PL188093B1 - Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie - Google Patents

Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL188093B1
PL188093B1 PL97328726A PL32872697A PL188093B1 PL 188093 B1 PL188093 B1 PL 188093B1 PL 97328726 A PL97328726 A PL 97328726A PL 32872697 A PL32872697 A PL 32872697A PL 188093 B1 PL188093 B1 PL 188093B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
alkyl
reaction
acid
Prior art date
Application number
PL97328726A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328726A1 (en
Inventor
Shigenori Ohkawa
Osamu Uchikawa
Kohji Fukatsu
Masaomi Miyamoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27286462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL188093(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of PL328726A1 publication Critical patent/PL328726A1/xx
Publication of PL188093B1 publication Critical patent/PL188093B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Abstract

1 . Zwiazek t r ó j p i e r s c i e n i o w y o wzorze: w którym R1 oznacza ( i ) grupe C 1 - 6 , a l k i l o w a , grupe C 2 - 6 alken y l o w a , grupe C 2 - 6 a l k i n y l o w a , grupe C3- 6 cykloalkilowa l u b grupe C6-1 4 a r y l o w a , k t ó r a moze byc podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmujacej c h l o r o w i e c , grupe n i t r o w a , grupe c y j a - nowa, grupe hydroksylowa, ewentu a l n i e chlorowcowana grupe C1- 6 a l k i l o w a , grupe C1 - 6 a l k o ksylowa, grupe aminowa, grupe mono- C1 - 6 alkiloa minowa, grupe di-C1 - 6 a l k i l oaminowa, grupe karboksylowa, grupe C1- 6 a l k i l o k a r b o n y l o w a , grupe C 1 -6 alkoksykarbonylo wa, grupe karbamoilowa, grupe mono-C1 -6 a l k i l o k a r b a m o i l o w a , g r u p e d i -C1 -6 a l k i l o k a r b a m o i l o w a , g r u p e C6 - 1 0 arylo - k a r b a m o i l o w a , grupe C 6 - 1 0 a r y l o w a , grupe C6- 1 0 aryloksylowa i ewent u a l n i e chlorowcowana grupe C1 - 6 alkilokarbonyloaminowa, ( i i ) grupe aminowa, k t ó r a moze byc podstawiona 1 l u b 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej grupe C1 - 6 a l k i l o w a , grupe C 2 - 6 alkenylowa, grupe C2- 6 a l k i n y l o w a , grupe C3-6 cykloalkilowa i grupe C 6-14 a r y l o w a , z któ r y c h kazda moze byc podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmujacej c h l o r o w i e c , grupe n i t r o w a , grupe cyjanowa, grupe hydroksylowa, e w entualnie chlorowcowana grupe C 1 - 6 a l k i l o - wa, g r u p e C 1 - 6 a l k o k s y l o w a , g r u p e aminowa, g r u p e mono-C1 -6 a l k i l o a m i n o w a , g r u p e d i - C 1 - 6 alkiloaminowa grupe karboksylowa, grupe C 1 - 6 alkilokarbonylowa grupe C1-6 alkoksykarbonylowa, grupe karbamoilowa grupe mono-C1 -6 a l k i l okarbamoilowa, grupe d i -C 1 - 6 a l k i l o karbamoilowa, grupe C6 - 1 0 arylokarbamoilowa, grupe C6 - 1 0 arylowa, grupe C 6 - 1 0 aryloksylowa i ewentualnie chlorowcowana grupe C 1 - 6 alkilokarbonyloaminowa, l u b ( i i i ) 5- do 14-czlonowa grupe h e t e r o c y k l i c z n a z a w i e r a j a c a , oprócz atomów w e g l a . 1 do 3 heteroatomów wybranych sposród atomu a z o t u , atomu t l e n u i atomu s i a r k i , k t ó r a t o grupa moze byc podstawiona 1 do 5 podstawni- ków wybranych z grupy obejmujacej c h l o r o w i e c , grupe C1 -6 a l k i l o w a , grupe C 3 - 6 c y k l o a l k i l o w a , grupe C2-6 a l k i n y l o w a , grupe C 2 - 6 a l k e n y l o w a , g rupe C7-11 a r a l k i l o w a , g r u p e C 6 -1 0 a r y l o w a , grupe C 1 -6 alko k s y l o w a , grupe C6-1 0 aryloksylowa grupe formylowa. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek trójpierścieniowy o wyśmienitym powinowactwie wiązania do receptora melatoniny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie.
Tło wynalazku
Poziom melatoniny (Noacetylo-5-metoksytryptaminy), która jest hormonem syntetyzowanym i wydzielanym głównie w szyszynce, rośnie w warunkach ciemności i maleje w warunkach światła. Melatonina działa hamująco na komórki barwnikowe i jajniki, i działa jako synchroniczny czynnik zegara biologicznego, zarazem uczestnicząc w przekazywaniu kodu fotoperiodycznego. Tak więc oczekuje się zastosowania melatoniny do leczenia chorób związanych z aktywnością melatoniny, takich jak zaburzenia rozrodczości i wydzielania wewnętrznego, zaburzenia rytmu snu-czuwania, zespołu nagłej zmiany strefy czasu i rozmaitych zaburzeń związanych ze starzeniem, itd.
188 093
Ostatnio donoszono, że wytwarzanie melatoniny może ustawiać na nowo zegar starzenia się organizmu (patrz Ann. N. Y. Acad. Sci., tom 719, str. 456-460 (1994)). Jednak, jak donoszono poprzednio, melatonina jest łatwo metabolizowana przez enzymy metaboliczne in vivo (patrz Clinical Examinations, tom 38, nr 11, str. 282-284 (1994)). Tak więc nie można powiedzieć, że melatonina jest odpowiednia jako substancja farmaceutyczna.
Znani są rozmaici agoniści i antagoniści melatoniny, tacy jak wymienieni poniżej.
(1) EP-A-578620 ujawnia związki:
O
X=H, Y=Br, R=Me
X=H, Y=I, R=Me
X=C1, Y=H, R=Me
X=H, Y=CH3, R=cyk1opropy1 (2) US-411675 ujawnia związek:
(3) EP-A-447285 ujawnia związek:
(5) EP-A-591057 ujawnia związek:
MeO
188 093
X=O, S
X=O, S (7) EP-A-506539 ujawnia związki:
Znane są trój pierścieniowe lub więcej-pierścieniowe związki o ugrupowaniu eteru pierścieniowego, takie jak wymienione poniżej.
(1) Związki:
H
ujawnia Tetrahedron Lett., tom 36, str. 7019 (1995). (2) Związki:
ujawnia J. Med. Chem., tom 35, str. 3625 (1992).
188 093 (3) Związki:
ujawnia Tetrahedron, tom 48, str. 1039 (1992).
(4) Związki:
ujawnia Tetrahedron Lett., tom 32, str. 3345 (1991.
(5) Związek:
ujawnia Bioorg. Chem., tom 18, str. 291 (1990;
(6) Związek:
ujawnia J. Elsctroanal. Chem. Interfacial Elsctyochsm., tom 278, str. 249 (1990).
Jednak nie ma sprawozdania odnoszącego się do zależności między tymi związkami i receptorami melatoniny.
188 093
Jako związki trój pierścieniowe o powinowactwie do receptora melatoniny, znane są związki:
w których R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C1-6 alkilową; R2 oznacza -CR3R4(CH2)pNR5COR6 (gdzie R3, R^ i R5 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową, i R6 oznacza grupę C1- alkilową lub grupę C3.7 grupę cykloalkilową); n oznacza liczbę całkowitą równą 2 do 4; i p oznacza liczbę całkowitą równą od 1 do 4 (WO-A-9517405), i związki:
(X /
w których R1 oznacza -CR3R4(CH2)pNR5COR6 (gdzie R3, R4 i R5 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru lub grupę C1.6 alkilową, i r6 oznacza grupę C1 - alkilową lub grupę C3.7 cykloalkilową); R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci- alkilowa. OR7 lub CO2R7 (gdzie R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową), przy założeniu, że gdy q oznacza 2, to każde z r2 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.6 alkilową, OR7 lub CO2R7; n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2; p oznacza liczbę całkowitą równą 1 do 4; i q oznacza 1 lub 2 (WO-A-9529173).
Oczekuje się, że agoniści melatoniny mający struktury różne od melatoniny i mający wyśmienite powinowactwo wiązania do receptora melatoniny, wyśmienitą mobilność wewnątrz mózgu i wyśmienitą stabilność metaboliczną bądź bardziej skuteczni jako lek farmaceutyczny niż melatonina.
Obecnie nie znane są związki w pełni zadowalające pod względem swojej aktywności wobec receptora melatoniny, i swojej stabilności metabolicznej i mobilności wewnątrz mózgu. Przeto poważnie pożądane jest opracowanie związków, które są różne od wyżej wymienionych znanych związków w kategoriach swojej struktury chemicznej, które posiadają wyśmienitą aktywność agonistyczną lub antagonistyczną wobec receptora melatoniny i które przeto są w pełni zadowalające do stosowania w lekach takich jak preparaty farmaceutyczne.
Przedmiotem wynalazku jest związek trójpierścieniowy o wzorze:
w którym R1 oznacza (i) grupę C1-6 alkiłowią grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylowa. grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę' C1-6 alkiłowią grupę C1-6 alkoksylo188 093 wą, grupę aminową, grupę mono-C'1-6 alkiloaminową, grupę di-Cj-ć alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę Cć-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, (ii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową i grupę Cć-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1.6 alkilową, grupę C1.6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C^ alkiloaminową, grupę di-C1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1.6 alkilokarbonylową, grupę C1.6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C^ alkilokarbamoilową, grupę di-C^ alkilokarbamoilową, grupę Ce-ιο arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, lub (iii) 5- do 14-czionową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1.6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę CR-ti aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1.6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę C1.6 alkilokarbonylową, grupę C1.6 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową, grupę Ce-io arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę CĘ.-, alkoksykarbonylową, grupę C711 aralkiloksykarbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-4 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-Cn alkiloaminową, grupę di-C1-4 alkiloaminową, 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, grupę C1-3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-C1_6 alkilosulfamoilową, grupę di-C1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę C6-10 arylotiolową, grupę C1- alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1-6 alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylową; tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-C1-6 alkilosulfamoilową, grupę di-C1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę C6-10 arylotiolową, grupę C1-6 alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1.6alkilosulfonylowąi grupę C6-10 arylosulfonylową;
R1 oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1.6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę CY-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1.6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową, grupę di-C1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono- C1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-C1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową;
R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową. lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową, grupę di-C1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1.6 alkilokarbonylową, grupę C1- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-C1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6.10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową lub (iii) 5- do 14-ezlonową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową,
188 093 grupę C2-6 alkinylową, grupę Cę-, alkenylową, grupę C7.11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę Cu alkilokarbonylową, grupę C6-10 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę Cu alkilokarbonyloksylową, grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę Cu alkoksykarbonylową, grupę C7-11 aralkiloksy-karbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C14 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-Ci-4 alkiloaminową, grupę di-Ci-4 alkiloaminową, 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, grupę C1.3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-Cu alkilosulfamoilową, grupę di-Cu alkilosulfamoilową, grupę Cu alkilotiolową, grupę C6-ioarylotiolową, grupę Cu alkilosulfmylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę Cu ι1^ϊ1ο3’2^:Γο^^-ι^\^^ϊ grupę C6-10 arylosulfonylową;
X oznacza CHR , NR4, O lub S, gdzie R4 oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę Cu alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę Ci-, alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Cu alkiloaminową, grupę di-Cu alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Cu alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Cu alkilokarbamoilową, grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu alkilokarbonyloaminową;
Y oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy X oznacza CH2, to Y oznacza C lub CH; oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; pierścień A oznacza 5- do 7członową grupę heterocykliczną ewentualnie zawierającą, oprócz atomów węgla i atomu tlenu, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu alkilową, grupę Cu alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Cu alkiloaminową, grupę di-Ci-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Cu alkilokarbonylową, grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Cu alkilokarbamoilową, grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu alkilokarbonyloaminową, (ii) chlorowiec, (iiii Cu aHioksylową, (iv) grujop^ Có--i aryloksyloruą, (v) grapę ffrmyy lową, (vi) grupę Cu alkilokarbonylową, (vii) grupę C6-10 arylokarbonylową, (viii) grupę formyloksylową, (ix) grupę Cu alkilokarbonyloksylową, (x) grupę C6-i0 arylokarbonyloksylową, (xi) grupę karboksylową, (xii) grupę Cu alkoksykarbonylową, (xiii) grupę C7.11 aralkiloksykarbonylową, (xiv) grupę karbamoilową, (xv) ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci - alkilowe, (xvi) grupę okso, (xvii) grupę amidynową, (xviii) grupę iminową, (xix) grupę aminową, (xx) grap? mono-Cu alkiloaminową, (xxi) ipupę di-Cu alkiloaminową, (xxii) 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, (xxiii) grupę Ci-3 alkilenodioksylową, (xxiv) grupę hydroksylową, (xxv) grupę nitrową, (xxvi) grupę cyjanową, (xxvii) grupę tiolową, (xxviii) grupę sulfo, (xxix) grupę sulfinową, (xxx) grupę fosfonową, (xxxi) grupę sulfamoilową, (xxxii) grupę mono-C i-6 alkilosulfamoilową, (xxxiii) grupę di-Ci-6 alkilosulfamoilową, (xxxiv) grupę Ci.6 alkilotiolową, (xxxv) grupę C6-i0 arylrtirlową, (xxxvi) grupę C— alkilosulfmylową, (xxxvii) grupę C6--0 arylosulfinylową, (xxxviii) grupę C-- alkilosulfmylową i (xxxix) grupę C6-i0 arylosulfonylową; i pierścień B oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (i) chlorowiec, (ii) grupę Cu alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-i4 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu alkilową, grupę Ci-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Cu alkiloaminową, grupę di-Cu i88 093 i5 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Cg- alkilokarbonylową, grupę Ci- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C-b alkilokarbamoilową, grupę di-C^b alkilokarbamoilową, grupę Cb-10 arylokarbamoilową, grupę Cb-10 arylową, grupę Cb-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-b alkilokarbonyloaminową, (iii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C-b alkilową, grupę CL- alkenylową, grupę CĄb alkinylową, grupę C3- cykloalkilową i grupę Cb-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1- alkilową, grupę C1- alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C1-b alkiloaminową, grupę di-CC- alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1- alkilokarbonylową, grupę C1- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C-, alkilokarbamoilową, grupę di-^1-6 alkilokarbamoilową, grupę Cb-10 arylokarbamoilową, grupę Cb-10 arylową, grupę Cb-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupą C1- alkilokarbonyloaminową, (iv) grupę C1- alkanoiloaminową, (v) grupą C- alkoksylową która może być podstawiona 1 do 3 podstawrników· wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1- alkilową, grupę C-b alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C-, alkiloaminową, grupę di-C1-b alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1- alkilokarbonylową, grupę C1- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C1_b alkilokarbamoilową, grupę di-C1_b alkilokarbamoilową, grupę Cb-10 arylokarbamoilową, grupę Cb-10 arylową, grupę Cb-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-b alkilokarbonyloaminową lub (vi) grupę C1-3 alkilenodioksylową i m oznacza liczbę całkowitą równą 1 do 4, lub jego sól.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek określony w zastrzeżeniu 1, w którym grupa
al bo gdzie R.4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowOdorową, zaś inne symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. i.
