H),7.52-7.48(m，1H)。ESIMS实测值C10H8N4O2m/z 216.95(M+H)。
步骤3
向5-硝基-3,3'-联吡啶-4-胺(LXXIII)(5g，23mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C。溶液用氢气吹扫，氢气下于室温搅拌15小时。悬浮液过滤通过硅藻土，真空浓缩后得到灰白色固体状的3,3'-联吡啶-4,5-二胺(LXXIV)(3.3g，17.7mmol，76％产率)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz,)：δppm 8.63-8.53(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.75(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，6.13(bs，2H)，5.31(bs，2H)。ESIMS实测值C10H10N4m/z 187.10(M+H)。
根据上述方案13或方案14所述方法制备以下中间体。
褐色固体状5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXV)(2.03g，9.99mmol，50％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.16-7.27(m，2H)，4.86(brs，2H)，5.34(brs，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.70(s，1H)；ESIMS实测值C11H10FN3m/z203.6(M+H)。
5-(4-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXVI)：浅黄色固体(97％产率)。ESIMS实测值C11H10FN3m/z 204.3(M+H)。
5-(2-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXVII)：浅红色固体(44％产率)。ESIMS实测值C11H10FN3m/z 204.4(M+H)。
3,4'-联吡啶-4,5-二胺(LXXVIII)：浅棕色固体(84％产率)。ESIMS实测值C10H10N4m/z 187.0(M+H)。
2,3'-联吡啶-4',5'-二胺(LXXIX)：棕色无定形固体(76％产率)。ESIMS实测值C10H10N4m/z 187.0(M+H)。
5-(呋喃-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXXX)：浅粉色固体(68％产率)。ESIMS实测值C9H9N3O m/z 176.0(M+H)。
5-(噻吩-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXXXI)：浅褐色无定形固体(100％产率)。ESIMS实测值C9H9N3S m/z 192.0(M+H)。
5-(噻吩-2-基)吡啶-3,4-二胺(LXXXII)：白色无定形固体(1.257g，6.57mmol，100％产率)。ESIMS实测值C9H9N3S m/z 192.2(M+H)。
3-(噻吩-2-基)苯-1,2-二胺(LXXXIII)：褐色油状物(925.5mg，4.86mmol，60.9％产率)。ESIMS实测值C10H10N2S m/z 191.1(M+H)。
2'-氟联苯基-2,3-二胺(LXXXIV)：黑色固体(0.8g，3.96mmol，92％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 3.99(s，2H)，4.62(s，2H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.35(m，3H)，7.35-7.45(m，1H)；ESIMS实测值C12H11FN2m/z 203(M+H)。
3'-氟联苯基-2,3-二胺(LXXXV)：白色固体(2.0g，9.89mmol，81％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 4.16(s，2H)，4.64(s，2H)，6.38(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.51(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.48(q，J＝6.4Hz，1H)；ESIMS实测值C12H11FN2m/z 203(M+H)。
4'-氟联苯基-2,3-二胺(LXXXVI)：白色固体(2.4g，11.87mmol，98％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 4.07(s，2H)，4.60(s，2H)，6.34(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.50(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(q，J＝5.6Hz，2H)；ESIMS实测值C12H11FN2m/z 203(M+H)。
3-(吡啶-3-基)苯-1,2-二胺(LXXXVII)：白色固体(1.36g，7.34mmol，92.5％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.57(brs，2H)，3.42(brs，2H)，6.66(dd，J＝6Hz，J＝3.2Hz，1H)，6.68-6.72(m，2H)，7.31(dd，J＝8Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.71(td，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝1.6Hz，1H)；ESIMS实测值C11H11N3m/z186(M+H)。
3-(噻吩-3-基)苯-1,2-二胺(LXXXVIII)：白色固体(1.2g，6.31mmol，mmol，94％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 4.19(s，2H)，4.59(s，2H)，6.47(dd，J＝4.8Hz，J＝1Hz，2H)，6.55(q，J＝4.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.8Hz，J＝1Hz，1H)，7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.8Hz，J＝2.8Hz，1H)；ESIMS实测值C10H10N2S m/z 191(M+H)。
3-(呋喃-3-基)苯-1,2-二胺(LXXXIX)：白色固体(1.3g，7.46mmol，mmol，85％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 4.24(brs，2H)，4.57(brs，2H)，6.46-6.50(m，1H)，6.50-6.56(m，2H)，6.72(s，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.87(s，1H)；ESIMS实测值C10H10N2O m/z175(M+H)。
中间体3-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(XCV)的制备如以下方案15所示。
步骤1
在0℃向2-溴苯胺(XC)(50g，0.29mol，1eq)的乙酸酐(265mL)溶液中逐滴加入硝酸(发烟)(36.75mL，0.93mol，3.2eq)，然后在该温度下搅拌，当原料消耗时，将混合物过滤，滤液倒入冰水中。水相用碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7，然后用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。合并有机层，干燥，真空浓缩后得到白色固体状的N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(XCI)(12.6g，48.6mmol，16.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 2.06(s，3H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)；ESIMS实测值C8H7BrN2O3m/z 259(M+H)。
步骤2
将N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(XCI)(2.59g，10mmol，1.0eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(XCII)(2.05g，10mmol，1.3eq)、Na2CO3(2.12g，20mmol，2eq)和Pd(PPh3)4(1.16g，1mmol，0.1eq)在混合溶剂DME(30mL)和H2O(10mL)中的脱气混合物在氮气下回流过夜，混合物倒入水中(40ml)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，所得残留物用柱色谱纯化(EtOAc:PE＝1:4→100％EtOAc)，得到黄色固体状的N-(2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(XCIII)(1.42g，5.52mmol，55％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 1.92(s，3H)，7.46(d，J＝5.6Hz，2H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.73(d，J＝6Hz，2H)，9.96(s，1H)；ESIMS实测值C13H11N3O3m/z 258(M+H)。
步骤3
向N-(2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(XCIII)(3.94g，15mmol，1eq)的甲醇(20mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(50mL)，混合物回流直至原料完全消耗，过滤收集沉淀，得到黄色固体状2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯胺(XCIV)(3.0g，13.9mmol，91％产率)。ESIMS实测值C11H9N3O2m/z 216(M+H)。
步骤4
向2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯胺(XCIV)(3g，14mmol，1eq)的EtOAc(350mL)溶液中加入Pd/C(0.3g)，混合物在1大气压的H2气氛下于室温搅拌过夜，将混合物过滤，真空浓缩后得到白色固体状的3-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(XCV)(2.4g，13.0mmol，93％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm4.35(s，2H)，4.75(s，2H)，6.45(dd，J＝7.6Hz，J＝1Hz，1H)，6.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47(d，J＝6Hz，2H)，8.65(d，J＝6Hz，2H)；ESIMS实测值C11H11N3m/z 186(M+H)。
中间体3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺3HCl(LXII)的制备如以下方案16所示。
步骤1
向2-溴吡啶(XCVI)(10g，63mmol，1.00eq)的THF(150mL)溶液中加入n-BuLi(25.3mL，63mmol，1.00eq)，氮气气氛下混合物于-70℃搅拌30分钟。然后加入n-Bu3SnCl(21.7g，67mmol，1.06eq)，混合物于相同温度下再搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(150mL)加入该溶液中，用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩后得到粗产物黄色油状的2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(XCVII)(25.9g，63mmol，100％产率)。粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(XCI)(4.8g，19mmol，1.00eq)，2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(XCVII)(7.5g，20mmol，1.05eq)和Pd(PPh3)4(2.1g，1.8mmol，0.01eq)在甲苯(60mL)中的脱气混合物在氮气下加热回流过夜。然后将饱和碳酸氢钠溶液(50mL)加入混合物中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，残留物在硅胶上用柱色谱纯化(EtOAc:PE＝1:2→100％EtOAc)，得到灰白色固体状的N-(2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(XCVIII)(4.4g，17.1mmol，92％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.93(s，3H)，7.43-7.51(m，1H)，7.51-7.65(m，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6Hz，J＝2.4Hz，3H)，8.75(d，J＝4.4Hz，1H)，10.52(s，1H)；ESIMS实测值C13H11N3O3m/z 258(M+H)。
步骤3
向N-(2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(XCVIII)(4.41g，17mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(50mL)，混合物回流直至原料完全消耗。将混合物真空浓缩以除去MeOH，过滤收集沉淀，得到黄色固体状的2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯胺(XCIX)(2.4g，11.2mmol，65％产率)。ESIMS实测值C11H9N3O2m/z 216(M+H)。
步骤4
向2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯胺(XCIX)(2.4g，0.01mmol，1eq)的EtOAc(350mL)溶液中加入Pd/C(1g)，在室温下搅拌该混合物过夜，过滤，然后真空浓缩，得到黄色油状3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(1.9g，10.3mmol，89％产率)。ESIMS实测值C11H11N3m/z 186(M+H)。
步骤5
向3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(1.86g，0.01mmol)的EtOAc(200mL)溶液中加入在EtOAc中的HCl(40mL)，混合物于0℃搅拌20分钟。过滤收集沉淀，得到黄色固体状的3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺-3HCl(C)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.16(brs，1H)，8.75(brs，1H)。
中间体5-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-3,4-二胺(XLV)的制备如以下方案17所示。
步骤1
在3-溴-5-氟苯甲醛(CI)(2.12g，10.42mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(2.3mL，20.84mL)。用HOAc将pH调节至6，搅拌1小时。加入NaCNBH3(917mg，14.59mmol)，室温搅拌过夜。真空除去MeOH，残留物在CHCl3和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色油状的1-(3-溴-5-氟苄基)-4-甲基哌嗪(CII)(1.52g，5.29mmol，51％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.14(s，3H)，2.28-2.40(m，8H)，3.46(s，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)；ESIMS实测值C12H16BrFN2m/z 287(M+H)。
步骤2-3
将1-(3-溴-5-氟苄基)-4-甲基哌嗪(CII)(528mg，1.84mmol)，双(频哪醇合)二硼(560mg，2.21mmol)，KOAc(541mg，5.51mmol)和无水DMF(26mL)的溶液用氩气吹扫。将PdCl2(dppf)2(90mg，0.11mmol)加入反应液中，再用氩气吹扫。溶液在90℃加热2小时。一旦TLC显示(CII)消失，将该溶液冷却至室温。向该溶液中加入K3PO4(588mg，2.76mmol)，3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(400mg，1.84mmol)，Pd(PPh3)4(106mg，0.09mmol)和水(5mL)。溶液用氩气吹扫，90℃加热4小时。将该溶液冷却至室温，然后减压浓缩。残留物在CHCl3和水之间分配。分离水相，用2x CHCl3洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发。残留物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→2:98MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色无定形固体的3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-硝基吡啶-4-胺(CIV)(419mg，1.21mmol，两步的产率为42％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.14(s，3H)，2.27-2.41(m，8H)，3.52(s，2H)，7.16-7.22(m，3H)，7.42(brs，2H)，8.11(s，1H)，9.04(s，1H)；ESIMS实测值C17H20FN5O2m/z 346.0(M+H)。
步骤4
向3-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-硝基吡啶-4-胺(CIV)(265mg，0.77mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(40mg，15重量％)。溶液用氢气吹扫，氢气气氛下于室温搅拌4小时。悬浮液过滤通过硅藻土，真空浓缩后得到棕色固体状的5-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-3,4-二胺(CV)(210mg，0.66mmol，86％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.14(s，3H)，2.32-2.40(m，8H)，3.51(s，2H)，4.71(brs，2H)，5.05(brs，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.14(s，1H)，7.43(s，1H)，7.67(s，1H)；ESIMS实测值C17H22FN5m/z 316(M+H)。
