KR20150004803A - 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본명세서에 제공된 것은 암, 비정상 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 폐 질환, 골관절염, 특발성 폐섬유증 및 신경학적 이상/장애/질환을 치료하는 것을 포함하는 다양한 방법에서의 사용하기 위한 식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 조성물이다.
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관련 출원
관련 출원에 대한 상호 참조
본출원은 2012년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/642,915호의 이익을 주장하고, 이는 전체로서 참고문헌으로 본명세서에 포함된다.
발명의 분야
본발명은 하나 이상의 Wnt 단백질의 저해제, 및 이를 포함하는 조성물을 포함하는, Wnt 경로에서의 하나 이상의 단백질의 저해제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본발명은 Wnt 경로 신호전달의 활성화를 특징으로 하는 장애 (예를 들어, 암, 비정상 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 폐 질환, 골관절염 및 특발성 폐섬유증)의 치료, Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포 이벤트의 조절, 또한 유전적 질환 및 신경학적 이상/장애/질환의 치료에서의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 또는 그의 염 또는 유사체의 용도에 관한 것이다. 또한 Wnt-관련 질환 상태를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
패턴 형성은 배아 세포가 분화된 조직의 순차적 공간 배치를 형성하는 활성이다. 이들 패턴화 효과의 기초가 되는 메커니즘에 대한 추측은 통상 패턴화되는 조직으로부터 적절한 반응을 유도하는 신호전달 분자의 분비에 초점을 맞춘다. 그러한 신호전달 분자의 식별을 목적으로 하는 더욱 최근의 연구는 소수의 유전자 군의 개별적 구성원에 의해 암호화된 분비된 단백질을 시사한다.
암 생물학에 있어서의 오랫동안의 관념은 암은 종양 내 단지 소수의 세포만을 구성할 수 있지만 그럼에도 불구하고 그의 증식에 대해 중요한 암 줄기 세포의 형성으로 인해 발생 및 성장한다는 것이다. 줄기 세포는 자기-갱신 및 무제한 복제에 대한 기존의 능력 때문에 암에 대한 기원 세포로서 매력적이다. 또한, 줄기 세포는 조직 내 기타 세포와 비교하여 비교적 긴-수명을 가져서, 세포 증식 속도를 증가시키고 임상적으로 중요한 암을 생성하기 위해 필요할 수 있는 다중 부가적 돌연변이를 축적하기 위한 더 큰 가능성을 제공한다. 암의 기원에 있어서 최근 특히 흥미로운 정상 조직 내 줄기 세포 자기-갱신에서 시사된 Wnt 신호전달 경로가 연속적 활성화에 많은 타입의 암의 개시 및 성장과도 관련되어 있다는 의견이다. 이 경로는 따라서 줄기 세포의 정상 자기-갱신과 암 줄기 세포의 비정상적으로 조절된 증식 사이의 잠재적 관련성을 제공한다.
Wnt 성장 인자 군은 마우스에서 식별된 10 초과의 유전자 및 인간에서 식별된 적어도 19개 유전자를 포함한다. 신호전달 분자의 Wnt 군의 구성원는 비척추동물 및 척추동물 발달 동안 많은 중요한 짧은-및 긴-범위 패턴화 공정을 매개한다. Wnt 신호전달 경로는 성장 및 분화를 조절하는 유도성 상호작용에서의 중요한 역할이 공지되어 있고, 후-배아 조직 온전성의 항상성 유지에서 중요한 역할을한다. Wnt는 c-myc, c jun, fra-l, 및 사이클린 Dl을 포함하는 유전자의 발현을 자극하는 세포질 β-카테닌을 안정화시킨다. 또한, Wnt 신호전달의 오제어는 발달 결함을 유발할 수 있고 몇가지 인간 암의 발생에서 시사된다. 더욱 최근, Wnt 경로는 현재 피부, 혈액, 내장, 전립선, 근육 및 신경계를 포함하는 성인 조직의 증가하는 리스트에서 줄기 또는 간세포의 유지에서 시사되었다.
Wnt 경로의 병리학적 활성화는 서양 세계에서의 모든 산발적 증례의 85% 이상에서 결장 암을 유발하는 초기 이번트라고 또한 생각된다. Wnt 경로의 활성화는 또한 간세포 암종, 암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 중피종, 림프종 및 백혈병에 대해 광범위하게 보고되었다. 또한 암에 대해, Wnt 경로의 저해제는 줄기 세포 연구 또는 비정상 Wnt 활성화를 특징으로 하는 어떤 질환 가령 특발성 폐섬유증 (IPF), 당뇨성 망막증, 혈관신생성 녹내장, 류마티스성 관절염, 건선 또한 진균 및 바이러스 감염 및 뼈 및 연골 질환의 치료용으로 사용될 수 있다. 그와 같이, Wnt 경로는 본 분야에서 매우 흥미로운 치료적 표적이다.
특발성 폐섬유증 (IPF)는 진행형 폐 흉터 및 파괴의 침탈 상태이다. 이는 폐 구조의 궁극적인 악화를 유발하는 과도한 섬유증을 특징으로 하는 만성, 진행형, 통상 치명적, 폐 질환이다 [Nature Reviews Drug Discovery (2010), 9(2), 129-140]. 최근, 상기 질환의 병인학에서 Wnt/β-카테닌 경로가 시사되었다 [Annals of the Rheumatic Diseases (2012), 71(5), 761-767; Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9]. 세포 수준에서, β-카테닌은 상피에서 간엽 세포로의 전이 (EMT)에 기여하는 기관지 상피 세포에서 과발현되는 것으로 나타났다. 이는 증식성 섬유아세포 및 근육섬유아세포의 존재 증가를 야기하고 폐 내 과도한 콜라겐 침착을 유도한다 [Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9]. 이들 섬유아세포 병소의 형성 및 증가된 세포외 매트릭스 침착은 IPF의 병리학적 특징이다.
Wnt 신호전달 성분 내 돌연변이로 인한 유전적 질환의 많은 사례가 또한 있다. 많은 질환 중 일부의 예시는 알츠하이머병 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], 골관절염, 대장용종증 [Science (1991), 253(5020), 665-669], 뼈 밀도 및 눈에서의 혈관 결함 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], 가족성 삼출성 초자체망막증 [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], 망막 혈관신생 [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], 조기 관상동맥 질환 [Science (2007), 315(5816), 1278-82], 테트라-아멜리아 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], 뮐러관 퇴행 및 남성화 [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], SERKAL 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], 2형 진성 당뇨병 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], 퍼만(Fuhrmann) 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], 치아-손톱-피부 형성 이상 [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], 비만 [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], 분리된 손/발 형성 이상 [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], 꼬리 중복 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], 치아 무발생 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], Wilms 종양 [Science (2007), 315(5812), 642-5], 골격 형성 이상 [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], 중심 피부 형성 부전 [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], 상염색체 열성 무조증 [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], 신경관 결함 [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군 [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], 허약성 X 증후군 [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF 증후군, Angelman 증후군 [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader-Willi 증후군 [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Beckwith-Wiedemann 증후군 [Pediatric 및 Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] 및 Rett 증후군이다.
Wnt 신호전달 경로에 의한 세포 신호전달의 조절은 뉴런 회로의 형성에 중요하다. Wnt 경로는 신경 조직, 특히, 액손 경로발견, 수지상 발달, 및 시냅스 조립을 조절한다. 상이한 수용체를 통해, Wnt 경로는 다양한 신호전달 경로 및 세포 골격에 대한 국소적 변화 또는 핵의 기능을 수반하는 전반적 세포 변화를 유도하는 기타 공정을 활성화 및/또는 조절한다. 최근, 뉴런 연결의 형성 및 개선에 필수적인 뉴런 활성과 Wnt 신호전달 사이의 관련성이 밝혀졌다. 사실, 뉴런 활성은 다양한 Wnt 단백질의 방출 및 그의 수용체의 국소화를 조절한다. Wnt 경로는 뉴런 활성 또는 경험에 의해 유도된 시냅스 구조적 변화를 매개한다. 증거는 Wnt 신호전달에서의 부전이 신경학적 장애에 기여한다는 것을 제안한다 [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 및 Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
발명의 요약
본발명은 세포를 약품, 가령 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물과, Wnt 활성을 길항하기에, 예를 들면, 비정상 성장 상태를 반전 또는 제어하거나 또는 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이로 인한 유전적 장애를 교정하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 수반하는 방법 및 시약을 이용가능하게한다.
본명세서에 개시된 일부 구체예는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 코어를 함유하는 Wnt 저해제를 포함한다. 본명세서에 개시된 기타 구체예는 이들 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 치료 방법을 포함한다.
본명세서에 개시된 하나의 구체예는 식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
식 (I)의 일부 구체예에서:
R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H;
R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H;
각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
택일적으로, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있고;
R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18는 저급 알킬;
A는 N 또는 C;
단 A이 N이면 그러면 R2는 없음;
각각의 q는 1 내지 5의 정수;
각각의 n는 0 또는 1의 정수; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아니다:
본명세서에 개시된 또다른 구체예는 식 II의 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
식 (II)의 일부 구체예에서:
R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H;
R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H;
각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
택일적으로, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있고;
R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18는 저급 알킬;
A는 N 또는 C;
단 A이 N이면 그러면 R2는 없음;
각각의 q는 1 내지 5의 정수;
각각의 n는 0 또는 1의 정수; 그리고
단 식 II는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아니다:
일부 구체예는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 프로드럭을 포함한다.
본발명의 일부 구체예는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본명세서에 개시된 기타 구체예는 비정상 Wnt 신호전달이 시사된 장애 또는 질환, 가령 암 및 Wnt 신호전달 성분에서의 비정상 혈관신생, 세포 증식, 세포 주기 및 돌연변이와 연관된 기타 질환에 걸린 개체에게 식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물을 투여하는 것에 의해, 하나 이상의 Wnt 단백질을 포함하는 Wnt 경로의 하나 이상의 구성원을 저해하는 방법을 포함한다. 따라서, 본명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료하거나, 혈관신생을 감소 또는 저해시키거나, 세포 증식을 감소 또는 저해시키거나 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이로 인한 유전적 장애를 교정 하기 위해 사용될 수 있다. 본명세서에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 비제한적 예시는 다양한 암, 당뇨성 망막증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 골연골이형성, 알츠하이머병, 폐 질환, 골관절염, 대장용종증, 골다공증-가신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 2형 진성 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복 증후군, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 포함한다.
본명세서에 개시된 또다른 구체예는 임의의 상기 식에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 가지는 약제학적 조성물을 포함한다.
본발명의 일부 구체예는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다.
상기 일반적 기술과 다음의 상세한 기술은 모두 단지 예시적이고 설명적이고 청구된 본발명을 제한하지 않는다.
하나 이상의 Wnt 단백질을 포함하는 Wnt 경로의 하나 이상의 구성원을 저해하기 위한 조성물 및 방법은 엄청난 장점이 있다. 특정의 구체예는 그러한 조성물 및 방법을 제공한다. 특정의 관련 화합물 및 방법이 2010년 12월 15일에 출원된 미국 출원 일련번호 제 12/968,505호에 개시되어 있고, 이 출원은 미국 가출원 일련번호 제61/288,544호에 대해 우선권을 주장하고, 이들은 모두 전체로서 본명세서에 참조에 의해 포함된다.
일부 구체예는 암, 당뇨성 망막증, 특발성 폐섬유증, 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 알츠하이머병, 폐 질환, 골관절염, 대장용종증, 뼈 밀도 및 눈에서의 혈관 결함 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, Wnt 경로의 병리학적 활성화 또는 돌연변이에 의해 유발된 동물, 예를 들어, 포유동물의 질환의 치료에 대해 효과적인 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 본명세서에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 Wnt 경로 저해제를 포함한다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본발명이 속하는 업계에서의 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 모든 특허, 출원, 공개출원 및 기타 공개공보는 전체가 참조에 의해 포함된다. 본명세서에의 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 본명세서의 정의가 우선한다.
이 명세서 및 청구범위에서, 다음 용어들은 정의된 바와 같은 의미를 가진다. 본명세서에서 사용된, "알킬"은 오로지 탄소 및 수소를 함유하는 분지쇄, 또는 직쇄 화학 기, 가령 메틸, 에틸, n-프로필 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 sec-펜틸을 의미한다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 할라이드, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 하이드록실, 티오, 카복시, 카보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 또는 필요한 경우 본발명의 목적을 위해 보호 기로 적절히 차단될 수 있는 기타 관능기로 치환될 수 있다. 알킬 기는 포화 또는 하나의 또는 몇 개의 위치에서 불포화될 수 있다 (예를 들어, -C=C- 또는 -C≡C- 하위단위를 함유하는). 대표적으로, 알킬 기는 1 내지 9 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 및 가장 바람직하게는 1 내지 2 탄소 원자를 포함할 것이다.
본명세서에서 사용된, "카보사이클릴"은 링 시스템 골격 내에 오로지 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 링 시스템, 가령 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헥세닐을 의미한다. 카보사이클릴은 다중 융합된 링을 포함할 수 있다. 카보사이클릴은 임의의 포화도를 가질 수 있고 단 링 시스템 내 적어도 하나의 링은 방향족이 아니다. 카보사이클릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 카복시, 카보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 필요한 경우 본발명의 목적을 위해 보호 기로 적절히 차단될 수 있는 기타 관능기로 치환될 수 있다. 대표적으로, 카보사이클릴 기는 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6 탄소 원자를 포함할 것이다.
본명세서에서 사용된, "저급 알킬"은 알킬의 서브세트를 의미하고, 따라서 직쇄 또는 분지쇄인 탄화수소 치환기이다. 바람직한 저급 알킬은 1 내지 약 3 탄소이고, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 저급 알킬의 예시는 n-프로필, 이소프로필, 에틸, 및 메틸을 포함한다. 유사하게, 용어 "저급"을 사용하는 라디칼은 바람직하게는 라디칼의 알킬 부분 내에 1 내지 약 3 탄소를 가지는 라디칼을 지칭한다.
본명세서에서 사용된, "아미도"은 H-CON- 또는 알킬-CON-, 카보사이클릴-CON-, 아릴-CON-, 헤테로아릴-CON- 또는 헤테로사이클릴-CON 기를 의미하고 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 본명세서에 기술된 바와 같다.
본명세서에서 사용된, "아릴"은 링 골격 내 존재하는 오로지 탄소 원자만을 가지는 단일-링 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 링 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 가지는 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬, 아미노, 시아노, 하이드록실, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 할로, 머캅토, 및 기타 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 카보사이클릭 아릴은 페닐이다.
본명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 링 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자(들) (예를 들어, N, O, 또는 S)을 가지는 방향족 라디칼을 의미하고 단일 링 (예를 들어, 피리딘) 또는 다중 축합 링 (예를 들어, 퀴놀린)을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 아미노, 시아노, 하이드록실, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 할로, 머캅토, 및 기타 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 푸리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 및 기타를 포함한다.
이들 정의에서 아릴 및 헤테로아릴 링 상의 치환은 특정 구체예의 범위 이내 라고 명백히 생각된다. 치환이 발생하는 경우, 상기 라디칼은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이라고 불린다. 바람직하게는 한 개 내지 세 개 및 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개 치환기가 아릴 또는 헤테로아릴 링 상에 발생한다. 많은 치환기가 유용하지만, 바람직한 치환기는 통상 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에서 발견되는 것들, 가령 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 머캅토 등을 포함한다.
본명세서에서 사용된, "아미드"는 RNR'CO- 및 RCONR'- 둘 다를 포함한다. R는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴일 수 있다. R'은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬일 수 있다.
본명세서에서 사용된, "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도 원자 라디칼이다. 클로로, 브로모 및 플루오로는 바람직한 할라이드이다. 가장 바람직한 할라이드는 불소이다.
본명세서에서 사용된, "할로알킬"은 탄화수소 치환기를 의미하고, 이는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도 원자(들)로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알카이닐이다. 이들 중 가장 바람직한 것은 플루오로알킬이고, 여기서 하나 이상의 상기 수소 원자는 플루오로에 의해 치환되어 있다. 바람직한 할로알킬은 길이로 1 내지 약 3 탄소이고, 더욱 바람직한 할로알킬은 길이로 1 내지 약 2 탄소, 및 가장 바람직한 것은 1 탄소이다. 숙련된 기술자는 본명세서에서 사용된 "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼 변형체를 의미하고, 그러한 디라디칼은 라디칼 사이, 기타 원자 사이, 또는 부모 링 사이 및 또다른 기능성 기 사이의 스페이서로서 작용할 수 있다는 것을 이해한다.
본명세서에서 사용된, "헤테로사이클릴"은 링 시스템 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 링 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 다중 융합된 링을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 임의의 포화도를 가질 수 있고 단 링 시스템 내 적어도 하나의 링은 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴은 치환된 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 알킬, 할라이드, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 카복시, 카보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 및 기타 치환기로 비치환될 수 있고, 임의의 이용가능한 원자가, 바람직하게는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소를 통해 기타 기에 부착된다. 더욱 바람직한 헤테로사이클은 5-7 구성원을 가진다. 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클에서, 헤테로원자(들)는 한 개 내지 세 개의 O, N 또는 S 로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클이 5-원일 때, 바람직하게는 O, N, 또는 S 로부터 선택되는 하나의 또는 두 개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클릴의 예시는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로시놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피레라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모폴리닐, 및 기타를 포함한다.
본명세서에서 사용된 "치환된 아미노"는 아미노 라디칼을 의미하고 이는 한 개 또는 두 개의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 상기에서와 같이 정의된다.
본명세서에서 사용된 "설폰아미도"은 알킬S(O)2N-, 아릴S(O)2N-, 헤테로아릴S(O)2N-, 카보사이클릴S(O)2N- 또는 헤테로사이클릴-S(O)2N- 기를 의미하고 여기서 상기 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 본명세서에 기술된 바와 같다.
본명세서에서 사용된, 두 개 기가 "연결" 또는 "결합"되어 "링"을 형성할 수 있다고 표시된 경우 상기 두 개 기 사이에 결합이 형성되고 하나 또는 두 기 모두 상의 수소 원자가 결합으로 대체됨을 포함할 수 있고, 이에 의해, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 링을 형성한다는 것이 이해되어야만한다. 숙련된 기술자는 그러한 링은 통상의 화학 반응에 의해 쉽게 형성되고 형성될 수 있고, 그러한 링과 그의 형성 방법은 모두 숙련된 기술자의 능력 범위 이내임을 이해한다. 바람직한 것은 3-7 구성원, 더욱 바람직하게는 5 또는 6 구성원을 가지는 링이다. 본명세서에서 사용된 두 개 라디칼의 조합에 의해 형성 될 때의 용어 "링" 또는 "링들"은 헤테로사이클릭, 카보사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 링을 지칭한다.
숙련된 기술자는 본명세서에서 기술된 일부 구조는 심지어 운동적으로 기타 화학 구조로 상당히 나타내어질 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 이해하고; 기술자는 그러한 구조는 그러한 화합물(들)의 샘플의 오로지 매우 작은 부분임을 이해한다. 그러한 화합물은 비록 그러한 공명 형태 또는 호변이성질체가 본명세서에 나타나지는 않지만 명백히 본발명의 범위 이내라고 생각된다.
본명세서에 제공된 화합물은 다양한 입체화학 형태를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 부분입체이성질체 또한 광학 이성질체, 예를 들어 특정 화합물 내 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 라세미 혼합물, 또한 개별적 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다. 개별적 이성질체의 분리 또는 개별적 이성질체의 선택적 합성은 업계의 전문가에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다. 다르게 표시되어 있지 않는 한 개시된 화합물이 입체화학을 특정하지 않고 구조에 의해 명명 또는 도시되고 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 때에는, 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타낸다고 이해되어야만한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 투여량의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물, 조류, 어류, 또는 양서류을 포함하는 척추동물 또는 비척추동물에 부여하는 방법을 지칭하고, 여기서 상기 방법은, 예를 들어, 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내, 귀, 신경-귀, 안내, 결막하, 전안방을 통한 투여, 수정체내, 복강내, 척추강내, 낭포내, 흉막내, 창상 관주를 통해, 구강내, 복강내, 관절내, 이내, 기관지내, 관절내, 뇌수막내, 호흡을 통해, 기관내 또는 기관지내 점안을 통해, 폐의 공강내로 직접 점안을 통해, 척수내, 활막내, 흉부내, 흉곽개구술 관주를 통해, 경막외, 중이내, 혈관내, 정맥내, 골내, 감염된 뼈의 관주를 통해, 또는 보철 기기를 사용하여 임의 혼합물의 일부로서의 적용을 통해서이다. 투여의 바람직한 방법은 다양한 인자, 예를 들어, 약제학적 조성물의 성분, 질환의 부위, 수반된 질환, 및 질환의 경중도에 따라 변할 수 있다.
본명세서에서 사용된 "진단법"은 건강 또는 질환 상태의 식별 및 특성화를 돕는 화합물, 방법, 시스템, 또는 기기이다. 진단법은 본업계에서 공지된 바와 같은 표준 어세이에서 사용될 수 있다.
용어 "포유동물"은 통상의 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이는 특히 인간, 소, 말, 개, 고양이를 포함하고, 기타 많은 종을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"은 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 임의의 및 모든 용매, 공-용매, 복합화제, 분산 매체, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 그러한 매체 및 약품의 사용은 본업계에서 널리 공지되어 있다. 임의의 종래의 매체 또는 약품이 활성 성분과 비적합성인 것을 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 생각된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내로 함입될 수 있다. 또한, 다양한 보조제 가령 통상 본업계에서 사용되는 것들이 포함될 수 있다. 이들 및 기타 그러한 화합물은 문헌, 예를 들어, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에 기술되어 있다. 약제학적 조성물 내 다양한 성분의 포함에 대한 고려사항은 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에 기술되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본명세서에 제공된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 사례에서, 본명세서에 제공된 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이에 유사한 기의 존재 덕분에 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유래할 수 있는 무기 산은, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 염이 유래할 수 있는 유기 산은, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염이 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유래할 수 있는 무기 염기는, 예를 들면, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유래할 수 있는 유기 염기는, 예를 들면, 일차, 이차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 특히 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 그러한 염은, WO 87/05297에서 기술된 바와 같이 본업계에서 공지되어 있다.
"용매화물"은 용매 및 Wnt 경로 저해제, 그의 대사체, 또는 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다.
본명세서에서 사용된 "개체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 유인원 또는 조류, 예를 들어, 닭, 또한 임의의 기타 척추동물 또는 비척추동물을 의미한다.
본명세서에 제공된 바와 같은 화합물의 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "약제학적으로 효과적인 양"은 소정의 효과를 달성하기에 충분한 양이고 질환 상태의 경중도 및 화합물의 강도에 따라 달라질 수 있다. "치료적으로 효과적인 양"은 또한 Wnt 관련 질환 및/또는 이상을 저해하는데 효과적인 하나 이상의 기타 약품과 조합하여 하나 이상의 상기 식 (I)의 화합물을 포함하는 것이 의도된다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 예를 들면, Chou에 의해 Cancer Research (2010), 70(2), 440-446에 기술된 바와 같은 상승은 조합으로 투여된 화합물의 효과가 단일 물질로서 단독으로 투여된 때의 화합물의 부가적인 효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승적 효과는 상기 화합물의 최적 이하 농도에서 가장 명백히 입증된다. 예방용은 활성 질환의 치료와는 상이한 농도에서 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이 양은 환자의 키, 체중, 성별, 나이 및 의료 이력에 더욱 의존할 수 있다.
치료 효과는 어느 정도 질환의 하나 이상의 증상을 완화하고 질환을 치료하는 것을 포함한다. "치료"는 활성 질환의 증상이 제거됨을 의미한다. 그렇지만, 치료가 달성된 이후에도 질환의 특정 장기 및 영구 효과는 존재할 수 있다 (가령 광범위 조직 손상).
본명세서에서 사용된 "치료한다" "치료" 또는 "치료하는"은 치료 목적으로 본명세서에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"은 이미 질환에 걸린 환자에게 치료제를 투여하여 치료적으로 유용한 효과, 가령 기존 증상의 완화, 부가적 증상의 예방, 증상의 기저 대사적 원인을 완화 또는 예방, 장애의 추가 발병 지연 또는 예방 및/또는 발병할 것으로 예상되는 증상의 경중도를 감소키는 것을 지칭한다.
본명세서에서 사용된 "약물-용출" 및 또는 제어된 방출은 약물-용출 물질 내에 포함된 약물이 주위 체조직으로 시간경과에 따라 통과하는 임의의 및 모든 메카니즘, 예를 들어, 확산, 이동, 투과, 및/또는 탈착을 지칭한다.