Również korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
188 093
w którym pierścień A' oznacza ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny zawierający tlen;
n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2;
=—= i są takie same lub różne i każde oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne;
zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1.
Korzystnie R1 oznacza (i) ewentualnie podstawioną grupę Cb6 alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną grupę C3-6 cykloalkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę C'2-6 alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę Cć-14 arylową, (v) ewentualnie podstawiona grupę mono- lub di-C1-6 alknoaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę Cć-14 aryłoaminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot. Korzystnymi związkami według wynalazku są następujące związki:
związek, w którym R1 oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, związek, w którym R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę Calkilową, związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, związek, w którym R3 oznacza atom wodoru, związek, w którym r4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę Cb6 alkilową, związek, w którym X oznacza CHR4, związek, w którym X oznacza CHR4, zaś oznacza wiązanie pojedyncze, związek, w którym X oznacza CH^, związek, w którym X oznacza NR4, związek, w którym Y oznacza C lub CH, związek, w którym Y oznacza CH, związek, w którym m oznacza 2, związek, w którym pierścień A oznacza pierścień tetrahydrofuranowy, związek, w którym pierścień A jest niepodstawiony, związek, w którym pierścień B jest niepodstawiony, związek określony w zastrzeżeniu 3, w którym n oznacza 0 lub 1.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:
w którym Rlb oznacza grupę C1- alkilową, X' oznacza CH2, NH lub NCHO,
188 093 ττττττ oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne,
R3a oznacza atom wodoru lub grupę fenylową,
Ea oznacza CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH lub CH2NH, na oznacza 0 lub 1, pierściń A oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, który może być podstawiony 1 lub 2 grupami C1.6 alkilowymi ewentualnie podstawionymi przez grupę hydroksylową, i pierścień B' oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony chlorowcem.
W tym przypadku korzystnym związkiem jest związek, w którym oznacza wiązanie pojedyncze, zaś X' oznacza NH.
Korzystnie związki według wynalazku obejmują: (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid;
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]propionamid;
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]butyramid;
N- [2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-ylo)etylojpropionamid;
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid; oraz
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]acetamid.
Sposób wytwarzania związku określonego w zastrzeżeniu 1, według wynalazku polega
w którym wszystkie symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1, lub (ii):
w którym wszystkie symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego soli, reakcji ze związkiem o wzorze:
R'COOH w którym R1 oznacza jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego solą, lub jego reaktywną pochodną w temperaturze od 0°C do 100°C, i jeżli trzeba, poddaniu powstałego związku redukcji i/lub alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego w temperaturze od -20°C do 200°C.
Sposób wytwarzania związku według wynalazku określonego w zastrzeżeniu 3 polega na poddaniu związku o wzorze:
188 093
w którym R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową; L oznacza grupę opuszczającą; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jego soli, po przekształceniu w związek sulfoniowy przy użyciu związku chlorku sulfonylu w temperaturze od -78°C do 150°C lub w pochodną fluorowcową stosując czynnik fluorowcujący w temperaturze od 0°C do 200°C, do reakcji zamknięcia pierścienia w obecności zasady w temperaturze od 0°C do 200°C.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze:
w którym symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1, lub jego sól.
Korzystnie związkiem pośrednim według wynalazku jest (E)-2-(1,6t7,8-tetrahydro-2H_
-indenż[5,4-b]furan-8_ylidnnontyloamina lub jej sól.
Wynalazek dotyczy również związku pośredniego o wzorze:
w którym Xa oznacza CHR4a, NR43, O lub S, gdzie R4a oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę Cb- alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu} alkilową, grupę CR alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C^ alkiloaminową grupę di-C1-6 alkiloαmiaową, grupę karboksylową, grupę C1.6 alkilokarboaylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę moao-Cl.6 alkilokarbamżilową, grupę di-C1-6 alkilżkarbamoilżwą, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową;
Ya oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy Xa oznacza NH, to Ya oznacza CH lub N; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól, korzystnie związkiem tym jest 2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylż)etyloamina lub jej sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek określony w zastrzeżeniu 1, przy czym kompozycja ta charakteryzuje się tym, że ma
188 093 powinowactwo wiązania do receptora melatoniny, w wyniku czego kompozycja ta stanowi czynnik regulujący rytm okołodobowy lub stanowi czynnik regulujący rytm snu i czuwania, lub też stanowi czynnik regulujący zespół nagłej zmiany strefy czasu albo stanowi czynnik leczniczy zaburzeń snu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z działaniem melatoniny u ssaków.
„Gupa węglowodorowa” w „ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej” jak tu określono, obejmuje np. alifatyczną grupę węglowodorową, jednopierścieniową nasyconą grupę węglowodorową, aromatyczną grupę węglowodorową, itd., i korzystnie ma od 1 do 16 atomów węgla. Konkretnie obejmuje np. grupę alkilową, grupę alkenylową, grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, itd.
„Grupa alkilowa” korzystnie oznacza np. niższą grupę alkilową i ogólnie obejmuje grupy C]_6 akilowe takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, itd.
„Grupa alkenylową” korzystnie oznacza np. niższą grupę alkenylową i ogólnie obejmuje grupy C2-6 alkenylowe takie jak grupa winylowa, grupa 1-propenylowa, grupa allilowa, izopropenylowa, grupa butenylowa, grupa izobutenylowa, itd.
Grupa alkinylową” korzystnie oznacza np. niższą grupę alkinylową i ogólnie obejmuje grupy C2-6 alkinylowe takie jak grupa etynylowa, grupa propargilowa, grupa 1-propynylowa, itd.
Grupa cykloalkilowa” korzystnie oznacza np. niższą grupę cykloalkilową i ogólnie obejmuje grupy C3.6 cykloalkilowe takie jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, itd.
„Grupa arylowa” oznacza korzystnie grupę Cć-h arylową, obejmując np. grupę fenylową, grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę bifenylilową, grupę 2-antrylową, itd. Spośród nich ogólnie stosuje się grupę fenylową.
Podstawniki „grupy węglowodorowej” w „ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej” obejmują np. atom chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną niższą grupę alkilową (np. ewentualnie chlorowcowaną grupę alkilową taką jak grupa metylowa, grupa chlorometylowa, grupa difluorometylowa, grupa trichlorometylowa, grupa trifluorometylowa, grupa etylowa, grupa 2-bromoetylowa, grupa 2,2,2-trifluoroetylowa, grupa pentafluoroetylowa, grupa propylowa, grupa 3,3,3-trifluoropropylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa 4,4,4-trifluorobutylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa 5,5,5-trifluoropentylowa, grupa heksylowa, grupa 6,6,6-trifluoroheksylowa, itd.), niższą grupę alkoksylową (np. grupę Ci_6 alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksyłowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksyłowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa, itd.), grupę aminową, niższą grupę mono-alkiloaminową (np. grupę mono-Ci-6 alkiloaminową taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, itd.), niższą grupę dialkiloaminową (np. di-Ci-6 niższą grupę alkiloaminową taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, itd.), grupę karboksylową, niższą grupę alkilokarbonylową (np. grupę Cj_6 alkilokarbonylową taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, itd.), niższą grupę alkoksykarbonylową (np. grupę Ci_6 alkoksykarbonylową taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, itd.), grupę karbamoilową, niższą grupę mono-alkilokarbamoilową (np. grupę mono-Ći-6 alkilokarbamoilową taką jak grupa metylokąrbamoilowa, grupa etylokarbamoilowa, itd.), niższą grupę di-alkilokarbamo-ilową (np. grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową taką jak grupa dimetylokarbamoilowa, grupa dietylokarbamoilowa, itd.), grupę arylokarbamoilową (np. grupę Có-io arylokarbamoilową taką jak grupa fenyłokarbamoilowa, grupa naftylokarbamoilowa, itd.), grupę arylową (np. grupę C6-io arylową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), grupę aryloksylową (np. grupę C6-io aryloksylową taką jak grupa fenyloksylowa, naftyloksylowa, itd.), ewentualnie chlorowcowaną niższą grupę alkilokarbonyloaminową (np. ewentualnie chlorowcowaną grupę C1.6 alkilo20
I88 093 karbonyloaminową taką jak grupa acetyloaminowa, grupa trifluoroacetyloaminowa, itd.), grupę okso, itd. „Grupa węglowodorowa” „ewentualnie podstawionej grupy węglowodorowej” może posiadać i do 5, korzystnie i do 3 podstawników wybranych spośród wymienionych powyżej, na dowolnych pozycjach grupy możliwych do podstawienia. Gdy liczba podstawników wynosi dwa lub więcej, to każdy z podstawników może być taki sam lub różny.