根据上述方案17所述方法制备以下中间体。
5-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(CVI)：浅褐色固体(551mg，2.11mmol，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.18(s，6H)，3.44(s，2H)，4.71(brs，2H)，5.04(brs，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.13(s，1H)，7.44(s，1H)，7.67(s，1H)；ESIMS实测值C14H17FN4m/z 261(M+H)。
5-(3-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-3,4-二胺(CVII)：浅褐色固体(551mg，2.11mmol，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.69-1.71(m，4H)，2.45-2.48(m，4H)，3.63(s，2H)，4.71(brs，2H)，5.04(brs，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.14(s，1H)，7.43(s，1H)，7.67(s，1H)；ESIMS实测值C16H19FN4m/z 287(M+H)。
5-(3-((二异丙基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(CVIII)：浅褐色固体(551mg，2.11mmol，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，12H)，2.99(sep，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，2H)，4.71(brs，2H)，5.03(brs，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.22(s，1H)，7.43(s，1H)，7.67(s，1H)；ESIMS实测值C18H25FN4m/z 317(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5'-(三氟甲基)-3,3'-联吡啶-4,5-二胺(CIX)。灰白色固体(378mg，1.49mmol，98％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 4.78(brs，2H)，5.30(brs，2H)，7.46(s，1H)，7.72(s，1H)，8.13-8.14(m，m，1H)，8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.95(d，J＝1.1Hz，1H)；ESIMS实测值C11H9F3N4m/z 255(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5-(3-氟-5-吗啉代苯基)吡啶-3,4-二胺(CX)。黄色固体(156mg，0.54mmol，86％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.18(t，J＝5Hz，4H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，4.69(s，2H)，5.02(s，2H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.76(td，J＝12Hz，J＝2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.73(s，1H)；ESIMS实测值C15H17FN4O m/z288.6(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5-(3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3,4-二胺(CXI)。无定形固体(170mg，0.56mmol，98.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.22(s，3H)，2.44(t，J＝5Hz，4H)，3.21(t，J＝5Hz，1H)，4.90(brs，2H)，5.41(brs，2H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.77(d，J＝13Hz，1H)，7.12(t，J＝7Hz，1H)，7.60-7.71(m，1H)；ESIMS实测值C16H20FN5m/z 302.0(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(CXII)。褐色固体(148mg，0.51mmol，94.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.20(s，6H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，3.12(q，J＝6Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.21(s，2H)，5.91(t，J＝5Hz，1H)，6.28(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，6.36(t，J＝2Hz，1H)，6.37-6.42(m，1H)，7.46(s，1H)，7.64(s，1H)；ESIMS实测值C15H20FN5m/z 290.0(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备N-(3-(4,5-二氨基吡啶-3-基)-5-氟苄基)甲磺酰胺(CXIII)。浅棕色固体(428.4mg，1.38mmol，定量产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.92(s，3H)，4.24(d，J＝6.3Hz，2H)，4.80(s，2H)，5.23(s，2H)，7.11-7.13(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.22(s，1H)，7.47(s，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.68(s，1H)；ESIMS实测值C13H15FN4O2S m/z 311(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5-(3-氟-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3,4-二胺(CXIV)。浅黄色无定形固体(100mg，0.30mmol，99％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，2.52-2.58(m，4H)，2.67(sep，J＝6.5Hz，1H)，3.14-3.23(m，4H)，4.74(brs，2H)，5.11(s，2H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.74(d，J＝13Hz，1H)，7.45(brs，1H)，7.66(brs，1H)；ESIMS实测值C18H24FN5m/z 330.0(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备4-(3-(4,5-二氨基吡啶-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CXV)。浅褐色无定形固体(376mg，0.97mmol，87.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.42(s，9H)，3.20(t，J＝5Hz，4H)，3.44(t，J＝5Hz，4H)，4.69(s，2H)，5.02(s，2H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.77(td，J＝13Hz，J＝2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.66(s，1H)；ESIMS实测值C20H26FN5O2m/z 388.1(M+H)。
根据方案11，步骤2-4所述方法制备5-(3-氟-5-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)吡啶-3,4-二胺(CXVI)。浅褐色无定形固体(150mg，0.50mmol，99％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20(dq，J＝12Hz，J＝4Hz，2H)，1.46-1.58(m，1H)，1.67(d，J＝11Hz，2H)，2.71(dt，J＝12Hz，J＝2Hz，2H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)，4.68(s，2H)，5.00(s，2H)，6.48(dd，J＝8.7Hz，J＝1Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.72(td，J＝13Hz，J＝2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.65(s，1H)；ESIMS实测值C17H21FN4m/z 301.0(M+H)。
中间体5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(CXVIII)的制备如以下方案18所示。
步骤1
将3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LXIX)(618mg，2.83mmol)的1-甲基哌嗪(1mL，8.51mmol)溶液在140℃加热过夜。将反应液倒入EtOAc/H2O混合物；分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→3:97MeOH(7N NH3):CHCl3)，得到黄色固体状的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(CXVII)(382mg，1.61mmol，56.7％产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz,)δppm 2.20(s，3H)，2.35-2.37(m，4H)，4.52-3.54(m，4H)，5.96(s，1H)，7.42(s，2H)，8.78(s，1H)；ESIMS实测值C10H15N5O2m/z 238(M+H)。
步骤2
向3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(CXVII)(382mg，1.61mmol)的MeOH(11mL)溶液中加入10％Pd/C。将该溶液用氢气吹扫，氢气下于室温搅拌4小时。悬浮液过滤通过硅藻土，真空浓缩后得到紫色固体状的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(CXVIII)(330mg，1.59mmol，99％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz,)：δ2.18(s，3H)，2.34-2.36(m，4H)，3.13-3.16(m，4H)，3.89(s，2H)，5.20(s，2H)，5.94(s，1H)，7.31(s，1H)；ESIMS实测值C10H17N5m/z 208(M+H)。
根据上述方案18所述方法制备以下中间体。
5-(哌啶-1-基)吡啶-3,4-二胺(CXIX)：紫色固体，(83％产率)。ESIMS实测值C10H16N4m/z 193.1(M+H)。
5-(哌啶-1-基)吡啶-3,4-二胺(CXX)：黑色固体(1.31g，6.35mmol，92％产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.30(s，3H)，3.30(brs，2H)，3.68(brs，2H)，6.46(dd，J＝7.2Hz，J＝2Hz，1H)，6.54-6.63(m，2H)；ESIMS实测值C11H18N4m/z 207(M+H)。
中间体3-(哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(CXXIII)的制备如以下方案19所示。
步骤1
向3-氯-2-硝基苯胺(CXXI)(2.00g，11.6mmol，1eq)和哌啶(2.95g，34.7mmol，3eq)的DMF(60ml)溶液中一次性加入K2CO3(4.78g，34.4mmol，3eq)，混合物在氮气下于120℃搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤(50mL)。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝5:1→1:1)，得到黑色固体状的2-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(CXXII)(1.8g，8.14mmol，70.3％产率)。ESIMS实测值C11H15N3O2m/z 222(M+H)。
步骤2
将2-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(CXXII)(1.64g，6.9mmol，1eq)和Pd/C(0.50g)在MeOH(20mL)中的混合物在30psi H2气氛下于室温搅拌过夜。原料完全消耗后，混合物过滤通过硅藻土滤垫，滤液真空浓缩后得到黄色固体状的3-(哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(CXXIII)(1.1g，5.75mmol，76％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.59(brs，2H)，1.73(五重峰，J＝5.6Hz，4H)，2.84(brs，4H)，3.50(brs，4H)，6.52(dd，J＝6.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.59-6.75(m，2H)；ESIMS实测值C11H17N3m/z 192(M+H)。
4,5-二氨基-N-乙基烟酰胺(LX)的制备如以下方案20所示。
步骤1
向浓硫酸(2mL)溶液中缓慢加入2-氨基苯甲酸(CXXIV)(1.0g，7.24mmol)。然后缓慢加入浓硫酸(1.5mL)和发烟硝酸(1.5mL)的混合物，反应液于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入碎冰中，用NH4OH水溶液处理直至pH＝3.0。用冷水洗涤黄色-橘色固体，干燥后得到黄色固体状的2-(硝基氨基)苯甲酸(CXXV)(1.0g，5.46mmol，75.4％产率)。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESIMS实测值C7H6N2O4m/z 183.9(M+H)。
步骤2
向浓硫酸(2mL)溶液中缓慢加入2-(硝基氨基)苯甲酸(CXXV)(183mg，1.0mmol)。混合物在100℃搅拌1小时。将溶液冷却，倒入碎冰中，用NH4OH水溶液处理直至pH＝3.0，同时保持温度低于20℃。固体用冷水进行洗涤，干燥后得到黄色固体状的2-氨基-3-硝基苯甲酸(CXXVI)(55mg，0.30mmol，30.2％产率)。无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 8.50(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.99(brs，1H)，9.14(s，1H)，13.88(brs，1H)；ESIMS实测值C7H6N2O4m/z 184.1(M+H)。
步骤3
向2-氨基-3-硝基苯甲酸(CXXVI)(366mg，2.0mmol)的DCM(5mL)和DMF(1mL)溶液中加入盐酸乙胺和EDC。氩气下使该混合物冷却至0℃，然后加入DIPEA。反应液在室温搅拌3小时。溶液真空浓缩，溶解在水中，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→5:95MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色固体状的4-氨基-N-乙基-5-硝基烟酰胺(CXXVII)(200mg，0.95mmol，47.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.14(t，J＝7Hz，3H)，3.28(q，J＝6Hz，2H)，8.97(s，1H)，9.06(s，1H)。
步骤4
向4-氨基-N-乙基-5-硝基烟酰胺(CXXVII)(180mg，0.856mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(27mg，15重量％)。将该溶液用氢气吹扫，氢气下于室温搅拌16小时。悬浮液过滤通过硅藻土，真空浓缩。残留物在硅胶柱上纯化(100％CHCl3→10:90MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到暗黄色固体状的4,5-二氨基-N-乙基烟酰胺(CXXVIII)(80mg，0.44mmol，51.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.14(t，J＝7Hz，3H)，3.92(q，J＝7Hz，2H)5.56(brs，2H)，6.60(brs，1H)，7.66(s，1H)，8.30(s，1H)；ESIMS实测值C8H12N4O m/z 181(M+H)。
中间体3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯-1,2-二胺(CXXX)的制备如以下方案21所示。
步骤1
氮气下将3-氯-2-硝基-苯胺(CXXI)(1.0g，5.8mmol)，碳酸钾(2.4g，17.4mmol)和4-甲基咪唑的无水DMF溶液在120℃加热过夜。反应液冷却，真空蒸发溶剂。残留物悬浮在饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-苯基胺(CXXIX)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm2.19(s，3H)，6.53(m，1H)，6.79(m，1H)，6.93(m，1H)，7.32(m，1H)，7.60(m，1H)。
步骤2
向3-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-苯基胺(CXXIX)的甲醇溶液中加入5％Pd/C。组合物在氢气填充气球条件下于40℃搅拌6小时。然后将溶液过滤通过硅藻土滤垫。滤液真空浓缩，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯-1,2-二胺(CXXX)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 2.17(s，3H)，6.54(m，1H)，6.80(m，1H)，6.97(m，1H)，7.28(m，1H)，7.56(m，1H)。
实施例1
3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3)的制备如以下方案22所示。
步骤1