본명세서에서 사용된 "약물-용출 물질" 및 또는 제어된 방출 물질은 소정의 형상 또는 구성을 획득 및 보유할 수 있고, 그 내부에 하나 이상의 약물을 함입시킬 수 있고 시간 경과에 따라 함입된 약물이 융출할 수 있는 임의의 자연, 합성 또는 반-합성 물질을 지칭한다.
본명세서에서 사용된 "용출가능한 약물"은 시간 경과에 따라 자신이 함입된 약물-용출 물질로부터 신체의 주위 영역으로 통과할 능력을 가지고 있는 임의의 약물 또는 약물의 조합을 지칭한다.
화합물
본명세서에서 기술된 상기 화합물 및 조성물은 예를 들어, 비정상 Wnt 신호전달과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 항증식제, 예를 들어, 항암제 및 혈관신생억제제, 및/또는 Wnt 신호전달 경로의 저해제로서 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 하나 이상의 키나제, 키나제 수용체, 또는 키나제 복합체의 저해제로서 사용될 수 있다. 그러한 화합물 및 조성물은 또한 세포 증식, 분화, 및/또는 아폽토시스를 제어하기 위해 유용하다.
본발명의 일부 구체예는 식 (I)의 화합물, 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다:
식 I의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H 라는 조건이 있다.
식 I의 일부 구체예에서, R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 단 R3 또는 R4는 H이지만 둘 다는 아니다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴R6, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 R18는 저급 알킬이다.
식 I의 일부 구체예에서, A는 N 또는 C이다.
식 I의 일부 구체예에서, A이 N이면 그러면 R2는 없음이라는 조건이 있다;
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
식 I의 일부 구체예에서, 각각의 n는 0 또는 1의 정수이다.
일부 구체예에서, 식 I는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아니다라는 조건이 있다:
식 I의 일부 구체예에서, A는 C이다.
식 I의 일부 구체예에서, A는 N 및 R2는 없음이다.
식 I의 일부 구체예에서, A는 N; 그리고 R1 및 R3는 둘 다 H이다.
식 I의 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
식 I의 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리디닐이다.
식 I의 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R2는 H, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -NHC(=O)R11 및 -(C1-9 알킬)nN(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고 R1 및 R3는 둘 다 H이다.
식 I의 일부 구체예에서, R2는 -CH2N(R9)2 또는 -N(R9)2이다.
식 I의 일부 구체예에서, R9는 H, Me, Et, -CH2페닐 및 -CH2카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)R11이다.
식 I의 일부 구체예에서, R11는 -C1-5 알킬, 카보사이클릴, 페닐(R6)q, 및 -CH2페닐(R6)q로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R4는 페닐(R13)q이다.
식 I의 일부 구체예에서, R4는 -헤테로사이클릴(R14)q이다.
식 I의 일부 구체예에서, R4는 -헤테로아릴(R15)q이다.
식 I의 일부 구체예에서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 부착된 하나의 치환기이다.
식 I의 일부 구체예에서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 각각 부착된 두 개의 치환기이고 -(CH2)nN(R5)2 또는 -(CH2)nNHSO2R18이다.
식 I의 일부 구체예에서, 상기 헤테로사이클릴은 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R14는 H 또는 Me이다.
식 I의 일부 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티오페닐 및 이미다졸릴; 그리고 R15는 저급 알킬 또는 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본발명의 일부 구체예는 식 (II)의 화합물, 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다:
식 II의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H 라는 조건이 있다.
식 II의 일부 구체예에서, A이 N이면 그러면 R2는 없음이라는 조건이 있다.
식 II의 일부 구체예에서, R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 단 R3 또는 R4는 H이지만 둘 다는 아니다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있다.
식 II의 일부 구체예에서, R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 R18는 저급 알킬이다.
식 II의 일부 구체예에서, A는 N 또는 C이다.
식 II의 일부 구체예에서, A이 N이면 그러면 R2는 없음 라는 조건이 있다;
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
식 II의 일부 구체예에서, 각각의 n는 0 또는 1의 정수이다.
일부 구체예에서, 식 II는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아니다:
식 II의 일부 구체예에서, A는 C이다.
식 II의 일부 구체예에서, A는 N 및 R2는 없음이다.
식 II의 일부 구체예에서, A는 N; 그리고 R1 및 R3는 둘 다 H이다.
식 II의 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
식 II의 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리디닐이다.
식 II의 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R2는 H, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -NHC(=O)R11 및 -(C1-9 알킬)nN(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고 R1 및 R3는 둘 다 H이다.
식 II의 일부 구체예에서, R2는 -CH2N(R9)2 또는 -N(R9)2이다.
식 II의 일부 구체예에서, R9는 H, Me, Et, -CH2페닐 및 -CH2카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)R11이다.
식 II의 일부 구체예에서, R11는 -C1-5 알킬, 카보사이클릴, 페닐(R6)2, 및 -CH2페닐(R6)q로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, R4는 페닐(R13)q이다.
식 II의 일부 구체예에서, R4는 -헤테로사이클릴(R14)q이다.
식 II의 일부 구체예에서, R4는 -헤테로아릴(R15)q이다.
식 II의 일부 구체예에서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 부착된 하나의 치환기이다.
식 II의 일부 구체예에서, R13는 불소 원자 및 -(CH2)nN(R5)2 또는 -(CH2)nNHSO2R18를 포함하는 페닐에 각각 부착된 두 개의 치환기이다.
식 II의 일부 구체예에서, 상기 헤테로사이클릴은 피레라지닐 및 피페리디닐; 그리고 R14는 H 또는 Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 II의 일부 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티오페닐 및 이미다졸릴; 그리고 R15는 저급 알킬 또는 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R3는 저급 알킬; 그리고 R1 및 R2는 둘 다 H이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)(C1-2 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)(C1-3 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)(C1-4 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)(C1-5 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NHC(=O)카보사이클릴이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 
이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NH(C1-3 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -N(C1-3 알킬)2이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R2는 -NH2이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 피리디닐이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 푸릴이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 티오페닐이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 이미다졸릴이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 피레라지닐이다
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 피페리디닐이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 1-메틸피레라지닐이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R11는 사이클로프로필이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R11는 사이클로부틸이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R11는 사이클로펜틸이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R11는 사이클로헥실이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 1-2 불소 원자이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -(C1-6 알킬)NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -(C1-4 알킬)NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -(C1-2 알킬)NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -CH2NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -CH2NHSO2CH3이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -NR12(C1-4 알킬)NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -NR12CH2CH2NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -NHCH2CH2NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 -NHCH2CH2N(CH3)2이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 1 불소 원자로 이루어진 2 치환기이고 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 1 불소 원자로 이루어진 2 치환기이고 -NHCH2CH2NR11R12이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 1 불소 원자로 이루어진 2 치환기이고 -(C1-6 알킬)NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R13는 1 불소 원자로 이루어진 2 치환기이고 -CH2NHSO2R11이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R15는 Me이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R15는 할라이드이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R15는 불소이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, R15는 -C(=O)(C1-3 알킬)이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, q는 정수 범위의 1 내지 5, 바람직하게는 1 또는 3, 더욱 바람직하게는 1-2이다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, A는 C; R1, R2 및 R3는 모든 H; R4는 피리딘 및 -헤테로사이클릴(R14)q로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 1 또는 2이고 R14는 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, A는 C; R1 및 R3는 H; R2는 아미노; R4는 -페닐(R13)q 및 -헤테로사이클릴(R14)q, -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 1 또는 2; R15는 H; R14는 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13는 1-2 불소 원자; 그리고 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸린 및 티오펜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, A는 C; R1 및 R3는 H; R2는 -NHC(=O)R11; R11는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -헤테로아릴(R15)q, -페닐(R13)q 및 -헤테로사이클릴(R14)q; q는 1 또는 2; R15는 H 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; R14는 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13는 1-2 불소 원자 및 -CH2NHSO2R18로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸린 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I 또는 II의 일부 구체예에서, A는 C; R1 및 R3는 H; R2는 -CH2N(R9)2; R4는 H, -헤테로아릴(R15)q, -페닐(R13)q 및 -헤테로사이클릴(R14)q로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 1 또는 2; R15는 H, F, Me 및 -C(=O)Me로 이루어진 군으로부터 선택되고; R14는 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13는 1-2 불소 원자; 상기 두 개 R9는 연결되어 5-원 헤테로사이클릴 링을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴 링은 1-2 불소 원자로 치환되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸린 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
모든 상기 구체예의 약제학적으로 허용가능한 염도 또한 생각된다.
예시적인 식 (I)의 화합물 및 (II)을 표 1에 나타낸다.
투여 및 약제학적 조성물
일부 구체예는 (a) 안전한 및 치료적으로 효과적인 양의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물, 또는 그의 상응하는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 그리고 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체:를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본발명의 화합물은 기타 공지된 약품과의 조합 (투여되는 함께 또는 순차적으로)에서 또한 유용할 수 있다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 기타 공지된 약품의 조합으로 치료될 수 있는 질환의 비제한적 예시는 결장 암, 난소암, 색소성 망막염, 시력 감퇴, 특발성 폐섬유증 및 골관절염이다.
일부 구체예에서, 결장 암은 식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 치료될 수 있다: 5-플루오로유라실 (5-FU), 이는 종종 비타민-유사 약물 루코보린 (또한 폴린산이라고 불린다)과 투여됨; 카페시타빈 (Xeloda®), 이리노테칸 (Camptosar®), 옥사리플라틴 (Eloxatin®). 식 (I) 또는 (II)의 화합물과 더욱 조합될 수 있는 예시 조합은 FOLFOX (5-FU, 루코보린, 및 옥사리플라틴), FOLFIRI (5-FU, 루코보린, 및 이리노테칸), FOLFOXIRI (루코보린, 5-FU, 옥사리플라틴, 및 이리노테칸) 및 CapeOx (카페시타빈 및 옥사리플라틴)이다. 직장 암에 대해, 방사선과 조합되는 5-FU 또는 카페시타빈을 사용한 화학요법이 수술 (종양면역부활 치료) 이전에 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물과 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 난소암은 치료될 수 있다: 토포테칸, 리포좀 독소루비신 (Doxil®), 젬시타빈 (Gemzar®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 비노렐빈 (Navelbine®), 이포스파미드 (Ifex®), 에토포시드 (VP-16), 알트레타민 (Hexalen®), 카페시타빈 (Xeloda®), 이리노테칸 (CPT-11, Camptosar®), 멜팔란, 페메트렉세드 (Alimta®) 및 알부민 결합 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀, Abraxane®). 식 (I) 또는 (II)의 화합물과 더욱 조합될 수 있는 이들 약물의 예시적 조합은 TIP (파클리탁셀 [Taxol], 이포스파미드, 및 시스플라틴), VeIP (빈블라스틴, 이포스파미드, 및 시스플라틴) 및 VIP (에토포시드 [VP-16], 이포스파미드, 및 시스플라틴)이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 임의의 다음 방법과 조합하여 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다: (a) 호르몬 요법 가령 로마타제 저해제, LHRH [황체 호르몬-방출 호르몬] 유사체 및 저해제, 및 기타; (b) 삭마 또는 색전술 절차 가령 고주마 삭마 (RFA), 에탄올 (알콜) 삭마, 마이크로파 온열요법 및 냉동수술 (냉동요법); (c) 알킬화제 가령 시스플라틴 및 카보플라틴, 옥사리플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 및 이포스파미드를 사용하는 화학요법; (d) 항대사체 가령 자티오프린 및 머캅토퓨린을 사용하는 화학요법; (e) 식물 알칼로이드 및 터페노이드 가령 빈카 알칼로이드 즉 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신) 및 탁산을 사용하는 화학요법; (f) 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드 및 도데탁셀을 사용하는 화학요법; (g) 토포이소머라제 저해제 가령 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 및 테니포시드를 사용하는 화학요법; (h) 세포독성 항생제 가령시티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신,이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신을 사용하는 화학요법; (i) 티로신-키나제 저해제 가령 이마티닙 메실레이트 (Gleevec®, 또한 STI-571로서 공지됨), 게피티닙 (Iressa, 또한 ZD1839로서 공지됨), 에를로티닙 (Tarceva®으로 판매됨), 보르테조밉 (Velcade®), 타목시펜, 토파시티닙, 크리코티닙, Bcl-2 저해제 (예를 들어 임상 시험 중인 오바토클락스, ABT-263, 및 Gossypol), PARP 저해제 (예를 들어 임상 시험 중인 이니파립, 올라파립), PI3K 저해제 (예를 들어 III 상 시험 중인 페리포신), VEGF 수용체 2 저해제 (예를 들어 아파티닙), AN-152, (AEZS-108), Braf 저해제 (예를 들어 베무라페닙, 다브라페닙 및 LGX818), MEK 저해제 (예를 들어 트라메티닙 및 MEK162), CDK 저해제, (예를 들어 PD-0332991), 살리노마이신 및 소라페닙을 사용하는 화학요법; (j) 모노클로날 항체 가령 리툭시맙 (MabThera® 또는 Rituxan®으로 판매됨), 트라스투주맙 (Herceptin 또한 ErbB2로서 공지됨), 세툭시맙 (Erbitux®으로 판매됨) 및 베바시주맙 (Avastin®으로 판매됨)을 사용하는 화학요법; 그리고 (k) 방사선 요법.
일부 구체예에서, 특발성 폐섬유증은 식 (I) 또는 (II)의 화합물과 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 치료될 수 있다: 피르페니돈 (피르페니돈은 상표 Esbriet® 하에서 유럽에서 2011년에 사용 허가됨), 프레드니손, 아자티오프린, N-아세틸시스테인, 인터페론-γ 1b, 보센탄 (보센탄은 IPF을 가진 환자에서 현재 연구중임, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Ninteda닙 (BIBF 1120 및 Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], 및 항염증제 가령 코르티코스테로이드.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 임의의 다음 방법: 산소 요법, 폐 재활 및 수술과 조합하여 특발성 폐섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 임의의 다음 방법과 조합하여 골관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있다: (a) 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDs) 가령 이부프로펜, 나프록센, 아스피린 및 아세트아미노펜; (b) 물리적 요법; (c) 코르티코스테로이드제의 주사제; (d) 히알루론산 유도체의 주사제 (예를 들어 Hyalgan, Synvisc); (e) 마약류, 유사 코데인; (f) 압력 유지를 돕기 위해 관절을 고정 또는 지지할 수 있는 교정기 및/또는 신발 삽입물 또는 임의의 기기와 조합 (예를 들어, 스플린트, 교정기, 신발 삽입물 또는 기타 의료 기기); (g) 뼈 재정렬 (골절술); (h) 관절 대체물(관절성형술); 그리고 (i) 만성 통증 클래스와의 조합.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 시력 감퇴는 치료될 수 있다: 베바시주맙 (Avastin®), 라니비주맙 (Lucentis®), 페갑타닙 (Macugen), 아플리베르셉트 (Eylea®), 베르테포르핀 (Visudyne®) 광역학적 요법 (PDT) 또는 임의의 다음 방법과 조합: (a) 비정상 혈관을 파괴시키는 레이저 (광응고)와 조합; 그리고 (b) 항산화 비타민 및 아연의 증가된 비타민 섭취와 조합.
일부 구체예에서, 색소성 망막염은 식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 하나 이상의 다음 약물의 조합으로 치료될 수 있다: UF-021 (Ocuseva™), 비타민 A 팔미테이트 및 피카쿠린 또는 임의의 다음 방법과 함께: (a) Argus® II 망막 임플란트와 함께; 그리고 (b) 줄기 세포 및/또는 유전자 요법과 함께.
약제학적 용도로 의도된 본발명의 화합물은 결정 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 본명세서에 제공된 약제학적 조성물은 고체, 반고체, 액체, 용액, 콜로이드, 리포좀, 에멀젼, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트, 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 투여 형태, 가령, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 산제, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 임플란트, 제어된 방출 등이 또한 본명세서에 제공된다. 이들은 방법 가령 침전, 결정화, 밀링, 분쇄, 초임계 유체 가공, 코아세르베이션, 복합체 코아세르베이션, 캅셀화, 유화, 복합체화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조에 의해, 예를 들면, 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 투여 형태, 미리 결정된 속도에서 연장된 및/또는 정기, 펄스 투여를 위한 데포 주사제, 삼투압 펌프, 환제 (정제 및 또는 캅셀제), 경피 (전자수송을 포함하는) 패치, 임플란트 등을 포함하는 서방출 또는 제어된 방출로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다.
약제학적 용도로 의도된 본발명의 화합물은 결정 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체, 용액, 콜로이드, 리포좀, 에멀젼, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸을 포함할 수 있다. 투여 형태, 가령, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 산제, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 임플란트, 제어된 방출 등이 또한 여기서 제공된다. 이들은 방법 가령 침전, 결정화, 밀링, 분쇄, 초임계 유체 가공, 코아세르베이션, 복합체 코아세르베이션, 캅셀화, 유화, 복합체화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조에 의해, 예를 들면, 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 미리 결정된 속도에서 연장된 및/또는 정기, 펄스 투여를 위해 데포 주사제, 삼투압 펌프, 환제 (정제 및 또는 캅셀제), 경피 (전자수송을 포함하는) 패치, 임플란트 등을 포함하는 서방출 또는 제어된 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다.
상기 화합물은 단독으로 또는 더욱 대표적으로는 종래의 약제학적 담체, 부형제 등과 조합하여 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 상기 본발명의 화합물(들) 외의 기타 임의의 성분을 기술하기 위해 본명세서에서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 가령 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투여 형태에서 사용되는 계면활성제 가령 Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사 중합성 전달 메트릭스, 혈청 단백질, 가령 인간 혈청 알부민, 완충액 물질 가령 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드의 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 가령 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 울 지방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로덱스트린 가령 α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학 개질된 유도체 가령 2- 및 3-하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 용해된 유도체도 또한 본명세서에서 기술된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100%의 범위의 본명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 나머지량의 비독성 담체와 함께 함유하는 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 생각되는 조성물은 0.001%-100% 활성 성분, 하나의 구체예에서 0.1-95%, 또다른 구체예에서 75-85%, 추가의 구체예에서 20-80%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 본업계에서의 숙련자에게 명백하다; 예를 들면, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참조.
하나의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 단위 투여 형태 가령 환제 또는 정제의 형태를 가지고, 따라서 상기 조성물은 활성 성분과 함께, 희석제 가령 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 등; 윤활제 가령 마그네슘 스테아레이트 등; 그리고 결합제 가령 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또다른 고체 투여 형태에서, 산제, 마름(marume), 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 내)이 캅셀제 (젤라틴 또는 셀룰로스 염기 캅셀제) 내에서 캡슐화된다. 두 개 활성 성분이 물리적으로 분리된 단위 투여; 예를 들어, 각각의 약물의 과립을 가지는 캅셀제 (또는 캅셀제 내 정제); 두 개-층 정제; 두 개-부분 겔 캡, 등도 또한 생각된다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태도 또한 생각된다.
액체 약제학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들면, 상기에서 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적 약제학적 보조제 (예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)을 담체 내에 용해, 분산, 등 하여 용액, 콜로이드, 리포좀, 에멀젼, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액을 형성함에 의해 제조할 수 있다. 필요시, 상기 약제학적 조성물은 소량의 비독성 보조 물질 가령 습윤화제, 유화 약품, 공-용매, 가용화제, pH 완충제 등 (예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트, 등)을 또한 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 0.25 mg/Kg 내지 50 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 0.25 mg/Kg 내지 20 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 0.50 mg/Kg 내지 19 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 0.75 mg/Kg 내지 18 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 1.0 mg/Kg 내지 17 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 1.25 mg/Kg 내지 16 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 1.50 mg/Kg 내지 15 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 1.75 mg/Kg 내지 14 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 2.0 mg/Kg 내지 13 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 3.0 mg/Kg 내지 12 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 화합물의 단위 투여량은 인간에서 4.0 mg/Kg 내지 11 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단위 투여량은 인간에서 5.0 mg/Kg 내지 10 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 정확한 투여량의 일일 2회 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 정확한 투여량의 일일 3회 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다.
주사제는 종래의 형태, 가령 액체 용액, 콜로이드, 리포좀, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액, 에멀젼으로, 또는 주사 이전의 액체 내 재구성에 적절한 고체 형태로 제조될 수 있다. 그러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 화합물의 퍼센트는 그의 고유 특성, 또한 상기 화합물의 활성 및 개체의 필요에 크게 의존한다. 그렇지만, 용액 내 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 퍼센트가 사용가능하고, 만약 조성물이 고체 또는 현탁액이고, 연이어 상기 퍼센트로 희석될 수 있다면 더 높을 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내에 0.110%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내에 0.15%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내에 0.14%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내에 0.153%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내에 0.22%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-96 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-72 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-48 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-24 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-12 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 1-6 시간의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투여에 적절한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 5 mg/m2 내지 300 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 5 mg/m2 내지 200 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 5 mg/m2 내지 100 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 10 mg/m2 내지 50 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 50 mg/m2 내지 200 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 75 mg/m2 내지 175 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 정맥내 주입에 의해 인간에게 100 mg/m2 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여될 수 있다.
농도와 투여량은 특정의 화합물 및 완화되는 병태의 경중도에 따라 또한 변할 수 있음에 유의해야한다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투여 계획은 환자의 필요 및 상기 조성물을 투여 또는감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정해야하고, 본명세서에서 규정된 농도 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위나 실시를 제한하는 의도가 아님이 더욱 이해되어야만한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 기도 (코 및 폐를 포함하는)에, 예를 들어, 분무기, 계량된-투여량 흡입기, 분무기, 미스터, 에어로졸, 건조 산제 흡입기, 취분기, 액체 적하기 또는 기타 적절한 기기 또는 기술을 통해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코 점막으로의 전달로 의도된 에어로졸은 코를 통한 흡입용으로 제공된다. 비강에 대한 최적 전달을 위해, 약 5 내지 약 100 마이크론의 흡입된 입자 크기가 유용하고, 약 10 내지 약 60 마이크론의 입자 크기가 바람직하다. 코 전달을 위해, 코 점막에 대한 충격을 최대화하고 투여되는 제제의 폐 침착을 최소화 또는 방지하기 위해 더 큰 흡입된 입자 크기가 바람직하다. 일부 구체예에서, 폐로의 전달로 의도된 에어로졸이 코 또는 입을 통한 흡입용으로 제공된다. 폐로의 최적 전달을 위해, 흡입된 약 10 μm 미만의 공기역학적 입자 크기가 유용하고, 약 1 내지 약 10 마이크론의 공기역학적 입자 크기가 바람직하다. 흡입된 입자는 용해된 약물을 함유하는 액적, 현탁 약물 입자을 함유하는 액적 (약물이 현탁 매체에 불용성인 경우), 순수한 약물 물질의 건조 입자, 부형제와 함께 함입된 약물 물질, 리포좀, 에멀젼, 콜로이드 시스템, 코아세르베이트, 약물 나노입자의 응집물, 또는 매립된 약물 나노입자를 함유하는 희석제의 건조 입자로서 정의될 수 있다.
호흡기 전달 (전신 또는 국소적)로 의도된 일부 구체예에서, 본명세서에 개시된 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 수성 제제, 비-수성 용액 또는 현탁액, 알코올과 함께 또는 없이 할로겐화 탄화수소 분사제 내 현탁액 또는 용액, 콜로이드 시스템, 에멀젼, 코아세르베이트 또는 건조 산제로서 투여될 수 있다. 수성 제제는 유압 또는 초음파 분무를 사용하여 액체 분무기에 의해 또는 개질된 마이크로펌프시스템 (소프트 미스트 흡입기 유사, Aerodose ® 또는 AERx® 시스템)에 의해 에어로졸화될 수 있다. 분사제-계 시스템은 적절한 가압 계량된-투여량 흡입기 (pMDIs)를 사용할 수 있다. 건조 산제는 건조 산제 흡입기 기기 (DPIs)를 사용할 수 있고, 이는 효과적으로 약물 물질을 분배할 수 있다. 적절한 기기를 선택함으로써 원하는 입자 크기 및 분포가 얻어질 수 있다.
일부 구체예에서, 본명세서에 개시된 식 (I)의 또는 (II)의 조성물은 다양한 방법에 의해 귀로 투여될 수 있다. 예를 들면, 내창 카테터 (예를 들어, 미국 특허 제 6,440,102호 및 6,648,873호)가 사용될 수 있다.
택일적으로, 제제는 중이와 외이 사이의 사용을 위해 심지 내로 함입일 수 있거나 (예를 들어, 미국 특허 제 6,120,484호) 또는 콜라겐 스폰지 또는 기타 고체 지지체로 흡수될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 4,164,559호).