„Grupa heterocykliczna” w „ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej”, jak tu określono, obejmuje np. 5- do i4-członową (korzystnie, 5- do iO-członową), mono-do tripierścieniowej (korzystnie mono- lub dipierścieniową) grupę heterocykliczną, gdzie każda oprócz atomów węgla ma i lub 2 rodzaje, i do 4 (korzystnie i do 3) heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Konkretnie, obejmuje np. 5-członową grupę heterocykliczną mającą i do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, oprócz atomów węgla, taką jak grupa 2- lub 3-tienylowa, grupa 2-lub 3-furylowa, grupa i-, 2- lub 3pirolilowa, grupa i-, 2- lub 3-pirolidynylowa, grupa 2-, 4- lub 5-oasazolilowk, grupa 3-, 4- lub 5-izoksazolilowa, grupa 2-, 4- lub 5-tiazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-izotiazolilowa, grupa 3-, 4lub 5-pirazolilowa, grupa 2-, 3- lub 4-pirazolidynylowa, grupa 2-, 4-, lub 5-imidazolilowa, grupa i,2,3-triazolilowa, grupa i,2,4-triazolilowa, grupa iH- lub 2H-tetrazolilowa; 6-członową grupę heterocykliczną mającą i do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, oprócz atomów węgla, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-pirydylowa, grupa N-tlenko-2-, 3lub 4-pirydylowa, grupa 2-, 4- lub 5-pirymidynylowa, grupa N-tlenko-2-, 4- lub 5-pirymidynylowa, grupa tiomorfolinylowa, grupa morfolinylowa, grupa piperydynowa, grupa 2-, 3- lub 4piperydylowa, grupa tiopiranylowa, grupa H-oksazynylowa, grupa i,4-tiazynylowa, grupa i,3-tiazynylowa, grupa piperazynylowa, grupa triazynylowa, grupa 3- lub 4-pirydazynylowa, grupa pirazynylowa, grupa N-tlenko-3- lub 4-pirydazynylowa; dwu- lub trójpierścieniową skondensowaną grupę heterocykliczną oprócz atomów węgla mającą i do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i atomów azotu (korzystnie, grupę utworzoną przez kondensację wyżej wymienionej 5- lub 6-członowej grupy pierścieniowej z jedną lub dwiema 5- lub 6członowymi grupami pierścieniowymi, z których każda oprócz atomów węgla ewentualnie ma i do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i atomów azotu), taką jak grupa indolilowa, grupa benzofurylowa, grupa benzotiazolilowa, grupa benzoksazolilowa, grupa benzimidazolilowa, grupa chinolilowa, grupa izochinolilowa, grupa ftalazynylowa, grupa chinazolinylowa, grupa chinoksalinylowa, grupa indolidynylowa, grupa chinolidynylowa, grupa i,8-naftyrydynylowa, grupa dibenzofurknylowk, grupa karbazolilowa, grupa akrydynylowa, grupa fenantrydynylowa, grupa chromanylowa, grupa fenotiazynylowa, grupa fenoksazynylowa, itd. Spośród nich korzystne są 5- do 7-członowe (korzystnie, 5- lub 6-członowe) grupy heterocykliczne, z których każda oprócz atomów węgla ma i do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu.
Podstawniki „grupy heterocyklicznej” w „ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej” obejmują np. atom chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), niższą grupę alkilową (np. grupę Ci- alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, itd.), grupę cykloalkilową (np. grupę C3-6 cykloalkilową taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, itd.), niższą grupę alkinylową (np. grupę C2-6 alkinylową taką jak grupa etynylowa, grupa i-propynylowa, grupa propargilowa, itd.), niższą grupę alkenylową (np. grupę C2-6 alkenylową taką jak grupa winylowa, grupa allilowa, grupa izopropenylowa, grupa butenylowa, grupa izobutenylowa, itd.), grupę aralkilową (np. grupę C7-11 aralkilową taką jak grupa benzylowa, grupa α-metylobenzylowa, grupa fenetylowa, itd.), grupę arylową (np. grupę C6-10 arylową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., korzystnie grupa fenylowa), niższą grupę alkoksylową (np. grupę Ci-alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, itd.), grupę aryloksylową (np. grupę C6-i0 aryloksylową taką jak grupa fenoksylowa, itd.), niższą grupę alkanoilową (np. grupę formylową, grupę Ci-6 alkilokarbonylową taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, itd.), grupę arylokarbonylową (np. grupę C6-i0 arylokarbonylową taką jak
188 093 grupa benzoilowa, grupa nafioilowa, itd.), niższą grupę alkanoiloksylową (np. grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilok^arb^c^r^yloksy taką jak grupa acetyloksylowa, grupa propionyloksylowa, grupa butyryloksylowa, grupa izobutyryloksylowa, itd.), grupę arylokarbonyloksylową (np. grupę Cć-io arylokarbonyloksylową taką jak grupa benzoiloksylowa, grupa nafioiloksylowa, itd.), grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową (np. grupę C1-6 alkoksykarbonyłową taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutoksykarbonylowa, grupa tert-butoksYkarbonylowa, itd.), grupę aralkiloksykarbonylową (np. grupę C7-11 aralkiloksykarbonylową taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, itd.), grupę karbamoilową, niższą grupę mono-, di- lub trichlorowcoalkilową (np. grupę mono-, di- lub trichlorowco-C1-4 alkilową taką jak grupa chlorometylowa, grupa dichlorometylowa, grupa trifluorometylowa, grupa 2,2,2-trifluoroetylowa, itd.), grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, niższą grupę mono-alkiloaminową (np. grupę mono-CM alkiloaminową, taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa butyloaminowa, itd.), niższą grupę di-alkiloaminową (np. grupę diC1-4 alkiloaminową taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa dipropyloaminowa, grupa diizopropyloaminowa, grupa dibutyloaminowa, grupa metyloetyloaminowa, itd.), 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową oprócz atomów węgla ewentualnie mającą 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, oraz jeden atom azotu (np. 3- do 6-członową pierścieniową grupę aminową taką jak grupa azyrydynylowa, grupa azetydynylowa, grupa pirolidynylowa, grupa pirolinylowa, grupa pirolilowa, grupa imidazolilowa, grupa pirazolilowa, imidazolidynylowa, grupa piperydylowa, grupa morfolinylowa, grupa dihydropirydylowa, grupa pirydylowa, grupa N-metylopiperazynylowa, grupa Netylopiperazynylowa, itd.), grupę alkilenodioksy (np. grupę C1.3 alkilenodioksy taką jak grupa -metylenodioksylowa, grupa etylenodioksylowa, itd.), grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę monoalkilosulfamoilową (np. grupę mono-Cu, alkilosulfamoiiową taką jak grupa N-metylosulfamoilowa, grupą N-etylosulfamoilowa, grupa N-propylosulfamoilową, grupa N-izopropylosulfamoilową, grupa N-butylosulfamoilową, itd.), grupę dialkilosulfamoilową (np. grupę di-C1.6 alkilosulfamoilową taką jak grupa N,N-dimetylosulfamoilową, grupa NN-dietylosulfamoilową, grupa N,N-dipropylosulfamoilową, grupa N,N-dibutylosulfamoilową, itd.), grupę alkilotiolową (np. grupę C1-6 alkilotiolową taką jak grupa metylotiolowa, grupa etylotiolowa, grupa propylotiolowa, grupa izopropylotiolowa, grupa butylotiolowa, grupa sec-butylotiolowa, grupa tert-butylotiolowa, itd.), grupę arylotiolową (np. grupę C6-io arylotiolową taką jak grupa fenylotiolowa, grupa naftylotiolowa, itd.), niższą grupę alkilosulfinylową(np. grupę Cb6 alkilosulfinylową taką jak grupa metylosulfinylowa, grupa etylosulfinylowa, grupa propylosulfmylowa, grupa butylosulfmylowa, itd.), grupę arylosulfinylową (np. grupę C6-10 arylosulfinylową taką jak grupa fenylosulfinylowa, grupa naltylosulfinylowa, itd.), niższą grupę alkilosulfonylową (np. grupę C1- alkilosulfonylową taką jak grupa metylosulfonylową, grupa etylosulfonylowa, grupa propylosulfonylową, grupa butylosulfonylową, itd.), grupę arylosulfonylową (np. grupę C6-10 arylosulfonylową taką jak grupa fenylosulfonylową, grupa naftylosulfonylową, itd.), itd.
„Grupa heterocykliczna” „ewentualnie podstawionej grupy heterocyklicznej” może mieć 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników wybranych spośród wymienionych powyżej, w dowolnych pozycjach grupy możliwych do podstawienia. W przypadku, kiedy grupa ma dwa lub więcej podstawników, te podstawniki mogą być takie same lub różne.
„Ewentualnie podstawiona grupa aminowa”, jak tu określono, obejmuje grupy aminowe, z których każda ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki spośród np. wyżej wymienionych „ewentualnie podstawionych grup węglowodorowych”. Korzystne podstawniki powyższej „grupy aminowej” obejmują np. ewentualnie podstawioną grupę Co alkilową i ewentualnie podstawioną grupę C6-10 arylową. Podstawniki, które może ewentualnie mieć „grupa C1-6 alkilowa” lub „grupa C6.10 arylową”, to np. te same jakie może mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
188 093 „Niższa grupa alkilowa” w „ewentualnie podstawionej niższej grupie alkilowej”, jak tu określono, obejmuje np. grupę Cne; alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa i grupa tert-butylowa. Niższa grupa alkilowa może ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników, takich samych jak może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
„Niższa grupa alkoksylowa” w „ewentualnie podstawionej niższej grupie alkoksylowej”, jak tu określono, obejmuje np. grupę C1-6 alkoksylowa taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa i grupa tert-butoksylowa. Niższa grupa alkoksylowa może ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników, takich samych jak może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
„Ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy”, jak tu określono, obejmuje np. pierścień benzenowy, który może ewentualnie mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę amidową (np. grupę C1-3 acyloaminową takąjak grupa formamidowa, grupa acetamidowa, itd.), ewentualnie podstawioną niższą grupę alkoksylowa i niższą grupę alkilenodioksy (np. grupę C1-3 alkilenodioksy taką jak grupa metylenodioksylowa, grupa etylenodioksylowa, itd.), w dowolnych pozycjach pierścienia możliwych do podstawienia.
Do „ewentualnie podstawionej grupy węglowodorowej”, „ewentualnie podstawionej grupy aminowej” i „ewentualnie podstawionej niższej grupy alkoksylowej” odnosi się to samo, co opisano w szczegółach powyżej. W przypadku, kiedy każda z nich „grupa węglowodorowa”, „grupa aminowa” i „niższa grupa alkoksylowa” mają dwa lub więcej podstawników, te podstawniki mogą być takie same lub różne.
„Ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy” oznacza korzystnie pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca (np. fluor, chlor, itd.), grupy C1-6 alkilowej (np. grupa metylowa, grupa etylowa, itd.) i grupy mono-C1-6 alkiloaminowej.
W wyżej wymienionych wzorach R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną.
„Grupa węglowodorowa” w „ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej” oznaczana przez R1 oznacza korzystnie np. grupę alkilową (np. grupę C1-6 alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, itd.), grupę alkenylową (np. grupę C2-6 alkenylową taką jak grupa winylowa, itd.), grupę alkinylową (np. grupę C2-6 alkinylową taką jak grupa etynylowa), grupę cykloalkilową (np. grupę C3-6 cykloalkilową taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, itd.), lub grupę arylową (np. grupę C6-14 arylową taką jak grupa fenylowa, itd.), szczególnie korzystnie grupę alkilową (np. grupę C1-6 alkilową taką jak grupa metylowa, itd.) lub grupę cykloalkilową (np. grupę C3-6 cykloalkilową taką jak grupa cyklopropylowa, itd.). Każda z nich „grupa alkilowa”, „grupa alkenylową”, „grupa alkinylową”, „grupa cykloalkilową” i „grupa arylową” może mieć 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników, takich samych jak może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”, korzystnie atomów chlorowca takich jak fluory.
Korzystnymi podstawnikami „ewentualnie podstawionej grupy aminowej” oznaczanymi przez R1, sąjeden lub dwa podstawniki wybrane z np. ewentualnie podstawionej niższej grupy alkilowej i ewentualnie podstawionej grupy arylowej, korzystniej jeden podstawnik będący ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową. „Niższa grupa alkilowa” obejmuje np. grupę C1.6 alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa i grupa tert-butylowa. „Niższa grupa alkilowa” może ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników, takich samych jak może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”. „Grupa arylowa” obejmuje np. grupę C6-10 arylową taką jak fenylowa, itd. „Grupa arylowa” może ewentualnie mieć 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników, takich samych jak może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa wę188 093 glowodorowa”, korzystnie wybranych z np. atomu chlorowca takiego jak fluor i chlor i grupy C.-6 alkoksylowej takiej jak metoksylowa i etoksylowa. „Ewentualnie podstawiona grupa aminowa” obejmuje np. grupę fenyloaminową podstawioną 1 do 3 niższych grup alkoksylowych (np. grupami C.- alkoksylowymi takimi jak grupa metoksylowa, itd.) lub grupę monoalkiloaminową podstawioną jedną niższą grupą alkilową (np. grupą C. alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa butylowa, grupa tert-butylowa, itd.).
„Grupa heterocykliczna” w „ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej” oznaczana przez R korzystnie oznacza np. 5- lub 6-człoąrwą grupę heterocykliczną mającą 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, prócz atomów węgla. Konkretnie obejmuje np. grupę 1-, 2- lub 3-pirolidynylową, 2- lub 4-imidazolinylową, 2-, 3- lub 4pirazolidynylową, piperydynową, 2-, 3- lub 4-piperidylrwą, 1- lub 2-piperazynylową, morfolinylową, 2- lub 3-tieąylrwą, 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2- lub 3-furylową, pirazynylową, 2-pirymidynylową, 3opirolilrwą, 3-pirydazyąylrwą, 3-lzrtiazolilrwą i 3-izoksazolilową. Szczególnie korzystnie oznacza ona 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot (np. pirydylową, itd.).