向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(III)(328mg，1.05mmol)和K3PO4(334mg，1.57mmol)的DMF(10mL)和水(2mL)的非均相溶液中加入吡啶-3-基硼酸(143mg，1.16mmol)。通过使用氩气/真空循环(3x)用氩气吹扫溶液。将Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)加入溶液中，再用氩气吹扫。氩气气氛下将溶液于90℃再加热4小时。真空除去DMF。残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的EtOAc用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(10:90EtOAc:己烷→50:50EtOAc:己烷)，得到灰白色蜡状固体5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(CXXXI)(283mg，0.92mmol，91％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.57-1.68(m，3H)，1.75-1.89(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，2.49-2.56(m，1H)，3.78(dt，J＝11Hz，J＝4Hz，1H)，3.94-4.03(m，1H)，6.25(dd，J＝10Hz，J＝2Hz，1H)，7.58-7.64(m，1H)，8.25(td，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.66(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，9.02(d，J＝2Hz，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，10.21(s，1H)；ESIMS实测值C17H16N4O2m/z 309.4(M+H)。
步骤2-3
将5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醛(CXXXI)(65mg，0.21mmol)，5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXV)(45mg，0.22mmol)和硫(7mg，0.22mmol)的正丁醇(10mL)溶液加热回流过夜。溶液冷却至室温，过滤，减压蒸发溶剂后得到粗产物3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CXXXII)。CXXXII溶解于无水DCM(5mL)，然后加入三乙基硅烷(84μL，0.52mmol)和TFA(2.5mL)。反应液在氩气下于室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂；残留物用水摄取(10mL)，用5N NH4OH碱化。将沉淀过滤，用冷水洗涤，室温下真空干燥。粗产物悬浮在DCM(10mL)中，短暂超声处理，然后加热至沸腾保持5分钟。将该溶液冷却至室温，将固体过滤，用DCM洗涤，室温下真空干燥，得到黄色固体状的3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3)(53mg，0.13mmol，62％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.25-7.34(m，1H)，7.54-7.65(m，2H)，8.11-8.21(m，1H)，8.23-8.30(m，1H)，8.37-8.50(m，1H)，8.63-8.70(m，1H)，8.70-8.80(m，1H)，9.02-9.09(m，2H)，9.09-9.15(m，1H)，13.94(brs，1H)，14.59(s，1H)；ESIMS实测值C23H14FN7m/z 408.1(M+H)。
根据上述实施例1所述方法制备以下化合物。
N-乙基-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-羧酰胺8。
褐色固体(4.4mg，0.01mmol，35.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.23-1.34(m，3H)，3.48-3.59(m，2H)，5.76(s，1H)，7.58(q，J＝5Hz，1H)，8.27-8.33(m，1H)，8.67(d，J＝5Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.03(s，1H)，9.07(s，1H)，9.33(brs，1H)，14.19(brs，1H)，14.75(brs，1H)；ESIMS实测值C20H16N8O m/z 385.0(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶10。
灰白色固体(62mg，0.12mmol，73％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.21(brs，3H)，2.30-2.47(m，8H)，3.59(s，2H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.13-8.29(m，2H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.68(dd，J＝5Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.75(brs，1H)，8.89(brs，1H)，9.04(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，9.08(s，1H)，13.91(brs，1H)，14.61(brs，1H)；ESIMS实测值C29H26FN9m/z 520.3(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶11。
灰白色固体(72mg，0.14mmol，75％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.16(brs，3H)，2.23-2.40(m，4H)，3.19-3.30(m，4H)，6.84(d，J＝12Hz，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.79(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，8.69(d，J＝2Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.87(s，1H)，8.97-9.05(m，2H)，13.86(brs，1H)，14.61(brs，1H)；ESIMS实测值C28H24FN9m/z 506.3(M+H)。
N1-(3-氟-5-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺12。
灰白色固体(21mg，0.04mmol，50％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.14(s，6H)，2.40(brs，2H)，3.17(t，J＝6Hz，2H)，5.94(brs，1H)，6.48(d，J＝12Hz，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.58(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.68(dd，J＝5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.06(d，J＝2Hz，2H)，9.11(s，1H)，13.83(brs，1H)，14.58(brs，1H)；ESIMS实测值C27H24FN9m/z 494(M+H)。
4-(3-氟-5-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)苯基)吗啉13。
灰白色固体(38mg，0.08mmol，77％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.14-3.21(m，4H)，3.51-3.59(m，4H)，6.86(d，J＝12Hz，1H)，7.58(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.63(d，J＝10Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.87(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，2H)，9.04(s，1H)，13.87(s，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C27H21FN8O m/z 493.1(M+H)。
1-(3-氟-5-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺14。
灰白色固体(38mg，0.08mmol，62.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.10(s，6H)，3.51(s，2H)，7.20(brd，1H)，7.59(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.13(brd，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.69(d，J＝3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.89(s，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，9.06(s，1H)，13.90(s，1H)，14.62(s，1H)；ESIMS实测值C26H21FN8m/z465.3(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶15。
灰白色固体(41mg，0.08mmol，57.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.93(brs，6H)，2.32-2.41(m，4H)，2.51-2.60(m，1H)，3.13-3.23(m，4H)，6.84(brd，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.58(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.77(brs，1H)，8.22(brd，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.02(d，J＝2Hz，1H)，9.02-9.06(m，2H)，13.87(s，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C30H28FN9m/z 534.5(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶16。
灰白色固体(24mg，0.05mmol，33.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.54-1.67(m，4H)，2.33-2.47(m，4H)，3.69(brs，2H)，7.21(brd，1H)，7.59(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.12(brd，1H)，8.22-8.30(m，2H)，8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.89(s，1H)，9.01-9.05(m，2H)，9.08(s，1H)，13.90(brs，1H)，14.61(brs，1H)；ESIMS实测值C28H23FN8m/z491.1(M+H)。
N-(3-氟-5-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)苄基)-N-异丙基丙烷-2-胺17。
白色固体(61mg，0.12mmol，65.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.93(d，J＝6Hz，12H)，2.90-3.00(m，2H)，3.70(s，2H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.14(brd，1H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.67(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.88(s，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，13.88(brs，1H)，14.58(brs，1H)；ESIMS实测值C30H29FN8m/z 521.3(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶19。
黄色固体(72mg，0.14mmol，100％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.79(brd，3H)，0.96-1.09(m，2H)，1.12-1.23(m，1H)，1.34-1.44(m，2H)，2.55-2.66(m，2H)，3.77(brd，2H)，6.81(brd，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.59(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.22(brd，1H)，8.68(d，J＝4Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.88(s，1H)，9.00(s，1H)，9.02(s，2H)，13.92(brs，1H)，14.62(s，1H)；ESIMS实测值C29H25FN8m/z 505.1(M+H)。
3-(7-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶21。
黄色固体(68mg，0.14mmol，86.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.69-2.77(m，4H)，3.13-3.21(m，4H)，6.82(dd，J＝10Hz，J＝2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.56-7.67(m，2H)，8.20(td，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.66(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，2H)，8.87(s，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，9.02(s，2H)；ESIMS实测值C27H22FN9m/z 492.4(M+H)。
3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶23。
灰白色固体(69mg，0.17mmol，93.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.60(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.64-8.71(m，2H)，8.83-8.92(m，2H)，8.94(s，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，9.08(s，1H)，9.10(s，1H)，9.44(s，1H)，14.00(brs，1H)，14.63(brs，1H)；ESIMS实测值C22H13FN8m/z 409.1(M+H)。
5-(吡啶-3-基)-3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶443。
米色固体(3.4mg，0.009mmol，40.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.27(t，J＝4Hz，1H)，7.65(dd，J＝5Hz，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(d，J＝3.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.70(d，J＝4.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.82(s，1H)，9.09(d，J＝1.5Hz，2H)，9.26(s，1H)，13.87(s，1H)，14.60(s，1H)；ESIMS实测值C21H13N7S m/z 396.1(M+H)。
3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶590。
褐色固体(39.5mg，0.10mmol，30.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.31-7.40(m，4H)，7.45-7.52(m，1H)，7.54-7.63(m，2H)，8.09(dt，J＝1.5Hz，J＝7Hz，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.67(d，J＝4Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.03(s，2H)，13.36(brs，1H)，14.35(brs，1H)；ESIMS实测值C24H15FN6m/z 407.2(M+H)。
5-(吡啶-3-基)-3-(4-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶888。
灰白色固体(32.3mg，0.08mmol，25.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.23(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62-7.68(m，3H)，8.16(d，J＝3Hz，1H)，8.29(td，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.70(dd，J＝1Hz，J＝4.5Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，9.34(d，J＝2.5Hz，1H)，13.41(s，1H)，14.39(s，1H)；ESIMS实测值C22H14N6S m/z 395.1(M+H)。
实施例2
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(2)的制备如以下方案23所示。
步骤1-2