필요시, 본발명의 제제는 겔 제제 (예를 들어, 미국 특허 제 4,474,752호 및 6,911,211호) 내로 함입될 수 있다.
일부 구체예에서, 귀 전달로 의도된 본명세서에 개시된 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 중이 또는 내이 (달팽이관) 내로 직접 니들을 통해 임플란트 펌프 및 전달 시스템를 통해 또는 달팽이관 임플란트 탐침 전극 채널 또는 가령 달팽이관 내 임시 뼈을 통해 니들이지만 이에 제한되지 않는 대안적 제조된 약물 전달을 통해 투여될 수 있다.
기타 옵션은 다채널 전극 또는 이 목적으로 박막 내로 조각된 매립된 약물 전달 채널 (경로)을 가지는 전극 상에 코팅된 박막 코팅을 통한 펌프를 통한 전달이다. 기타 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 내부 또는 외부 임플란트된 펌핑 시스템의 저장소로부터 전달될 수 있다.
본발명의 제제는 또한 중이, 내이 또는 달팽이관 내로의 중이내 주사제에 의해 귀로 투여될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 6,377,849호 및 일련번호 제 11/337,815호).
치료제의 중이내 주사제는 중이 및/또는 내이 내로 중이 막 뒤에서 치료제를 주사하는 기술이다. 하나의 구체예에서, 본명세서에서 기술된 제제는 중이내 주사제를 통해 내창 막 내로 직접 투여된다. 또다른 구체예에서, 본명세서에서 기술된 귀-허용가능한 제제를 조절하는 이온 채널이 내이로 비-중이내를 통해 내창 막 내로 투여된다. 부가적 구체예에서, 본명세서에서 기술된 제제는 내창 달팽이관의 개질을 포함하는 내창 막에 대한 외과적 접근을 통해 내창 막 내로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 직장 조성물 가령 관장제, 직장 겔, 직장 발포물, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 관장제,을 함유하는 종래의 좌제 염기 가령 코코아버터 또는 기타 글리세리드, 또한 합성 중합체 가령 폴리비닐피롤리돈, PEG (유사 PEG 연고), 등으로 제제화된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제 (용액, 콜로이드, 현탁액 또는 복합체로서)는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장 내에서 융해 또는 침식/용해하여 약물을 방출하는 적절한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜지방산 에스테르를 포함한다. 조성물의 좌제 형태에서, 저-융점 왁스 가령, 비제한적으로, 임의로 코코아버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 일단 용융된다.
고체 조성물은 약물의 물리화학적 특성, 소정의 용해 속도, 비용 고려사항 및 기타 기준에 따라, 다양한 상이한 타입의 투여 형태가 제공된다. 구체예 중 하나에서, 상기 고체 조성물은 단일 단위이다. 이는 약물의 하나의 단위 투여량이 단일, 물리적으로 성형된 고체 형태 또는 물품 내에 포함됨을 의미한다. 다시 말하면, 상기 고체 조성물이 일관성이 있고, 이는 단위가 비-일관성인 다중 단위 투여 형태와 대조적이다.
고체 조성물용 투여 형태로서 사용될 수 있는 단일 단위의 예시는 정제, 가령 압축 정제, 필름-유사 단위, 호일-유사 단위, 웨이퍼, 동결건조 매트릭스 단위, 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 고체 조성물은 고도 다공성 동결건조 형태이다. 종종 웨이퍼 또는 동결건조 정제 라고 또한 불리는 그러한 동결건조물은 급속 붕해에 특히 유용하고, 이는 또한 활성 화합물의 급속 용해를 가능하게한다.
한편, 일부 용도에 대해, 상기 고체 조성물은 상기에서 정의된 바와 같은 다중 단위 투여 형태로서 또한 형성될 수 있다. 다중 단위의 예시는 산제, 과립, 마이크로입자, 펠렛, 미니-정제, 비드, 동결건조 산제, 등이다. 하나의 구체예에서, 상기 고체 조성물은 동결건조 산제이다. 그러한 분산된 동결건조 시스템은 다수 산제 입자를 포함하고, 산제 형태로 사용되는 동결건조 공정으로 인해, 각각의 입자는 불규칙, 다공성 마이크로구조를 가지고, 이를 통해 산제는 물을 신속히 흡수할 수 있어서, 빠른 용해를 유발한다. 발포성 조성물은 또한 상기 화합물의 신속한 분산 및 흡수를 돕는다고 생각된다.
신속한 약물 용해도 달성할 수 있는 다수입자 시스템의 또다른 타입은 약물로 코팅되어, 약물이 개별적 입자의 외부 표면에 위치하는 수용성 부형제로부터의 산제, 과립, 또는 펠렛의 타입이다. 이 타입의 시스템에서, 상기 수용성 저분자량 부형제는 그러한 코팅 입자의 코어의 제조에 유용하고, 이는 연이어 약물 및, 바람직하게는, 하나 이상의 부가적 부형제, 가령 결합제, 포어 형성기, 당류, 당 알콜, 필름-형성 중합체, 가소제, 또는 약제학적 코팅제 조성물에서 사용되는 기타 부형제를 포함하는 코팅제 조성물로 코팅될 수 있다.
또한 본명세서에 제공되는 것은 키트이다. 대표적으로, 키트는 본명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 예를 들어, 상기에서 제공된 바와 같은 화합물을 전달 또는 투여하기 위한 하나 이상의 전달 시스템, 및 키트의 사용에 대한 설명서 (예를 들어, 환자를 치료하기 위한 설명서)를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 키트는 본명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 내용물이 암을 가진 환자에 투여되어야만한다는 것을 표시하는 라벨을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 키트는 본명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 내용물이 하나 이상의 간세포 암종, 대장암, 백혈병, 림프종, 육종, 난소암, 당뇨성 망막증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 알츠하이머병, 폐 질환, 골관절염, 대장용종증, 뼈 밀도 및 눈에서의 혈관 결함 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 가진 환자에 투여되어야만한다는 것을 표시하는 라벨을 포함할 수 있다
본발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정의 화합물, 치료되는 병태에 따라 다르고, 적절한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식의 범위 이내이다.
치료 방법
본명세서에 제공된 상기 화합물 및 조성물은 Wnt 경로의 하나 이상의 구성원의 저해제 및/또는 조절제로서 사용될 수 있고, 이는 하나 이상의 Wnt 단백질을 포함할 수 있고, 따라서 비정상 Wnt 신호전달이 시사된 다양한 장애 및 질환, 가령 암 및와 연관된 기타 질환 비정상 혈관신생, 세포 증식, 및 세포 주기를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료하거나, 혈관신생을 감소 또는 저해시키거나, 세포 증식을 감소 또는 저해시키거나, 유전적 장애를 교정, 및/또는 Wnt 경로 및/또는 하나 이상의 Wnt 신호전달 성분의 돌연변이 또는 조절장애로 인한 신경학적 상태/장애/질환를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본명세서에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 비제한적 예시는 다양한 암, 당뇨성 망막증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 유사육종, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 신경학적 이상/질환 가령 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환, Down 증후군, 전측두엽 치매 (FTDP-17), Pick 병, 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 다발성 경화증 또는 자폐증, 폐 질환, 골관절염, 대장용종증, 뼈 밀도 및 눈에서의 혈관 결함 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 망막 종양, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 포함한다.
암에 대해, Wnt 경로는 예를 들면, 대장암, 간세포 암종, 폐 암, 난소암, 전립선 암, 췌장암 및 백혈병 가령 CML, CLL, T-모든, 골수이형성 증후군 및 Mantle 세포 림프종을 포함하는 다양한 암에서 본질적으로 활성화된다고 공지되어 있다. 본질적 활성화는 본질적으로 활성 β-카테닌, 아마 분해 경로의 상호작용 인자 또는 저해에 의한 그의 안정화로 인한 것이다. 따라서, 본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물은 Wnt 경로가 본질적으로 활성화된 이들 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 암은 간세포 암종, 대장암, 백혈병, 림프종, 육종 및 난소암으로부터 선택된다.
기타 암도 또한 본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
더욱 특히, 본명세서에서 기술된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
1) 유방암, 예를 들면 ER+ 유방암, ER- 유방암, her2- 유방암, her2+ 유방암, 기질 종양 가령 섬유선종, 엽상 종양, 및 육종, 및 상피 종양 가령 큰 관 유두종; 원 위치 관 암종 (Paget 병을 포함하는) 및 원 위치 소엽 암종을 포함하는 원 위치 (비침습성) 암종, 및 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 수질 암종, 콜로이드 (점액) 암종, 관상 암종, 및 침습성 유두 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 침습성 (침윤성) 암종을 포함하는 유방 암종; 그리고 각종 악성 신생물을 포함. 유방암의 추가 예시는 루미날 A, 루미날 B, 기저 A, 기저 B, 및 다중 음성 유방암을 포함하고, 이는 에스트로겐 수용체 음성 (ER-), 프로제스테론 수용체 음성, 및 her2 음성 (her2-)이다. 일부 구체예에서, 상기 유방암은 고위험 Oncotype 점수를 가질 수 있다.
2) 심장 암,예를 들면 육종, 예를 들어, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종을 포함.
3) 폐 암, 예를 들면, 기관지암종, 예를 들어, 편평상피 세포, 비분화된 작은 세포, 비분화된 큰 세포, 및 선종; 폐포 및 기관지 암종; 기관지 선종; 육종; 림프종; 연골 과오종; 그리고 중피종을 포함.
4) 위장관 암, 예를 들면, 식도의 암, 예를 들어, 편평상피 세포 암종, 선종, 평활근육종, 및 림프종;의 암 위, 예를 들어, 암종, 림프종, 및 평활근육종; 췌장의 암, 예를 들어, 관 선종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양, 및 비포마; 소장의 암, 예를 들어, 선종, 림프종, 암양종 종양, Kaposi 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종; 대장의 암, 예를 들어, 선종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 및 평활근종을 포함.
5) 비뇨생식기 암, 예를 들면, 신장의 암, 예를 들어, 선종, Wilm 종양 (신아종), 림프종, 및 백혈병; 방광 및 요도의 암, 예를 들어, 편평상피 세포 암종, 전이성 세포 암종, 및 선종; 전립선의 암, 예를 들어, 선종, 및 육종; 고환의 암, 예를 들어, 정상피종, 기형종, 태아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종 종양, 및 지방종을 포함.
6) 간 암, 예를 들면, 간종, 예를 들어, 간세포 암종; 담관암종; 간아세포종; 혈관육종; 간세포 선종; 그리고 혈관종을 포함.
7) 뼈 암, 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, Ewing 육종, 악성 림프종 (그물 세포 육종), 다중 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골 외골종), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양을 포함.
8) 신경계 암, 예를 들면, 두개골의 암, 예를 들어, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골염; 뇌막의 암, 예를 들어, 뇌막종, 뇌막육종, 및 교세포종증; 뇌의 암, 예를 들어, 성상세포종, 수질아세포종, 신경교종, 뇌질피복 세포종, 배세포종 (송과체종), 교아세포종 다형태, 희돌기신경교종, 신경초종, 망막아세포종, 및 선천성 종양; 그리고 척수의 암, 예를 들어, 신경섬유종, 뇌막종, 신경교종, 및 육종을 포함.
9) 부인과 암, 예를 들면, 자궁의 암, 예를 들어, 자궁내막 암종; 자궁경부의 암, 예를 들어, 자궁경부암종, 및 예비 종양 자궁경부형성 이상; 난소의 암, 예를 들어, 난소암종, 장액성 낭포, 점액 낭포, 비분류 암종, 과립 난포세포 종양, Sertoli Leydig 세포 종양, 미분화배세포종, 및 악성 기형종을 포함; 음문의 암, 예를 들어, 편평상피 세포 암종, 상피 내암, 선종, 섬유육종, 및 흑색종; 질의 암, 예를 들어, 투명한 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종, 및 태아 횡문근육종; 그리고 나팔관의 암, 예를 들어, 암종을 포함.
10) 혈액학적 암, 예를 들면, 혈액의 암, 예를 들어, 급성 골수성백혈병, 만성 골수성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식성 질환, 다중 골수종, 및 골수이형성 증후군, Hodgkin 림프종, 비-Hodgkin 림프종 (악성 림프종) 및 Waldenstrom 마크로글로불린혈증을 포함.
11) 피부 암 및 피부 장애, 예를 들면, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, Kaposi 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 섬유 종양, 및 경피증을 포함.
12) 부신 암, 예를 들면, 신경아세포종을 포함.
암은 전이성일 수도 아닐 수도 있는 고체 종양일 수 있다. 암은 또한 백혈병에서와 같이, 확산 조직으로서 발생할 수 있다. 따라서, 본명세서에 제공된 바와 같은 용어 "종양 세포"는 임의의 상기 식별된 장애 중 하나에 의해 침범된 세포를 포함한다.
본명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 사용하는 암을 치료하는 방법은 기존의 암 치료 방법, 예를 들면 화학요법, 방사선, 또는 수술 (예를 들어, 난소절제술)와 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 또다른 항암제 또는 치료 이전, 도중 또는 이후에 투여될 수 있다.
본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물은 혈관신생억제제로서 및 단백질 키나제의 활성을 조절 및/또는 저해하고, 따라서 암 및 단백질 키나제에 의해 매개된 세포 증식과 연관된 기타 질환에 대한 치료를 제공하는 약품으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본명세서에 제공된 것은 암을 치료하는 방법 또는 키나제 저해를 통해 혈관신생을 예방 또는 감소하는 방법이다.
또한, 암 치료를 포함하면서, 본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물은 환자에서의 증식성 장애를 치료하기 위한 세포-사이클 제어제로서 기능할 수 있다. 과도한 증식과 연관된 장애는 예를 들면, 암, 경피증, 원하지 않는 백혈구 증식을 수반하는 면역학적 장애, 및 재협착 및 기타 평활근 장애를 포함한다. 또한, 그러한 화합물은 세포분열후 조직 및/또는 세포의 탈분화를 방지하기 위해 사용될 수 있다
비제어된 또는 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
· 다양한 암, 암종, 림프 계통의 조혈 종양, 골수 계통의 조혈 종양, 간엽 기원의 종양, 중추 및 말초신경계의 종양 및 흑색종, 정상피종 및 Kaposi 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않음.
· 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 과정, 예를 들어, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증 폴립증, 신경섬유종증, 아테롬성 동맥 경화증, 관절염, 사구체 신염, 재협착에 따라서 혈관형성술 또는 혈관 수술, 염증성 장 질환, 이식 거부, 엔도톡신 쇼크, 및 진균 감염. 섬유증 장애 가령 피부 섬유증; 경피증; 진행형 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체 경화증; 사구체 신염; 비후성반흔 형성; 자궁 섬유증; 신장 섬유증; 간경변, 간 섬유증; 협착, 가령 복부, 골반, 척수 또는 인대에서 발생하는 것; 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근경색 이후의 섬유증; 폐섬유증; 특발성 폐섬유증 (IPF); 확산/간질 폐 질환과 연관된 섬유증 및 흉터; 중추 신경계 섬유증, 가령 뇌졸중 후 섬유증; 신경-퇴행성 장애 가령 알츠하이머병 또는 다발성 경화증과 연관된 섬유증; 증식성 초자체망막증 (PVR)과 연관된 섬유증; 재협착; 자궁내막증; 허혈성 질환 및 방사선 섬유증.
· 불완전 아폽토시스-연관된 이상, 가령 암 (본명세서에서 언급된 타입을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 바이러스 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, Epstein-Barr 바이러스, Sindbis 바이러스 및 아데노바이러스을 포함하지만 이에 제한되지 않는), HIV-감염 개체에서의 AIDS 발병 방지, 자가면역 질환 (전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 경피증, 자가면역 매개 사구체 신염, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병, 폐 질환, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 척수 근위축증 및 소뇌 퇴행을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 골수이형성 증후군, 재생 불량성 빈혈, 심근경색과 연관된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 톡신-유도된 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생 불량성 빈혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 아스피린-과민성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증.
· Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이로 인한 유전적 질환, 가령 대장용종증, 뼈 밀도 및 눈에서의 혈관 결함 (골다공증-가신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군 및 Rett 증후군.
또한, 본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물 신경학적 이상, Wnt 신호전달 경로에서의 부전에 의해 유발된 장애 및/또는 질환를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본명세서에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 신경학적 이상/장애/질환의 비제한적 예시는 알츠하이머병, 실어증, 운동불능, 지주막염, 모세혈관확장성운동실조, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 청각 과정 장애, 자폐증, 알콜중독, 안면 신경 마비, 양극성 장애, 완신경총 손상, 카나반병, 손목 터널 증후군, 작열통, 중추 통증 증후군, 중추 교핵 수초용해, 중심핵성근증, 두부장애, 뇌동맥류, 뇌 동맥 경화증, 뇌 위축, 뇌 거대증, 뇌 마비, 뇌 맥관염, 자궁경부척수 협착, Charcot-Marie-Tooth 질환, 키아리 기형, 만성 피로 증후군, 만성 염증 탈수 폴리신경증 (CIDP), 만성 통증, Coffin-Lowry 증후군, 복합부위 통증 증후군, 압박 신경증, 선천성 안면 양측마비, 피질기저 퇴행, 두개 동맥염, 두개유합증, Creutzfeldt-Jakob 질환, 누적 외상장애, Cushing 증후군, 거세포봉입체증 (CIBD), Dandy- Walker 증후군, Dawson 질환, De Morsier 증후군, Dejerine-Klumpke 마비, Dejerine-Sottas 질환, 지연 수면상 증후군, 치매, 피부근염, 발달적 실행장애, 당뇨성 신경증, 확산성 경화증, Dravet 증후군, 자율 신경 장애, 난산증, 서자 착오장애, 난독증, 긴장 이상, 엠프티셀라증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 분변 실금, 간질, Erb 마비, 지단홍통증, 본태성 진전, Fabry 병, Fahr 증후군, 가족성 경련성 마비, 열성 경련, Fisher 증후군, Friedreich's 운동 실조, 섬유근육통, Foville 증후군, Gaucher 병, Gerstmann 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입 질환, 구형체 세포 백질이영양증, 회백질 이소성, Guillain-Barre 증후군, HTLV-1 연관된 골수증, Hallervorden-Spatz 질환, 반축안면경련, 유전성 강직성 하반신마비, 유전성 다발신경염성 실조, 이대상허피스, 대상포진, Hirayama 증후군, 완전전뇌증, Huntington 병, 무뇌수두증, 뇌수종, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소실조, 소아 피탄산 축적 질환, 소아 Refsum 질환, 소아 경련, 염증성 근증, 두개 낭포, 두개 고혈압, Joubert 증후군, Karak 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Kennedy 질환, Kinsbourne 증후군, Klippel Feil 증후군, Krabbe 병, Kugelberg-Welander 병, 쿠루, Lafora 병, Lambert-Eaton 근무력 증후군, Landau-Kleffner 증후군, 측방 수질 (Wallenberg) 증후군, Leigh 병, Lennox-Gastaut 증후군, Lesch-Nyhan 증후군, 백질이영양증, 노인성 치매, 뇌회결손, 락트-인 증후군, Lou Gehrig 병, 요추 디스크 병, 요추 척수 협착, Lyme 병, Machado-Joseph 병(척수소뇌 운동 실조 타입 3), 대뇌증, 대시증, 거뇌증, Melkersson-Rosenthal 증후군, Menieres 병, 수막염, Menkes 병, 이염성 백질이영양증, 마이크로뇌증, 마이크로소시증, Miller Fisher 증후군, 소리기피증, 미토콘드리아 근증, Mobius 증후군, 단지근위축, 운동 뉴런병, 운동 스킬 장애, Moyamoya 병, 뮤코다당증, 다발-경색 치매, 다병소성 운동 신경증, 다발성 경화증, 다중 시스템 위축, 근위축증, 근육 류머티즘 뇌척수염, 중증 근무력증, 수초 탈락성 확산 경화증, 소아 간헐성 뇌병증, 간대성(間代性) 근경련, 근증, 근세관성 근증, 선천성근무력증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완성 악성 증후군, 홍반성 낭창, 신경근긴장증, 뉴런 세로이드 리포푸신증, Niemann-Pick 병, O'Sullivan-McLeod 증후군, 후두부 신경통, 척추후궁미봉 시퀀스, Ohtahara 증후군, 올리브교 소뇌위축, 안간대 간대성(間代性) 근경련 증후군, 시신경염, 기립성의 저혈압, 반복시, 지각이상, 파킨슨병, 선천성 이상근긴장증, 부종양병, 발작적 공격, Parry-Romberg 증후군, Pelizaeus-Merzbacher 병, 주기적 마비, 말초 신경증, 빛 재채기 반사, 피탄산 축적 병, Pick 병, 다왜소뇌회증 (PMG), 폴리근염, 천공뇌증, 소아마비 후 증후군, 포진후 신경통 (PHN), 체위성 저혈압, Prader-Willi 증후군, 일차 측삭 경화증, 프리온 병, 진행형 반안면 위축, 진행형 다병소성 백질뇌증, 진행형 핵상 마비, 가성뇌종양, Ramsay Hunt 증후군 타입 I, Ramsay Hunt 증후군 타입 II, Ramsay Hunt 증후군 타입 III, Rasmussen 뇌염, 반사 신경혈관 영양 실조, Refsum 병, 하지불안증후군, 레트로바이러스-연관된 골수증, Rett 증후군, 라이에 증후군, 율동 이동 장애, Romberg 증후군, 세인트 바이터스 춤, Sandhoff 병, 정신 분열병, Schilder 병, 열두, 감각통합장애, 중격-시신경 형성 이상, Shy-Drager 증후군, Sjogren 증후군, 재채기, Sotos 증후군, 경련성, 이분척추, 척수 종양, 척수 근위축증, 척추소뇌 운동 실조, Steele-Richardson-Olszewski 증후군, 강직인간(Stiff-person) 증후군, 뇌졸중, Sturge-Weber 증후군, 아급성 (亞急性) 경화성 범뇌염, 피질하부 동맥경화성 뇌병증, 표면적 철침착증, 시드남 무도병, 실신, 공감각, 척수 공동증, 족근골관 증후군, 지발성(遲發性) 안면 마비, 지발성 정신병, Tarlov 낭포, Tay-Sachs 병, 임시 동맥염, 파상풍, 척수 범위 증후군, Thomsen 병, 흉곽출구 증후군, 유통성(有痛性) 티크, 토드 마비, Tourette 증후군, 독성 뇌병증, 일과성 허혈성 공격, 전파성 해면양뇌증, 횡단척수염, 떨림, 3차 신경통, 열대성 경직성 대마비, 트리파노소마증, 결정성 경화증, 유비시오시스(ubisiosis), Von Hippel-Lindau 질환 (VHL), Viliuisk 뇌척수염 (VE), Wallenberg 증후군, Werdnig, Hoffman 병, west 증후군, Williams 증후군, Wilson 병 및 Zellweger 증후군을 포함한다.
상기 화합물 및 조성물은 또한 침습성 암, 종양 혈관신생 및 전이의 발병의 저해에 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물을, 적어도 하나의 기타 약품과 조합 (동시에 또는 순차적으로) 하여 투여하는 것에 의해 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자에서 비정상 Wnt 신호전달이 시사되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 암이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 당뇨성 망막증이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 폐섬유증이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 특발성 폐섬유증 (IPF)이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 류마티스성 관절염이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 경피증이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 진균 또는 바이러스 감염이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 뼈 또는 연골 질환이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 치매이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 파킨슨병이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 폐 질환이다
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이에 의해 유발된 유전적 질환, 여기서 상기 유전적 질환은 다음으로부터 선택된다: 대장용종증, 골다공증-가신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 2형 진성 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복 증후군, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군.
일부 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 다음으로부터 선택된다: 간세포 암종, 대장암, 유방암, 췌장암, 만성 골수성백혈병 (CML), 만성 골수단구성백혈병, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 급성 골수성백혈병, 급성 림프구 백혈병, Hodgkin 림프종, 림프종, 육종 및 난소암.
일부 구체예에서, 상기 암은 다음으로부터 선택된다: 폐 암 - 비-작은 세포, 폐 암 - 작은 세포, 다중 골수종, 비인두암, 신경아세포종, 골육종, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선 암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암 - 기저 및 편평상피 세포, 피부 암 - 흑색종, 소장암, 위 암, 고환 암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 음문암, 후두 또는 하인두암, 신장 암, Kaposi 육종, 융모상피성 질환, 위장관 기질 종양, 위장관 암양종 종양, 방광 암, 눈 암 (흑색종 및 림프종), Ewing 종양, 식도 암, 자궁내막 암, 결장 암, 자궁경부암, 뇌 또는 척수 종양, 뼈 전이, 뼈 암, 방광 암, 담도암, 항문암 및 부신피질암.