Korzystne podstawniki „ewentualnie podstawionej grupy heterocyklicznej” oznaczanej przez Ri obejmują np. atom chlorowca (np. chlor, fluor, itd.), grupę Cu alkilową (np. grupę metylową, grupę etylową, itd.), grupę Cu alkoksylową (np. grupę metoksylową, grupę etoksylową, itd.) i grupę aralkiloksykarbonylową (np. grupę C7-.2 aralkiloksykarbonylową taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, itd.).
R1 korzystnie oznacza np. (i) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną niższą grupę cykloalkiiową, (iii) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę arylową, (v) ewentualnie podstawioną niższą grupę mono-lub di-alkiloaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę aryloaminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot.
„Niższa grupa alkilowa” oznacza korzystnie grupę Cu alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa pentylowa i grupa heksylowa. „Niższa grupa cykloalkilowa” oznacza korzystnie grupę C3-6 cykloalkilowa taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa. „Niższa grupa alkenylowa” oznacza korzystnie grupę C2-6 alkenylowa taką jak grupa winylowa, grupa l-propenylowa i grupa butenylowa. „Grupa arylowa” oznacza korzystnie grupę C6-10 arylową taką jak grupa fenylowa, grupa 1-naftylowa i grupa e-ąaftylowa. „Niższa grupa alkiloaminowa” oznacza korzystnie grupę mono- lub di-Cu alkiloaminowa taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminową, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa butyloaminowa, grupa tert-butyloaminowa, dimetyloaminowa, dietylnaminowa i metyloetyloaminowa. „Grupa aryloaminowa” oznacza korzystnie grupę C6-10 aryloaminową taką jak grupa fenyloaminowa. „5- lub 6-człrąrwa grupa heterocykliczna zawierająca azot” korzystnie oznacza np. grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową lub tym podobne. Każda z tych grup może ewentualnie mieć 1 do 5 podstawników takich jakie może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
Korzystniej, R. oznacza (i) grupę Cu alkilową ewentualnie podstawioną 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomu chlorowca i grupy Cu alkoksylowej, (ii) grupa C3-6 cykloalkilową, (iii) grupę C2-6 alkenylową. (iv) grupę C6-10 arylową ewentualnie podstawioną 1 do 4 podstawników wybranych spośród grupy Cu alkoksylowej, grupy nitrowej, grupy chlorowco-Ci6 alkilokarbrąyloamlnowej i atomu chlorowca, (v) grupę mono- lub di-Cualkiloaminową. (vi) grupę C6-i0 aryloaminową ewentualnie podstawioną jedną do trzech grup Cu alkoksylowych, lub (vii) 6-człoąrwą grupę heterocykliczną zawierającą azot ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C7-11 aralkiloksykarbonylowymi. Nawet jeszcze korzystniej, R. oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu, alkilową (np. grupę metylową, grupę chlorometylową, grupę dlflurrometylową> grupę trlchlrrometylową, grupę trifluorometylową, grupę etylową, grupę e-brrmoetylową, grupę e.e,e-trifluoroetylow<ą grupę peątafluorretylrwą, grupę propylową, grupę 3,3,3-trifluoropropylowią grupę izopropylową, grupę butylową, grupę izobutylową, grupę sec-butylową, grupę tert-butylowćą grupę 4,4,4-trifluorobutylow<ą grupę pentyl ową, grupę izopentylową, grupę neopentylową, grupę 5.5.5-trlfluoropeątylrwą.
188 093 grupę heksylową, grupę 6,6,6-triflgoroheksylową, itd.), grupę C3-6 cykloalkilową (np. grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową, itd.) lub grupę mono-C1-6 alkiloaminową (np. grupę metyloaminową, grupę etyloaminową, grupę propyloaminową, grupę izopropyloaminową, grupę butyloaminową grupę tert-butyloaminową, itd.) Między innymi, R 1 korzystnie oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową lub grupę mono-C1-6 alkiloaminową, szczególnie ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, w szczególności grupę C1.3 alkilową (np. grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, itd.).
W wyżej wymienionych wzorach R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową.
R2 korzystnie oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną niższą grupę (C1-6) alkilową, korzystniej atom wodoru lub niższą grupę (C1-6) alkilową, nawet korzystniej atom wodoru.
W wyżej wymienionych wzorach R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową lub ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną.
„Grupa węglowodorowa” w „ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej” oznaczana przez R3 korzystnie oznacza np. grupę alkilową (np. grupę C1.6 alkilową takąjak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, izopropylowa, itd.), grupę alkenylową (np. grupę C2-6 alkenylową taką jak grupa winylowa, itd.), grupę alkinylową (np. grupę C2-6 alkinylową taką jak grupa etynylowa, itd.), grupę cykloalkilową (np. grupę C3.6 cykloalkilową taką jak grupa cyklopropylową, grupa cyklobutylową, grupa cyklopentylową, grupa cykloheksylową, itd.) lub grupę arylową (np. grupę C6-14 arylową takąjak grupa fenylowa, itd.). Korzystniejsza jest grupa alkilowa (np. grupa C1-6 alkilowa taka jak grupa metylowa, itd.) lub grupa arylową (np. grupy C6-14 arylowe takie jak grupa fenylowa, itd.). Każda z nich „grupa alkilowa”, „grupa alkenylową”, „grupa alkinylową”, „grupa cykloalkilową” i „grupa arylową” może ewentualnie mieć 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników takich jakie może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa” (np. atomy chlorowca takie jak fluory, itd.).
„Grupa heterocykliczna” w „ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej” oznaczana przez R3 oznacza korzystnie 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną, mającą 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, oprócz atomów węgla. Konkretnie obejmuje np. grupę 1-, 2- lub 3-pirolidynylową, 2-lub 4-lmidaoolinylową, 2-, 3- lub 4pirazolidynylową, piperydynową, 2-, 3- lub 4-pipdridylową, 1- lub 2-pipdraoynylową, morfolinylową, 2- lub 3-tidnylową, 2-, 3-lub 4-pirydylową, 2- lub 3-furylową pirazynylową, 2pirymidynylową 3-pirolilową, 3-pirydazynylową, 3-izotiaoolilową, 3-izoksaoolilow¾ itd. Korzystniejsza jest 6-członowa grupa heterocykliczna zawierająca azot (np. grupa pirydylowa, itd.).
Korzystne podstawniki „ewentualnie podstawionej grupy heterocyklicznej” oznaczanej przez R3 obejmują np. atom chlorowca (np. chlor, fluor, itd.), grupę C16 alkilową (np. grupę metylową, etylową, itd.), grupę C1-6 alkoksylową (np. grupę metoksylową, etoksylową, itd.), grupę aralkiloksykarbonylową (np. grupę C7-12 aralkiloksykarbonylową takąjak grupa benzyloksykarbonylowa, itd.), grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową. (np. grupę metyloaminową, grupę dtyloaminową, itd.) grupę di-C1-6 alkiloaminową (np. grupę dimetyloaminową, grupę dielyloaminową itd.) itd.
R’ korzystnie oznacza np. (i) atom wodoru, (ii) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę arylową, (iv) ewentualnie podstawioną 5- lub 6członową grupę heterocykliczną itd., korzystniej np. (i) atom wodoru, (ii) niższą grupę alkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę C6-10 arylową, (iv) ewentualnie podstawioną 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot.
Powyższe podstawniki obejmują np. atom wodoru, grupę Cj- alkilową, grupę C1- alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową, grupę di-C1-6 alkiloaminową, itd.
Korzystniej R3 oznacza np. atom wodoru, grupę fenylową i grupę 2-, 3- lub 4pirydylową, szczególnie korzystnie atom wodoru.
W wyżej wymienionych wzorach X oznacza CHR4, NR4, O lub S, gdzie R oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową.
188 093
Xa oznacza CHR43, NR4a, O lub S, gdzie R4a oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną^grupę węglowodorową.
R i R a oznaczają korzystnie odpowiednio atom wodoru lub ewentualnie podstawioną niższą grupę (C1-6) alkilową. Bardziej korzystny jest atom wodoru.
X oznacza korzystnie CHR4, gdzie R4 oznacza jak zdefiniowano powyżej, O lub S. Albo X oznacza korzystnie CHR4 lub NR4, gdzie R4 oznacza jak zdefiniowano powyżej.
X3 oznacza korzystnie CHR4a lub NR4a, gdzie R4a oznacza jak zdefiniowano powyżej.
W powyższych wzorach Y oznacza C, CH lub N.
Ya oznacza korzystnie C lub CH.
Ya oznacza C, CH lub N. Ya oznacza korzystnie C lub CH.
W wyżej wymienionych wzorach pierścień A lub pierścień A' oznacza ewentualnie podstawiony, 5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen.
„5- do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen” obejmuje 5- do 7członowe (korzystnie 5- lub 6- członowe) pierścienie heterocykliczne oprócz atomów węgla i atomu tlenu ewentualnie mające 1 lub 2 rodzaje, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki.
Wyżej wymieniony pierścień heterocykliczny oznacza korzystnie pierścień przedstawiany wzorem:
w którym E oznacza (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) HH2S(O)q, gdzie q' oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2, (vi) S(O)q'CH2 gdzie q' oznacza jak zdefiniowano powyżej, (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=HH lub (xii) CONH; zaś n' oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2.
E oznacza korzystnie (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) HH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) cH=N lub (ix) N=CH, szczególnie korzystnie (i) CH2CH2 lub (ii) CH=CH.
Konkretnie, powyższy pierścień obejmuje np. 5-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, taki jak 2,3-dihydrofuran, furan, 1,3-dioksol, oksa^^^ izoksazol, 1,2,3-oksadiazol i oksazol i pierścień heterocykliczny zawierający tlen, taki jak 2H-3,4-dihydropiran, 2H-piran, 2t3-dehydro-1,4_dioksan i 2,3-dnhydromorfżlina.
Korzystniej, powyższy pierścień oznacza pierścień przedstawiany wzorem:
w którym n oznacza jak zdefiniowano powyżej.
Konkretnie, korzystne są 2,3-dihydrofuran, furan, 2H-3,4-dihydropiran i 2H-piran. Podstawniki, które ewentualnie może mieć pierścień A lub pierścień A', obejmują np.