将5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-醛(XI)(436mg，1.4mmol)，双(频哪醇合)二硼(426mg，1.6mmol)和KOAc(412mg，4.2mmol)的无水DMF(20ml)溶液用氩气吹扫。将PdCl2(dppf)2(68mg，0.08mmol)加入溶液中，再用氩气吹扫。溶液在氩气下于90℃加热2小时，冷却至室温。将N-(5-溴吡啶-3-基)新戊酰胺(XVII)(358mg，1.4mmol)，磷酸钾(446mg，2.1mmol)和水(2mL)加入溶液中，用氩气吹扫。然后加入Pd(PPh3)4，再用氩气吹扫溶液。溶液在氩气下于90℃加热4小时。溶液通过硅藻土滤床过滤，真空蒸馏溶剂。将粗产物悬浮在水中，短暂超声处理。将固体过滤，真空干燥，快速色谱纯化(100％DCM→3:97MeOH:DCM)，得到褐色固体状的N-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(LXV)(390mg，0.96mmol，68％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.27(s，9H)，1.58-1.69(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，2.02-2.14(m，2H)，2.49-2.57(m，1H)，3.78(dt，J＝11Hz，J＝4Hz，1H)，3.94-4.03(d，J＝11Hz，1H)，6.25(dd，J＝10Hz，J＝2Hz，1H)，8.44(t，J＝2Hz，1H)，8.72(dd，J＝4Hz，J＝2Hz，2H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，9.60(s，1H)，10.21(s，1H)；ESIMS实测值C22H25N5O3m/z 408(M+H)。
步骤3-4
将N-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(LXV)(75mg，0.18mmol)，硫(64mg，0.20mmol)和5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(XL)(41mg，0.20mmol)的正丁醇(10mL)溶液在氩气下回流过夜。将溶液冷却，过滤，真空干燥1小时。残留物用无水DCM(5mL)摄取。将三乙基硅烷(72μL，0.45mmol)，然后是TFA(2.5mL)加入溶液中，室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将水加入残留物中，短暂超声，用5NNH4OH溶液碱化。对形成的固体进行过滤，用冷水洗涤，室温下干燥。使固体在DCM中沸腾，冷却至室温，短暂超声。将固体过滤，用DCM洗涤，真空干燥，得到褐色固体状的N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(2)(66mg，0.13mmol，72％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.30(s，9H)，7.22(t，1H)，7.57-7.66(m，1H)，8.25(d，1H)，8.36(d，1H)，8.55(s，1H)，8.74(s，1H)，8.78(s，1H)，8.89(s，1H)，8.97(s，1H)，9.04(s，1H)，9.07(s，1H)，9.61(s，1H)，13.92(brs，1H)，14.63(brs，1H)；ESIMS实测值C28H23FN8O m/z 507.5(M+H)。
根据实施例2所述方法制备以下化合物。
2,2,2-三氟-N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酰胺1。
黄色固体(22mg，0.04mmol，92.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.20(t，1H)，7.60(q，J＝7Hz，1H)，8.18(d，1H)，8.42(d，1H)，8.53(s，1H)，8.78(s，1H)，8.90(s，1H)，8.92(s，1H)，8.94(s，1H)，9.08(s，1H)，9.12(s，1H)，13.94(brs，1H)，14.64(brs，1H)；ESIMS实测值C25H14F4N8O m/z 519.3(M+H)。
3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶4。
褐色固体(72mg，0.14mmol，53％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.29(s，3H)，2.52-2.58(m，4H)，3.29-3.38(m，4H)，7.29(t，1H)，7.58(q，J＝7Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.36(d，J＝11Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，2H)，8.75(s，1H)，8.89(s，1H)，9.06(s，2H)，13.89(brs，1H)，14.59(brs，1H)；ESIMS实测值C28H24FN9m/z 506.4(M+H)。
5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺5。
褐色固体(68mg，0.16mmol，85％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 5.51(s，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.61(q，J＝8Hz，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，8.35(d，J＝11Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.89(s，1H)，8.93(d，J＝2Hz，1H)，9.01(s，1H)，13.89(s，1H)，14.57(s，1H)；ESIMS实测值C23H15FN8m/z 423.1(M+H)。
N1-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺6。
褐色固体(68mg，0.14mmol，53％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.26(s，6H)，2.53-2.61(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，5.91(brs，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.59(q，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.19(d，J＝2Hz，2H)，8.37(brd，1H)，8.75(s，1H)，8.90(s，1H)，9.00(s，1H)，9.03(s，1H)，13.87(brs，1H)，14.56(brs，1H)；ESIMS实测值C27H24FN9m/z494.4(M+H)。
5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基吡啶-3-胺7。
褐色固体(68mg，0.15mmol，63％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.05(s，6H)，7.30(t，J＝7Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.57(q，J＝7Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，J＝11Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.89(s，1H)，9.05(s，2H)，13.89(s，1H)，14.58(s，1H)；ESIMS实测值C25H19FN8m/z 451.1(M+H)。
5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺9。
褐色固体(79mg，0.17mmol，68％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.18(d，J＝6Hz，6H)，3.71(sep，J＝7Hz，1H)，5.91(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，J＝8Hz，1H)，7.58(q，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.32(d，J＝10Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.89(s，1H)，8.97(s，1H)，9.00(s，1H)，13.89(s，1H)，14.57(s，1H)；ESIMS实测值C26H21FN8m/z 465.3(M+H)。
1-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺18。
灰白色固体(39mg，0.08mmol，76.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.25(s，6H)，3.58(s，2H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.61(q，J＝7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.37(d，J＝10Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.76(s，1H)，8.89(s，1H)，8.98(s，1H)，9.10(s，2H)，13.91(s，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C26H21FN8m/z 465.3(M+H)。
1-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺20。
灰白色固体(14mg，0.03mmol，21.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.22(s，6H)，3.58(s，2H)，8.11(s，1H)，8.59(s，1H)，8.67(s，1H)，8.77-8.90(m，2H)，8.95(s，2H)，9.07(s，2H)，9.43(brs，1H)，13.99(brs，1H)，14.63(brs，1H)；ESIMS实测值C25H20FN9m/z466(M+H)。
N-(3-(2-(5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)-5-氟苄基)甲磺酰胺22。
灰白色固体(49mg，0.09mmol，62.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.23(brs，6H)，2.90(s，3H)，3.58(brs，2H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.35(d，J＝10Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.75(s，1H)，8.90(s，1H)，8.97(s，1H)，9.07(s，1H)，9.09(s，1H)，13.92(s，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C28H26FN9O2S m/z 572.0(M+H)。
1-(5-(3-(7-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺24。
灰白色固体(52mg，0.09mmol，72.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.22(s，6H)，3.14-3.21(m，4H)，3.47-3.56(m，4H)，3.57(s，2H)，6.85(d，J＝12Hz，1H)，7.62(d，J＝10Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.07(s，1H)，8.59(s，1H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)，8.90(s，1H)，9.02(s，1H)，9.03(s，1H)，13.86(brs，1H)，14.60(brs，1H)；ESIMS实测值C30H28FN9O m/z550.5(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺25。
灰白色固体(51mg，0.10mmol，91.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.20(s，6H)，3.56(s，2H)，8.03(s，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.91-9.00(m，3H)，9.02(d，J＝2Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.36(s，1H)，9.73(s，1H)，14.01(brs，1H)，14.65(brs，1H)；ESIMS实测值C26H20F3N9m/z 516.3(M+H)。
3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶27。
米色固体(13.5mg，0.028mmol，15.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.75(brs，4H)，2.62(brs，4H)，3.84(brs，2H)，7.39(t，J＝9Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.41(brs，2H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1N)，8.65(brs，1H)，8.86(brs，1H)，8.98(s，1H)，9.09(s，2H)，13.84(brs，1H)，14.57(brs，1H)；ESIMS实测值C28H23FN8m/z 491.2(M+H)。
3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶28。
黄色固体(23mg，0.046mmol，35.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.40(brs，2H)，1.50(brs，4H)，2.40(brs，4H)，3.60(s，2H)，7.28(t，J＝7Hz，1H)，7.60(q，J＝7Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.17(brs，1H)，8.39(brd，J＝9Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.75(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.95(s，1H)，9.08(s，1H)，9.09(s，1H)，13.90(brs，1H)，14.58(brs，1H)；ESIMS实测值C29H25FN8m/z 505.5(M+H)。
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺114。
灰白色固体(6.8mg，0.014mmol，12.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm0.81-0.92(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，7.27(brs，1H)，7.61(ABq，J＝8Hz，1H)，8.25(brs，1H)，8.30(brs，1H)，8.55(brs，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)，8.77(brs，2H)，8.91(brs，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.06(s，1H)，10.62(s，1H)，13.96(brs，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C27H19FN8O m/z 491.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺128。
褐色固体(42.6mg，0.08mmol，42.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.78(s，2H)，7.26(t，J＝7Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，2H)，7.39(d，J＝7Hz，2H)，7.45(t，J＝8.5Hz，2H)，8.32(brs，2H)，8.60(s，1H)，8.74(brs，1H)，8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，9.08(brs，1H)，10.67(s，1H)，14.76(s，1H)；ESIMS实测值C31H21FN8O m/z 541.4(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺142。
棕色固体(6.4mg，0.012mmol，7.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.13-1.26(m，2H)，1.39-1.55(m，4H)，1.58-1.76(m，2H)，2.56(d，J＝5.5Hz，2H)，2.03(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，3.93(brs，2H)，7.40(t，J＝9Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.43(brs，2H)，8.64(s，2H)，8.88(brs，1H)，8.96(s，1H)，9.08(s，1H)，9.11(s，1H)；ESIMS实测值C30H27FN8m/z 519.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺158。
褐色固体(36.4mg，0.074mmol，40.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.92-1.02(m，3H)，1.69(brs，2H)，2.35-2.44(m，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.45-7.59(m，1H)，8.52(s，1H)，8.73(d，J＝13Hz，1H)，8.91(t，J＝6.5Hz，2H)，8.99(s，2H)，10.31(s，1H)，13.84(s，1H)，14.48-14.63(m，1H)；ESIMS实测值C27H21FN8O m/z 493.4(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺176。
深褐色固体(24.5mg，0.055mmol，28.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.26(s，6H)，3.60(s，2H)，7.59(dd，J＝5.5Hz，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.66(d，J＝3.5Hz，1H)，8.73(brs，2H)，8.91(brs，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，9.06(brs，2H)，9.49(brs，1H)，13.91(brs，1H)，14.58(brs，1H)；ESIMS实测值C25H21N9m/z448.1(M+H)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶178。