일부 구체예에서, 상기 암은 간세포 암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 대장암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 유방암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 췌장암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 만성 골수성백혈병 (CML)이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 만성 골수단구성백혈병이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 만성 림프구 백혈병 (CLL)이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 급성 골수성백혈병이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 급성 림프구 백혈병이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 Hodgkin 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 육종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 난소암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 폐 암 - 비-작은 세포이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 폐 암 - 작은 세포이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 다중 골수종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 비인두암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 신경아세포종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 골육종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 음경암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 뇌하수체종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 전립선 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 망막아세포종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 횡문근육종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 침샘암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 피부 암 - 기저 및 편평상피 세포이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 피부 암 - 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 소장암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 위 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 고환 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 흉선암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 갑상선암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 자궁 육종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 질암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 음문암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 Wilms 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 후두 또는 하인두암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 신장 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 Kaposi 육종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 융모상피성 질환이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 위장관 기질 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 위장관 암양종 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 방광 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 눈 암 (흑색종 및 림프종)이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 Ewing 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 식도 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 자궁내막 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 결장 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 자궁경부암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 뇌 또는 척수 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 뼈 전이이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 뼈 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 방광 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 담도암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 항문암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 부신피질암이다.
일부 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 신경학적 상태, 장애 또는 질환이고, 여기서 상기 신경학적 상태/장애/질환은 다음으로부터 선택된다: 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 노인성 치매, 프리온 병, 파킨슨병, Huntington 병, 진행형 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 다중 시스템 위축, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염, 자폐증, 퇴행성 근증, 당뇨성 신경증, 기타 대사성 신경증, 내분비성 신경증, 기립성의 저혈압, 다발성 경화증 및 Charcot-Marie-Tooth 질환.
일부 구체예에서, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 Wnt 경로에서 하나 이상의 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해한다.
일부 구체예에서, Wnt 단백질은 다음으로부터 선택된다: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16.
일부 구체예에서, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물은을 저해하는 키나제 활성.
일부 구체예에서, 환자에서 Wnt 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 환자에서 키나제 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 종양 성장, 세포 증식, 또는 혈관신생을 포함한다.
일부 구체예에서, 단백질 키나제 수용체의 활성을 저해하는 상기 방법은, 수용체를 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하고; 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 혈관신생을 방지 또는 감소시키고; 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 비정상 세포 증식을 방지 또는 감소시키고; 상기 방법는 치료적으로 효과적인 양의 화합물 (또는 화합물) 식 (I)의 또는 (II), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 환자에서 비정상 세포 증식와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 상기 방법은 하나 이상의 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 기타 약품과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다
또한, 상기 화합물 및 조성물은, 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제 (CDKs)의 저해제로서, 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절할 수 있고 따라서 바이러스 감염 가령 HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, 아데노바이러스, Sindbis 바이러스, 폭스 바이러스 등의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.
본명세서에서 기술된 화합물 및 조성물은, 예를 들면, CDK/사이클린 복합체, 가령 세포 사이클의 G.0, G.1 또는 세포분열 단계에서 활성인 것, 예를 들어, CDK1, CDK2, CDK4, 및/또는 CDK6 복합체의 키나제 활성을 저해할 수 있다.
생물학적 활성의 평가
본명세서에서 기술된 화합물의 생물학적 활성은 본업계에서의 숙련자에게 예를 들어, WO 2001/053268 또는 WO 2005/009997에 공지된 임의의 적절한 어세이를 사용하여 시험할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 활성은 아래에서 간략히 설명된 하나 이상의 시험 방법을 사용하여 시험할 수 있다.
하나의 실시예에서, Wnt 비의존성 성장에 대해 종양 세포를 선별할 수 있다. 그러한 방법에서, 대상 종양 세포를 대상 화합물 (즉 저해제)와 접촉시키고, 예를 들어 삼중 티미딘의 섭취에 의해 세포의 증식을 모니터링한다. 일부 구체예에서, Wnt 신호전달 경로에서의 돌연변이와 연관된 암의 존재에 대해 선별된 후보 환자로부터 종양 세포를 분리할 수 있다. 후보암은 제한 없이 상기에서 나열된 것들을 포함한다.
또다른 실시예에서, Wnt 생물학적 활성에 대한 인비트로 어세이, 예를 들어 β-카테닌의 안정화 및 줄기 세포 성장 촉진을 이용할 수 있다. Wnt의 생물학적 활성에 대한 어세이는 β-카테닌의 안정화를 포함하고, 이는 예를 들면, 후보 저해제 조성물의 일련의 희석물에 의해 측정할 수 있다. Wnt 생물학적 활성에 대한 예시적 어세이는 후보 저해제 존재 하의 Wnt 조성물을 세포, 예를 들어 마우스 L 세포와 접촉시킨다. 세포를 β-카테닌을 안정화시키기에 충분한 시간 동안, 통상 적어도 약 1 시간 배양하고, 용해시킨다. 세포 용해물을 SDS PAGE에 의해 분해하고, 이후 니트로셀룰로스로 옮기고 β-카테닌에 대해 특이적 항체로 프로브화한다.
추가의 실시예에서, 후보 화합물의 활성은 Xenopus 이차 축 바이오어세이로 측정할 수 있다 (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
본발명을 더욱 설명하기 위해, 다음 실시예가 포함된다. 실시예는 물론 본발명을 특히 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 청구범위 내에서의 이들 실시예의 변형은 본업계에서의 숙련자의 이해 범위 이내이고 기술되고 청구된 바와 같은 본발명의 범위에 속한다고 고려된다. 독자는 본개시물을 구비한 숙련된 기술자가 철저한 예시없이도 본발명을 제조 및 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
화합물 제조
본발명의 화합물의 제조에서 사용되는 출발 물질은 공지이고, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 이용가능하다. 본명세서에서 청구된 화합물과 관련된 전구체 및 관능기를 제조하기 위한 방법은 문헌에서 일반적으로 기술되어 있음은 숙련된 기술자에게 명백하다. 문헌 및 본개시물을 구비한 숙련된 기술자는 임의의 상기 화합물을 충분히 제조할 능력이 있다.
유기 화학 업계에서의 숙련된 기술자는 추가 설명 없이 조작을 용이하게 수행할 수 있음, 즉, 이들 조작을 수행하는 것은 숙련자의 범위와 실무 이내임이 이해된다. 이들은 카보닐 화합물을 그의 상응하는 알코올로 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 모두의 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화 및 사포닌화 등을 포함한다. 이들 조작은 표준 문서 가령 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (그 전체가 참고로서 본명세서에 포함됨) 등에 논의되어 있다.
숙련된 기술자는 다른 관능기가 분자 내에서 은폐되거나 보호될 때 특정 반응을 최적으로 수행하여, 임의의 바람직하지 않은 부반응을 피하고 및/또는 반응 수율을 증가시킴을 쉽게 이해할 것이다. 종종 숙련된 기술자는 그러한 증가된 수율을 달성하거나 또는 바람직하지 않은 반응을 회피하기 위해 보호기를 사용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되고 또한 충분히 숙련된 기술자의 범위 이내이다. 이들 조작의 많은 예시는 예를 들면 T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 발견할 수 있고 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.
본명세서에서 사용된 상표는 단지 예시이고 본발명 당시에 사용된 예시적 물질을 반영한다. 숙련된 기술자는 로트, 제조 공정 등에서의 변형이 기대됨을 이해한다. 따라서, 사용된 예시, 및 상표는 비제한적이고, 제한적인 의도가 아니고, 단지 숙련자가 하나 이상의 본발명의 구체예를 어떻게 수행하도록 선택하는지의 예시에 불과하다.
(1H) 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Bruker NMR 분광기 (Avance TM DRX300, 1H에 대해 300 MHz 또는 Avance TM DRX500, 1H에 대해 500 MHz) 또는 Varian NMR 분광기 (Mercury 400BB, 1H에 대해 400 MHz) 상에서 표시된 용매 내에서 측정한다. 피크위치는 테트라메틸실란으로부터 백만분율 (ppm) 다운필드로 표시된다. 피크 다중도는 다음과 같이 표시된다: s, 단일항; d, 이중항; t, 다중항; q, 4중항; ABq, AB 4중항; quin, 5중항; sex, 6중항; sep, 7중항; non, 9중항; dd, 이중항의 이중항; d/ABq, AB 4중항의 이중항; dt, 다중항의 이중항; td, 이중항의 다중항; m, 다중항.
다음 약어는 표시된 의미를 가진다:
n-BuOH = n-부틸 알콜
식염수 = 포화 수성 소듐 클로라이드
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸
DCE = 디클로로에탄
DCM= 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF= N,N-디메틸은을 형성한다아미드
DMSO-d6 = 중수소화 디메틸설폭사이드
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
ESIMS = 전자 분무 질량 분석법
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HCl = 염화수소산
HOAc = 아세트산
H2SO4 = 황산
K3CO4 = 포타슘 카보네이트
KMnO4 = 포타슘 퍼망가네이트
KOAc = 포타슘 아세테이트
KOtBu = 포타슘 t-부톡사이드
K3PO4 = 포타슘 포스페이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 마그네슘 설페이트
NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NaCNBH3 = 소듐 시아노보로하이드라이드
NaHCO3 = 소듐 바이카보네이트
NaHSO4 = 소듐 바이설페이트
NaOAc = 소듐 아세테이트
Na℃l = 소듐 하이포클로라이트
NaOH = 소듐 하이드록사이드
Na2S2O3*7H2O = 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트
NH4OH = 암모늄 하이드록사이드
NMR = 핵자기 공명
Pd/C = 탄소 상 팔라듐(0)
Pd(dppf)2Cl2 = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(PPh3)2Cl2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PPTS = 피리듐 p-톨루엔설포네이트
r.t. = 실온
S(0) = 원소 황
TEA = 트리에틸아민
TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 또는 (2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-일)옥시다닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸린
TLC = 박막 크로마토그래피
TrCl = 트리페닐메틸 클로라이드 또는 트리틸 클로라이드
다음 예시 반응식이 독자에 대한 안내로서 제공되고 본명세서에 제공된 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법을 나타낸다. 또한, 본발명의 화합물을 제조하기 위한 기타 방법은 다음 반응식 및 실시예에 비추어 본업계에서의 통상의 지식을 가진자에게는 쉽게 명백할 것이다. 숙련된 기술자는 문헌과 본명세서에 제시된 방법에 의해 이들 화합물을 철처히 제조할 수 있다. 아래에 도시된 합성식에서 사용된 화합물 번호는 특정 반응식에 대한 것일 뿐, 본출원의 다른 부분에서의 동일한 번호로 간주되거나 혼동되어서는 안된다. 다르게 표시되어 있지 않는 한, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반 절차
본발명의 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 1은 알데하이드 III를 다양한 보론산 유도체 (XII)과 Suzuki 커플링 조건 하에서 반응시킴에 의해 알데하이드 V를 얻는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 (VIII)의 제조 방법을 기술한다. 알데하이드 V를 다양한 치환된 및 비치환된 아릴/헤테로아릴-3,4-디아민 (VI)과 반응시켜 VII을 형성한다. 피라졸론 질소의 최종 탈보호는 소정의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 (VIII)을 생성시킨다.
본발명의 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
반응식 2은 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (III)를 비스(피나콜라토)디보론와 반응시켜 보레이트 에스테르 (IX)를 형성함에 의한 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 (VIII)의 대안적 제조 방법을 기술한다. 다양한 브로마이드 (X) 또는 클로라이드와의 Suzuki 커플링에 의해 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 (V)을 생성시킨다. 알데하이드 (V)를 다양한 1,2-디아민 (VI)와 반응시켜 (VII)을 생성시킨다. 피라졸 질소의 최종 탈보호는 소정의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 (VIII)을 생성시킨다.
예시적인 화합물 예시
중간체 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (III)의 합성이 아래의 반응식 3에 도시된다.
반응식 3
단계 1
무수 THF (50 mL) 내 2-클로로피리딘 (XI) (9.39 mL, 0.1 mol)의 용액을 THF (200 mL) 내 LDA의 용액 (THF/헥산/에틸벤젠 내2.0 M 용액, 50 mL, 0.1 mol)에 천천히 -78℃에서 질소 교반 하에서 부가하였다. -78℃에서 부가적으로 3시간 동안 교반을 계속하고 이후 아세트알데하이드 (6.17 mL, 0.110 mol)를 부가하였다. 상기 용액을 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 이후 온도가 -40℃ 까지 상승하도록 방치하였다. THF (40 mL) 내 물 (4 mL)의 용액을 상기 용액에 천천히 부가하였다. 온도가 -10℃에 도달했을 때, 부가적 물 (200 mL)를 상기 용액에 부가하였다. 상기 용액을 에틸 에테르로 추출하였다 (3 x 100 mL). 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 증발시켜 갈색 점성 잔류물을 얻었다. 크루드 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (1:1 DCM:헥산®100% DCM) 상에서 정제시켜 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄올 (XII)을 갈색 점성 오일로서 얻었다 (6 g, 38.1 mmol, 38% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52 (d, J=6.41Hz, 3H), 2.51 (brs, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.97 (dd, J=7.72Hz, J=1.70Hz, 1H), 8.27 (dd, J=7.72Hz, J=1.79Hz, 1H).
단계 2
건조 아세톤 내 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄올 (XII)의 용액에 -30℃에서 질소 하에서 크롬 (VI) 옥사이드 (1.80 g, 18 mmol)를 조금씩 부가하였다. 상기 용액을 15 분 -30℃에서 더욱 교반하고 실온까지 데워지도록 방치하였다. 상기 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이후 이소프로판올 (10 mL)를 부가하였다. 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액을 천천히 부가함에 의해 알칼리로 만들었다. 상기 용액을 셀라이트층을 통해 여과시켰다. 고체를 DCM로 세척하였다. 여액의 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM로 추출하였다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온 (XIII)을 갈색 액체로서 얻었다 (0.72 g, 4.63 mmol, 77% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 3H), 7.35 (dd, J=7.63Hz, J=4.80Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.55 (dd, J=4.71Hz, J=1.88Hz, 1H).
단계 3
n-부탄올 (10 mL) 내 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온 (XIII) (0.311 g, 2 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (1.45 mL, 30 mmol)를 부가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 상기 용액을 냉각하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 물 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XIV)을 백색 고체로서 얻는다 (192 mg, 1.44 mmol, 72% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 7.14 (dd, J=8.01Hz, J=4.62Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.59 (dd, J=4.52Hz, J=1.32Hz, 1H), 11.68 (brs, 1H).
단계 4
물 (20 mL) 내 NaOH (0.88 g, 22 mmol)의 용액에 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XIV) (0.4 g, 3 mmol)를 부가하였다. 현탁액을 80℃에서 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 상기 용액을 80℃에서 가열하면서 물 (180 mL) 내 KMnO4 (1.73 g, 11 mmol)의 용액을 천천히 2 시간에 걸쳐 부가하였다. 상기 용액을 90℃에서 TLC에 의해 출발 물질이 완전히 사라졌음이 관찰될 때까지 추가로 2시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 70℃까지 냉각하고 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 끓는 물로 세척하였다. 조합시킨 여액을 0℃까지 냉각하고, 진한 H2SO4로 pH=2까지 산성화시키고 n-부탄올 (2 x 10 mL)로 추출하였다. n-부탄올 층을 감압 하에서 농축시켜 백색 잔류물을 얻었고 이를 최소 양의 MeOH를 부가함에 의해 DCM 내에 용해시키고 이후 여과시켰다. 여액을 농축시켜 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XV)을 백색 고체로서 얻었다 (390 mg, 2.39 mmol, 81% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.37 (dd, J=8.10Hz, J=4.52Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.62 (dd, J=4.52Hz, J=1.32Hz, 1H), 14.37 (brs, 1H).
단계 5
건조 MeOH (10 mL) 내 1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XV) (0.39 g, 2.4 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (4 방울)를 부가하고 6 시간 동안 질소 하에서 환류시켰다. 상기 용액을 냉각하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (100% DCM ®3:97 MeOH:DCM) 상에서 정제시켜 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVI)을 백색 고체로서 얻었다 (382 mg, 2.16 mmol, 90% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.63 (dd, J=8.10Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4.62Hz, J=1.41Hz, 1H); ESIMS 실험치 C8H7N3O2 m/z 178.2 (M+H).
단계 6
빙초산 (5 mL) 내 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVI) (0.177 g, 1 mmol), 소듐 아세테이트 (0.492 g, 6 mmol) 및 브롬 (0.308 mL, 6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밀봉 관 내에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고 물 내로 부었다. 형성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 실온에서 진공 하에서 건조시켰다. 크루드 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (100% DCM ®2:98 MeOH:DCM) 상에서 정제시켜 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVII)을 백색 고체로서 얻었다 (78 mg, 0.31 mmol, 30% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS 실험치 C8H6BrN3O2 m/z 256.3 (M+H).
단계 7
수성 1N NaOH 용액 (20 mL) 내 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVII) (70 mg, 0.27 mmol)의 현탁액을 상기 용액이 투명하게 될 때까지90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 이후 0℃까지 냉각하고 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과시키고, 차가운 물로 세척하고 실온에서 진공 하에서 건조시키고 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XVIII)을 백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 0.25 mmol, 92% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.58 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS 실험치 C7H4BrN3O2 m/z 242.1 (M+H).
단계 8
건조 DMF (5 mL) 내 5-브로모-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XVIII) (0.242 g, 1 mmol)의 용액에 CDI (0.178 g, 1.1 mmol)를 부가하고 3시간 동안 65℃에서 질소 하에서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하고 N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.107 g, 1.1 mmol)를 상기 용액에 부가하였다. 상기 용액을 다시 3시간 동안 65℃에서 질소 하에서 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내에 용해시키고, 10% HCl 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드 (XIX)을 백색 고체로서 얻었다 (260 mg, 0.91 mmol, 92% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 8.59 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS 실험치 C9H9BrN4O2 m/z 285.4 (M+H).
단계 9
건조 DCM (10 mL) 내 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드 (XIX) (0.250 g, 0.88 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.179 mL, 1.98 mmol) 및 PPTS (22 mg, 0.08 mmol)를 부가하고 5시간 질소 하에서 환류시켰다. 또다른 당량의 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.179 mL, 1.98 mmol) 및 PPTS (22 mg, 0.08 mmol)를 부가하고 상기 용액을 밤새 질소 하에서 더욱 환류가열시켰다. 상기 용액을 냉각하고, DCM로 희석하고, 연이어 포화 수성 NaHCO3 용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드 (XX)을 점성 액체로서 얻었다 (302 mg, 0.82 mmol, 93% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.51-1.62 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1H), 6.07 (dd, J=10.07Hz, J=2.52Hz, 1H), 8.57 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS 실험치 C14H17BrN4O3 m/z 369.4 (M+H).
단계 10
0℃에서 질소 하에서 교반한 건조 THF (5 mL) 내 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드 (XX) (0.290 g, 0.78)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (36 mg, 0.94 mmol)를 부가하였다. 상기 용액을 더욱 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 0.4 N NaHSO4 용액 (10 mL)로 ?칭하였다. 상기 용액을 DCM로 추출하였다 (3 x 15 mL). 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 연이어 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (III)을 점성 액체로서 얻었다 (218 mg, 0.70 mmol, 91% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52-1.74 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 2H) 3.87-3.98 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 6.18 (dd, J=10.20Hz, J=2.39Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.85 (d, J=3.01Hz, 1H), 10.16 (s, 1H); ESIMS 실험치 C12H12BrN3O2 m/z 310.4 (M+H).
중간체 5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (XI)의 합성이 아래의 반응식 4에 도시된다.
반응식 4
단계 1-2
질소 하에서 -78℃까지 냉각된 건조 THF (275 L) 내 2-클로로피리딘 (XI) (31.0 kg, 273 mol)의 용액에 LDA (113 L, 1220 mol)를 온도를 -78℃에서 유지하면서 한방울씩 부가하고 5 시간 동안 교반하였다. 아세트알데하이드 (16 L, 463 mol)를 이후 부가하고 반응물을 다시 5 시간 동안 -78℃에서 교반하고 이후 0℃ 까지 데우고 물 (310 L)를 부가하여 반응물을 ?칭하였다. 상기 용액을 50 분 동안 교반하고 이후 실온까지 데웠다. 상기 용액을 EtOAc를 부가함에 의해 3 x EtOAc (279 L) 추출하고, 50 분 동안 교반하고, 50 분 동안 방치하고, 층을 분리하고 이후 2회 반복하였다. 조합시킨 EtOAc를 진공 하에서 300-500 L의 부피까지 농축시켰다. 크루드 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄올 (XII)에 DCM (705 L), 이후 물 (33 L) 내에 용해시킨 KBr (3.3 Kg, 27.7 mol)의 수성 용액을 부가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각하고 이후 TEMPO (1.7 Kg, 10.9 mol)를 부가하고 이후 50 분 동안 교반하였다. 두번째 용기에서, 물 (980 L), 이후 KHCO3 (268 Kg, 2677 mol) 및 10% 수성 NaClO (233 L, 313 mol)를 부가하였다. 이 수성 혼합물을 이후 한방울씩 TEMPO 혼합물에 부가하였다. 이 조합시킨 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 50 분 동안 0℃에서 교반하면서 이 혼합물에 한방울씩 물 (107 L) 내 Na2S2O3*7H2O (22.5 Kg, 90 mol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM를 부가함에 의해 2 x DCM (353 L) 추출하고, 50 분 동안 교반하고, 50 분 동안 방치하고, 층을 분리하고 이후 반복하였다. 조합시킨 유기 층을 수성 25% NaCl (274 L)로 세척하고 진공 하에서 농축시켜 크루드 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온 (XIII)을 얻었다 이를 다음 단계에서 부가적 정제 없이 사용하였다.
단계 3
n-BuOH (512 L) 내 상기 크루드 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온 (XIII)의 용액에 85% 히드라진 수화물 (78 L, 1360 mol)를 부가하였다. 반응물을 가열하고 (~120℃)에서 48 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 진공 하에서 증발시켰다. 크루드 물질을 DCM (834 L) 내에 취하고 수성 25% NaCl를 부가함에 의해 2 x 수성 25% NaCl (214 L)로 세척하고, 50 분 동안 교반하고, 50 분 동안 방치하고, 층을 분리하고 이후 반복하였다. 유기 층을 증발시켜 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XIV)을 고체로서 얻었다 (13.2 Kg, 99 mol, 94.1% 순도, 36.3% 3 단계에 대한 어세이 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.50 (s, 3H), 7.13 (dd, J=4.4Hz, J=8Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.2Hz, J=8Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.6Hz, J=4.8Hz, 1H), 13.18 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C7H7N3 m/z 133.8 (M+H).
단계 4
HOAc (57 L) 내 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XIV) (12.7 Kg, 95.4 mol)의 용액에 NaOAc (20.4 Kg, 248 mol), 물 (13.3 L), 및 Br2 (40 L, 780 mol)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 및 이후 115℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 DCM (686 L)로 희석하였다. 이 용액에 물 (508 L)를 부가하고 0℃까지 냉각하고 이후 온도를 <20℃로 pH=9 하에서 유지하면서 수성 30% NaOH을 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 규조토 (14 Kg)을 통해 여과시키고 이후 규조토를 3 x DCM (50 L)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 25% NaCl (200 L)로 세척하고 진공 하에서 70 L의 부피까지 농축시켰다. n-헵탄을 각각 부가 후 부피를 70 L로 농축시키면서 3 x n-헵탄 (88 L)로 상기 용액을 채움에 의해 생성물을 결정화시켰다. 고체를 여과시키고 3 x n-헵탄 (22 L)으로 세척하였다. 고체를 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XXI)을 얻었다 (9.8 Kg, 46.2 mol, 92.6% 순도, 48.4% 어세이 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.48 (s, 3H), 8.50-8.55 (m, 2H), 13.42 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C7H6BrN3 m/z 213.7 (M+H).