atom chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową (np. grupę C1-6 alkilową), ewentualnie podstawioną grupę cykloalkilową (np. grupę C3-6 cykloalkilową), ewentualnie podstawioną niższą grupę alkinylową (np. grupę C2-6 alkinylową), ewentualnie podstawioną niższą grupę alkenylową (np. grupę C2-6 alkenylową), ewentualnie podstawioną grupę arylową (np. grupę C6-10 arylową), niższą grupę alkoksylową (np. grupę C1-6 alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izżpropżksylżwa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, itd.), grupę aryloksylową (np. grupę C6-10 aryloksylową taką jak grupa fnażksylowα, itd.), niższą grupę alkanoilową (np. grupę formylową, grupę C1- alkilokarbonylową taką jak grupa acetylowa, grupa rrżpiżaylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa,
188 093 itd.), grupę arylokarbonylową (np. grupę C6-10 arylokarbonylową taką jak grupa benzoilowa, grupa naftoilowa, itd.), niższą grupę alkanoiloksylową (np. grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową taką jak grupa acetyloksylowa, grupa propionyloksylowa, grupa butyryloksylowa, grupa izobutyryloksylowa, itd.), grupę arylokarbonyloksylową (np. grupę C6-10 arylokarbonyloksylową taką jak grupa benzoiloksylowa, grupa naftoiloksylowa, itd.), grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową (np. grupę C1- alkoksykarbonylową taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, itd.), grupę aralkiloksylową (np. grupę C7-11 aralkiloksykarbonylową taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, itd.), grupę karbamoilową, niższą grupę mono-, di- lub trichlorowcalkilową (np. grupę mono-, di- lub trichlorowco-C1_4 alkilową taką jak grupa chlorometylowa, grupa dichlorometylowa, grupa trifluorometylowa, grupa 2,2,2-trifluoroetylowa, itd.), grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, niższą grupę monoalkiloaminową (np. grupę mono-C^ alkiloaminową taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa butyloaminowa, itd.), niższą grupę di-alkiloaminową (np. grupę di-C1-4 alkiloaminową taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa dipropyloaminowa, grupa diizopropyloaminowa, grupa dibutyloaminowa, grupa metyloetyloaminowa, itd.), 3- do 6-członową pierścieniową grupę aminową oprócz atomów węgla ewentualnie mającą 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród np. atomów tlenu, siarki i azotu, i jeden atom azotu (np. 3- do 6-członową pierścieniową grupę aminową taką jak grupa azyrydynylowa, grupa azetydynylowa, grupa pirolidynylowa, grupa pirolinylowa, grupa pirolilowa, grupa imidazolilowa, grupa pirazolilowa, grupa imidazolidynylowa, grupa piperydylowa, grupa morfolinylowa, grupa dihydropirydylowa, grupa pirydylowa, grupa N-metylopiperazynylowa, grupa N-etylopiperaz.ynylowa, itd.), grupę alkilenodioksy (np. grupę C1-3 alkilenodioksy taką jak grupa metylenodioksylowa, grupa etylenodioksylowa, itd.), grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę monoalkilosulfamoilową (np. grupę mono-C1-6 alkilosulfamoilową taką jak grupa N-metylosulfamoilowa, grupa N-elylosulfamoilowa, grupa N-propylosulfamoilowa, grupa N-izopropylosulfamoilowa, grupa N-butylosulfamoilowa, itd.), grupę dialkilosulfamoilową (np. grupę di-C1-6 alkilosulfamoilową taką jak grupa N,N-dimetylosulfamoilowa, grupa N,N-dietylosulfamoilową, grupa N,N-dipropylosulfamoilową, grupa N,N-dibutylosulfamoilową, itd.), grupę alkilotiolową (np. grupę C1- alkilotiolową taką jak grupa metylotiolowa, grupa etylotiolowa, grupa propylotiolowa, grupa izopropylotiolowa, grupa butylotiolowa, grupa sec-butylotiolowa, grupa tert-butylotiolowa, itd.), grupę arylotiolową (np. grupę C6-10 arylotiolową taką jak grupa fenylotiolowa, grupa naftylotiolowa, itd.), niższą grupę alkilosulfinylową (np. grupę C1- alkilosulfmylową taką jak grupa metylosulfinylową, grupa etylosulfmylową, grupa propylosulfinylową, grupa butylosulfinylową, itd.), grupę arylosulfinylową (np. grupę C6,_io arylosulfinylową taką jak grupa fenylosulfinylową, grupa naftylosulfinylową, itd.), niższą grupę alkilosulfonylową (np. grupę C1-alkilosulfonylową taką jak grupa metylosulfonylową, grupa etylosulfonylową, grupa propylosulfonylową, grupa butylosulfonylowa, itd.), grupę arylosulfonylową (np. grupę Ce-io arylosulfonylową taką jak grupa fenylosulfonylową, grupa naftylosulfonylowa, itd.), itd.
Każda z powyższych „niższa grupa alkilowa”, „niższa grupa alkenylowa”, „niższa grupa alkinylowa”, „niższa grupa cykloalkilowa” i „grupa arylowa” może ewentualnie mieć 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników takich samych jak wyżej wymienione, które może ewentualnie mieć „grupa węglowodorowa”.
Korzystne podstawniki, które ewentualnie może mieć pierścień A lub pierścień A', obejmują np. atom chlorowca, ewentualnie podstawioną grupę Cj.6 alkilową, ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową i grupę okso. Do podstawników w tych „ewentualnie podstawionej grupie C1-6 alkilowej”, „ewentualnie podstawionej grupie C1-6 alkoksylowej” i „ewentualnie podstawionej grupie aminowej” np. odnoszą się podstawniki, które może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
I88 093
Pierścień A i pierścień A' mogą mieć i do 4, korzystnie jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród wymienionych powyżej w dowolnych pozycjach możliwych do podstawienia, zależnie od liczby stanowiących je atomów węgla. Gdy pierścień ma dwa lub więcej podstawników, to te podstawniki mogą być takie same lub różne.
Pierścień A i pierścień A' oznaczają np.
R5
gdzie n oznacza jak zdefiniowano powyżej; zaś R5 oznacza atom wodoru albo i lub 2 podstawniki wybrane spośród „korzystnych podstawników pierścienia A lub pierścienia A'” wymienionych wyżej. R5 oznacza korzystnie atom wodoru i i lub 2 ewentualnie podstawioną niższą grupę (C—) alkilową, korzystniej atom wodoru, co wskazuje niepodstawiony pierścień A i niepodstawiony pierścień A'.
W wyżej wymienionych wzorach pierścień B oznacza ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy.
Podstawniki, które może ewentualnie mieć pierścień B, obejmują, np. „podstawniki” wymienione wyżej dla „ewentualnie podstawionego pierścienia benzenowego”. Między innymi, podstawniki w pierścieniu B oznaczają korzystnie atom chlorowca i ewentualnie podstawioną niższą grupę (C-) alkilową, korzystniej atom chlorowca i niższą grupę (C-) alkilową (szczególnie metylową). Co się tyczy podstawników w „ewentualnie podstawionej niższej grupie (Ci-) alkilowej”, np. odnośne są te same, które może ewentualnie mieć wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”.
Pierścień B może mieć jeden lub dwa, korzystnie jeden podstawnik wybrany spośród wymienionych wyżej, w dowolnej pozycji możliwej do podstawienia. Gdy pierścień B ma dwa podstawniki, to mogą one być takie same lub różne.
gdzie R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstawioną niższą grupę (C-) alkilową lub ewentualnie podstawioną niższą grupę (C-) alkoksylową. R6 oznacza korzystnie atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę (Ci-) alkilową (szczególnie metylową). Korzystniej R6 oznacza atom wodoru.
W wyżej wymienionych wzorach m oznacza liczbę całkowitą równą i do 4. Korzystnie m oznacza liczbę całkowitą równą i do 3. Korzystniej oznacza 2 lub 3. Szczególnie korzystne jest 2.
W wyżej wymienionych wzorach n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2. Korzystnie n oznacza liczbę całkowitą równą 0 lub i. Szczególnie korzystne jest 0.
188 093
Przykładami
gdzie R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
R4 oznacza korzystnie ewentualnie podstawioną niższa grupę (Ci-3) alkilową. Korzystnymi przykładami
H gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Wśród nich, korzystne są
188 093
gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Następnie korzystne są
w których symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Korzystniejsze są
Szczególnie korzystny jest
gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej.
188 093
Korzystnymi przykładami
gdzie symbole oząaczająjak zdefiniowano powyżej. Szczególnie korzystnymi przykładami
H gdzie symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
188 093
Korzystne wśród nich są
gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Następnie korzystne są
gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Wśród nich korzystniejsze są
gdzie symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej. Wśród nich korzystniejsze są również
gdzie symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
188 093
gdzie symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
Przykłady związku (I) według niniejszego wynalazku obejmują związki mające następu jące wzory strukturalne.
gdzie symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
Korzystne przykłady związku (I) obejmują np. związki o następujących wzorach:
188 093
Ο
Ο
gdzie symbole oznac/^j^ąćijak zdefiniowano powyżej.
Również korzystnymi przykładami związku (I) są związki o wzorze (I), w którym;
R oznacza (i) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną niższą grupę cykloalkilową, (iii) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę arylową, (v) ewentualnie podstawioną niższą grupę mono- lub di-ałkiloaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę arylraminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6oczłoąową grupę heterocykliczną zawierającą azot;
R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną niższą grupę (C.-6) alkilową;
R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową lub (iii) ewentualnie podstawioną grupę arylową;
X oznacza CHR4 lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę (Cu) alkilową ewentualnie podstawioną grupą okso;
Y oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy X oznacza CH2, to Y oznacza C lub CH;
oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; pierścień A oznacza ewentualnie podstawiony 5- do 7oczłoąowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen;
pierścień B oznacza ewentualnie podstawiony pierścień benzenowy; m oznacza 1 lub 2.
Korzystniejszy jest związek, w którym
R. oznacza (i) grupę Cu alkilową ewentualnie podstawioną 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec i grupę Cu alkoksylową, (ii) grupę C3-6 cykloalkilową, (iii) grupę C2-6 alkenylową, (iv) grupę C6-10 arylową ewentualnie podstawioną 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę Cu alkoksylową, grupę nitrową, grupę chlorowco-Ci-6 alkilokarbrąyloamiąową i chlorowiec, (v) grupę mono- lub di-Cu alkiloaminową, (vi) grupę C6-10 ąryloaminową ewentualnie podstawioną 1 do 3 grupami Cu alkoksylowymi lub (vii) 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C7-i. aralklloksykarboąylrwymi;
r2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę (Cu) alkilową;
R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) niższą grupę (Cu) alkilową lub (iii) grupę C6-14 arylową;
X oznacza Chr4 lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę (C._6) alkilową ewentualnie podstawioną grupą okso;
Y oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy X oznacza CH2, to Y oznacza C lub CH; rrrTrr oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne;
pierścień A oznacza
o gdzie symbole oznacząjąjak zdefiniowano powyżej;
I88 093 pierścień B oznacza
6a gdzie R6a oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę (Ci-) alkilową; i m oznacza i lub 2.
Korzystny wśród nich jest związek przedstawiony wzorem:
w którym Ri oznacza grupę Ci- alkilową, R6b oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, n oznacza 0 lub i, oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, gdy xb oznacza CH2, i =A= oznacza wiązanie pojedyncze, gdy X oznacza NH, oraz j ego sól.
Korzystny wśród nich jest również związek o wzorze:
w którym Ri oznacza grupę C— alkilową, X' oznacza CH2, NH lub NCHO, oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, R3:1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, Ea oznacza CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH lub CH2NH, oznacza 0 lub i, pierścień A oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, który może być podstawiony i lub 2 grupami C— alkilowymi ewentualnie podstawionymi grupą hydroksylową, zaś pierścień B' oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony chlorowcem, oraz jego sól. Wśród nich korzystny jest również związek, w którym oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, gdy X' oznacza CH2 lub NCHO, ~~ oznacza wiązanie pojedyncze, gdy X' oznacza NH.
Korzystne przykłady związku (l) obejmują
N-[2-(I,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]acetamid
N-[2-(i,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(I,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-i-ilo)-etylo]propionjmid,
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-i-ilo)-etylo]butyramid,
N-[2-(i ,2,3,7,8,9-heksahydropirano[3,2-e]indol-I-ilo)etylo]propionamid,
N-[2-(I,2,3,7,8,9-heksahydropirano[3,2-e]mdol-i-ilo)etylo]butyramid,
N-[2-(4-fluoro-i,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(4-fluoro--,6,7,8-tetrjhydro-2H-mdeno[5,4-b]fUran-8-ylo)etylo]propionamid,
188 093
N-[2-(5-fluoro-3,7,8,9-tetrahydrocykloperta[f][1]benzopir^rl-9-yio)etylo]propionίmlid (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]lUrar-8-ylo)etylo]propionamid, (R) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-mdeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indero[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furar-8-ylo)etylo]acetamid,
N-[2-(1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6-dihydro-2H-mdeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioksol-8-ilo)etylo]propionamid,
N-[2-(7,8-dihydro-6H-mdeno[4,5-d]-1,3-dioksol-8-ilo)etylo]butyramid,
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indero[4,5-b]-1,4-dioksyn-9-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-l,^4^-d^ioksyn-9-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]butyramid,
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid, oraz
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-irdero[5,4-b]fUrar-8-ylo)etylo]butyramid.
Korzystniejsze są
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indero[5,4-b]furar-8-ylo)etylo]acetamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indero[5,4-b]luran-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(5-fluoro-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][1]benzopiran-9-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(5-fluoro-1,2,3,7,8,9-heksahydrocykloperta[f] -[1]benzopiran-9ylo)etylo]propionamid, (S) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-irdero[5,4-b]luran-8-ylo)etylo]propioramid, (R) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]acetamid,
N- [2-( 1,6-dihydro-2H-indeno [5 1> f o)t^t^yTo 'j
N-[2-(l,6-dihydro-2H-indero[5,4-b]furar-8-ylo)etylo]butyramid,
N-[2-(1,6),7,8-tetrahγdro-2Hlfuro[3,2-ejindol-8-ilo)etylo]propioramid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]mdol-8-ilo)etylo]butyramid,
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indero[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid, oraz
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-mdero[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid.
Szczególnie korzystne są (S) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]irdol-8-ilo)etylo]propionamid,
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]butyramid,
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furar-8-ylo)etylo]propionamid, oraz
N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indero[5,4-b]luran-8-ylo)etylo]butyramid.