褐色固体(1.2mg，0.002mmol，0.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.36-1.79(m，6H)，2.42-251(m，4H)，3.62(s，2H)，7.60(dd，J＝7.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，8.66(d，J＝4.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.72(s，1H)，8.75(s，1H)，8.93(s，1H)，9.09(brs，3H)，9.58(brs，1H)，13.94(s，1H)，14.64(brs，1H)；ESIMS实测值C28H25N9m/z 488.3(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺179。
褐色固体(4.1mg，0.008mmol，4.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.07(s，9H)，2.30(s，2H)，7.65(dd，J＝5Hz，J＝8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.66(d，J＝3.5Hz，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.77(brs，1H)，8.81(s，2H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.05(brs，1H)，9.39(brs，1H)，10.27(s，1H)，14.71(s，1H)；ESIMS实测值C28H25N9O m/z504.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺185。
褐色固体(16.2mg，0.03mmol，18.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.20-1.38(m，3H)，1.47(dq，J＝2.5Hz，J＝12Hz，2H)，1.69(d，J＝12.5Hz，1H)，1.81(d，J＝12.5Hz，2H)，1.90(d，J＝10.5Hz，2H)，2.43(tt，J＝3.5Hz，J＝11.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.5Hz，J＝8Hz，1H)，8.56(brs，1H)，8.63(brs，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.80(brs，3H)，8.96(brs，1H)，9.00(s，2H)，9.41(brs，1H)，10.26(s，1H)，13.98(brs，1H)，14.63(s，1H)；ESIMS实测值C29H25N9O m/z 516.3(M+H)。
5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶192。
米色固体(25.6mg，0.06mmol，71.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.42(s，3H)，7.49(d，J＝5Hz，1H)，8.34(brs，2H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.69(d，J＝4.5Hz，2H)，8.78(s，2H)，8.87(s，1H)，8.97(s，1H)，13.99(brs，1H)，14.63(s，1H)，；ESIMS实测值C23H16N8m/z 405.2(M+H)。
N-异丙基-5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺198。
棕色固体(1.3mg，0.003mmol，1.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.04(d，J＝6.5Hz，6H)，3.76(sep，J＝6.5Hz，1H)，6.06(brs，1H)，7.34(s，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，8.21b(s，1H)，8.40(brs，2H)，8.69(d，J＝6Hz，2H)，8.83(brs，1H)，8.97(brs，1H)，9.00(s，1H)，9.04(s，1H)，14.03(brs，1H)，14.60(s，1H)；ESIMS实测值C25H21N9m/z 448.0(M+H)。
N-苄基-1-(5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺209。
米色固体(17.2mg，0.034mmol，33.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 4.01(s，2H)，4.09(s，2H)，7.30(t，J＝7Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.33(d，J＝5Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.68(dd，J＝1.5Hz，J＝5Hz，1H)，8.73(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，8.76(d，J＝6Hz，2H)，9.15(s，2H)，14.65(brs，1H)；ESIMS实测值C30H23N9m/z 510.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺229。
棕色固体(8.5mg，0.017mmol，5.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.82-1.93(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.26-2.34(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.95(dt，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.75(s，1H)，8.77(d，J＝1Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.89(s，1H)，9.06(s，2H)，10.20(s，1H)，13.05(brs，1H)，14.65(s，1H)；ESIMS实测值C27H21N9O m/z 488.2(M+H)。
5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺238。
棕色固体(7.5mg，0.018mmol，8.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.61(brs，6H)，3.49(brs，4H)，5.65(brs，2H)，6.69(s，1H)，7.36(s，1H)，8.02(s，1H)，8.19(s，1H)，8.65(s，1H)，8.89(s，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，13.04(s，1H)，14.36(s，1H)；ESIMS实测值C22H21N9m/z412.3(M+H)。
N-((5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙胺241。
褐色固体(9.9mg，0.022mmol，11.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.08(t，J＝7Hz，3H)，1.60(brs，6H)，2.61(q，J＝7Hz，2H)，3.48(brs，4H)，3.85(s，2H)，6.67(brs，1H)，8.19(s，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(brs，1H)，8.89(d，J＝2.5Hz，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，12.95(brs，1H)；ESIMS实测值C25H27N9m/z454.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺246。
褐色固体(33.1mg，0.064mmol，37.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.60(brs，6H)，3.49(brs，4H)，6.67(s，1H)，7.59(t，J＝7Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，8.58(t，J＝2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，9.02(d，J＝2Hz，1H)，9.14(d，J＝2Hz，1H)，10.65(s，1H)，13.01(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C29H25N9O m/z 516.4(M+H)。
3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶249。
米色固体(26.5mg，0.055mmol，30.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.61(brs，6H)，1.74(brs，4H)，2.54(brs，4H)，3.49(brs，4H)，3.76(brs，2H)，6.67(s，1H)，8.13(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，12.99(s，1H)，14.37(brs，1H)；ESIMS实测值C27H29N9m/z480.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺254。
黄白色固体(8.6mg，0.018mmol，8.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.82-0.92(m，4H)，1.61(brs，6H)，1.81-1.88(m，1H)，3.49(brs，4H)，6.67(s，1H)，8.40(s，1H)，8.65(s，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.88(d，J＝2Hz，1H)，8.91(d，J＝1.5Hz，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，10.63(s，1H)，13.00(s，1H)，14.38(s，1H)；ESIMS实测值C26H25N9O m/z480.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺305。
褐色固体(30.4mg，0.06mmol，33.7％产率)。1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(sex，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.19(brs，4H)，3.72(brs，4H)，6.94(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.65(brs，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.5Hz，1H)；ESIMS实测值C27H30N10O m/z 511.5(M+H)。
N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺309。
褐色固体(25.9mg，0.05mmol，28.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.15-1.36(m，3H)，1.45(dq，J＝3Hz，J＝12Hz，2H)，1.67(d，J＝12.5Hz，1H)，1.78(d，J＝12Hz，2H)，1.87(d，J＝12.5Hz，2H)，2.34-2.45(m，4H)，2.66(brs，4H)，3.52(brs，4H)，6.73(s，1H)，8.42(t，J＝2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.89(d，J＝2.5Hz，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，10.24(s，1H)，13.13(s，1H)，14.42(s，1H)；ESIMS实测值C29H32N10O m/z 537.4(M+H)。
5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺325。
棕色固体(11.8mg，0.032mmol，16.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.20(d，J＝6Hz，6H)，3.75(sep，J＝6.5Hz，1H)，5.91(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(d，J＝2Hz，1H)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，9.01(brs，1H)，13.63(brs，1H)；ESIMS实测值C20H18N8m/z370.9(M+H)。
1-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N-苄基甲胺336。
米色固体(12.0mg，0.028mmol，27.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.77(s，2H)，3.85(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝7Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H)，8.61(d，J＝2Hz，1H)，8.90(d，J＝2.5Hz，1H)，9.02(dd，J＝2Hz，J＝6.5Hz，3H)，13.60(brs，1H)；ESIMS实测值C25H20N8m/z 433.1(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺346。
棕色固体(5.8mg，0.013mmol，6.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.14(s，6H)，7.74(s，1H)，7.78(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，1H)，8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.46(d，J＝1.5Hz，1H)，8.92(s，2H)，9.02(s，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，9.14(d，J＝2.5Hz，1H)，14.83(s，1H)；ESIMS实测值C23H18N8S m/z 439.1(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺352。
深褐色固体(24.4mg，0.054mmol，28.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.28(s，6H)，3.62(brs，2H)，7.74(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，1H)，8.12-8.18(m，2H)，8.59(s，1H)，8.78(brs，1H)，8.81(s，2H)，9.00(s，1H)，9.09(s，1H)，9.13(s，1H)，13.80(brs，1H)，14.59(brs，1H)；ESIMS实测值C24H20N8S m/z 453.0(M+H)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶354。
褐色固体(17.8mg，0.04mmol，52.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.40(brs，2H)，1.52(brs，4H)，2.43(brs，4H)，3.63(s，2H)，7.74(dd，J＝3Hz，J＝4.5Hz，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.60(s，1H)，8.78(s，1H)，8.81(s，2H)，8.98(s，1H)，9.08(s，1H)，9.14(s，1H)，13.81(brs，1H)，14.59(brs，1H)；ESIMS实测值C27H24N8S m/z 493.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺373。
棕色固体(21.6mg，0.045mmol，25.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.30(s，9H)，7.43(brs，1H)，7.85(s，1H)，8.59(brs，1H)，8.71(s，1H)，8.78(d，J＝1.5Hz，1H)，8.83(brs，2H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2.5Hz，1H)，9.09(s，1H)，9.63(s，1H)，13.86(brs，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C26H22N8O2m/z 479.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺376。
褐色固体(49.9mg，0.10mmol，58.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.47(brs，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.66(t，J＝7Hz，1H)，7.86(t，J＝2Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.76(s，1H)，8.78(s，1H)，8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.90(brs，1H)，8.93(brs，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，10.68(s，1H)，14.74(s，1H)；ESIMS实测值C28H18N8O2m/z 499.3(M+H)。
N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺382。
褐色固体(32.2mg，0.069mmol，38.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.67(sex，J＝7Hz，2H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.86(t，J＝1.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.72(s，1H)，8.75(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.83(s，1H)，9.01(d，J＝2.5Hz，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，10.32(s，1H)，13.92(brs，1H)，14.62(s，1H)；ESIMS实测值C25H20N8O2m/z 465.0(M+H)。
N-(5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺440。