단계 5
물 (617 L) 내 NaOH (27 Kg, 675 mol)의 용액에 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (XXI) (9.8 Kg, 46.2 mol)를 부가하였다. 상기 용액을 90℃에서 3시간 동안 질소 하에서 가열하고 이후 천천히 2 시간에 걸쳐 물 (870 L) 내 KMnO4 (53.6 Kg, 339 mol)의 용액을 부가하였다. 반응물을 95℃에서 5 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 상기 용액을 75℃ 까지 냉각하고 규조토 (11 Kg)을 통해 여과시키고 이후 규조토를 75℃에서 가열한 물 (150 L)로 세척하였다. 상기 용액을 0℃까지 질소 하에서 냉각하고 이후 pH를 수성 35% HCl (~75 L)로 1로 조정하였다. 상기 용액을 실온까지 데우고 이후 n-BuOH (473 L)를 부가하고 이를 25 분 동안 교반하고 이후 유기 층을 분리하였다. n-BuOH (473 L)를 다시 수성 층에 부가하고, 25 분 동안 교반하고 분리하였다. 조합시킨 유기 상을 진공 하에서 ~54 L의 부피까지 농축시켰다. 상기 용액에 9 x n-헵탄 (78 L)를 한방울씩 1 시간에 걸쳐 부가함에 의해 n-BuOH를 제거하고 이후 각각의 n-헵탄 부가 후 부피를 ~54 L로 농축시켰다. 고체를 여과시키고 3 x n-헵탄 (17 L) 세척하였다. 고체를 진공 하에서 45℃에서 건조시키고 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XVIII)을 얻었다 (3.2 Kg, 13.2 mol, 64.4% 순도, 29.0% 어세이 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.71 (d, J=2Hz, 1H), 13.45 (brs, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS 실험치 C7H4BrN3O2 m/z 243.8 (M+H).
단계 6
무수 MeOH (32 L) 내 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (XVIII) (1.6 Kg, 6.6 mol)의 용액에 H2SO4 (160 mL)를 부가하였다. 반응물을 70℃까지 천천히 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 1.6 L의 부피까지 농축시켰다. 잔류물을 DCM (120 L) 및 수성 10% NaHCO3 (32 L) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 수성 25% NaCl (32 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 4.8 L의 부피까지 농축시켰다. 생성물을 상기 용액을 3 x n-헵탄 (8 L)로 채움에 의해 결정화시키면서 각각의 n-헵탄 부가 후 부피를 4.8 L로 농축시켰다. 고체를 여과시키고 진공 하에서 50℃에서 건조시켜 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVII)을 얻었다 (1.53 Kg, 6.0 mol, 80.6% 순도, 90.4% 어세이 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 14.78 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C8H6BrN3O2 m/z 256.0 (M+H).
단계 7
무수 DCM (88 L) 내 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XVII) (2.92 Kg, 11.4 mol)의 용액에 TEA (2.38 L, 17.1 mol)를 부가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각하고 이후 무수 DCM (51 L) 내 TrCl (4.0 Kg, 14.3 mol)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 상기 용액을 실온까지 데우고 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 물 (29 L)로 한번, 수성 25% NaCl (29 L)로 한번 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 3.0 L의 부피까지 농축시켜 메틸 5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XXII) (5.69 Kg, 11.4 mol, 77.3% 순도, 99.5% 어세이 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.91 (s, 3H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 5H), 7.21-7.32 (m, 10H), 8.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.61 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C27H20BrN3O2 m/z 520.0 (M+Na).
단계 8
10℃ 까지 냉각된 무수 THF (62 L) 내 메틸 5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (XXII) (4.16 Kg, 8.3 mol)의 용액에 무수 EtOH (0.97 L, 16.6 mol) 및 LiBH4 (271 g, 12.5 mol)를 부가하였다. 반응물을 실온까지 데우고 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 4 L의 부피까지 농축시키고 이후 DCM (80 L) 내에 취하였다. pH를 이후 수성 0.4N HCl (~280 L)를 한방울씩 부가함에 의해 8.0으로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 수성 25% NaCl (28 L)로 세척하고 이후 진공 하에서 4 L의 부피까지 농축시켜 (5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (XXIII) (3.9 Kg, 8.3 mol, 82.3% 순도, 100% 어세이 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.70 (d, J=6Hz, 2H), 5.49 (t, J=6Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.2Hz, 5H), 7.20-7.35 (m, 10H), 8.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4Hz, 1H); ESIMS 실험치 C26H20BrN3O m/z 492.0 (M+Na).
단계 9
DCM (97 L) 내 (5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (XXIII) (4.05 Kg, 8.6 mol)의 용액에 물 (4 L) 내 KBr (205 g, 1.72 mol)의 용액을 부가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각하고 이후 TEMPO (107.5 g, 688 mmol)를 부가하고 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 KHCO3 (10.8 Kg, 107.4 mol)의 용액 및 물 (40 L) 내 수성 7% NaClO (13.4 L)를 부가하였다. 반응물을 0℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (9.1 L) 내 Na2S2O3*5H2O (1.4 Kg, 5.7 mol)의 용액을 한방울씩 반응물에 0℃에서 부가하고 30 분 동안 교반하였다. 수성 층을 이후 분리하고 DCM (48 L)로 세척하였다. 조합시킨 유기 상을 수성 25% NaCl (48 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 3 x MeOH (20 L)로 공-증발시키고 고체를 2 x n-헵탄 (8 L)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 45℃에서 건조시켜 5-브로모-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (XXIV)을 얻었다 (3.25 Kg, 6.94 mol, 92.3% 순도, 80.6% 어세이 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.19 (d, J=6Hz, 5H), 7.22-7.34 (m, 10H), 8.28 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H18BrN3O m/z 490.0 (M+Na).
중간체 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (XXVI)의 제조가 아래의 반응식 5에 도시된다.
반응식 5
단계 1
아르곤 하 건조 THF (20 mL) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (XXV) (1.0 g, 5.78 mmol)의 용액에 TEA (0.826 mL, 6.35 mmol)을 부가하고 한방울씩 트리플루오로아세트산 무수물 (0.902 mL, 6.35 mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 물 내로 붓고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 진공 하에서 농축시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (XXVI)을 회색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 5.60 mmol, 96% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8.36 (t, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 11.57, (brs, 1H); ESIMS 실험치 C7H4BrF3N2O m/z 269.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 5에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카바메이트 (XXVII): 갈색 점성 오일 (421 mg, 1.54 mmol, 23% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.48 (s, 9H), 8.17-8.18 (m, 1H), 8.29 (d, J=2Hz, 1H), 8.56 (d, J=2Hz, 1H), 9.82 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H13BrN2O2 m/z 273 (M+H).
중간체 N-(5-브로모피리딘-3-일)피발아미드 (XXIX)의 제조가 아래의 반응식 6에 도시된다.
반응식 6
단계 1
건조 피리딘 (10 mL) 내 3-아미노-5-브로모 피리딘 (XXV) (1.0 g, 5.78 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (XXVIII) (769 mg, 6.38 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 물 /포화 수성 NaHCO3 혼합물 내로 붓고 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 물로 세척하고 실온에서 건조시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)피발아미드 (XXIX)을 회색 고체로서 얻었다 (1.082 g, 4.22 mmol, 73.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.23 (s, 9H), 8.37 (d, J=2Hz, 1H), 8.39 (t, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C10H13BrN2O m/z 257.0 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 6에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
N-(5-브로모피리딘-3-일)이소부티르아미드 (XXX): 회색 고체, (71% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS 실험치 C9H11BrN2O m/z 243.05(M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)프로피온아미드 (XXXI): 회색 고체 (92% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, J=7.54 Hz, 3H), 2.36 (q, J=7.54 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J=2.07 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H); ESIMS 실험치 C8H9BrN2O m/z 231 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)부티르아미드 (XXXII): 황색 고체 (2.1 g, 8.64 mmol, 88.8% 수율). ESIMS 실험치 C9H11BrN2O m/z 243 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)펜탄아미드 (XXXIII): 황색 고체 (2.0 g, 7.78 mmol, 85.3% 수율). ESIMS 실험치 C10H13BrN2O m/z 257 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (XXXIV): 회색 고체, (67% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS 실험치 C10H13BrN2O m/z 258.80 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (XXXV): 황색 고체 (1.7 g, 6.27 mmol, 78.6% 수율). ESIMS 실험치 C11H15BrN2O m/z 271 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드 (XXXVI): 백색 고체 (2.5 g, 8.59 mmol, 77.9% 수율). ESIMS 실험치 C13H11BrN2O m/z 291 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)벤즈아미드 (XXXVII): 백색 고체 (2.7 g, 9.74 mmol, 60% 수율). ESIMS 실험치 C12H9BrN2O m/z 277 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 (XXXVIII): 회색 고체, (83% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS 실험치 C9H9BrN2O m/z 240.9 (M+H).
XXXIX
N-(5-브로모피리딘-3-일)사이클로부탄카복사미드 (XXXIX): 황색 고체 (2.1 g, 6.27 mmol, 86.6% 수율). ESIMS 실험치 C10H11BrN2O m/z 255 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)사이클로펜탄카복사미드 (XL): 황색 고체 (1.9 g, 7.06 mmol, 80.2% 수율). ESIMS 실험치 C11H13BrN2O m/z 269 (M+H).
N-(5-브로모피리딘-3-일)사이클로헥산카복사미드 (XLI): 황색 고체 (2.0 g, 7.06 mmol, 84.3% 수율). ESIMS 실험치 C12H15BrN2O m/z 283 (M+H).
중간체 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (XLIII)의 제조가 아래의 반응식 7에 도시된다.
반응식 7
단계 1
건조 DMF (20.0 mL) 내 3,5-디브로모피리딘 (XLII) (2.37 g, 10.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.5 g, 33 mmol) 및 디메틸아미노 하이드로클로라이드 (1.79 g, 22 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 밤새 200℃에서 밀봉 관 내에서 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하고 과도한 DMF를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (XLIII)를 회색 고체로서 얻었다 (1.78g, 8.85 mmol, 88% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.94 (s, 6H), 7.25 (t, J=2Hz, 1H), 7.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.07 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C7H9BrN2 m/z 201.1 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 7에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
N1-(5-브로모피리딘-3-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (XLIV): 갈색 점성 오일 (326 mg, 1.33 mmol, 14% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.17 (s, 6H), 2.42 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 6.03 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.97 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C9H14BrN3 m/z 244 (M+H).
1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피레라진 (XLV): 갈색 점성 오일 (815 mg, 3.18 mmol, 28% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 4H), 3.22-3.24 (m, 4H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.02 (d, J=2Hz, 1H), 8.28 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C10H14BrN3 m/z 256 (M+H).
중간체 5-브로모-N-이소프로필피리딘-3-아민 (XLVI)의 제조가 아래의 반응식 8에 도시된다.
반응식 8
단계 1
MeOH (62 mL) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (XXV) (535 mg, 3.09 mmol)의 용액에 아세톤 (296 μL, 4.02 mL)를 부가하였다. pH를 HOAc을 사용하여 4로 조정하고 30 분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (272 mg, 4.33 mmol)를 부가하고 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% 헥산 → 90:10 헥산:EtOAc) 상에서 정제시켜 5-브로모-N-이소프로필피리딘-3-아민 (XLVI)을 오일로서 얻고 이를 천천히 회색 고체로 고체화시켰다 (309 mg, 1.44 mmol, 47% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.12 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.55-3.59 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.90 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C8H11BrN2 m/z 215 (M+H).
중간체 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (XLVIII)의 제조가 아래의 반응식 9에 도시된다.
반응식 9
단계 1
1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (XLVIII)의 제조를 반응식 6, 단계 1에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 갈색 오일 (1.20 g, 5.59 mmol, 45% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C8H11BrN2 m/z 215 (MBr79+H) 및 217 (MBr81+H).
중간체 N-(3-브로모-5-플루오로벤질) 메탄설폰아미드 (L)의 제조가 아래의 반응식 10에 도시된다.
반응식 10
단계 1
DCE (50 mL) 내 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 (XLIX) (2.03 g, 10.0 mmol)의 제조물에 메탄설폰아미드 (1.43 g, 15.0 mmol) 및 TEA (2.79 mL, 20.0 mmol)를 부가하였다. 상기 용액을 몇 분 동안 교반하고 이후 NaBH(OAc)3 (3.00 g, 14.1 mmol)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 N-(3-브로모-5-플루오로벤질)메탄설폰아미드 (L)을 투명한 오일로서 얻었다 (2.65 g, 9.39 mmol, 99% 수율). ESIMS 실험치 C8H9BrFNO2S m/z 282 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 9 또는 반응식 10에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
3-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘 (LI): 금색 액체 (1.35 g, 97% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS 실험치 C10H13BrN2 m/z 242 (M+H).
3-브로모-5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘 (LII): 갈색 오일 (6.4 g, 81% 수율). ESIMS 실험치 C10H11BrF2N2 m/z 277.0 (M+H).
3-브로모-5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘 (LIII): 갈색 액체 (13.1 g, 94% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS 실험치 C11H15BrN2 m/z 257 (M+H).
N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)에탄아민 (LIV): 금색 액체 (1.29 g, 6.00 mmol, 60% 수율). ESIMS 실험치 C8H11BrN2 m/z 215 (M+H).
N-벤질-1-(5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LV): 금색 액체 (77 mg, 0.28 mmol, 25% 수율). ESIMS 실험치 C13H13BrN2 m/z 277 (M+H).
중간체 tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)메틸 (사이클로펜틸메틸)카바메이트 (LX)의 제조가 아래의 반응식 11에 도시된다.
반응식 11
단계 1
MeOH (20 mL) 내 5-브로모니코틴알데하이드 (XLVII) (2.0 g, 10.8 mmol, 1 eq)의 용액에 NaBH4 (2.4 g, 64.9 mmol, 6 eq)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 (15 mL) 내에 희석하고, 상기 수성 상을 DCM로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (LVI) (1.8 g, 9.57 mmol, 90.0% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). ESIMS 실험치 C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
단계 2
무수 THF (15 mL) 내 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (LVI) (1.60 g, 8.5 mmol, 1 eq), 프탈이미드 (1.24 g, 8.5 mmol, 1 eq) 및 PPh3 (3.33 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) 의 교반 용액에 DEAD (2.21 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) 를 한방울씩 0℃에서 N2 하에서 부가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 식염수 (15 mL)로 연이어 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 결과적인 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 4:1)에 의해 정제시켜 2-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (LVII) (2.5 g, 7.88 mmol, 82.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESIMS 실험치 C14H9BrN2O2 m/z 317 (M+H).
단계 3
EtOH (20 mL) 내 2-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (LVII) (1.9 g, 6.0 mmol, 1 eq) 및 히드라진 수화물 (2.0 g, 40 mmol, 6 eq)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시키고, 상기 크루드 생성물을 1N HCl 용액 (15 mL) 내에 용해시키고 건조시까지 농축하고, 이후 이를 아세톤 (10 mL x 3)로 세척하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 (5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LVIII) (1.3 g, 6.95 mmol, 97.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 4.34 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H). ESIMS 실험치 C6H7BrN2 m/z 187 (M+H).
단계 4
MeOH (15 mL) 내 (5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LVIII) (1.30 g, 5.8 mmol, 1.0 eq), 사이클로펜탄카브알데하이드 (0.57 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (0.60 g, 5.8 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH3CN (1.98 g, 34.6 mmol, 6.0 eq)를 부가하고 상기 혼합물을 동일한 온도에서 다시 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물 (20 mL) 내에 희석하고 DCM로 추출하였다 (10 mL x 3), 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(사이클로펜틸메틸)메탄아민 (LIX)을 갈색 오일로서 얻었다 (1.23 g, 4.57 mmol, 79.3% 수율). ESIMS 실험치 C12H17BrN2 m/z 269 (M+H).
단계 5
DCM (20 mL) 내 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(사이클로펜틸메틸) 메탄아민 (LIX) (1.00 g, 3.7 mmol, 1 eq) 및 TEA (0.93 g, 9.2 mmol, 2.5 eq)의 용액에 0℃에서 조금씩 (B℃)2O（0.85 g, 4.0 mmol, 1.1 eq)를 부가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 상기 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)메틸 (사이클로펜틸메틸)카바메이트 (LX)을 백색 고체로서 얻었다 (1.25 g, 3.38 mmol, 91.9% 수율). ESIMS 실험치 C17H25BrN2O2 m/z 369 (M+H).
중간체 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸피레라진 (LXII)의 제조가 아래의 반응식 12에 도시된다.
반응식 12
단계 1
톨루엔 (20 ml) 내 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (LXI) (2.0 g, 7.88 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드 (2.65 g, 23.6 mmol) 및 1-메틸피레라진 (1.75 mL, 15.8 mmol)를 부가하였다. 반응물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 톨루엔을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물 내에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조시까지 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (1:99 MeOH:CHCl3 → 7:93 MeOH:CHCl3) 상에서 정제시켜 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸피레라진 (LXII)을 오렌지색 오일로서 얻었다 (800 mg, 2.93 mmol, 37.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 3H), 2.39 (t, J=5Hz, 4H), 3.33 (t, J=5Hz, 4H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.91 (s, 1H); ESIMS 실험치 C11H14BrFN2 m/z 273 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 12에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
오렌지색 오일로서 N1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (LXIII) (800 mg, 3.06 mmol, 38.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 6H), 2.39 (t, J=4Hz, 2H), 3.07 (q, J=6Hz, 2H), 6.10 (t, J=5Hz, 1H), 6.38 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 6.51 (td, J=8.6Hz, J=2Hz, 1H), 6.61 (t, J=2Hz, 1H); ESIMS 실험치 C10H14BrFN2 m/z 262.9 (M+H81Br).
황색 오일로서 4-(3-브로모-5-플루오로페닐)모폴린 (LXIV) (1.14 g, 4.38 mmol, 55.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.16 (t, J=5Hz, 4H), 3.70 (t, J=5Hz, 4H), 6.79 (td, J=12.8Hz, J=2Hz, 1H), 6.83 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H11BrFNO m/z 261.8 (M+H81Br).
밝은 황색 오일로서 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-이소프로필피레라진 (LXV) (200 mg, 0.66 mmol, 34.1% 수율). ESIMS 실험치 C13H18BrFN2 m/z 301.1 (M+H79Br).
갈색 고체로서 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸피페리딘 (LXVI) (870 mg, 3.20 mmol, 40.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm ; ESIMS 실험치 C12H15BrFN m/z 272.0 (M+H79Br).
황색 오일로서 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페닐)피레라진-1-카복실레이트 (LXVII) (232 mg, 0.65 mmol, 16.4% 수율). ESIMS 실험치 C15H20BrFN2O2 m/z 361.0 (M+H81Br).
중간체 5'-플루오로-3,3'-바이피리딘-4,5-디아민 (LXXII)의 제조가 아래의 반응식 13에 도시된다.
반응식 13
단계 1
3-니트로피리딘-4-아민 (LXVIII) (10 g, 71.88 mmol) 및 아세트산 (100 ml)의 혼합물을 밀봉 관에 부가하고 이후 NaOAc (29.50g, 359 mmol)을 부가하고 한방울씩 교반 하에서 브롬 (4.43 ml 86.3 mmol)을 부가하였다. 밀봉 관을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 고체를 얻었고 이를 물 내에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX)을 황색 고체로서 얻었다 (13.7 g, 62.8 mmol, 87% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8.58 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); ESIMS 실험치 C5H4BrN3O2 m/z 218.1 (M+H).
단계 2
3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX) (790 mg, 3.62 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (LXX) (1.01 g, 4.35 mmol), K3PO4 (1.15 g, 5.44 mmol), 물 (10 mL) 및 DMF (10 mL)의 용액을 아르곤으로 3회 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (209 mg, 0.18 mmol)를 반응물에 부가하고 상기 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 통과시키고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 내에 취하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 1.5:98.5 MeOH[7N NH3]:CHCl3) 상에서 정제시켜 5'-플루오로-5-니트로-3,3'-바이피리딘-4-아민 (LXXI)을 황색 고체로서 얻었다 (626 mg, 2.67 mmol, 74% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.62 (brs, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.67 (d, J=2.7Hz, 1H), 9.07 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H7FN4O2 m/z 235 (M+H).
단계 3
EtOH (18 mL) 내 5'-플루오로-5-니트로-3,3'-바이피리딘-4-아민 (LXXI) (621 mg, 2.65 mmol)의 용액에 10% Pd/C (93 mg, 15% 중량으로)를 부가하였다. 상기 용액을 수소로 정화하고 밤새 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3)을 통해 정제시켜 5'-플루오로-3,3'-바이피리딘-4,5-디아민 (LXXII)을 회색 고체로서 얻었다 (542 mg, 2.65 mmol, 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.78 (brs, 2H), 5.28 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.8Hz, 1H); ESIMS 실험치 C10H9FN4 m/z 205 (M+H).
중간체 3,3'-바이피리딘-4,5-디아민 (LXXIV)의 제조가 아래의 반응식 14에 도시된다.
반응식 14
단계 1
3-니트로피리딘-4-아민 (LXVIII) (10 g, 71.94 mmol) 및 아세트산 (120 mL)의 혼합물을 밀봉 관에 부가하고 이후 NaOAc (29.50g, 93.52mmol)을 부가하고 한방울씩 브롬 (4.7ml 359.7 mmol)을 교반 하에서 부가하였다. 밀봉 관을 100℃에서 28시간 동안 TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 얻었고 이를 물 내에 용해시키고, NaHCO3로 염기화시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX)을 황색 고체로서 얻었다 (12 g, 55 mmol, 77% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.19 ( s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS 실험치 C5H4BrN3O2 m/z 217, 219 (M+, M+2).
단계 2
3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX) (6 g, 26 mmol), 피리딘-3-일보론산 (3.54 g, 29 mmol)의 용액, 1 N Na2CO3 용액 (78 ml) 및 1,4-디옥산 (150 mL)를 아르곤으로 3회 탈기시켰다. Pd(PPh3)2Cl2 (927 mg, 5 mmol%)를 반응물에 부가하고 상기 용액을 15h 동안 TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 환류시켰다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 통과시키고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 내에 취하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% EtOAc → 2:98 MeOH:DCM) 상에서 정제시켜 5-니트로-3,3'-바이피리딘-4-아민 (LXXIII)을 황색 고체로서 얻었다 (5 g, 23.1 mmol, 87% 수율). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 9.31 ( s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H),7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS 실험치 C10H8N4O2 m/z 216.95 (M+H).
단계 3
MeOH (20 mL) 내 5-니트로-3,3'-바이피리딘-4-아민 (LXXIII) (5 g, 23 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 부가하였다. 상기 용액을 수소로 정화하고 실온에서 수소 하에서 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®을 통해 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 3,3'-바이피리딘-4,5-디아민 (LXXIV)을 회색 고체로서 얻었다 (3.3 g, 17.7 mmol, 76% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS 실험치 C10H10N4 m/z 187.10 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 13 또는 반응식 14에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
갈색 고체로서 5-(3-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXXV) (2.03 g, 9.99 mmol, 50% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.16-7.27 (m, 2H), 4.86 (brs, 2H), 5.34 (brs, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H); ESIMS 실험치 C11H10FN3 m/z 203.6 (M+H).
5-(4-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXXVI): 밝은 황색 고체, (97% 수율). ESIMS 실험치 C11H10FN3 m/z 204.3 (M+H).
5-(2-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXXVII): 밝은 적색 고체, (44% 수율). ESIMS 실험치 C11H10FN3 m/z 204.4 (M+H).
3,4'-바이피리딘-4,5-디아민 (LXXVIII): 밝은 갈색 고체, (84% 수율). ESIMS 실험치 C10H10N4 m/z 187.0 (M+H).
2,3'-바이피리딘-4',5'-디아민 (LXXIX): 갈색 무정형 고체, (76% 수율). ESIMS 실험치 C10H10N4 m/z 187.0 (M+H).
5-(푸린-3-일)피리딘-3,4-디아민 (LXXX): 밝은 분홍색 고체, (68% 수율). ESIMS 실험치 C9H9N3O m/z 176.0 (M+H).
5-(티오펜-3-일)피리딘-3,4-디아민 (LXXXI): 밝은 갈색 무정형 고체 (100% 수율). ESIMS 실험치 C9H9N3S m/z 192.0 (M+H).
5-(티오펜-2-일)피리딘-3,4-디아민 (LXXXII): 백색 무정형 고체 (1.257 g, 6.57 mmol, 100% 수율). ESIMS 실험치 C9H9N3S m/z 192.2 (M+H).
3-(티오펜-2-일)벤젠-1,2-디아민 (LXXXIII): 갈색 오일 (925.5 mg, 4.86 mmol, 60.9% 수율). ESIMS 실험치 C10H10N2S m/z 191.1 (M+H).
2'-플루오로바이페닐-2,3-디아민 (LXXXIV): 흑색 고체 (0.8 g, 3.96 mmol, 92% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.99 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.32 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H); ESIMS 실험치 C12H11FN2 m/z 203 (M+H).
3'-플루오로바이페닐-2,3-디아민 (LXXXV): 백색 고체 (2.0 g, 9.89 mmol, 81% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.38 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=6Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.48 (q, J=6.4Hz, 1H); ESIMS 실험치 C12H11FN2 m/z 203 (M+H).