Sole związku (I) według niniejszego wynalazku obejmują np. jego sole farmaceutycznie dopuszczalne. Np. wymienione są sole z zasadami nieorganicznymi, sole z zasadami organicznymi, sole z kwasami nieorganicznymi, sole z kwasami organicznymi, sole z aminokwasami zasadowymi lub kwasowymi. Korzystne przykłady soli z zasadami nieorganicznymi obejmują np. sole metali alkalicznych takie jak sole sodowe i sole potasowe, sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapniowe i sole magnezowe, sole glinowe i sole amonowe. Korzystne przykłady soli z zasadami organicznymi obejmują np. sole z trimetyloaminą, trietyloaminą, pirydyną, pikoliną, 2,6-lutydyną, etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą, cykloheksyloaminą, dicykloheksyloaminą i N,N'-dibenzyloetylenodiaminą. Korzystne przykłady soli z kwasami nieorganicznymi obejmują np. sole z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym i kwasem fosforowym. Korzystne przykłady soli z kwasami organicznymi obejmują np. sole z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem ftalowym, kwasem fumarowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem maleinowym, kwasem cytrynowym, kwasem bursztynowym, kwasem jabłkowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem berzerosulforowym lub kwasem p-toluerosulforowym. Korzystne przykłady soli z aminokwasami zasadowymi obejmują np.
188 093 sole z argininą lizyną i omityną. Korzystne przykłady soli z aminokwasami kwasowymi obejmują np. sole z kwasem asparaginowym i kwasem glutaminowym.
Między innymi, korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole, które obejmują np. sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy lub sole z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, gdy związek (I) ma zasadowe grupy funkcyjne; i sole metali alkalicznych takie jak sole sodowe i sole potasowe, łub sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapniowe i sole magnezowe, i sole amonowe, gdy związek (I) ma kwasowe grupy funkcyjne.
Związek (I) według niniejszego wynalazku może być uwodniony lub solwatowany.
Sposób wytwarzania związku (I) i jego soli (tu poniżej określanych jako Związek (I)) według niniejszego wynalazku jest wymieniony poniżej.
Związek (I) według niniejszego wynalazku można wytworzyć według np. sposobów reakcji zobrazowanych na następujących schematach reakcji lub analogicznych do nich.
Związki (III) do (LXXrV) na następujących schematach reakcji obejmują ich sole, do których odnoszą się sole Związku (I) wymienione wyżej.
Symbole związków na następujących schematach reakcji oznaczają jak zdefiniowane powyżej.
COOH redukcja
188 093
acylowanie (alkilowanie) r (redukcja)
R
188 093
(XXI)
Związek (III) można wytworzyć stosując znane sposoby, np. stosując sposoby opisane w „Jikken Kagaku Koza”.
(„Wykłady Chemii Doświadczalnej”), wyd. 4, tom 21, str. 1-148 (red. Japońskie Towarzystwo Chemiczne) lub sposobami analogicznymi.
Związek (VI), w którym L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, grupę alkilosulfonylową, grupę alkilosulfonyloksylową i grupę arylosulfonyloksylową, i R7 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, można wytworzyć stosując znane sposoby, np. stosując sposoby opisane w Buli. Chem. Soc. Japan, tom 64, str. 1410 (1991), J. Indian Chem. Soc., tom 66, str. 656 (1989), J. Med. Chem., tom 29, str. 1586 i str. 1904 (1986), lub sposobami analogicznymi.
Związek (XIII) można wytworzyć stosując znane sposoby, np. stosując sposoby opisane w J. Chem. Soc., str. 4691 (1963), Chem. Lett., str. 165 (1986) lub sposobami analogicznymi.
Atom chlorowca oznaczany przez L obejmuje np. fluor, chlor, brom i jod. Grupa alkilosulfonylowa oznaczana przez L obejmuje np. grupę C1-5 alkilosulfonylowa (np. grupę metanosulfonylowa, grupę etanżsulfonylżwą, itd.). Grupa alkilosulfonyloksylowa oznaczana przez L obejmuje np. ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-5 alkilosulfonyloksylowa (np. grupę metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa, trichlorżmetanosulfżnyloksylowa, itd.). Grupa arylosulfonyloksylowa oznaczana przez L obejmuje np. ewentualnie podstawioną grupę bnanenosulfżnyloksylowa (np. grupę p-toluenosulfonylżksylowąt grupę bnannażsulfżaylżksylowα, itd.).
Do związków na wyżej wymienionych schematach reakcji, można zastosować bezpośrednio produkty handlowe, jeśli dostępne.
Związek (IV) można wytworzyć ze związku (III) i kwasu malonowego przez kondensację K^eyenagela w obecności zasady. Jeden mol związku (III) poddaje się reakcji z około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol kwasu malonowego. Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietylo188 093 amina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimdtyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 0,1 do 10,0 mol, korzystnie około 0,1 do 5,0 mol, na mol związku (III). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimdtyloacdtamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, ^-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji zmienia się zależnie od stosowanych odczynników i rozpuszczalników, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 8 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 150°C, korzystnie 0 do 130°C. Produkt (IV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (VIII) (gdzie R9 oznacza grupę węglowodorową) można otrzymać poddając fosfoniano-karboanion, który jest wytwarzany działaniem fosfonooctanu trialkilu z zasadą, reakcji ze związkiem (III). Otrzymuje się go jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Fosfonooctan trialkilu obejmuje np. fosfonooctan trietylu, itd. Jeden mol związku (III) poddaje się reakcji z około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol fosfonooctanu trialkilu. Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd., amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (III). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dlmdtoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimdtylosulfotlendk, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 1 godzinę do 50 godzin, korzystnie 1 godzinę do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 78 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Mieszaninę izomerów związku (VIII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (IX) można wytworzyć hydrolizując ugrupowanie estrowe związku (VIII) kwasem lub zasadą. Do hydrolizy kwaśnej ogólnie stosuje się kwasy mineralne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, itd.; kwasy Lewisa takie jak trichlorek boru, trifluorek boru, itd.; połączenie kwasu Lewisa i tiolu lub siarczku; kwasy organiczne takie jak kwas trfluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Do hydrolizy zasadowej ogólnie stosuje się zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek barowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd.; zasady organiczne takie jak trietyloamina, imidazol, formamidyna, itd. Te kwasy i zasady stosuje się w ilości około 0,5 do 10 mol, korzystnie około 0,5 do 3,0 mol, na mol związku (VIII). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dlmetok,systan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, ^-dichloroetan, itd.;
188 093 nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 60 godzin, korzystnie 10 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie 0 do 120°C. Produkt (IX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (VII) (gdzie R9 oznacza grupę węglowodorową) można wytworzyć poddając związek (VI) reakcji z pochodną estrową o wzorze R^CH2COOR9 (gdzie R3 i R9 oznacząjąjak zdefiniowano powyżej) w obecności zasady. Do „grupy węglowodorowej” oznaczanej przez R9, np. odnosi się wyżej wymieniona „grupa węglowodorowa”. Między innymi, R9 oznacza korzystnie niższą grupę alkilową (np. grupę Cu alkilową taką jak metylowa, etylowa, izopropylowa, itd.) lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową. „Ewentualnie podstawiona grupa benzylowa” może mieć 1 do 3 podstawników takich jak atomy chlorowca i grupa C1.3 alkilowa w dowolnych pozycjach możliwych do podstawienia w grupie benzylowej. Konkretnie obejmuje ona np. grupę benzylową, grupę p-chlorobenzylową, grupę p-metylobenzylową, itd.
Powyższą pochodną estrową stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (VI). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezo wy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloaminą, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, Ν,Ν-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (VI). Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -10 do 150°C. Produkt (VII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (VII), w którym R3 i R4 oznaczają atomy wodoru można również wytworzyć redukując katalitycznie związek (VIII) w atmosferze wodoru w obecności rozmaitych katalizatorów. Katalizatory przydatne do redukcji obejmują np. tlenek platyny, platynę na węglu aktywowanym, pallad na węglu aktywowanym, pallad na siarczanie barowym, nikiel, miedźtlenek chromu, rod, kobalt, ruten, itd. Ilość stosowanego katalizatora może wynosić około 5 do 1000% wagowo, korzystnie około 5 do 300% wagowo w odniesieniu do związku (VIII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji zmienia
188 093 się zależnie od aktywności stosowanego katalizatora i jego ilości, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 120°C, korzystnie 20 do 80°C. Ciśnienie reakcji wynosi ogólnie 1 do 100 atmosfer. Do układu reakcyjnego można dodać substancje dodatkowe (promotory), które wzmagają aktywność stosowanego katalizatora. Kwaśne substancje dodatkowe korzystnie przydatne do tego obejmują np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosullonowy·, kwas kamforosulfonowy, itd. Zasadowe substancje dodatkowe są również korzystnie przydatne i obejmują np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd. Produkt (VII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (V), w którym r3 i r4 oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć redukując katalitycznie związek (IV) lub związek (IX) w atmosferze wodoru w taki sam sposób jak przy redukcji przy wytwarzaniu związku (VII).
Związek (V) można również wytworzyć hydrolizując ugrupowanie estrowe związku (VII) kwasem lub zasadą. Do hydrolizy kwaśnej ogólnie stosuje się kwasy mineralne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, itd.; kwasy Lewisa takie jak trichlorek boru, trifluorek boru, itd.; połączenie kwasu Lewisa i tiolu lub siarczku; kwasy organiczne takie jak kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Do hydrolizy zasadowej stosuje się zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek barowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd.; zasady organiczne takie jak trietyloamina, imidazol, formamidyna, itd. Te kwasy i zasady stosuje się w ilości około 0,5 do 10 mol, korzystnie około 0,5 do 6,0 mol, na mol związku (VII). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, metyloetyloketon, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednią mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 60 godzin, korzystnie 10 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie 0 do 120°C. Produkt (V) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XIV) można wytworzyć ze związku (XIII) i pochodnej aldehydowej o wzorze R4CHO (gdzie R4 oznacza jak zdefiniowano powyżej), przez kondensację aldolową w obecności zasady. Otrzymuje się go jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Pochodną aldehydową stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XIII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoho42
I88 093 lany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Te zasady stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie i,0 do 2,5 mol, na mol związku (XlU). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetylokcetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, IT-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych fe rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 200°C, korzystnie -i0 do I50°C. Związek (XlV) można również wytworzyć poddając pośredni aldol otrzymany w obecności zasady takiej jak diizopropyloamidek litowy odwodnieniu w temperaturze pokojowej lub ogrzewając w obecności katalizatora kwaśnego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Produkt (XlV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (X) można wytworzyć poddając związek (V) lub związek (XlV) cyklizacji. Cyklizację prowadzi się znanym sposobem, np. sposobem ogrzewania, sposobem stosującym substancję kwaśną, sposobem obejmującym reakcję ze środkiem chlorowcującym, a następnie prowadząc cyklizację w obecności kwasu Lewisa, lub sposobami analogicznymi.
Cyklizację z ogrzewaniem korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak i,2,3,4-tetrahydronai^len, itd.; etery o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak eter difenylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi I0 minut do 24 godzin, korzystnie i0 minut do I0 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi I00 do 300°C, korzystnie i00 do 200°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję kwaśną, to substancja kwaśna obejmuje np. tlenchlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tritlenek fosforu, chlorek tionylu, kwas solny, kwas siarkowy, kwas polifosforowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Substancję kwaśną stosuje się w ilości około 0,5 do I00 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (V) lub związku (XlV). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoasyetjn, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N^N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, i,2-dichloroetan, itd.; bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do I2 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do i50°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się w obecności kwasu Lewisa po reakcji związku (V) ze środkiem chlorowcującym, przykładami środka chlorowcującego są halogenki tionylu takie jak chlorek tionylu, bromek tionylu, itd.; halogenki fosforylu takie jak chlorek fosforylu, bromek fosforylu, itd.; halogenki fosforu takie jak pentachlorek fosforu, trichlorek fosforu, pentabromek fosforu, tribromek fosforu, itd.; halogenki oksalilu takie jak chlorek oksalilu, itd.; fosgen, itd. Środek chlorowcujący stosuje się w ilości około i,0 do 30 mol, korzystnie około i,0 do i0 mol, na mol związku (V). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetan, itd.; amidy takie jak N,N188 093
-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacntamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 12 godzin, korzystnie 10 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie -10 do 120°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i możną go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Kwas Lewisa stosowany w następczej cyklizacji obejmuje np. bezwodny chlorek glinu, bezwodny chlorek cynku, bezwodny chlorek żelaza, itd. Kwas Lewisa stosuje się w ilości około 0,1 do 20 mol, korzystnie około 0,2 do 5,0 mol, na mol związku (V).
Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak mżnochlżrobnanen, o-dizhlżrżbnnzen, 1,2,4-trizhlżrobeannn, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, O-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników; Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -5 do 120°C. Produkt (X) wytworzony metodą wyżej wymienionej cyklizacji można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XII) można wytworzyć poddając karboanion, który jest wytwarzany działaniem zasady na acetcinitryl. reakcji ze związkiem (X) z wytworzeniem związku (XI), a następnie odwadniając powstały związek (XI). Związek (XII) otrzymuje się jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Acetonitryl A stosuje się w ilości około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,3 mol, na mol związku (X). Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizoprorylżamidnk litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanżlan potasowy, itd. Te zasady stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (X).