深褐色固体(33.7mg，0.07mmol，38.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.48(q，J＝7.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝4Hz，J＝5Hz，1H)，7.69-7.76(m，2H)，8.21(brs，1H)，8.73(s，2H)，8.76(s，1H)，8.82(s，1H)，8.84(s，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.37(s，1H)，14.65(s，1H)；ESIMS实测值C24H18N8OS m/z 466.9(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺452。
米色固体(100.3mg，0.22mmol，29.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.24(s，6H)，3.58(s，2H)，7.27(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，7.69(d，J＝5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(brs，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)，8.81(s，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，9.24(s，1H)，13.87(brs，1H)，14.59(brs，1H)；ESIMS实测值C24H20N8S m/z 453.1(M+H)。
N-(5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺458。
暗黄色固体(15mg，0.03mmol，36.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.90(d，J＝6Hz，4H)，1.90(五重峰，J＝6Hz，1H)，7.27(t，J＝5Hz，1H)，7.66(d，J＝5Hz，1H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.73(s，1H)，8.76(s，1H)，8.79(s，1H)，8.82(s，1H)，9.06(s，1H)，9.21(s，1H)，10.67(s，1H)，13.88(brs，1H)，14.61(s，1H)；ESIMS实测值C25H18N8OS m/z479.1(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺463。
棕色固体(15.0mg，0.03mmol，17.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.12-1.21(m，2H)，1.40-1.55(m，4H)，1.65-1.74(m，2H)，2.01(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.52(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.27(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，7.71(d，J＝5Hz，1H)，8.22(brs，1H)，8.25(s，1H)，8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.80(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，9.27(d，J＝1.5Hz，1H)；ESIMS实测值C28H26N8S m/z 507.1(M+H)。
N-((5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙胺547。
棕色固体(9.4mg，0.02mmol，10.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，2H)，7.23(dt，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.39(d，J＝11Hz，1H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，9.13(s，1H)，13.43(brs，1H)；ESIMS实测值C27H22FN7m/z 464.0(M+H)。
5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺551。
暗黄色固体(15.6mg，0.03mmol，17.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，3.72(sep，J＝6.5Hz，1H)，5.87(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝5Hz，J＝2.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(q，J＝8Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.32(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，13.41(s，1H)，14.35(s，1H)；ESIMS实测值C27H22FN7m/z 464.2(M+H)。
1-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺552。
褐色固体(23.6mg，0.051mmol，26.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.22(s，6H)，3.56(s，2H)，7.24(dt，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.53-7.61(m，3H)，8.09(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.36(dd，J＝2Hz，J＝11.5Hz，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.96(d，J＝2.5Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，9.11(d，J＝2.5Hz，1H)，13.43(brs，1H)，14.39(brs，1H)；ESIMS实测值C27H22FN7m/z 464.3(M+H)。
3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶554。
浅褐色固体(57.4mg，0.11mmol，43.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.39(brs，2H)，1.50(brs，4H)，2.40(brs，4H)，3.60(s，2H)，7.22(dt，J＝3Hz，J＝8.5Hz，1H)，3.78(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，8.09(s，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，8.40(d，J＝11Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.95(s，1H)，9.06(d，J＝2.5Hz，1H)，9.11(d，J＝2Hz，1H)，13.44(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C30H26FN7m/z 504.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺557。
褐色固体(36.9mg，0.073mmol，41.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(sex，J＝7.5Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17(dt，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.63(m，3H)，8.16(brs，1H)，8.31(brs，1H)，8.52(s，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.30(s，1H)，13.44(brs，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C29H24FN7O m/z 506.3(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺560。
褐色固体(14.8mg，0.029mmol，16.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.55-1.64(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.88(五重峰，J＝8Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.61(m，3H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.32(dd，J＝2Hz，J＝10Hz，1H)，8.55(t，J＝2Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.27(s，1H)，13.44(s，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C30H24FN7O m/z 518.0(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺561。
褐色固体(14.0mg，0.026mmol，15.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.15-1.36(m，3H)，1.46(dq，J＝3Hz，J＝12.5Hz，2H)，1.68(d，J＝12.5Hz，1H)，1.80(dd，J＝2.5Hz，J＝11.5Hz，2H)，1.90(d，J＝12.5Hz，2H)，2.42(tt，J＝3.5Hz，J＝11.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，8.19(d，J＝7Hz，1H)，8.32(d，J＝10.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，10.22(s，1H)，13.44(s，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C31H26FN7O m/z532.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺573。
棕色固体(37.9mg，0.072mmol，42.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 7.32-7.41(m，3H)，7.50(brd，J＝6.5Hz，1H)，7.55(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H)，8.40(brs，2H)，8.79(brs，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，9.11(s，1H)，10.71(s，1H)，13.39(brs，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C31H20FN7O m/z 526.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺581。
褐色固体(34.5mg，0.07mmol，40.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.85-0.96(m，4H)，1.85-1.93(m，1H)，7.26-7.29(m，3H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.55(d，J＝7Hz，1H)，8.39(brs，2H)，8.66(s，1H)，8.73(d，J＝2Hz，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.05(d，J＝1.5Hz，1H)，10.69(s，1H)，13.38(brs，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C28H20FN7O m/z 490.2(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺586。
棕色固体(13.8mg，0.027mmol，15.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.11-1.23(m，2H)，1.40-1.58(m，4H)，1.65-1.74(m，2H)，2.04(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.58(d，J＝6.5Hz，2H)，3.94(s，2H)，7.36(t，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.34-8.42(m，3H)，8.65(s，1H)，8.97(d，J＝1.5Hz，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，9.14(d，J＝2Hz，1H)，13.38(brs，1H)，14.36(brs，1H)；ESIMS实测值C31H28FN7m/z 518.0(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺594。
棕色固体(54.7mg，0.108mmol，61.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.32(s，9H)，7.32-7.40(m，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，8.41(dd，6Hz，J＝9Hz，2H)，8.67(t，J＝2Hz，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，9.66(s，1H)，13.38(s，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C29H24FN7O m/z 506.0(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺595。
米色固体(15.5mg，0.029mmol，15.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.78(s，2H)，7.23-7.29(m，4H)，7.29-7.42(m，6H)，7.52-7.61(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.51(t，J＝2Hz，1H)，8.66(d，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，ABq，J＝2Hz，J＝11Hz，2H)，10.61(s，1H)，13.34(s，1H)，14.36(s，1H)；ESIMS实测值C32H22FN7O m/z 540.3(M+H)。
3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶599。
米色固体(6.2mg，0.013mmol，7.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.73(brs，4H)，2.54(brs，4H)，3.75(s，2H)，7.30-7.41(m，4H)，7.43-7.52(m，1H)，7.60(dd，J＝2.5Hz，J＝7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.08(t，J＝7.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.89(d，J＝1.5Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，13.35(s，1H)，14.59(brs，1H)；ESIMS实测值C29H24FN7m/z 490.0(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺602。
棕色固体(31.9mg，0.065mmol，35.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.69(sex，J＝7Hz，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.46(m，5H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，8.09(t，J＝7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.76(s，1H)，8.95(s，2H)，10.30(s，1H)，13.35(s，1H)，14.37(s，1H)；ESIMS实测值C28H22FN7O m/z 492.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺605。
米色固体(60.3mg，0.12mmol，35.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.81-1.91(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，2.13-2.25(m，2H)，2.25-2.37(m，2H)，7.31-7.45(m，5H)，7.59(dd，J＝1.5Hz，J＝7Hz，1H)，8.10(dt，J＝2Hz，J＝7.5Hz，1H)，8.53(t，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)，8.92-8.97(m，2H)，10.16(s，1H)，13.35(s，1H)，14.37(s，1H)；ESIMS实测值C29H22FN7O m/z 504.2(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺616。
棕色固体(11.4mg，0.026mmol，13.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.09(s，6H)，7.59(d，J＝4.58Hz，2H)，7.72(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，2H)，8.03(brs，2H)，8.32(s，2H)，8.48(s，2H)，8.81(brs，2H)，13.79(brs，1H)，14.56(brs，1H)；ESIMS实测值C25H20N8m/z433.0(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺621。
深褐色固体(19.6mg，0.044mmol，23.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.24(s，6H)，3.57(s，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，2H)，8.58(d，1.5Hz，1H)，8.98(d，J＝2.5Hz，1H)，9.07(d，J＝2.5Hz，1H)，9.14(d，J＝2Hz，1H)，13.36(brs，1H)，14.33(brs，1H)；ESIMS实测值C26H22N8m/z 447.2(M+H)。