4'-플루오로바이페닐-2,3-디아민 (LXXXVI): 백색 고체 (2.4 g, 11.87 mmol, 98% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.07 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.34 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.40 (q, J=5.6Hz, 2H); ESIMS 실험치 C12H11FN2 m/z 203 (M+H).
3-(피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (LXXXVII): 백색 고체 (1.36 g, 7.34 mmol, 92.5% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.57 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 6.66 (dd, J=6Hz, J=3.2Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.71 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.6Hz, 1H); ESIMS 실험치 C11H11N3 m/z 186 (M+H).
3-(티오펜-3-일)벤젠-1,2-디아민 (LXXXVIII): 백색 고체 (1.2 g, 6.31 mmol, mmol, 94% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.47 (dd, J=4.8Hz, J=1Hz, 2H), 6.55 (q, J=4.8Hz, 1H), 7.24 (dd, J=4.8Hz, J=1Hz, 1H), 7.50 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.63 (dd, J=4.8Hz, J=2.8Hz, 1H); ESIMS 실험치 C10H10N2S m/z 191 (M+H).
LXXXIX
3-(푸린-3-일)벤젠-1,2-디아민 (LXXXIX): 백색 고체 (1.3 g, 7.46 mmol, mmol, 85% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.24 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 6.46-6.50 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.74 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H10N2O m/z 175 (M+H).
중간체 3-(피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (XCV)의 제조가 아래의 반응식 15에 도시된다.
반응식 15
단계 1
아세트산 무수물 (265 mL) 내 2-브로모아닐린 (XC) (50 g, 0.29 mol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 한방울씩 질산 (발연) (36.75 mL, 0.93 mol, 3.2 eq)를 부가하고 이후 그 온도에서 교반하고, 출발 물질이 소모되었을 때, 상기 혼합물을 여과시키고, 상기 여액을 얼음 물 내로 붓고. 수성 상을 소듐 바이카보네이트의 수성 용액으로 pH=7까지 염기화시키고, 이후 상기 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 조합시킨, 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-(2-브로모-6-니트로페닐)아세트아미드 (XCI) (12.6 g, 48.6 mmol, 16.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.06 (s, 3H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS 실험치 C8H7BrN2O3 m/z 259 (M+H).
단계 2
DME (30 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합 용매 내 N-(2-브로모-6-니트로페닐)아세트아미드 (XCI) (2.59 g, 10 mmol, 1.0 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (XCII) (2.05 g, 10 mmol, 1.3 eq), Na2CO3 (2.12 g, 20 mmol, 2 eq) 및 Pd(PPh3)4 (1.16 g, 1 mmol, 0.1 eq)의 탈기된 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류까지 가열하고, 상기 혼합물을 물 (40 ml) 내로 붓고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE=1:4→100% EtOAc)에 의해 정제시켜 N-(2-니트로-6-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (XCIII) (1.42 g, 5.52 mmol, 55% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.92 (s, 3H), 7.46 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.69 (t, J=8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.73 (d, J=6Hz, 2H), 9.96 (s, 1H); ESIMS 실험치 C13H11N3O3 m/z 258 (M+H).
단계 3
메탄올 (20 mL) 내 N-(2-니트로-6-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (XCIII) (3.94 g, 15 mmol, 1 eq)의 용액에 2 N 수성 NaOH 용액 (50 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류시켰다, 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-니트로-6-(피리딘-4-일)아닐린 (XCIV) (3.0 g, 13.9 mmol, 91% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESIMS 실험치 C11H9N3O2 m/z 216 (M+H).
단계 4
EtOAc (350 mL) 내 2-니트로-6-(피리딘-4-일)아닐린 (XCIV) (3 g, 14 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (0.3 g)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 H2 분위기의 1 atm 하에서 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시켜 생성물 3-(피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (XCV) (2.4 g, 13.0 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J=7.6Hz, J=1Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=6Hz, 2H), 8.65 (d, J=6Hz, 2H); ESIMS 실험치 C11H11N3 m/z 186 (M+H).
중간체 3-(피리딘-2-일)벤젠-1,2-디아민 3HCl (LXII)의 제조가 아래의 반응식 16에 도시된다.
반응식 16
단계 1
THF (150 mL) 내 2-브로모피리딘 (XCVI) (10 g, 63 mmol, 1.00 eq)의 용액에 n-BuLi (25.3 mL, 63 mmol, 1.00 eq)를 부가하고 상기 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 이후 n-Bu3SnCl (21.7 g, 67 mmol, 1.06 eq)를 부가하고 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (150 mL)를 상기 용액에 부가하고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 크루드 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (XCVII) (25.9 g, 63 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 크루드 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
톨루엔 (60 mL) 내 N-(2-브로모-6-니트로페닐)아세트아미드 (XCI) (4.8 g, 19 mmol, 1.00 eq), 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (XCVII) (7.5 g, 20 mmol, 1.05 eq) 및 Pd(PPh3)4 (2.1 g, 1.8 mmol, 0.01 eq)의 탈기된 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류까지 가열하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL)를 이후 상기 혼합물에 부가하고 이를 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE=1:2→100% EtOAc)에 의해 정제시켜 N-(2-니트로-6-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드 (XCVIII) (4.4 g, 17.1 mmol, 92% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.93 (s, 3H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, 3H), 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 10.52 (s, 1H); ESIMS 실험치 C13H11N3O3 m/z 258 (M+H).
단계 3
MeOH (20 mL) 내 N-(2-니트로-6-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드 (XCVIII) (4.41 g, 17 mmol, 1 eq)의 용액에 수성 2N NaOH (50 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 교반 물질이 완전히 소모될 때까지 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하고 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-니트로-6-(피리딘-2-일)아닐린 (XCIX) (2.4 g, 11.2 mmol, 65% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESIMS 실험치 C11H9N3O2 m/z 216 (M+H).
단계 4
EtOAc (350 mL) 내 2-니트로-6-(피리딘-2-일)아닐린 (XCIX) (2.4 g, 0.01 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (1 g)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과시키고 이후 진공에서 농축시키고, 3-(피리딘-2-일)벤젠-1,2-디아민 (1.9 g, 10.3 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ESIMS 실험치 C11H11N3 m/z 186 (M+H).
단계 5
EtOAc (200 mL) 내 3-(피리딘-2-일)벤젠-1,2-디아민 (1.86 g, 0.01 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (40 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(피리딘-2-일)벤젠-1,2-디아민-3HCl (C)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 6.89 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H).
중간체 5-(3-플루오로-5-((4-메틸피레라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3,4-디아민 (XLV)의 제조가 아래의 반응식 17에 도시된다.
반응식 17
단계 1
MeOH (200 mL) 내 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 (CI) (2.12 g, 10.42 mmol)의 용액에 1-메틸피레라진 (2.3 mL, 20.84 mL)를 부가하였다. pH를 HOAc을 사용하여 6로 조정하고 1시간 동안 교반하였다. NaCNBH3 (917 mg, 14.59 mmol)를 부가하고 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 CHCl3 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3) 상에서 정제시켜 1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-4-메틸피레라진 (CII)을 황색 오일로서 얻었다 (1.52 g, 5.29 mmol, 51% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H); ESIMS 실험치 C12H16BrFN2 m/z 287 (M+H).
단계 2-3
1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-4-메틸피레라진 (CII) (528 mg, 1.84 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (560 mg, 2.21 mmol), KOAc (541 mg, 5.51 mmol) 및 건조 DMF (26 mL)의 용액을 아르곤으로 정화하였다. PdCl2(dppf)2 (90 mg, 0.11 mmol)를 반응물에 부가하고 다시 아르곤으로 정화하였다. 상기 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC이 (CII)가 사라졌음을 나타내면, 상기 용액을 실온까지 냉각하였다. 이 용액에 K3PO4 (588 mg, 2.76 mmol), 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX) (400 mg, 1.84 mmol), Pd(PPh3)4 (106 mg, 0.09 mmol) 및 물 (5 mL)를 부가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 정화하고 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 분리하고 2x CHCl3 세척하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 이후 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3) 상에서 정제시켜 3-(3-플루오로-5-((4-메틸피레라진-1-일)메틸)페닐)-5-니트로피리딘-4-아민 (CIV)을 황색 무정형 고체로서 얻었다 (419 mg, 1.21 mmol, 42% 수율 for 2 단계). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.27-2.41 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.42 (brs, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); ESIMS 실험치 C17H20FN5O2 m/z 346.0(M+H).
단계 4
MeOH (5 mL) 내 3-(3-플루오로-5-((4-메틸피레라진-1-일)메틸) 페닐)-5-니트로피리딘-4-아민 (CIV) (265 mg, 0.77 mmol)의 용액에 10% Pd/C (40 mg, 15% 중량으로)를 부가하였다. 상기 용액을 수소로 정화하고 4시간 동안 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 5-(3-플루오로-5-((4-메틸피레라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3,4-디아민 (CV)을 갈색 고체로서 얻었다 (210 mg, 0.66 mmol, 86% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.05 (brs, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS 실험치 C17H22FN5 m/z 316 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 17에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
5-(3-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (CVI): 밝은 갈색 고체 (551 mg, 2.11 mmol, 71% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.18 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS 실험치 C14H17FN4 m/z 261 (M+H).
5-(3-플루오로-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)피리딘-3,4-디아민 (CVII): 밝은 갈색 고체 (551 mg, 2.11 mmol, 71% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.69-1.71 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS 실험치 C16H19FN4 m/z 287 (M+H).
5-(3-((디이소프로필아미노)메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (CVIII): 밝은 갈색 고체 (551 mg, 2.11 mmol, 71% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.00 (d, J=6.6Hz, 12H), 2.99 (sep, J=6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS 실험치 C18H25FN4 m/z 317 (M+H).
5'-(트리플루오로메틸)-3,3'-바이피리딘-4,5-디아민 (CIX)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 회색 고체 (378 mg, 1.49 mmol, 98% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.78 (brs, 2H), 5.30 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.13-8.14 (m, m, 1H), 8.86 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.1Hz, 1H); ESIMS 실험치 C11H9F3N4 m/z 255 (M+H).
5-(3-플루오로-5-모폴리노페닐)피리딘-3,4-디아민 (CX)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 황색 고체 (156 mg, 0.54 mmol, 86% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.18 (t, J=5Hz, 4H), 3.72 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.57 (d, J=9Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); ESIMS 실험치 C15H17FN4O m/z 288.6 (M+H).
5-(3-플루오로-5-(4-메틸피레라진-1-일)페닐)피리딘-3,4-디아민 (CXI)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 무정형 고체 (170 mg, 0.56 mmol, 98.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 3H), 2.44 (t, J=5Hz, 4H), 3.21 (t, J=5Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.55 (d, J=9Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (d, J=13Hz, 1H), 7.12 (t, J=7Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H); ESIMS 실험치 C16H20FN5 m/z 302.0 (M+H).
5-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-5-플루오로페닐) 피리딘-3,4-디아민 (CXII)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 갈색 고체 (148 mg, 0.51 mmol, 94.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J=7Hz, 2H), 3.12 (q, J=6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.91 (t, J=5Hz, 1H), 6.28 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H); ESIMS 실험치 C15H20FN5 m/z 290.0 (M+H).
N-(3-(4,5-디아미노피리딘-3-일)-5-플루오로벤질) 메탄설폰아미드 (CXIII)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 밝은 갈색 고체 (428.4 mg, 1.38 mmol, quantitative 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.92 (s, 3H), 4.24 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS 실험치 C13H15FN4O2S m/z 311 (M+H).
5-(3-플루오로-5-(4-이소프로필피레라진-1-일)페닐) 피리딘-3,4-디아민 (CXIV)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 밝은 황색 무정형 고체 (100 mg, 0.30 mmol, 99% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.99 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.67 (sep, J=6.5Hz, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 4.74 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.53 (d, J=9Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.74 (d, J=13Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C18H24FN5 m/z 330.0 (M+H).
tert-부틸 4-(3-(4,5-디아미노피리딘-3-일)-5-플루오로페닐) 피레라진-1-카복실레이트 (CXV)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 밝은 갈색 무정형 고체 (376 mg, 0.97 mmol, 87.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.42 (s, 9H), 3.20 (t, J=5Hz, 4H), 3.44 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.56 (d, J=9Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (td, J=13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H); ESIMS 실험치 C20H26FN5O2 m/z 388.1 (M+H).
5-(3-플루오로-5-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)피리딘-3,4-디아민 (CXVI)의 제조를 반응식 11, 단계 2-4에 열거된 절차에 따라서 수행하였다. 밝은 갈색 무정형 고체 (150 mg, 0.50 mmol, 99% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.20 (dq, J=12Hz, J=4Hz, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.67 (d, J= 11Hz, 2H), 2.71 (dt, J=12Hz, J=2Hz, 2H), 3.74 (d, J=12.7Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.48 (dd, J=8.7Hz, J=1Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (td, J=13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); ESIMS 실험치 C17H21FN4 m/z 301.0 (M+H).
중간체 5-(4-메틸피레라진-1-일)피리딘-3,4-디아민 (CXVIII)의 제조가 아래의 반응식 18에 도시된다.
반응식 18
단계 1
1-메틸피레라진 (1 mL, 8.51 mmol) 내 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LXIX) (618 mg, 2.83 mmol)의 용액을 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc/H2O 혼합물 내로 붓고; 상기 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 3:97 MeOH(7N NH3):CHCl3) 상에서 정제시켜 3-(4-메틸피레라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민 (CXVII)을 황색 고체로서 얻었다 (382 mg, 1.61 mmol, 56.7% 수율). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 2.20 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 4H), 4.52-3.54 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.78 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H15N5O2 m/z 238 (M+H).
단계 2
MeOH (11 mL) 내 3-(4-메틸피레라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민 (CXVII) (382 mg, 1.61 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 부가하였다. 상기 용액을 수소로 정화하고 실온에서 수소 하에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®을 통해 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 5-(4-메틸피레라진-1-일)피리딘-3,4-디아민 (CXVIII)을 보라색 고체로서 얻었다 (330 mg, 1.59 mmol, 99% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ESIMS 실험치 C10H17N5 m/z 208 (M+H).
다음 중간체를 상기 반응식 18에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
5-(피페리딘-1-일)피리딘-3,4-디아민 (CXIX): 보라색 고체, (83% 수율). ESIMS 실험치 C10H16N4 m/z 193.1 (M+H).
5-(피페리딘-1-일)피리딘-3,4-디아민 (CXX): 흑색 고체 (1.31 g, 6.35 mmol, 92% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.30 (s, 3H), 3.30 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 6.46 (dd, J=7.2Hz, J=2Hz, 1H), 6.54-6.63 (m, 2H); ESIMS 실험치 C11H18N4 m/z 207 (M+H).
중간체 3-(피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민 (CXXIII)의 제조가 아래의 반응식 19에 도시된다.
반응식 19
단계 1
DMF (60 ml) 내 3-클로로-2-니트로아닐린 (CXXI) (2.00 g, 11.6 mmol, 1 eq) 및 피페리딘 (2.95 g, 34.7 mmol, 3 eq)의 용액에 한번에 K2CO3 (4.78 g, 34.4 mmol，3 eq)를 부가하고 상기 혼합물을 120℃에서 질소 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 결과적인 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1→1:1)에 의해 정제시켜 2-니트로-3-(피페리딘-1-일)아닐린 (CXXII) (1.8 g, 8.14 mmol, 70.3% 수율)을 흑색 고체로서 얻었다. ESIMS 실험치 C11H15N3O2 m/z 222 (M+H).
단계 2
MeOH (20 mL) 내 2-니트로-3-(피페리딘-1-일)아닐린 (CXXII) (1.64 g, 6.9mmol, 1 eq) 및 Pd/C (0.50 g)의 혼합물을 실온에서 30 psi H2 하에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 3-(피페리딘-1-일)벤젠-1,2-디아민 (CXXIII) (1.1 g, 5.75 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.59 (brs, 2H), 1.73 (quin, J=5.6Hz, 4H), 2.84 (brs, 4H), 3.50 (brs, 4H), 6.52 (dd, J=6.4Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.59-6.75 (m, 2H); ESIMS 실험치 C11H17N3 m/z 192 (M+H).
4,5-디아미노-N-에틸니코틴아미드 (LX)의 제조가 아래의 반응식 20에 도시된다.
반응식 20
단계 1
농축 황산 (2 mL)의 용액에 2-아미노벤조산 (CXXIV) (1.0 g, 7.24 mmol)를 천천히 부가하였다. 농축 황산 (1.5 mL) 및 발연 질산 (1.5 mL)의 혼합물을 이후 천천히 부가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 pH 3.0 까지 수성 NH4OH로 처리하였다. 황색-오렌지색 고체를 차가운 물로 세척하고 건조시켜 2-(니트로아미노)벤조산 (CXXV)을 황색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 5.46 mmol, 75.4% 수율). 크루드 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ESIMS 실험치 C7H6N2O4 m/z 183.9 (M+H).
단계 2
농축 황산 (2 mL)의 용액에 2-(니트로아미노)벤조산 (CXXV) (183 mg, 1.0 mmol)를 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각하고, 분쇄된 얼음 내로 붓고 20℃ 이하에서 온도를 유지하면서 pH 3.0까지 수성 NH4OH로 처리하였다. 고체를 차가운 물로 세척하고 건조시켜 2-아미노-3-니트로벤조산 (CXXVI)을 황색 고체로서 얻었다 (55 mg, 0.30 mmol, 30.2% 수율). 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8.50 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C7H6N2O4 m/z 184.1 (M+H).
단계 3
DCM (5 mL) 및 DMF (1 mL) 내 2-아미노-3-니트로벤조산 (CXXVI) (366 mg, 2.0 mmol)의 용액에 에틸아민 하이드로클로라이드 및 EDC를 부가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하 0℃까지 냉각하고 이후 DIPEA를 부가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시켜, 물 내에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 5:95 MeOH[7N NH3]:CHCl3) 상에서 정제시켜 4-아미노-N-에틸-5-니트로니코틴아미드 (CXXVII)을 황색 고체로서 얻었다 (200 mg, 0.95 mmol, 47.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.14 (t, J=7Hz, 3H), 3.28 (q, J=6 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
단계 4
MeOH (5 mL) 내 4-아미노-N-에틸-5-니트로니코틴아미드 (CXXVII) (180 mg, 0.856 mmol)의 용액에 10% Pd/C (27 mg, 15% 중량으로)를 부가하였다. 상기 용액을 수소로 정화하고 16시간 동안 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (100% CHCl3 → 10:90 MeOH[7N NH3]:CHCl3) 상에서 정제시켜 4,5-디아미노-N-에틸니코틴아미드 (CXXVIII)을 어두운 황색 고체로서 얻었다 (80 mg, 0.44 mmol, 51.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.14 (t, J=7Hz, 3H), 3.92 (q, J=7Hz, 2H) 5.56 (brs, 2H), 6.60 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); ESIMS 실험치 C8H12N4O m/z 181 (M+H).
중간체 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤젠-1,2-디아민 (CXXX)의 제조가 아래의 반응식 21에 도시된다.
반응식 21
단계 1
건조 DMF 내 3-클로로-2-니트로-아닐린 (CXXI) (1.0 g, 5.8 mmol), 포타슘 카보네이트 (2.4 g, 17.4 mmol), 및 4-메틸이미다졸 의 용액을 120℃에서 질소 하에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 내에 현탁시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-2-니트로-페닐아민 (CXXIX)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.19 (s, 3H), 6.53 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
단계 2
메탄올 내 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-2-니트로-페닐아민 (CXXIX)의 용액에 5% Pd/C을 부가하였다. 조합물을 수소 충전 풍선 하에서 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤젠-1,2-디아민 (CXXX)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.17 (s, 3H), 6.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
실시예 1.
3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3)의 제조가 아래의 반응식 22에 도시된다.
반응식 22
단계 1
DMF (10 mL) 및 물 (2 mL) 내 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (III) (328 mg, 1.05 mmol) 및 K3PO4 (334 mg, 1.57 mmol)의 외래 용액에 피리딘-3-일보론산 (143 mg, 1.16 mmol)를 부가하였다. 상기 용액을 아르곤/진공 사이클 (3x)을 사용함에 의해 아르곤으로 정화하였다. Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)를 상기 용액에 부가하고 다시 아르곤으로 정화하였다. 상기 용액을 90℃에서 4시간 동안 아르곤 하 가열하였다. DMF를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 EtOAc를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼 (10:90 EtOAc:헥산 → 50:50 EtOAc:헥산)을 통해 정제시켜 5-(피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (CXXXI)을 회색 왁스상 고체로서 얻었다 (283 mg, 0.92 mmol, 91% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.68 (m, 3H), 1.75-1.89 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 6.25 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 8.25 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.66 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); ESIMS 실험치 C17H16N4O2 m/z 309.4 (M+H).
단계 2-3
n-부탄올 (10 mL) 내 5-(피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드 (CXXXI) (65 mg, 0.21 mmol), 5-(3-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXXV) (45 mg, 0.22 mmol) 및 황 (7 mg, 0.22 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜 크루드 3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (CXXXII)을 얻었다. CXXXII를 건조 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 이후 트리에틸실란 (84 μL, 0.52 mmol) 및 TFA (2.5 mL)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고; 잔류물을 물 (10 mL) 내에 취하고, 및 5N NH4OH로 염기화시켰다. 침전물을 여과시키고, 차가운 물로 세척하고 진공 하에서 실온에서 건조시켰다. 크루드 생성물을 DCM (10 mL) 내에 현탁시키고, 가볍게 초음파처리하고 이후 5 분 동안 가열하여 끓였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하고 고체를 여과시키고, DCM로 세척하고 진공 하에서 실온에서 건조시켜 3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3)을 황색 고체로서 얻었다 (53 mg, 0.13 mmol, 62% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.25-7.34 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 8.11-8.21 (m, 1H), 8.23-8.30 (m, 1H), 8.37-8.50 (m, 1H), 8.63-8.70 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 9.02-9.09 (m, 2H), 9.09-9.15 (m, 1H), 13.94 (brs, 1H), 14.59 (s, 1H); ESIMS 실험치 C23H14FN7 m/z 408.1 (M+H).
다음 화합물을 상기 실시예 1에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
N-에틸-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카복사미드 8.
갈색 고체 (4.4 mg, 0.01 mmol, 35.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.23-1.34 (m, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.58 (q, J=5Hz, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.67 (d, J=5Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 14.19 (brs, 1H), 14.75 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C20H16N8O m/z 385.0 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-((4-메틸피레라진-1-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 10.
회색 고체 (62 mg, 0.12 mmol, 73% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.21 (brs, 3H), 2.30-2.47 (m, 8H), 3.59 (s, 2H), 7.21 (d, J=9Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.13-8.29 (m, 2H), 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5Hz, J=1.4Hz, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 9.04 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C29H26FN9 m/z 520.3 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-(4-메틸피레라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 11.
회색 고체 (72 mg, 0.14 mmol, 75% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.16 (brs, 3H), 2.23-2.40 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 4H), 6.84 (d, J=12Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.69 (d, J=2Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.97-9.05 (m, 2H), 13.86 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H24FN9 m/z 506.3 (M+H).
N1-(3-플루오로-5-(2-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 12.
회색 고체 (21 mg, 0.04 mmol, 50% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 6H), 2.40 (brs, 2H), 3.17 (t, J=6Hz, 2H), 5.94 (brs, 1H), 6.48 (d, J=12Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (dd, J=5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 13.83 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H24FN9 m/z 494 (M+H).
4-(3-플루오로-5-(2-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)페닐)모폴린 13.
회색 고체 (38 mg, 0.08 mmol, 77% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.14-3.21 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 4H), 6.86 (d, J=12Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.63 (d, J=10Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (d, J=5Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 2H), 9.04 (s, 1H), 13.87 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H21FN8O m/z 493.1 (M+H).
1-(3-플루오로-5-(2-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 14.
회색 고체 (38 mg, 0.08 mmol, 62.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.10 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 7.20 (brd, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.13 (brd, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J=3Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.90 (s, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H21FN8 m/z 465.3 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-(4-이소프로필피레라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 15.
회색 고체 (41 mg, 0.08 mmol, 57.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (brs, 6H), 2.32-2.41 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 6.84 (brd, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 8.22 (brd, 1H), 8.68 (d, J=5Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.02-9.06 (m, 2H), 13.87 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C30H28FN9 m/z 534.5 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 16.
회색 고체 (24 mg, 0.05 mmol, 33.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.54-1.67 (m, 4H), 2.33-2.47 (m, 4H), 3.69 (brs, 2H), 7.21 (brd, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.12 (brd, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.69 (d, J=5Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.01-9.05 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H23FN8 m/z 491.1 (M+H).