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimntyloazetαmid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 100°C, korzystnie -78 do 50°C. Otrzymany produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Katalizator stosowany do odwadniania obejmuje np. katalizatory kwaśne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, wodorosiarczan potasowy, kwas szczawiowy, kwas p-tolueaosulfonżwy, kwas 10-kαmfżrosulfżaowy, kompleks trifluorok boru-eter, itd.; katalizatory zasadowe takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd. Jeśli trzeba, to można również zastosować środek odwadniający taki jak N,N'_dicykloheksylokarbodiimid, tlenek glinowy, ditlenek sodowy, tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek metanosulfonylu. Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimntoksyntan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cy44
188 093 kloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N.Nodimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C.
Związek (XII) można również wytworzyć poddając karboanion fosfonianu, który jest wytwarzany działaniem zasady na cyjanometylofosfonian dialkilu, reakcji ze związkiem (X). Otrzymuje się go jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Cyjanometylofosfonian dialkilu obejmuje np. cyjanometylofosfrniaą dietylu, itd. Cyjanometylofosfonian dialkilu stosuje się w ilości około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (X). Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd., amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (X). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofUran, dioksan, 1,e-dlmetrksyetan. itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetylrformamid. N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 1 godzinę do 50 godzin, korzystnie 1 godzinę do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Mieszaninę izomerów związku (XII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
PrzedłUżenie łańcucha węglowego w łańcuchu bocznym związku (XII) można prowadzić stosując znaną reakcję łańcucha węglowego, np. reakcję obejmującą hydrolizę grupy cyjanowej w warunkach zasadowych lub kwaśnych w celu przekształcenia w grupę karboksylową, lub doprowadzając grupę karboksylową do postaci estru, który następnie poddaje się redukcji z wytworzeniem alkoholu, a następnie chlorowcowaniu i cyjanowaniu.
Związek (XV) można wytworzyć redukując związek (XII). Stosowany środek redukujący obejmuje np. wodorki metali takie jak wodorek glinowy, wodorek dnzobutylogllnrwy. itd.; kompleksy wodorków metali takie jak glinowodorek litowy, borowodorek sodowy, itd., albo stosowany katalizator wodorowania obejmuje np. nikiel Raney'a, kobalt Raney'a, itd. Co się tyczy ilości środka redukującego, to wodorek metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie około 1,0 do 3,0 mol, na mol związku (XII), zaś kompleks wodorku metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie 1,0 do 3,0 mol, na mol związku (XII). Do wzorowania, katalizator taki jak nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a stosuje się w ilości około 10 do 1000% wagowo, korzystnie około 80 do 300% wagowo w odniesieniu do związku (XII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrrfUraą. dioksan, 1.eodimetrksyetaą, etc.; węglowodory taicie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. W przypadku, kiedy stosuje się katalizator taki jak nikiel Raneyra lub kobalt Raney'a, to do układu reakcyjnego można dodać aminy takie jak amoniak w celu zapobieżenia możliwym reakcjom ubocznym. Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności użytego katalizatora i jego ilości, i ogólnie wynosi 1 godzinę do 100 godzin, korzystnie 1 godzinę do 50 godzin.
Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 120°C, korzystnie 20 do 80°C. W przypadku, kiedy stosuje się katalizator taki jak nikiel Raneya lub kobalt Raney'a, to ciśnienie wodoru wynosi ogólnie 1 do 100 atmosfer. Produkt (XV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to
188 093 można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XVI) o m=2 lub 3 można wytworzyć izomeryzując związek (XV) kwasem. Stosowane katalizatory kwaśne obejmują np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 10-kamforosulfonowy, itd.; kompleks trifluorek boru-eter, itd. Katalizator kwaśny stosuje się w ilości około 0,01 do 10 mol, korzystnie około 0,01 do 5,0 mol, na mol związku (XV). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 12 godzin, korzystnie 10 minut do 2 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie 10 do 100°C. Produkt (XVI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XVI) o m=l można wytworzyć poddając związek (X) działaniu cyjanku trimetylosililu w obecności kwasu Lewisa, następnie poddając powstały związek pośredni działaniu kwasu w celu usunięcia jego grupy trimetylosililoksylowej, a następnie redukując jego grupę cyjanową. Kwas Lewisa obejmuje np. jodek cynku, bezwodny chlorek glinu, bezwodny chlorek cynku, bezwodny chlorek żelaza, itd. Katalizator kwas Lewisa stosuje się w ilości około 0,01 do 10 mol, korzystnie około 0,01 do 1,0 mol, na mol związku (X). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie -10 do 100°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Następnie powyższy produkt traktuje się kwasem. Korzystnie kwas obejmuje np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 10-kamforosulfonowy, itd.; kompleks trifluorek boru-eter, itd. Kwas stosuje się w ilości około 1 do 100 mol, korzystnie około 1 do 10 mol, na mol związku (X). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 20 do 150°C. Redukcję grupy cyjanowej w powstałym związku można przeprowadzić w takich samych warunkach jak przy wytwarzaniu związku (XV) ze związku (XII). Produkt (XVI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli
188 093 trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XVII) można wytworzyć poddając związek (XVI) reakcji z kwasem karboksylowym lub jego solą lub jego reaktywną pochodną. Kwas karboksylowy obejmuje np. związki o wzorze κ-COOH (w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej). Reaktywne pochodne kwasu karboksylowego obejmują np. halogenki kwasowe (np. chlorki kwasowe, bromki kwasowe, itd.), amidy kwasowe (np. amidy kwasowe z pirazolem, imidazolem, benzotriazolem, itd.), bezwodniki kwasowe (np. C|- alifatyczne karboksylowe bezwodniki kwasowe takie jak bezwodniki kwasu octowego, bezwodniki kwasu propionowego, bezwodniki kwasu masłowego, itd.), azydki kwasowe, estry aktywne (np. dEloRsy-fosforany, difenoksyfosforany, estry p-nitrofenylowe, estry 2,4-dinitrofdnylowd, cyjanoestry metylowe, estry pentachlorofdnylowd, estry z N-hydroksysukcynoimidem, estry z N-hydroksyftalimidem, estry z ^^^^^(^ł^isybenzotriazolem, estry z 6-chloro-1-hydroksybdnzotriazoldm, estry z 1-hydroksy-1H-2-pirydonem, itd.), tioestry aktywne (np. tioestry 2-pirydylowe, tioestry 2-benzotiazolilowe, itd.), itd.
Zamiast stosowania powyższej reaktywnej pochodnej, kwas karboksylowy lub jego sól można bezpośrednio poddać reakcji ze związkiem (XVI) w obecności odpowiedniego środka kondensującego. Środek kondensujący obejmuje np. N,N'-dipodstawione karbodiimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodumidu (WSC), itd.; azolidy takie jak N,N'-karbonylodiimidazol, itd.; środki odwadniające takie jak N-etoksykarbonylo-2-dtoksy-1,2-dihydrochlnollna, tlenochlorek fosforu, alkoksyacdtyleny, itd.; sole 2-chlorowcopirydyniowd takie jak jodek 2-chlorom.etylopirydynio-wy, jodek 2-fluoro-1-mdtylopirydyniowy, itd. Uważa się, że reakcja ze środkiem kondensującym może zachodzić przez reaktywną pochodną stosowanego kwasu karboksylowego. Kwas karboksylowy o wzorze R1-COOH (w którym R1 oznacza jak zdefiniowano powyżej) lub jego reaktywną pochodną stosuje się ogólnie w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVI). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksydtan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak MN-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, etc.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1 ©-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimdtylosglfotldndk, itd.; woda lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. W przypadku, kiedy jako reaktywną pochodną kwasów karboksylowych stosuje się halogenki kwasowe, to reakcję można prowadzić w obecności środka odkwaszającego w celu usunięcia z układu reakcyjnego wydzielanego chlorowcowodoru. Środek odkwaszający obejmuje np. sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd. Pożądane jest dodanie z góry takiego środka odkwaszającego do układu reakcyjnego. Czas reakcji zmienia się zależnie od zastosowanych odczynników i rozpuszczalników, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 4 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 100°C, korzystnie 0 do 70°C.
Związek (XVII) można również wytworzyć przy równoczesnej izomeryzacji w układzie reakcyjnym, w następujący sposób, kwas karboksylowy o wzorze R -COOH (w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej) lub jego reaktywną pochodną dodaje się do związku (XV), i mieszaninę miesza się w warunkach kwasowych przez 5 minut do 3 godzin, korzystnie 10 minut do 1 godziny, w 0 do 100°C, korzystnie 0 do 70°C, następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się acylowaniu dodając wyżej wymieniony środek odkwaszający. Kwas karboksylowy lub jego reaktywną pochodną stosuje się ogólnie w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XV). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dime188 093 tyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylo-sulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Tak otrzymany produkt (XVII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Do wytworzenia optycznie czynnego związku (XVII), stosuje się sposób, który obejmuje poddanie związku (XV) redukcji przy użyciu katalizatora do redukcji asymetrycznej, np. kompleksu metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny, a następnie poddanie powstałego acylowaniu. Jako kompleks metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny, wymienia się np. kompleks rutenu-optycznie czynnej fosfiny. Korzystnie, stosuje się pochodne rutenu-2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1 '-binaftylu obejmujące dirutenotetrachlorobis(2,2'-bis(difenylofosfino)-1, 1 '-binaftylo]trietyloaminę, i dioctan (2,2'-bis(difenyloίΌsflno)-1,1-blnaftylb]r'uterιu. Warunki reakcji są zasadniczo takie same jak opisane dalej przy wytwarzaniu optycznie czynnej pochodnej aminoalkilowej ze związku (XXXV). Warunki acylowania tak otrzymanej optycznie czynnej pochodnej aminoalkilowej są zasadniczo takie same jak opisane dalej przy wytwarzaniu związku (I) ze związku (XXXVI).
Ponadto, do wytwarzania optycznie czynnego związku (XVII), stosuje się również sposób, który polega na poddaniu acylowanego związku (XV) redukcji przy użyciu katalizatora do redukcji asymetrycznej, np. kompleksu metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny. Jako kompleks metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny, wymienia się np. kompleks rutenu-optycznie czynnej fosfiny. Korzystnie stosuje się pochodne rutenu-2,2'-bls(difenylbfosfino)-1,1'-binaftylu, obejmujące dirutenotetraickilorobis[2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1 '-binfftylo]-trletylbaminę i dioctan [2,2'-bis(dlfenylbfosfinb)-1,Γ-blnafiylo]rutenu. Warunki reakcji są zasadniczo takie same jak opisane dalej przy wytwarzaniu optycznie czynnej pochodnej aminoalkilowej ze związku (XXXV). Warunki acylowania związku (XV) są zasadniczo takie same jak opisane dalej przy wytwarzaniu związku (I) ze związku (XXXVI).
W celu wytworzenia związku (XVII), w którym R2 oznacza grupę alkilową, związek acylowany otrzymany powyższym sposobem alkiluje się odpowiednim środkiem alkilującym (np. halogenki alkilowe, siarczany alkoholi) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol alkilowanego związku (XVII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetylbaminbplrydyna N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Wdimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichlbrbetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -10 do 150°C. Produkt (XVII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
I88 093
W celu wytworzenia związku (XVll), w którym zredukowano wiązanie podwójne, wiązanie podwójne w związku (XVll) redukuje się katalitycznie w takich samych warunkach jak przy wytwarzaniu związku (Vll) ze związku (Vlll).
Związek (XVlll) można wytworzyć usuwając grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową w związku (XVll). Etap odbezpieczania prowadzi się znanymi sposobami. Np. odnośne jest ujawnienie w rozdziale „Protection for Phenols and Catechols” w „Protective Groups in Organie Synthesis” T. W. Green (wyd. 2, i99i).