5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺635。
褐色固体(3.3mg，0.008mmol，4.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 5.65(brs，2H)，7.38(s，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.22(s，1H)，8.41(d，J＝5.5Hz，2H)，8.73(d，J＝5Hz，2H)，8.93(d，J＝1.5Hz，1H)，9.07(s，1H)，13.51(s，1H)，14.39(s，1H)；ESIMS实测值C23H16N8m/z 405.1(M+H)。
5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶637。
棕色固体(6.8mg，0.017mmol，18.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.43(s，3H)，7.42(t，J＝4.5Hz，1H)，7.49(d，J＝5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，3H)，8.30(d，J＝6Hz，2H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，8.62(d，J＝6.5Hz，2H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)，8.89(d，J＝2Hz，1H)，13.49(s，1H)，14.42(s，1H)；ESIMS实测值C24H17N7m/z 404.2(M+H)。
N-异丙基-5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺643。
褐色固体(2.9mg，0.06mmol，3.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.20(d，J＝6Hz，6H)，3.74(sep，J＝6.5Hz，1H)，5.93(d，J＝8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.63.74(sep，J＝6.5Hz，1H)，5.93(d，J＝8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.6(dd，J＝15Hz，J＝7.5Hz，2H)，8.05(d，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝6Hz，2H)，8.68(d，J＝6Hz，2H)，8.97(d，J＝2.5Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，13.49(s，1H)，14.38(s，1H)；ESIMS实测值C26H22N8m/z447.0(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺647。
米色固体(1.2mg，0.002mmol，1.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.08(s，9H)，2.32(s，2H)，7.42(t，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，2H)，8.62(s，1H)，8.72(d，J＝6Hz，2H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，10.28(s，1H)，13.52(s，1H)，14.45(s，1H)；ESIMS实测值C29H26N8O m/z 503.3(M+H)。
N-苄基-1-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺654。
米色固体(26.1mg，0.051mmol，51.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.77(s，2H)，3.85(s，2H)，7.23(t，J＝7Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，7.37-7.46(m，3H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.39(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.73(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，8.99(s，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，9.18(d，J＝2Hz，1H)，13.51(s，1H)，14.42(brs，1H)；ESIMS实测值C31H24N8m/z 509.6(M+H)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶680。
米色固体(26.4mg，0.052mmol，30.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.30(五重峰，J＝7Hz，J＝8Hz，2H)，2.84(brs，2H)，3.03(brs，2H)，3.87(s，2H)，7.35(s，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.72(brs，1H)，7.97(t，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.79(brs，1H)，9.01(s，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，9.14(brs，1H)，14.47(s，1H)；ESIMS实测值C28H22F2N8m/z 509.4(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺691。
褐色固体(14.8mg，0.029mmol，16.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.74(brs，6H)，3.56(brs，4H)，6.53(brd，J＝7Hz，1H)，7.02(brd，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，9.14(s，1H)，10.64(s，1H)，13.06(s，1H)，14.26(s，1H)；ESIMS实测值C30H26N8O m/z 515.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺698。
褐色固体(47.0mg，0.095mmol，53.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36(sex，J＝7.5Hz，2H)，1.55-167(m，4H)，1.68-1.81(m，4H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.59(brs，4H)，6.56(brs，1H)，7.04(brs，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.70(d，J＝2Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，9.06(s，1H)，10.29(s，1H)，13.06(brs，1H)，14.27(s，1H)；ESIMS实测值C28H30N8O m/z 495.4(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺701。
褐色固体(3.9mg，0.008mmol，4.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.54-1.63(m，4H)，1.63-1.73(m，2H)，1.72-1.83(m，6H)，1.85-1.95(m，2H)，2.87(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，3.58(t，J＝5Hz，4H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，8.64(t，J＝2Hz，1H)，8.71(dd，J＝3.5Hz，J＝2Hz，2H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，10.28(s，1H)，13.03(s，1H)，14.25(s，1H)；ESIMS实测值C29H30N8O m/z507.1(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺704。
褐色固体(10.1mg，0.02mmol，11.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.15-1.25(m，2H)，1.43-1.83(m，12H)，2.04(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.63(d，J＝6Hz，2H)，3.55-3.62(m，4H)，3.97(brs，2H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，8.24(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.96(s，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，13.05(s，1H)，14.27(brs，1H)；ESIMS实测值C30H34N8m/z507.0(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺719。
浅褐色固体(12.3mg，0.027mmol，14.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm2.24(s，6H)，2.25(s，3H)，3.58(s，2H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.5Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.13(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，9.07(d，J＝2.5Hz，1H)，13.58(brs，1H)，14.44(brs，1H)；ESIMS实测值C25H23N9m/z450.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺728。
褐色固体(30.7mg，0.06mmol，35.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.15-1.36(m，3H)，1.45(dq，J＝2.5Hz，J＝12Hz，2H)，1.67(d，J＝12.5Hz，1H)，1.78(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(d，J＝11.5Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.41(tt，J＝3Hz，J＝11.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.47(t，J＝2Hz，1H)，8.70(d，J＝1.5Hz，2H)，8.87(d，J＝2.5Hz，1H)，8.96(d，J＝2.5Hz，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，10.23(s，1H)，13.59(s，1H)，14.46(s，1H)；ESIMS实测值C29H27N9O m/z 518.4(M+H)。
N-((5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙胺738。
褐色固体(15.2mg，0.033mmol，17.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.54-2.66(m，6H)，3.63(brs，4H)，3.86(s，2H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.92(d，J＝2.5Hz，1H)，9.05(d，J＝2.5Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，13.08(brs，1H)；ESIMS实测值C26H29N9m/z 468.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺752。
暗黄色固体(4.1mg，0.008mmol，2.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.78-1.89(m，1H)，1.92-2.05(m，1H)，2.11-2.21(m，2H)，2.23(s，3H)，2.23-2.34(m，2H)，2.58(brs，4H)，3.63(brs，4H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.69(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，10.15(s，1H)，13.08(s，1H)，14.27(s，1H)；ESIMS实测值C28H29N9O m/z 507.9(M+H)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶758。
米色固体(39.6mg，0.075mmol，43.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.27(五重峰，J＝8.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.61(brs，4H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，2.96(t，J＝13Hz，2H)，3.63(brs，4H)，3.81(s，2H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，9.05(s，2H)，13.08(s，1H)，14.27(brs，1H)；ESIMS实测值C28H29F2N9m/z 530.4(M+H)。
5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-胺761。
褐色固体(7.9mg，0.024mmol，11.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 6.01(brs，1H)，7.20-7.31(m，2H)，7.56(s，1H)，7.66(brs，2H)，8.05(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.94(d，J＝1.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，13.24(brs，1H)，14.41(s，1H)；ESIMS实测值C18H13N7m/z 327.6(M+H)。
5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基吡啶-3-胺765。
棕色固体(19.6mg，0.055mmol，28.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.09(s，6H)，7.25(dd，J＝3Hz，J＝6Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.67(d，J＝3.5Hz，2H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C20H17N7m/z 356.0(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺774。
褐色固体(22.3mg，0.05mmol，30.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.07(s，9H)，2.29(s，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.68(brs，2H)，8.46(t，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝2Hz，1H)，8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，9.01(d，J＝2.5Hz，1H)，10.29(s，1H)，14.47(s，1H)；ESIMS实测值C24H23N7O m/z 426.2(M+H)。
1-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N-苄基甲胺781。
米色固体(21.0mg，0.049mmol，48.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 3.77(s，2H)，3.85(s，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.89(d，J＝2Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，13.17(s，1H)，14.27(brs，1H)；ESIMS实测值C26H21N7m/z 432.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺785。
褐色固体(33.5mg，0.072mmol，38.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，8.12(dd，J＝1Hz，J＝5Hz，1H)，8.65(t，J＝2Hz，1H)，8.68(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H)，8.75(d，J＝2Hz，2H)，9.02(d，J＝2Hz，1H)，9.12(d，J＝2.5Hz，1H)，10.32(s，1H)，13.35(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C25H19N7OS m/z 466.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺793。
棕色固体(17.0mg，0.035mmol，19.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.20(d，J＝6.5Hz，6H)，2.71(sep，J＝6.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝4.5Hz，1H)，8.66(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝2Hz，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，9.12(d，J＝2Hz，1H)，10.28(s，1H)，13.35(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C26H21N7OS m/z 479.8(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲胺797。