N-(3-플루오로-5-(2-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)벤질)-N-이소프로필프로판-2-아민 17.
백색 고체 (61 mg, 0.12 mmol, 65.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (d, J=6Hz, 12H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (brd, 1H), 8.24 (d, J=8Hz, 2H), 8.67 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C30H29FN8 m/z 521.3 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 19.
황색 고체 (72 mg, 0.14 mmol, 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.79 (brd, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.77 (brd, 2H), 6.81 (brd, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (brd, 1H), 8.68 (d, J=4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 13.92 (brs, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H25FN8 m/z 505.1 (M+H).
3-(7-(3-플루오로-5-(피레라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 21.
황색 고체 (68 mg, 0.14 mmol, 86.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.69-2.77 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 4H), 6.82 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 8.20 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.66 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (s, 2H); ESIMS 실험치 C27H22FN9 m/z 492.4 (M+H).
3-(7-(5-플루오로피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 23.
회색 고체 (69 mg, 0.17 mmol, 93.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.60 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.27 (d, J=8Hz, 1H), 8.64-8.71 (m, 2H), 8.83-8.92 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C22H13FN8 m/z 409.1 (M+H).
5-(피리딘-3-일)-3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 443.
베이지색 고체 (3.4 mg, 0.009 mmol, 40.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.27 (t, J=4Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.22 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.29 (d, J=8Hz, 1H), 8.70 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.09 (d, J=1.5Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 13.87 (s, 1H), 14.60 (s, 1H); ESIMS 실험치 C21H13N7S m/z 396.1 (M+H).
3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 590.
갈색 고체 (39.5 mg, 0.10 mmol, 30.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.31-7.40 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.09 (dt, J=1.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.67 (d, J=4Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 13.36 (brs, 1H), 14.35 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C24H15FN6 m/z 407.2 (M+H).
5-(피리딘-3-일)-3-(4-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 888.
회색 고체 (32.3 mg, 0.08 mmol, 25.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.23 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.16 (d, J=3Hz, 1H), 8.29 (td, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.70 (dd, J=1Hz, J=4.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.34 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.41 (s, 1H), 14.39 (s, 1H); ESIMS 실험치 C22H14N6S m/z 395.1 (M+H).
실시예 2.
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 (2)의 제조가 아래의 반응식 23에 도시된다.
반응식 23
단계 1-2
건조 DMF (20 ml) 내 5-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-카브알데하이드 (XI) (436 mg, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (426 mg, 1.6 mmol), 및 KOAc (412 mg, 4.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 정화하였다. PdCl2(dppf)2 (68 mg, 0.08 mmol)를 상기 용액에 부가하고 다시 아르곤으로 정화하였다. 상기 용액을 아르곤 하 90℃에서 2시간 동안 가열하고 실온 까지 냉각하였다. N-(5-브로모피리딘-3-일)피발아미드 (XVII) (358 mg, 1.4 mmol), 포타슘 포스페이트 (446 mg, 2.1 mmol) 및 물 (2 mL)를 상기 용액에 부가하고 아르곤으로 정화하였다. Pd(PPh3)4를 이후 부가하고 상기 용액을 다시 아르곤으로 정화하였다. 상기 용액을 90℃에서 4시간 동안 아르곤 하 가열하였다. 상기 용액을 셀라이트층을 통해 여과시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 크루드 생성물을 물 내에 현탁시키고, 가볍게 초음파처리하였다. 고체를 여과시키고, 진공 하에서 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM → 3:97 MeOH:DCM)에 의해 정제시켜 N-(5-(3-포르밀-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 (LXV)을 갈색 고체로서 얻었다 (390 mg, 0.96 mmol, 68% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.27 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.94-4.03 (d, J= 11Hz, 1H), 6.25 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 8.44 (t, J=2Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4Hz, J=2Hz, 2H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); ESIMS 실험치 C22H25N5O3 m/z 408 (M+H).
단계 3-4
n-부탄올 (10 mL) 내 N-(5-(3-포르밀-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 (LXV) (75 mg, 0.18 mmol), 황 (64 mg, 0.20 mmol) 및 5-(3-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (XL) (41 mg, 0.20 mmol)의 용액을 밤새 아르곤 하 환류시켰다. 상기 용액을 냉각하고 여과시키고 진공 하에서 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 건조 DCM (5 mL) 내에 취하였다. 트리에틸실란 (72 μL, 0.45 mmol) 이후 TFA (2.5 mL)를 상기 용액에 부가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물을 잔류물에 부가하고, 가볍게 초음파처리하고 5N NH4OH 용액로 염기화시켰다. 형성된 고체를 여과시키고, 차가운 물로 세척하고 실온에서 건조시켰다. 고체를 DCM 내에서 끓이고, 실온까지 냉각하고 가볍게 초음파처리하였다. 고체를 여과시키고, DCM로 세척하고 진공 하에서 건조시키고 N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 (2)을 갈색 고체로서 얻었다 (66 mg, 0.13 mmol, 72% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.22 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H23FN8O m/z 507.5 (M+H).
다음 화합물을 상기 실시예 2에서 기술된 절차에 따라서 제조하였다.
2,2,2-트리플루오로-N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아세트아미드 1.
황색 고체 (22 mg, 0.04 mmol, 92.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.20 (t, 1H), 7.60 (q, J=7Hz, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.94 (brs, 1H), 14.64 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H14F4N8O m/z 519.3 (M+H).
3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(5-(4-메틸피레라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 4.
갈색 고체 (72 mg, 0.14 mmol, 53% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.29 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H), 3.29-3.38 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.58 (q, J=7Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (d, J=11Hz, 1H), 8.41 (d, J=6Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 13.89 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H24FN9 m/z 506.4 (M+H).
5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 5.
갈색 고체 (68 mg, 0.16 mmol, 85% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.51 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.61 (q, J=8Hz, 1H), 8.03 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=2Hz, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS 실험치 C23H15FN8 m/z 423.1 (M+H).
N1-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 6.
갈색 고체 (68 mg, 0.14 mmol, 53% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.26 (s, 6H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 5.91 (brs, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.59 (q, J=8Hz, 1H), 8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.19 (d, J=2Hz, 2H), 8.37 (brd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H24FN9 m/z 494.4 (M+H).
5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민 7.
갈색 고체 (68 mg, 0.15 mmol, 63% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.05 (s, 6H), 7.30 (t, J=7Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (q, J=7Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 13.89 (s, 1H), 14.58 (s, 1H); ESIMS 실험치 C25H19FN8 m/z 451.1 (M+H).
5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-이소프로필피리딘-3-아민 9.
갈색 고체 (79 mg, 0.17 mmol, 68% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.18 (d, J=6Hz, 6H), 3.71 (sep, J=7Hz, 1H), 5.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, J=8Hz, 1H), 7.58 (q, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (d, J=10Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H21FN8 m/z 465.3 (M+H).
1-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 18.
회색 고체 (39 mg, 0.08 mmol, 76.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.25 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.61 (q, J=7Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 13.91 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H21FN8 m/z 465.3 (M+H).
1-(5-(3-(7-(5-플루오로피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 20.
회색 고체 (14 mg, 0.03 mmol, 21.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77-8.90 (m, 2H), 8.95 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.43 (brs, 1H), 13.99 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H20FN9 m/z 466 (M+H).
N-(3-(2-(5-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)-5-플루오로벤질)메탄설폰아미드 22.
회색 고체 (49 mg, 0.09 mmol, 62.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.23 (brs, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 4.32 (d, J=6Hz, 2H), 7.28 (d, J=9Hz, 1H), 7.73 (t, J=8Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.92 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H26FN9O2S m/z 572.0 (M+H).
1-(5-(3-(7-(3-플루오로-5-모폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 24.
회색 고체 (52 mg, 0.09 mmol, 72.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 6.85 (d, J=12Hz, 1H), 7.62 (d, J=10Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.60 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C30H28FN9O m/z 550.5 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 25.
회색 고체 (51 mg, 0.10 mmol, 91.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.91-9.00 (m, 3H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C26H20F3N9 m/z 516.3 (M+H).
3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 27.
베이지색 고체 (13.5 mg, 0.028 mmol, 15.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.75 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 3.84 (brs, 2H), 7.39 (t, J=9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1N), 8.65 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 13.84 (brs, 1H), 14.57 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H23FN8 m/z 491.2 (M+H).
3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 28.
황색 고체 (23 mg, 0.046 mmol, 35.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.28 (t, J=7Hz, 1H), 7.60 (q, J=7Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.39 (brd, J=9Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C29H25FN8 m/z 505.5 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 114.
회색 고체 (6.8 mg, 0.014 mmol, 12.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.81-0.92 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.61 (ABq, J=8Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.91 (brs, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H19FN8O m/z 491.2 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드 128.
갈색 고체 (42.6 mg, 0.08 mmol, 42.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.78 (s, 2H), 7.26 (t, J=7Hz, 1H), 7.34 (t, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=7Hz, 2H), 7.45 (t, J=8.5Hz, 2H), 8.32 (brs, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.75 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (brs, 1H), 10.67 (s, 1H), 14.76 (s, 1H); ESIMS 실험치 C31H21FN8O m/z 541.4 (M+H).
1-사이클로펜틸-N-((5-(3-(7-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 142.
갈색 고체 (6.4 mg, 0.012 mmol, 7.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.13-1.26 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 4H), 1.58-1.76 (m, 2H), 2.56 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.03 (quin, J=7.5Hz, 1H), 3.93 (brs, 2H), 7.40 (t, J=9Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (brs, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.88 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); ESIMS 실험치 C30H27FN8 m/z 519.1 (M+H).
158
N-(5-(3-(7-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부티르아미드 158.
갈색 고체 (36.4 mg, 0.074 mmol, 40.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.92-1.02 (m, 3H), 1.69 (brs, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (d, J=13Hz, 1H), 8.91 (t, J=6.5Hz, 2H), 8.99 (s, 2H), 10.31 (s, 1H), 13.84 (s, 1H), 14.48-14.63 (m, 1H); ESIMS 실험치 C27H21FN8O m/z 493.4 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(7-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 176.
어두운 갈색 고체 (24.5 mg, 0.055 mmol, 28.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.26 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 7.59 (dd, J=5.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.73 (brs, 2H), 8.91 (brs, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (brs, 2H), 9.49 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H21N9 m/z 448.1 (M+H).
5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 178.
갈색 고체 (1.2 mg, 0.002 mmol, 0.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.36-1.79 (m, 6H), 2.42-251 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.60 (dd, J=7.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.66 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (brs, 3H), 9.58 (brs, 1H), 13.94 (s, 1H), 14.64 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H25N9 m/z 488.3 (M+H).
3,3-디메틸-N-(5-(3-(7-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 179.
갈색 고체 (4.1 mg, 0.008 mmol, 4.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.07 (s, 9H), 2.30 (s, 2H), 7.65 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 14.71 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H25N9O m/z 504.3 (M+H).
N-(5-(3-(7-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로헥산카복사미드 185.
갈색 고체 (16.2 mg, 0.03 mmol, 18.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.20-1.38 (m, 3H), 1.47 (dq, J=2.5Hz, J=12Hz, 2H), 1.69 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.81 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.90 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.43 (tt, J=3.5Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.64 (dd, J=4.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (brs, 3H), 8.96 (brs, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.41 (brs, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.98 (brs, 1H), 14.63 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H25N9O m/z 516.3 (M+H).
5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 192.
베이지색 고체 (25.6 mg, 0.06 mmol, 71.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.42 (s, 3H), 7.49 (d, J=5Hz, 1H), 8.34 (brs, 2H), 8.55 (d, J=5Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (d, J=4.5Hz, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 13.99 (brs, 1H), 14.63 (s, 1H), ; ESIMS 실험치 C23H16N8 m/z 405.2 (M+H).
N-이소프로필-5-(3-(7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 198.
갈색 고체 (1.3 mg, 0.003 mmol, 1.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.04 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.76 (sep, J=6.5Hz, 1H), 6.06 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.06 (d, J=2Hz, 1H), 8.21 b(s, 1H), 8.40 (brs, 2H), 8.69 (d, J=6Hz, 2H), 8.83 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 14.03 (brs, 1H), 14.60 (s, 1H); ESIMS 실험치 C25H21N9 m/z 448.0 (M+H).
N-벤질-1-(5-(3-(7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 209.
베이지색 고체 (17.2 mg, 0.034 mmol, 33.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.01 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.30 (t, J=7Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.33 (d, J=5Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (dd, J=1.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.76 (d, J=6Hz, 2H), 9.15 (s, 2H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C30H23N9 m/z 510.2 (M+H).
N-(5-(3-(7-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로부탄카복사미드 229.
갈색 고체 (8.5 mg, 0.017 mmol, 5.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.82-1.93 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.95 (dt, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (d, J=1Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.20 (s, 1H), 13.05 (brs, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H21N9O m/z 488.2 (M+H).
5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b] 피리딘-5-일)피리딘-3-아민 238.
갈색 고체 (7.5 mg, 0.018 mmol, 8.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.61 (brs, 6H), 3.49 (brs, 4H), 5.65 (brs, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 13.04 (s, 1H), 14.36 (s, 1H); ESIMS 실험치 C22H21N9 m/z 412.3 (M+H).
N-((5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄아민 241.
갈색 고체 (9.9 mg, 0.022 mmol, 11.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.08 (t, J=7Hz, 3H), 1.60 (brs, 6H), 2.61 (q, J=7Hz, 2H), 3.48 (brs, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.67 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.89 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 12.95 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H27N9 m/z 454.2 (M+H).
N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드 246.
갈색 고체 (33.1 mg, 0.064 mmol, 37.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.60 (brs, 6H), 3.49 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (t, J=7Hz, 2H), 7.65 (t, J=7Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 2H), 8.58 (t, J=2Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H25N9O m/z 516.4 (M+H).
3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 249.
베이지색 고체 (26.5 mg, 0.055 mmol, 30.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.61 (brs, 6H), 1.74 (brs, 4H), 2.54 (brs, 4H), 3.49 (brs, 4H), 3.76 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 12.99 (s, 1H), 14.37 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H29N9 m/z 480.1 (M+H).
N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 254.
황색-백색 고체 (8.6 mg, 0.018 mmol, 8.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.82-0.92 (m, 4H), 1.61 (brs, 6H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.49 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.71 (d, J=2Hz, 1H), 8.88 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H25N9O m/z 480.1 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-메틸피레라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)펜탄아미드 305.
갈색 고체 (30.4 mg, 0.06 mmol, 33.7% 수율). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.46 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.74 (quin, J=7.5Hz, 2H), 2.48 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.19 (brs, 4H), 3.72 (brs, 4H), 6.94 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=1.5Hz, 1H); ESIMS 실험치 C27H30N10O m/z 511.5 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-메틸피레라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로헥산카복사미드 309.
갈색 고체 (25.9 mg, 0.05 mmol, 28.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.45 (dq, J=3Hz, J=12Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.78 (d, J=12Hz, 2H), 1.87 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.34-2.45 (m, 4H), 2.66 (brs, 4H), 3.52 (brs, 4H), 6.73 (s, 1H), 8.42 (t, J=2Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 14.42 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H32N10O m/z 537.4 (M+H).
5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N-이소프로필피리딘-3-아민 325.
갈색 고체 (11.8 mg, 0.032 mmol, 16.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 3.75 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.5Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.01 (brs, 1H), 13.63 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C20H18N8 m/z 370.9 (M+H).
1-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N-벤질메탄아민 336.
베이지색 고체 (12.0 mg, 0.028 mmol, 27.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.33 (t, J=8Hz, 2H), 7.40 (d, J=7Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.61 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (dd, J=2Hz, J=6.5Hz, 3H), 13.60 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H20N8 m/z 433.1 (M+H).
N,N-디메틸-5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 346.
갈색 고체 (5.8 mg, 0.013 mmol, 6.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.14 (s, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=3Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.5Hz, 1H), 14.83 (s, 1H); ESIMS 실험치 C23H18N8S m/z 439.1 (M+H).
352
N,N-디메틸-1-(5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 352.
어두운 갈색 고체 (24.4 mg, 0.054 mmol, 28.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.28 (s, 6H), 3.62 (brs, 2H), 7.74 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.80 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C24H20N8S m/z 453.0 (M+H).
5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 354.
갈색 고체 (17.8 mg, 0.04 mmol, 52.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.52 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.63 (s, 2H), 7.74 (dd, J=3Hz, J=4.5Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H24N8S m/z 493.3 (M+H).
N-(5-(3-(7-(푸린-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 373.
갈색 고체 (21.6 mg, 0.045 mmol, 25.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.43 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.83 (brs, 2H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H22N8O2 m/z 479.0 (M+H).
N-(5-(3-(7-(푸린-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드 376.
갈색 고체 (49.9 mg, 0.10 mmol, 58.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.47 (brs, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7Hz, 1H), 7.86 (t, J=2Hz, 1H), 8.06 (d, J=8Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (brs, 1H), 8.93 (brs, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 14.74 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H18N8O2 m/z 499.3 (M+H).
N-(5-(3-(7-(푸린-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부티르아미드 382.
갈색 고체 (32.2 mg, 0.069 mmol, 38.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 1.67 (sex, J=7Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.86 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.01 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS 실험치 C25H20N8O2 m/z 465.0 (M+H).
N-(5-(3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 440.
어두운 갈색 고체 (33.7 mg, 0.07 mmol, 38.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.17 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.48 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.29 (dd, J=4Hz, J=5Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS 실험치 C24H18N8OS m/z 466.9 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 452.
베이지색 고체 (100.3 mg, 0.22 mmol, 29.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.69 (d, J=5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C24H20N8S m/z 453.1 (M+H).
N-(5-(3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 458.
어두운 황색 고체 (15 mg, 0.03 mmol, 36.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.90 (d, J=6Hz, 4H), 1.90 (quin, J=6Hz, 1H), 7.27 (t, J=5Hz, 1H), 7.66 (d, J=5Hz, 1H), 8.22 (d, J=3Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS 실험치 C25H18N8OS m/z 479.1 (M+H).
1-사이클로펜틸-N-((5-(3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 463.
갈색 고체 (15.0 mg, 0.03 mmol, 17.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.12-1.21 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.01 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.52 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.71 (d, J=5Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.5Hz, 1H); ESIMS 실험치 C28H26N8S m/z 507.1 (M+H).
N-((5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄아민 547.
갈색 고체 (9.4 mg, 0.02 mmol, 10.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.06 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.60 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (d, J=11Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.43 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H22FN7 m/z 464.0 (M+H).
5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)-N-이소프로필피리딘-3-아민 551.
어두운 황색 고체 (15.6 mg, 0.03 mmol, 17.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.19 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.72 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5Hz, J=2.5Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (q, J=8Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.12 (d, J=8Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.41 (s, 1H), 14.35 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H22FN7 m/z 464.2 (M+H).
1-(5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 552.
갈색 고체 (23.6 mg, 0.051 mmol, 26.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 7.24 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2Hz, J=11.5Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.43 (brs, 1H), 14.39 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C27H22FN7 m/z 464.3 (M+H).
3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 554.
밝은 갈색 고체 (57.4 mg, 0.11 mmol, 43.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.39 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.22 (dt, J=3Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.78 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=11Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.11 (d, J=2Hz, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C30H26FN7 m/z 504.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)펜탄아미드 557.
갈색 고체 (36.9 mg, 0.073 mmol, 41.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.38 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.64 (quin, J=7.5Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.17 (dt, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 8.16 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 13.44 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H24FN7O m/z 506.3 (M+H).
N-(5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로펜탄카복사미드 560.
갈색 고체 (14.8 mg, 0.029 mmol, 16.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.55-1.64 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.88 (quin, J=8Hz, 1H), 7.16 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2Hz, J=10Hz, 1H), 8.55 (t, J=2Hz, 1H), 8.71 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C30H24FN7O m/z 518.0 (M+H).
N-(5-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로헥산카복사미드 561.
갈색 고체 (14.0 mg, 0.026 mmol, 15.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.46 (dq, J=3Hz, J=12.5Hz, 2H), 1.68 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.80 (dd, J=2.5Hz, J=11.5Hz, 2H), 1.90 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.42 (tt, J=3.5Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.19 (d, J=7Hz, 1H), 8.32 (d, J=10.5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C31H26FN7O m/z 532.2 (M+H).
N-(5-(3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드 573.
갈색 고체 (37.9 mg, 0.072 mmol, 42.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50 (brd, J=6.5Hz, 1H), 7.55 (brd, J=7.5Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.40 (brs, 2H), 8.79 (brs, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 13.39 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C31H20FN7O m/z 526.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 581.
갈색 고체 (34.5 mg, 0.07 mmol, 40.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.85-0.96 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.50 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1H), 8.39 (brs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (d, J=1.5Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.38 (brs, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H20FN7O m/z 490.2 (M+H).
586
1-사이클로펜틸-N-((5-(3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 586.
갈색 고체 (13.8 mg, 0.027 mmol, 15.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.11-1.23 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.04 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.58 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.36 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.50 (d, J=7Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.42 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.97 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.38 (brs, 1H), 14.36 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C31H28FN7 m/z 518.0 (M+H).
N-(5-(3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 594.
갈색 고체 (54.7 mg, 0.108 mmol, 61.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.32 (s, 9H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.41 (dd, 6Hz, J=9Hz, 2H), 8.67 (t, J=2Hz, 1H), 8.74 (d, J=2Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.38 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H24FN7O m/z 506.0 (M+H).
N-(5-(3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드 595.
베이지색 고체 (15.5 mg, 0.029 mmol, 15.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.78 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.29-7.42 (m, 6H), 7.52-7.61 (m, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.51 (t, J=2Hz, 1H), 8.66 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5Hz, 1H), ABq, J=2Hz, J=11Hz, 2H), 10.61 (s, 1H), 13.34 (s, 1H), 14.36 (s, 1H); ESIMS 실험치 C32H22FN7O m/z 540.3 (M+H).
3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 599.
베이지색 고체 (6.2 mg, 0.013 mmol, 7.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.73 (brs, 4H), 2.54 (brs, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C29H24FN7 m/z 490.0 (M+H).
N-(5-(3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부티르아미드 602.
갈색 고체 (31.9 mg, 0.065 mmol, 35.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (t, J=7Hz, 3H), 1.69 (sex, J=7Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.59 (d, J=7Hz, 1H), 8.09 (t, J=7Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.30 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.37 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H22FN7O m/z 492.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로부탄카복사미드 605.
베이지색 고체 (60.3 mg, 0.12 mmol, 35.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.81-1.91 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.59 (dd, J=1.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.10 (dt, J=2Hz, J=7.5Hz, 1H), 8.53 (t, J=2Hz, 1H), 8.64 (d, J=2Hz, 1H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 8.92-8.97 (m, 2H), 10.16 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.37 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H22FN7O m/z 504.2 (M+H).
N,N-디메틸-5-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 616.
갈색 고체 (11.4 mg, 0.026 mmol, 13.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.09 (s, 6H), 7.59 (d, J=4.58Hz, 2H), 7.72 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 2H), 8.03 (brs, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.81 (brs, 2H), 13.79 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H20N8 m/z 433.0 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 621.
어두운 갈색 고체 (19.6 mg, 0.044 mmol, 23.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 7.36 (t, J=8Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.58 (d, 1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.36 (brs, 1H), 14.33 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C26H22N8 m/z 447.2 (M+H).
5-(3-(4-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일)피리딘-3-아민 635.
갈색 고체 (3.3 mg, 0.008 mmol, 4.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.65 (brs, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.73 (d, J=5Hz, 2H), 8.93 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.39 (s, 1H); ESIMS 실험치 C23H16N8 m/z 405.1 (M+H).
5-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 637.
갈색 고체 (6.8 mg, 0.017 mmol, 18.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 7.42 (t, J=4.5Hz, 1H), 7.49 (d, J=5Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.5Hz, 3H), 8.30 (d, J=6Hz, 2H), 8.55 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.5Hz, 2H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 8.89 (d, J=2Hz, 1H), 13.49 (s, 1H), 14.42 (s, 1H); ESIMS 실험치 C24H17N7 m/z 404.2 (M+H).
N-이소프로필-5-(3-(4-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 643.
갈색 고체 (2.9 mg, 0.06 mmol, 3.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 3.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.63.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.6 (dd, J=15Hz, J=7.5Hz, 2H), 8.05 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=6Hz, 2H), 8.68 (d, J=6Hz, 2H), 8.97 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 13.49 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H22N8 m/z 447.0 (M+H).
3,3-디메틸-N-(5-(3-(4-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 647.
베이지색 고체 (1.2 mg, 0.002 mmol, 1.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.08 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 7.42 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (d, J=6Hz, 2H), 8.74 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.52 (s, 1H), 14.45 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H26N8O m/z 503.3 (M+H).
N-벤질-1-(5-(3-(4-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 654.
베이지색 고체 (26.1 mg, 0.051 mmol, 51.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (t, J=7Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.18 (d, J=2Hz, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.42 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C31H24N8 m/z 509.6 (M+H).
5-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 680.
베이지색 고체 (26.4 mg, 0.052 mmol, 30.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.30 (quin, J=7Hz, J=8Hz, 2H), 2.84 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.97 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.13 (d, J=6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H), 14.47 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H22F2N8 m/z 509.4 (M+H).
N-(5-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드 691.
갈색 고체 (14.8 mg, 0.029 mmol, 16.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.74 (brs, 6H), 3.56 (brs, 4H), 6.53 (brd, J=7Hz, 1H), 7.02 (brd, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 14.26 (s, 1H); ESIMS 실험치 C30H26N8O m/z 515.2 (M+H).
N-(5-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)펜탄아미드 698.
갈색 고체 (47.0 mg, 0.095 mmol, 53.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.36 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.55-167 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.59 (brs, 4H), 6.56 (brs, 1H), 7.04 (brs, 1H), 7.10 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.06 (brs, 1H), 14.27 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H30N8O m/z 495.4 (M+H).
N-(5-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로펜탄카복사미드 701.
갈색 고체 (3.9 mg, 0.008 mmol, 4.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.54-1.63 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.87 (quin, J=6.5Hz, 1H), 3.58 (t, J=5Hz, 4H), 6.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 8.64 (t, J=2Hz, 1H), 8.71 (dd, J=3.5Hz, J=2Hz, 2H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 14.25 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H30N8O m/z 507.1 (M+H).
1-사이클로펜틸-N-((5-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 704.
갈색 고체 (10.1 mg, 0.02 mmol, 11.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.15-1.25 (m, 2H), 1.43-1.83 (m, 12H), 2.04 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.63 (d, J=6Hz, 2H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.97 (brs, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 13.05 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C30H34N8 m/z 507.0 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d] 이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 719.
밝은 갈색 고체 (12.3 mg, 0.027 mmol, 14.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.58 (brs, 1H), 14.44 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H23N9 m/z 450.2 (M+H).
N-(5-(3-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로헥산카복사미드 728.
갈색 고체 (30.7 mg, 0.06 mmol, 35.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.45 (dq, J=2.5Hz, J=12Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.78 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.88 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (tt, J=3Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=2Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.47 (t, J=2Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.5Hz, 2H), 8.87 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.59 (s, 1H), 14.46 (s, 1H); ESIMS 실험치 C29H27N9O m/z 518.4 (M+H).
N-((5-(3-(4-(4-메틸피레라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄아민 738.
갈색 고체 (15.2 mg, 0.033 mmol, 17.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.07 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 6H), 3.63 (brs, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 13.08 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C26H29N9 m/z 468.2 (M+H).
N-(5-(3-(4-(4-메틸피레라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로부탄카복사미드 752.
어두운 황색 고체 (4.1 mg, 0.008 mmol, 2.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.78-1.89 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.58 (brs, 4H), 3.63 (brs, 4H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.69 (d, J=2Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 14.27 (s, 1H); ESIMS 실험치 C28H29N9O m/z 507.9 (M+H).
5-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(4-메틸피레라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 758.
베이지색 고체 (39.6 mg, 0.075 mmol, 43.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.27 (quin, J=8.5Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.61 (brs, 4H), 2.78 (t, J=7Hz, 2H), 2.96 (t, J=13Hz, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (t, J=8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 13.08 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C28H29F2N9 m/z 530.4 (M+H).
5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 피리딘-3-아민 761.
갈색 고체 (7.9 mg, 0.024 mmol, 11.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 6.01 (brs, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (brs, 2H), 8.05 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 13.24 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS 실험치 C18H13N7 m/z 327.6 (M+H).
5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민 765.
갈색 고체 (19.6 mg, 0.055 mmol, 28.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.09 (s, 6H), 7.25 (dd, J=3Hz, J=6Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.5Hz, 2H), 8.22 (d, J=3Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C20H17N7 m/z 356.0 (M+H).
N-(5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 피리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드 774.
갈색 고체 (22.3 mg, 0.05 mmol, 30.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.07 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.68 (brs, 2H), 8.46 (t, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 14.47 (s, 1H); ESIMS 실험치 C24H23N7O m/z 426.2 (M+H).
1-(5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일) 피리딘-3-일)-N-벤질메탄아민 781.
베이지색 고체 (21.0 mg, 0.049 mmol, 48.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.33 (t, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.89 (d, J=2Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 13.17 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C26H21N7 m/z 432.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 785.
갈색 고체 (33.5 mg, 0.072 mmol, 38.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.17 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.46 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 8.65 (t, J=2Hz, 1H), 8.68 (dd, J=1Hz, J=3Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 2H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C25H19N7OS m/z 466.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)이소부티르아미드 793.
갈색 고체 (17.0 mg, 0.035 mmol, 19.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.20 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.71 (sep, J=6.5Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.14 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.66 (d, J=2Hz, 1H), 8.68 (d, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.12 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H21N7OS m/z 479.8 (M+H).
N,N-디메틸-1-(5-(3-(4-(티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 797.
갈색 고체 (26.7 mg, 0.059 mmol, 31.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.25 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.5Hz, J=3Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H), 14.38 (brs, 1H); ESIMS 실험치 C25H21N7S m/z 452.1 (M+H).
5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 799.
베이지색 고체 (55.8 mg, 0.11 mmol, 43.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.42 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.49 (d; J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=7Hz, 1H), 7.68 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1Hz, J=5,5Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1Hz, J=3Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.38 (s, 1H) ESIMS 실험치 C28H25N7S m/z 492.2 (M+H).
803
N-(5-(3-(4-(티오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로판카복사미드 803.
황색-백색 고체 (20.2 mg, 0.04 mmol, 56.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.85-0.95 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.35 (brs, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C26H19N7OS m/z 478.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(푸린-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 818.
갈색 고체 (36.0 mg, 0.075 mmol, 42.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.30 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.35 (d, J=1Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.59 (t, J=2Hz, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H),9.11 (d, J=2Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.32 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H23N7O2 m/z 478.1 (M+H).
N-(5-(3-(4-(푸린-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)부티르아미드 827.
갈색 고체 (29.6 mg, 0.064 mmol, 36.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.96 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.68 (sex, J=7.5Hz, 2H), 2.39 (t, J=7Hz, 1H), 7.29 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.79 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.57 (d, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.98 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.32 (s, 1H), 14.40 (s, 1H), ; ESIMS 실험치 C26H21N7O2 m/z 464.2 (M+H).
5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 898.
베이지색 고체 (15.4 mg, 0.032 mmol, 17.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.74 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H), 3.80 (brs, 2H), 7.23 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=1Hz, J=3.5Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.32 (d, J=2Hz, 1H), 13.42 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS 실험치 C27H23N7S m/z 478.0 (M+H).
실시예 3.
아래에 기술된 Wnt 활성에 대한 어세이 절차를 사용하는 상기 합성된 화합물을 선별하였다.
리포터 세포주는 암 세포주 (예를 들어, 대장암)의 세포를 반딧불이 루시페라제 유전자의 발현을 지시하는 wnt-응답성 프로모터을 포함하는 렌티바이러스 구축물을 사용하여 안정하게 형질도입함에 의해 생성될 수 있다.
SP5 프로모터 유래 8개의 TCF/LEF 결합 부위를 가지는 SP5 프로모터가 반딧불이 루시페라제 유전자의 상류에 결합된 렌티바이러스 구축물을 제조할 수 있다. 렌티바이러스 구축물은 또한 선택가능 마커로서 하이그로마이신 내성 유전자를 포함할 수 있다. SP5 프로모터 구축물은 절단된 APC 단백질을 생성하여 β-카테닌의 축적 조절해제를 유발하는 돌연변이화된 APC 유전자을 가지는 대장암 세포주인 SW480 세포를 형질도입하기 위해 사용될 수 있다. 활성화를 위해 β-카테닌을 요구하지 않는 SV40 프로모터의 제어 하에서 루시페라제 유전자를 함유하는 또다른 렌티바이러스 구축물을 사용하여 대조 세포주를 생성할 수 있다.
리포터 구축물을 보유하는 배양된 SW480 세포를 96 웰 또는 384 웰 플레이트 내로 웰 당 대략 10,000 세포 분포시킬 수 있다. 작은 분자 화합물 라이브러리로부터의 화합물을 이후 10 마이크로몰 최고 농도를 사용하여 하프-로그 희석으로 웰에 부가할 수 있다. 각각의 세포 타입에 대한 일련의 제어 웰에는 오로지 완충액 및 화합물 용매만을 넣는다. 화합물 부가 24 내지 40 시간 후, 루시페라제에 대한 리포터 활성을, 예를 들면, BrightGlo 발광 시약 (Promega) 및 Victor3 플레이트 리더 (Perkin Elmer)의 부가에 의해 분석할 수 있다. 판독은 DMSO 만으로 처리된 세포로 표준화될 수 있고, 표준화된 활성은 이후 IC50 계산에 사용될 수 있다. 표 2는 본발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다.
실시예 3.
뼈/연골 질환의 치료를 위한 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 비경구 현탁액의 제조.
0.5% CMC/0.05% tween 80 내 220 μg/mL 현탁액의 제조는 597 g ± 1 g의 Gibco 1X PBS를 1 L 유리 병 내로 넣음으로써 시작한다. 1 mL 살균 시린지를 사용하여, 0.3 mL의 Tween 80을 측정한다. 중량 보트에서 3 g ± 0.1 g의 카복시메틸 셀룰로스 7LXF PH (CMC)을 측정한다. Tween80/PBS 용액과 혼합하고 CMC를 PBS/Tween 혼합물을 함유하는 상기 1 L 병 내로 천천히 뿌린다 (필요시 혼합 속도를 증가시킨다). 일단 시각적으로 분산되고 중합체가 수화되면, 가열판 상에서 용기를 가열하여 상전환(혼탁)을 촉진시킨다. 일단 용액을 만졌을 때 차갑고, NLT 120 mL을 250 mL 유리 병 내로 여과한다. 27 mg의 식 (I) 또는 (II) 화합물을 칭량하고 120 g의 여과 CMC/tween 용액의 보조제와 함께 혼합하여 현탁한다. 2 mL schott 유리 바이알 및 13 mm Flurotec 코팅 스토퍼 (West Pharma)을 충전하고 260℉에서 NLT 25 분 동안 바이알을 오토클래브한다.
실시예 4.
식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 비경구 제조물의 제조.
10 mg의 식 (I) 또는 (II)의 화합물 (또는 그의 염)을 10 mL의 프로필렌 글리콜 (USP 등급)의 보조제를 써서 용해시키고, 무균 기술을 사용하여, millex GP 시린지 필터를 사용하여 살균 유리 (타입 II) 용기 내로 상기 용액을 살균 여과한다. 비경구 투여 전, 프로필렌 글리콜 내 10mL의 상기 용액을 90 mL의 살균 물을 함유하는 바이알에 부가하고, 잘 혼합한다.
실시예 5.
식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 유리체내 주사제용 현탁액의 제조 .
10 mg의 미분화된 식 (I) 또는 (II)의 화합물 (5 μm의 평균 입자 크기)을 칭량하고 PBS (Gibco, pH 7.4) 내에 용해시킨 0.5% 카복시메틸 셀룰로스 (Aqualon 7LXF) 및 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda)의 100 mL 용액에 혼합하면서 천천히 부가한다. 최종 현탁액을 2 mL 유리를 바이알에 넣고 오토클래빙에 의해 최종적으로 살균한다.
미분화 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 가열 살균하고 PBS (Gibco, pH 7.4) 내에 용해시킨 0.5% 카복시메틸 셀룰로스 (Aqualon 7LXF) 및 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda)의 살균 여과 용액과 무균 혼합하는 것도 또한 고려된다.
토끼에서의 유리체내 주사제를 위해 30G 니들 및 대략 50 μL 부피를 사용하여 투여를 수행한다.
실시예 6.
식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 중이내 주사제용 조성물.
10 mg의 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 100 mL의 프로필렌 글리콜 (USP grade)의 보조제와 함께 용해시키고, 무균 기술을 사용하여, millex GP 시린지 필터을 사용하여 살균 유리 (타입 II) 용기 내로 상기 용액을 살균 여과한다. 비경구 투여 전, 프로필렌 글리콜 내 10mL의 상기 용액을 90 mL의 살균 물을 함유하는 바이알에 부가하고, 잘 혼합한다.
내창 막을 표적으로 하는 중이내 주사제를 위해 25G 니들 및 대략 200 μL 부피를 사용하여 투여를 수행한다.
실시예 7.
특발성 폐섬유증 (IPF)에 대한 일차 스크리닝 어세이.
형질전환된 인간 기관지 상피 세포주 (NL-20)에서의 β-카테닌계 리포터 어세이에서 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 선별하였다. 표 4에 나타낸 결과는 식 (I) 또는 (II)의 화합물이 이들 세포에서 β-카테닌 활성을 저해할 수 있어서, 특발성 폐섬유증 (IPF)의 치료를 위한 약물 작용 메커니즘을 뒷받침한다는 것을 입증하였다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 작은 분자 β-카테닌 저해제인 ICG-001보다 상당히 더 강력하다 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A (2010), 107(32), 14309-14314].
| 화합물 | NL-20 β-카테닌 리포터 어세이 (IC 50 , mM) | 화합물 | NL-20 β-카테닌 리포터 어세이 (IC 50 , mM) |
| ICG-001 (β-카테닌 저해제) | 7 | 11 | 0.21 |
| 5 | 0.175 | 12 | 0.31 |
| 7 | 1.9 | 14 | 2.03 |
| 9 | 0.067 | 18 | 0.44 |
| 10 | 0.247 | 452 | 1.09 |
실시예 8.
폐섬유증의 치료를 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 폐 전달용 조성물의 제조.
100 mg의 식 (I) 또는 (II)의 화합물 (또는 그의 염)을 칭량하고 1.5% 덱스트로스 (또는 락토스) + 0.05% 틸옥사폴의 100 mL 용액에 혼합하면서 천천히 부가하였다. 최종 용액은 millex GP 시린지 필터를 사용하여 상기 용액을 살균 여과한다.
제트 분무기 (Pari LC plus) 또는 에어로도스(Aerodose) 분무기를 사용하여 투여를 수행한다.
C57Bl/6 마우스를 15 LPM의 흐름 속도에서 노즈-온리 체임버(nose-only chamber) (CH Technology)를 통해 30 분 동안 투여하고, 포트 중 하나 내에 배치된 7 단계 충격기 (1 LPM)에 의해 입자 크기 분포 및 투여량을 측정하였다. 1.8 μm GSD를 가지는 1.2 μm의 평균 에어로졸 입자 크기 및 1.5 μM/분/마우스의 투여 속도가 얻어졌다.
0.5 mg/mL의 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 희석 제제를 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 C57Bl/6 마우스에 10분 및 30 분 동안 분무하였다. 블레오마이신은이다 인간에서 폐섬유증을 유발하는 것으로 나타난 화학 요법 약품이다. 그 결과 동물에서 폐섬유증을 유도 및 연구하는 연구 툴로서 널리 사용되게 되었다 [Walters, D.M. 및 Kleeberger, S.R., " Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis " Current Protocols in Pharmacology (2008) Chapter 5: Unit 5.46, 1-17]. 수컷 C57Bl/6 마우스를 마취하고 2U/kg 블레오마이신 (Henry Schien)를 구인두내로 투여하였다. 7일 후, 상기 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 20 LPM의 흐름 속도에서 매일 30 분 동안 13일간 노즈-온리 체임버 (CH Technology)를 통해 전달하였다. 마지막 투여, 13일 후, 동물을 희생시키고 그 폐를 10% 완충 포르말린으로 관류시키고 조직 검사용으로 처리하였다. 혈장을 채취하고 공개된 질병 바이오마커인 MMP-7, TIMP-1 및 TGF-β, l을 ELISA에 의해 평가하였다 [British Journal of Pharmacology (2010), 160(7), 1699-1713; American journal of respiratory and critical care medicine (2012), 185(1), 67-76]. 폐의 H&E 부분 및 폐섬유증을 평가하기 위해 Ashcroft 시스템에 따라 맹검 방식으로 채점하였다 [Biotechniques (2008), 44(4), 507-517]. 폐섬유증 및 혈장 바이오마커의 감소가 화합물-처치 동물에서 입증되었다 (표 6).
실시예 9.
식 (I) 또는 (II)의 화합물을 사용한 약물-용출 물질의 현탁액의 제조.
용액 1 (활성을 함유하는 PLGA): 425mg의 PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) + 4.5 mg의 식 (I) 또는 (II)의 화합물 + 4mL의 디클로로메탄을 칭량하고, 잘 혼합하여 녹인다.
용액 2 (1% PVA 용액): 40 mL의 DI 물을 부가, 이후 413 mg의 폴리비닐 알콜 (Sigma 87-89% 가수분해됨, PN 363170-25)을 부가하고, 혼합하여 녹이고 이후 0.22 μ PES 시린지 필터 (Milli포어 Millex GP)을 통해 살균 여과한다.
PLGA 마이크로입자 형성: 20 mL의 용액 2를 혼합 (고속 혼합)하면서 깨끗한 살균 용기 내로 부가하고, 전체 4 mL의 용액 1 내지 용액 2를 천천히 부가한다.
본명세서에서 사용된 용어 "을 포함하는(comprising)"은 "을 포함하는(including)," "을 함유하는(containing)," 또는 "을 특징으로 하는(characterized by)"과 동의어이고 포함적 또는 개방-말단이고 부가적, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
Claims (65)
- 식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
여기서:
R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H;
R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q;
단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
택일적으로, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있고;
R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18는 저급 알킬;
A는 N 또는 C;
단 A이 N이면 그러면 R2는 없음;
각각의 q는 1 내지 5의 정수;
각각의 n는 0 또는 1의 정수; 그리고
단 식 I는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아님:
- 제 1항에 있어서, 아릴은 페닐인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 헤테로아릴은 피리디닐인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 .
- 제 1항에 있어서, R2는 H, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -NHC(=O)R11 및 -(C1-9 알킬)nN(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고 R1 및 R3는 둘 다 H인 화합물.
- 제 5항에 있어서, R2는 -CH2N(R9)2 또는 -N(R9)2인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R9는 H, Me, Et, -CH2페닐 및 -CH2카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제 5항에 있어서, R2는 -NHC(=O)R11인 화합물.
- 제 8항에 있어서, R11는 -C1-5 알킬, 카보사이클릴, 페닐(R6)q, 및 -CH2페닐(R6)q로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐(R13)q인 화합물.
- 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -헤테로사이클릴(R14)q인 화합물.
- 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -헤테로아릴(R15)q인 화합물.
- 제 10항에 있어서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 부착된 하나의 치환기인 화합물.
- 제 10항에 있어서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 각각 부착된 두 개의 치환기이고 -(CH2)nN(R5)2 또는 -(CH2)nNHSO2R18인 화합물.
- 제 11항에 있어서, 헤테로사이클릴은 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R14는 H 또는 Me인 화합물.
- 제 12항에 있어서, 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티오페닐 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R15는 저급 알킬 또는 할라이드인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 구조를 가지는 화합물:
- 식 II의 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
II
여기서:
R1 및 R2는 H, 저급 알킬, 할라이드, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-9 알킬)n헤테로아릴(R7)q, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2, -OR10 및 -NHC(=O)R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 H, 할라이드 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1, R2 및 R3 중 적어도 두 개는 H;
R4 및 R5는 H, -C(=O)N(R12)2, -아릴(R13)q, -헤테로사이클릴(R14)q, 및 -헤테로아릴(R15)q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H;
각각의 R6는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, -C1-9 알킬, 할라이드, CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, -C1-9 알킬, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴 및 -(C1-9 알킬)N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
택일적으로, 두 개의 인접한 R9 또는 두 개의 인접한 R12는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릴(R17)q을 형성할 수 있고;
R10는 H, -CF3, -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11는 -(C1-3 알킬)n아릴(R6)q, -(C1-3 알킬)n카보사이클릴, -C1-9 알킬 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13는 아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 할라이드, -CF3, CN, -(C1-3 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 헤테로아릴 링에 부착된 치환기이고 H, 저급 알킬, 할라이드, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3 알킬), -(C1-9 알킬)nN(R9)2 및 -(C1-9 알킬)nNHSO2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16는 H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17는 헤테로사이클릴 링에 부착된 치환기이고 H, -(C1-9 알킬)n아릴(R6)q, 및 -C1-9 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R18는 저급 알킬;
A는 N 또는 C;
단 A이 N이면 그러면 R2는 없음;
각각의 q는 1 내지 5의 정수;
각각의 n는 0 또는 1의 정수; 그리고
단 식 II는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조가 아님:
- 제 18항에 있어서, 아릴은 페닐인 화합물.
- 제 18항에 있어서, 헤테로아릴은 피리디닐인 화합물.
- 제 18항에 있어서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 18항에 있어서, R2는 H, -(C1-9 알킬)n헤테로사이클릴(R8)q, -NHC(=O)R11 및 -(C1-9 알킬)nN(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고 R1 및 R3는 둘 다 H인 화합물.
- 제 22항에 있어서, R2는 -CH2N(R9)2 또는 -N(R9)2인 화합물.
- 제 23항에 있어서, R9는 H, Me, Et, -CH2페닐 및 -CH2카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제 22항에 있어서, R2는 -NHC(=O)R11인 화합물.
- 제 25항에 있어서, R11는 -C1-5 알킬, 카보사이클릴, 페닐(R6)q, 및 -CH2페닐(R6)q로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐(R13)q인 화합물.
- 제 23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -헤테로사이클릴(R14)q인 화합물.
- 제 23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -헤테로아릴(R15)q인 화합물.
- 제 27항에 있어서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 부착된 하나의 치환기인 화합물.
- 제 27항에 있어서, R13는 불소 원자를 포함하는 페닐에 각각 부착된 두 개의 치환기이고 -(CH2)nN(R5)2 또는 -(CH2)nNHSO2R18인 화합물.
- 제 28항에 있어서, 헤테로사이클릴은 피레라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R14는 H 또는 Me인 화합물.
- 제 29항에 있어서, 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티오페닐 및 이미다졸릴; 그리고 R15는 저급 알킬 또는 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 18항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물:
- 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 환자에서 비정상 Wnt 신호전달이 시사되는 장애 또는 질환를 치료하는 방법이되, 여기서 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 암인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 당뇨성 망막증인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 폐섬유증인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 특발성 폐섬유증 (IPF)인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 류마티스성 관절염인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 경피증인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 진균 또는 바이러스 감염인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 뼈 또는 연골 질환인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 알츠하이머병인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 치매인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 파킨슨병인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 폐 질환인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 골관절염인 방법.
- 제 36항에 있어서, 장애 또는 질환은 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이에 의해 유발된 유전적 질환이고, 여기서 유전적 질환은 다음: 대장용종증, 골다공증-가신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 2형 진성 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 해표지증 증후군, 치아-손톱-피부 형성 이상, 비만, 분리된 손/발 형성 이상, 꼬리 중복 증후군, 치아 무발생, Wilms 종양, 골격 형성 이상, 중심 피부 형성 부전, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결함, 알파-지중해 빈혈 (ATRX) 증후군, 허약성 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군으로부터 선택되는 방법.
- 제 36항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
- 제 37항에 있어서, 암은 다음: 간세포 암종, 대장암, 유방암, 췌장암 백혈병, 림프종, 육종 및 난소암으로부터 선택되는 방법.
- 제 36항에 있어서, 화합물은 Wnt 경로에서 하나 이상의 단백질을 저해하는 방법.
- 제 51항에 있어서, 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해하는 방법.
- 제 52항에 있어서, Wnt 단백질은 다음: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16으로부터 선택되는 방법.
- 제 36항에 있어서, 화합물은 키나제 활성을 저해하는 방법.
- 환자에서 Wnt 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 저해하는 방법.
- 환자에서 키나제 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 57항에 있어서, 질환 또는 장애는 종양 성장, 세포 증식, 또는 혈관신생을 포함하는 방법.
- 단백질 키나제 수용체의 활성을 저해하는 방법이되, 상기 방법은 수용체를 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 환자에서 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 상기 방법은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 환자에서 혈관신생을 예방 또는 감소시키는 방법이되, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 환자에서 비정상 세포 증식을 예방 또는 감소시키는 방법이되, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 환자에서 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 기타 약품와 조합하여 제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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