褐色固体(26.7mg，0.059mmol，31.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.25(s，6H)，3.59(s，2H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，1H)，8.11(dd，J＝1Hz，J＝5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.5Hz，J＝3Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，9.16(d，J＝2.5Hz，1H)，13.35(brs，1H)，14.38(brs，1H)；ESIMS实测值C25H21N7S m/z 452.1(M+H)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶799。
米色固体(55.8mg，0.11mmol，43.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.40(brs，2H)，1.47-1.56(m，4H)，2.42(brs，1H)，3.63(s，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d；J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝7Hz，1H)，7.68(dd，J＝5Hz，J＝3Hz，1H)，8.11(dd，J＝1Hz，J＝5,5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.59(d，J＝1Hz，1H)，8.74(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.16(d，J＝2Hz，1H)，13.35(s，1H)，14.38(s，1H)ESIMS实测值C28H25N7S m/z 492.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺803。
黄白色固体(20.2mg，0.04mmol，56.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm0.85-0.95(m，4H)，1.85-1.92(m，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.69(m，2H)，8.11(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.67(s，1H)，8.75(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.11(s，1H)，10.65(s，1H)，13.35(brs，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C26H19N7OS m/z 478.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺818。
褐色固体(36.0mg，0.075mmol，42.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.30(s，9H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(t，J＝1.5Hz，1H)，8.59(t，J＝2Hz，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H),9.11(d，J＝2Hz，1H)，9.62(s，1H)，13.32(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C27H23N7O2m/z 478.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺827。
褐色固体(29.6mg，0.064mmol，36.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.68(sex，J＝7.5Hz，2H)，2.39(t，J＝7Hz，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(t，J＝1.5Hz，1H)，8.57(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.98(d，J＝2.5Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.31(s，1H)，13.32(s，1H)，14.40(s，1H)，；ESIMS实测值C26H21N7O2m/z 464.2(M+H)。
5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶898。
米色固体(15.4mg，0.032mmol，17.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 1.74(brs，4H)，2.52(brs，4H)，3.80(brs，2H)，7.23(dd，J＝3.5Hz，J＝5Hz，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝1Hz，J＝5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝1Hz，J＝3.5Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.63(brs，1H)，9.01(brs，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，9.32(d，J＝2Hz，1H)，13.42(s，1H)，14.40(s，1H)；ESIMS实测值C27H23N7S m/z 478.0(M+H)。
实施例3
采用下文所述的针对Wnt活性的试验方法来筛选上述合成的化合物。
可通过慢病毒构建物稳定转导的癌症细胞系(例如，结肠癌)的细胞来产生报道细胞系，所述慢病毒构建物包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的wnt-反应启动子。
可制备以下慢病毒构建物，其中SP5启动子，即具有衍生自SP5启动子的8个TCF/LEF结合位点的启动子连接在荧光素酶基因上游。所述慢病毒构建物还可包含潮霉素耐受性基因作为选择标记。可利用SP5启动子构建物转导SW480细胞，这种结肠癌细胞系具有产生截短的APC蛋白的突变APC基因，从而导致β-连锁蛋白的失控累积。可利用含有SV40启动子控制下的荧光素酶基因的另一慢病毒构建物产生对照细胞系，其激活无需β-连锁蛋白。
可将携带报道构建物的培养SW480细胞以每孔约10,000个细胞分散在96孔或384孔多孔板中。然后可采用10微摩尔最高浓度(three micromolar top concentration)，将小分子化合物文库的化合物以半对数稀释加入各孔。各细胞类型的一系列对照孔仅接受缓冲液和化合物溶剂。化合物加入后24-40小时，可测定荧光素酶的报道子活性，例如通过加入BrightGlo发光试剂(普罗迈格公司(Promega))和利用Victor3平板读数计(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))检测。可根据仅用DMSO处理的细胞标准化读数，然后将标准化的读数用于IC50计算。表2显示本发明所选化合物的活性。
表2
化合物 Wnt抑制(μM) 化合物 Wnt抑制(μM) 化合物 Wnt抑制(μM)
1 0.006 192 1.05 594 0.12
2 0.038 198 1.13 595 0.354
2 0.006 209 9.8 599 0.22
4 0.333 229 0.012 602 0.018
5 0.0039 238 0.35 605 0.018
6 0.55 241 0.19 616 1.41
7 0.006 246 1.27 621 0.036
8 8.25 249 10 635 0.034
9 0.0012 254 0.235 637 0.11
10 0.263 305 7.35 643 0.03
11 0.099 309 1.02 647 1.52
12 0.021 325 0.058 654 1.5
13 0.172 336 0.79 680 0.17
14 0.138 346 0.056 691 0.187
15 0.326 352 0.057 698 0.3
16 0.384 354 0.293 701 0.625
17 0.55 373 0.07 704 0.81
18 0.013 376 0.051 719 0.2
19 0.499 382 0.003 728 0.039
20 10 440 0.004 738 0.55
21 0.167 443 0.001 752 0.226
22 0.032 452 0.048 758 0.048
23 10 458 0.022 761 0.32
24 0.021 463 0.098 765 0.027
25 10 547 0.097 774 0.2
27 1.78 551 0.033 781 1.44
28 0.72 552 0.022 785 0.01
114 0.011 554 0.2 793 0.016
128 0.09 557 0.053 797 0.032
142 0.645 560 0.09 799 0.082
158 0.008 561 0.143 803 0.017
176 1.55 573 0.082 818 0.05
178 0.392 581 0.048 827 0.063
179 1.45 586 0.42 888 0.012
185 1.32 590 0.02 898 0.12
实施例3
采用式(I)或(II)化合物制备肠胃外悬液用于治疗骨/软骨疾病。
表3：式(I)或(II)的化合物的大致溶解度
样品 mg/mL pH
水 0.12
1mM HCl 0.72 5.8
2mM HCl 1.38 5.5
3mM HCl 1.84 5.4
EtOH 0.56
丙二醇 2.17
制备内含220μg/mL悬液的0.5％CMC/0.05％吐温80，由将597g±1g的Gibco(吉布可)1X PBS配入1L玻璃瓶开始。采用1mL无菌注射器，量度0.3mL的吐温80。在称量舟中称出3g±0.1g的羧基甲基纤维素7LXF PH(CMC)。混合吐温80/PBS溶液并缓慢地将所述CMC喷入含所述PBS/吐温混合物的1L的瓶(必要时提高搅拌速率)。一旦视觉上分散且聚合物水化，即开始在加热板上加热该容器以促进相转化(浊度)。一旦所述溶液触手不烫，即将NLT120mL过滤进入250mL玻璃瓶。称量27mg的式(I)或(II)的化合物并通过在120g无菌过滤的CMC/吐温溶液的协助下搅拌悬浮。填充2mL浅盐湖玻璃瓶并塞上13mm Flurotec被覆的塞子(West Pharma)，然后使所述瓶在260°F高压灭菌NLT 25分钟。
实施例4
用式(I)或(II)的化合物制备肠胃外制剂。
10mg的式(I)或(II)的化合物(或其盐)在10mL的丙二醇(USP级别)协助下溶解，采用无菌技术，采用Millex GP注射器滤器无菌过滤该溶液进入无菌玻璃(II型)容器。在肠胃外给予之前，向含有90mL无菌水的瓶添加10mL内含上述溶液的丙二醇，彻底混匀。
实施例5
采用式(I)或(II)化合物制备用于玻璃体内注射的悬液。
称量10mg的微粉化的式(I)或(II)的化合物(平均粒径5μm)并在混合的同时缓慢添加至100mL的溶解有0.5％羧基甲基纤维素(阿卡龙(Aqualon)7LXF)和0.05％吐温80HP-LQ-MH(克罗达(Croda))的PBS(吉布可(Gibco),pH 7.4)溶液。将终悬液加载至2mL玻璃瓶中，并最终通过高压灭菌无菌化。
还设想使所述微粉化的式(I)或(II)化合物加热灭菌并与无菌过滤的溶解有0.5％羧基甲基纤维素(阿卡龙7LXF)和0.05％吐温80HP-LQ-MH(克罗达)的PBS(吉布可,pH7.4)溶液无菌混合。
采用30G针进行给药，兔子玻璃体内注射体积约50μL。
实施例6
供于采用式(I)或(II)化合物鼓室内注射的组合物。
10mg的式(I)或(II)的化合物在10mL的丙二醇(USP级别)协助下溶解，采用无菌技术，采用Millex GP注射器滤器无菌过滤该溶液进入无菌玻璃(II型)容器。在肠胃外给予之前，向含有90mL无菌水的瓶添加10mL内含上述溶液的丙二醇，彻底混匀。
采用25G针和约200μL的体积鼓室内注射给予，靶标圆窗膜。
实施例7
特发性肺纤维变性(IPF)的初步筛选分析
在转化的人支气管上皮细胞系(NL-20)中，用β-联蛋白基报告子分析筛选式(I)或(II)的化合物。结果如表4所示，显示式(I)或(II)的化合物能够在这些细胞中抑制β-联蛋白活性，支持用于治疗特发性肺纤维变性(IPF)的药物作用机制。与ICG-001(一种小分子β-联蛋白抑制剂)相比，式(I)或(II)的化合物显著更有效[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A(2010),107(32),14309-14314]。
表4.
实施例8
制备供于采用式(I)或(II)化合物肺部递送的组合物，用于治疗肺纤维化。
称量100mg的式(I)或(II)的化合物(或其盐)，并在搅拌的同时缓慢添加至100mL的1.5％右旋糖(或乳糖)+0.05％泰洛沙泊的溶液。终溶液是采用Millex GP无菌滤器无菌过滤该溶液。
采用超声雾化器(Pari LC升级版)或Aerodose雾化器进行给予。
C57l/B6小鼠通过仅经鼻部的室(CH技术)以15LPM流速给药30分钟，粒径分布和剂量通过置于端口之一的7阶碰撞器测量(1LPM)。获得中值气溶胶粒径为1.2μm，GSD为1.8μm，并且给药率为1.5μM/分钟/小鼠。
表5
将0.5mg/mL式(I)或(II)化合物的稀释制剂喷洒至博来霉素诱导的肺纤维变性C57Bl/6小鼠10-30分钟。博来霉素是一种在应用后能够导致人肺纤维化的化学物质。因此，其被广泛用作诱导和探索动物肺纤维化的的研究工具[Walters,D.M.and Kleeberger,S.R.,"Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis(博来霉素诱导的肺纤维化的小鼠模型)"Current Protocols in Pharmacology(2008)第5章:Unit 5.46,1-17]。将雄性C57Bl/6麻醉，经口咽部给予2U/kg博来霉素(Henry Schien)。7天后，通过仅经鼻部的腔室给予式(I)或(II)的化合物(CH Technology)，流速20LPM，每天给予30分钟，持续13天。最后一次给药(13天)之后，处死动物，用10％缓冲的福尔马林灌注其肺部，处理后进行组织学分析。获取血浆，通过ELISA方法评价公知的疾病生物标记物MMP-7,TIMP-1和TGF-β,l[British Journal of Pharmacology(2010),160(7),1699–1713；American journal ofrespiratory and critical care medicine(2012),185(1),67-76]。根据Ashcroft体系，以盲法制备肺部H&E切片并评分以评价肺纤维化[Biotechniques(2008),44(4),507-517]。化合物处理动物中显示了肺纤维化的缓解和血浆生物标记物(表6)。
表6
*p<0.05相对于博来霉素/运载体，**p＝0.035相对于博来霉素/运载体
实施例9
采用式(I)或(II)的化合物制备药物溶出材料悬液。
溶液1(含PLGA活性)：称量425mg的PLGA 50:50(PLGA 0.55-0.75,兰特(Lactel)B6010-2P)+4.5mg的式(I)或(II)化合物+4mL的二氯甲烷，彻底搅拌至溶解。
溶液2(1％PVA溶液)：添加40mL的DI水，然后添加413mg的聚乙烯醇(西格玛(Sigma)87-89％水解，PN 363170-25)，搅拌至溶解，然后无菌过滤通过0.22μPES注射器滤器(密理博(Millipore)Millex GP)。
PLGA微粒形成：向干净无菌容器添加20mL溶液2，同时搅拌(高速搅拌)，缓慢添加整份4mL溶液1至溶液2。
本文所用的术语“包含”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义，为封闭式或开放式表述，并不排除其它未列举的要素或方法步骤。

Claims (13)

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中：
R2是–(C1-9烷基)nN(R9)2；
R1和R3是H；
R4是-苯基(R13)q；
R5是H；
每个R6是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、-C1-9烷基、卤素、CF3和CN；
每个R8是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、和-C1-4烷基；
每个R9独立地选自下组：H、-C1-9烷基、-(C1-3烷基)n芳基(R6)q、-(C1-3烷基)n碳环基和-(C1-9烷基)N(R16)2；
或者，两个相邻的R9，与它们连接的原子一起形成杂环基(R17)q；
每个R13是连接于芳环的取代基且独立地选自下组：H、卤素、-CF3、CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)q、-(C1-9烷基)nN(R9)2和-(C1-9烷基)nNHSO2R18；
每个R16独立地选自下组：H和C1-3烷基；
每个R17是连接于杂环基环的取代基且独立地选自下组：H、-(C1-9烷基)n芳基(R6)q，和-C1-9烷基；
每个R18是C1-3烷基；
A是N或C；
限制条件是：如果A是N则R2不存在；
每个q是1至5的整数；
每个n是0或1的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，芳基是苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，杂环基选自：吖丁啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R2是–CH2N(R9)2。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R2是-N(R9)2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R9独立地选自下组：H、Me、Et、-CH2苯基和-CH2碳环基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，R13是一个取代基，连接于苯基，包括氟原子。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，R13是两个取代基，每个取代基连接于苯基，包括氟原子以及-(CH2)nN(R9)2或-(CH2)nNHSO2R18中的一个。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自下组的结构：
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有以下结构：
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有以下结构：
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有以下结构：
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
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