Związek (XlX) można wytworzyć poddając związek (XVlll) reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym (np. halogenki alkilowe, siarczany alkoholi, itd.) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVlll). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropylo-amidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVlll). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetjn, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, i,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie i do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do i50°C. Produkt (XIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XX) [gdzie R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową, R9 oznacza grupę węglowodorową, zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano powyżej] można wytworzyć poddając związek (XVlll) reakcji z odpowiednim α-chlorowcoketonem (np. α-chloroketonem, α-bromoketonem, α-jodoketonem, itd.) w obecności zasady. α-Chlorowcoketon stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVlll). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do 2,0 mol, na mol związku (XVlll). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; ketony takie jak aceton, keton me188 093 tylowoetylowy, itd.; amidy takie jak N, N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetomtryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 1 do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (XX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXI) można wytworzyć poddając związek (XVIII) reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym (np. podstawione halogenki acetylenoalkilowe, siarczany z podstawionymi alkoholami acetylenowymi, itd.) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około 1,0 do 20 mol, korzystnie około 1,0 do 10 mol, na mol związku (XVIII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezo wy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina,
4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilma, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, Netylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutarolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku ((XV^^'l). Rcakccę korzystnie pi^t^owca^;^^ sśę w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, ^-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak ajetoritryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 1 do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (XXI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (I) możną wytworzyć znanym sposobem cyklizacji związku (XIX), (XX) lub (XXI). Cyklizację można przeprowadzić np. sposobem ogrzewania związku, sposobem stosującym substancję kwaśną, sposobem stosującym substancję zasadową, lub sposobami analogicznymi.
Cyklizację z ogrzewaniem korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak 1,2,3,4-tetrahydroraf:aler, bromobenzen itd.; etery o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak eter difenylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itd.; N,N-dimetyloanilma, N,N-dietyloamlina, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 24 godzin, korzystnie 10 minut do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 100 do 300°C, korzystnie 150 do 250°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję kwaśną, to substancja kwaśna obejmuje np. tlenochlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tritlenek fosforu, chlorek tionylu, kwas bromowodorowy, kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Substancję kwaśną stosuje się w ilości około 0,5 do 100 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (XIX), (XX) lub (XXI). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są
188 093 węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,e-dimetoksyetaą, itd.; amidy takie jak NN-dimetyloformamid, N.N-dimetyloacetamid. itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,eodlchloroetaą, itd.; bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do .50°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję zasadową, substancja zasadowa obejmuje np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy; itd. Substancję zasadową stosuje się w ilości około 0,5 do 100 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (XIX), (XX) lub (XXI). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C.
Produkt (I) otrzymany sposobem wyżej wymienionej cyklizacji można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
W celu wytworzenia związku (I), w którym zredukowano wiązanie podwójne, wiązanie podwójne w związku (I) redukuje się katalitycznie w takich samych warUnkach jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VIII).
Sposób reakcji 2:
Związek (XXII) można wytworzyć alkilując związek (X), a następnie poddając działaniu kwasu bromowodorowego. Do alkilowania, odczynnik Grignarda wytworzony z bromku cyklopropylu i magnezu rozcieńcza się rozpuszczalnikiem obojętnym i następnie dodaje do
188 093 związku (X). Wytwarzanie odczynnika Grignarda z bromku cyklopropylu można prowadzić znanymi sposobami. Magnez stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol bromku cyklopropylu. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,e-dimetoksyetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 10 godzin, korzystnie 15 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 150°C, korzystnie 40 do 80°C. W układzie reakcyjnym może być obecna mała ilość jodu. Tak wytworzony odczynnik Grignarda pozostawia się w temperaturze pokojowej dla dokończenia reakcji. Następnie, po usunięciu rozpuszczalnika metodą destylacji lub bez usuwania go, odczynnik Grignarda rozcieńcza się dodanym rozpuszczalnikiem i dodaje się kroplami związek (X) i poddaje reakcji z odczynnikiem. Związek (X) stosuje się w ilości około 0,4 do 3,0 mol, korzystnie około 0,4 do 1,0 mol, na mol odczynnika Grignarda. Rozpuszczalnik stosowany do rozcieńczania odczynnika Grignarda nie jest właściwie określony, o ile zamierzona reakcja w nim zachodzi, i obejmuje np. węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak chlrrotoluen. itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dlmetoksyetaą, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Ilość rozpuszczalnika stosowanego do rozcieńczania może wynosić około 1,0 do 30 razy objętościowo, korzystnie około 1,0 do 15 razy objętościowo, względem odczynnika Grignarda. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 10 godzin, korzystnie 15 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 150°C, korzystnie 40 do 100°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Ilość stosowanego kwasu bromowodorowego wynosi około 1,0 do 30 mol, korzystnie około 1,0 do 5,0 mol, na mol związku (X). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 1 do 60 godzin, korzystnie 1 do 15 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 80°C. Produkt (XXII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXIII) można wytworzyć poddając związek (XXII) reakcji z solą potasową ftalimidu. Sól potasowa ftalimidu stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do l,i> niob na mol związku (XXII). związku (XXIII z sol^ potasową itaM midu korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego i ewentualnie w obecności zasady'. Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak Metyloamina, tripropyloamina, tributyloamląa. cykloheksylodlmetylramlna. 4-dlmetyloamiąopirydyna. N,N-dimetyloanlliąa. N-metylopiperydyna, Nometyloplrrlidyna. N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Ilość stosowanej zasady wynosi około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXII).
Korzystnie, rozpuszczalnik obejmuje np. alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1.e-dlmetoksyetan. itd.; węglo52
188 093 wodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników·. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 20 godzin, korzystnie 30 minut do 8 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 150°C, korzystnie 20 do 80°C. Produkt (XXIII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXIV) można wytworzyć poddając związek (XXII) reakcji z cyjanozwiązkiem. Cyjanozwiązek obejmuje np. cyjanek sodowy, cyjanek potasowy i ich mieszaninę. Można go wytworzyć w układzie reakcyjnym poddając cyjanowodór reakcji z materiałem zasadowym takim jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy lub węglan potasowy. Cyjanozwiązek stosuje się w ilości około 0,8 do 10 mol, korzystnie około 1,0 do 2,,0 mol, na mol związku (XXII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, chlorobenzen, orto-dichlorobenzen, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Można również wykorzystać połączenie wody i rozpuszczalników organicznych nierozpuszczalnych w wodzie lub trudno rozpuszczalnych w wodzie takich jak wybrane spośród powyższych rozpuszczalników w obecności katalizatora przeniesienia fazowego. Katalizator przeniesienia fazowego obejmuje np. czwartorzędowe sole amoniowe takie jak bromek tetrabutyloamoniowy, chlorek benzylotrietyloamoniowy, itd.; i czwartorzędowe sole fosfoniowe. Katalizator przeniesienia fazowego stosuje się w ilości około 0,001 do 10 mol, korzystnie około 0,005 do 0,5 mol, na mol związku (XXII). Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 20 godzin, korzystnie 30 minut do 8 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 20 do 150°C. Produkt (XXIV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XVI) można wytworzyć rozkładając grupę imidową w związku (XXIII). W tym celu, w ogólności, 1 mol związku (XXIII) traktuje się - około od 1,0 do 20 mol, korzystnie około od 1,0 do 5,0 mol - aminami takimi jak metyloamina, etyloamina, itd., hydrazynami takimi jak hydrazyna, fenylohydrazyna, itd., siarczkami metali alkalicznych takimi jak siarczek sodowy, siarczek potasowy, itd., kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, itd. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w-nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetylof ormamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulf otlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 20 do 100°C. Produkt (XVI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Związek (XVI) można również wytworzyć redukując grupę cyjanową w związku (XXIV) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XV) ze związku (XII).
188 093
Sposób reakcji 3:
(XXV) (XXX) (XXXI)
188 093
(XXXV) (XXXVI) acylowanie (alkilowanie) (redukcja) acylowanie (alkilowanie) (redukcja)
Związek (XXV) można wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w J. Org. Chem., tom 49, str. 409 (1984) i J. Indian Chem. Soc., tom 36, str. 76 (1959), lub sposobami analogicznymi.
Związek (XXVIII) (gdzie L oznacza grupę opuszczająca, taką jak atom chlorowca, grupę αlkilżsulfonylżwą, grupę alkilżsulfoayloksylową lub grupę αrylżsulfonyloksylową) można wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w J. Chem. Soc., str. 2455 (1956) i tamże, str. 4665 (1958), lub sposobami analogicznymi.
Atom chlorowca oznaczany przez L obejmuje np. fluor, chlor, brom, jod, itd. Grupa alkilżsulfżnylżwa oznaczana przez L obejmuje np. grupę C1-5 alkilosulfonylową (np. grupę metanosulfżaylżwą, etanosulfżnylową, itd.), itd. Grupa alkilosulfżnyloksylowa oznaczana przez L obejmuje np. ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-5 alkilżsulfonyloksylową (np. grupę mntanżsulfonyloksylową, ntanosulfonyloksylową, trichlżrżmntanosulfżnyloksylżwą, itd.), itd. Grupa arylosulfonyloksylowa oznaczana przez L obejmuje np. ewentualnie podstawioną grupę bnannażsulfonyloksylową (np. grupę p_tżluenżsulfonyloksylżwą, bnnnnaosulfżayloksylżwą itd.), itd.
O ile związki na wyńej wymienionych schemachem ataceji są produpromi handlowymi, to mogą być użyte bezpośrednio, jeśli są dostępne.
I88 093
Związek (XXVl) można wytworzyć ze związku (XXV) i kwasu malonowego metodą kondensacji Knoevenkgelk w obecności zasady, w taki sam sposób przy wytwarzaniu związku (lV) ze związku (lll) wymienionym powyżej. Jeden mol związku (XXV) poddaje się reakcji z około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do 2,0 mol kwasu malonowego. Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetylojnilina, piperydyna, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 0,i do i(),0- mol, korzystnie około 0,i do 5,0 mol, na mol związku (XXV). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, i,2-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników'. Czas reakcji zmienia się zależnie od stosowanych odczynników i rozpuszczalników, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 8 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do I50°C, korzystnie 0 do i30°C. Produkt (XXVI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXX) można wytworzyć poddając karboanion fosfonianu, który jest wytwarzany działaniem zasady na fosfonooctan trialkilu, reakcji ze związkiem (XXV), w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (Vlll) ze związku (lll) wymienionego wyżej. Ten związek (XXX) otrzymuje się jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Jak wspomniano wyżej, fosfonooctan trialkilu obejmuje np. dietylofosfonooctan etylu, itd. Jeden mol związku (XXV) poddaje się reakcji z około i,0 do 3,0 mol, korzystnie około i,0 do i,5 mol alkilofosfonianu dialkilu. Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około i,0 do 5,0 mol, korzystnie około i,0 do i,5 mol, na mol związku (XXV). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetylojcetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi i godzinę do 50 godzin, korzystnie i godzinę do i0 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 200°C, korzystnie 0 do i50°C. Mieszaninę izomerów związku (XXX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXXI) można wytworzyć hydrolizując ugrupowanie estrowe związku (XXX) kwasem lub zasadą, w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (lX) ze związku (Vlll) wymienionego wyżej. Do hydrolizy kwaśnej ogólnie stosuje się kwasy mineralne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, itd.; kwasy Lewisa takie jak trichlorek boru, trifluorek boru, itd.; połączenie kwasu Lewisa i tiolu lub siarczku; kwasy organiczne takie jak kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Do hydrolizy zasadowej ogólnie stosuje się wodorotlenki metali takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek barowy, itd.; węglany metali takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, itd.; alkoholany metali takie jak
188 093 metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd.; zasady organiczne takie jak tridtyl(ramim^, imidazol, formamidyna, itd. Te kwasy i zasady stosuje się w ilości około 0,5 do 10 mol, korzystnie około 0,5 do 3,0 mol, na mol związku (XXX). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory aromatyczne takie jak · benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimdtoksydtan, itd.; amidy takie jak N^-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimdtylosulfotldnek, itd.; woda, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 60 godzin, korzystnie 10 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie od 0 do 120°C.
Produkt (XXXI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXIX) można wytworzyć poddając reakcji związek (XXVIII) i pochodną estrową o wzorze RYlLĘCOOI® (w którym R’ i r9 oznaczają jak zdefiniowano powyżej) w obecności zasady, w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VI) wymienionego wyżej. „Grupa węglowodorowa” oznaczana przez R9 obejmuje np. wyżej wymienioną „grupę węglowodorową”. Spośród przykładów grupy węglowodorowej jak wymieniono powyżej, R9 oznacza korzystnie niższą grupę alkilową (np. grupę C1-6 alkilową takąjak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa izopropylowa, itd.) lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową. „Ewentualnie podstawiona grupa benzylowa” może mieć jeden do trzech podstawników takich jak atomy chlorowca lub grupy C1-3 alkilowe, w dowolnej pozycji możliwej do podstawienia w grupie benzylowej. Konkretnie obejmuje np. grupę benzylową, p-chlorobenzylową, p-metylobenzylową, itd.
Pochodną estrową stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXVIII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimdtyloamina, 4-dimstyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopipsrydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, dileopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXVIII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacdtamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -10 do 150°C. Produkt (XXIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
188 093
Związek (XXIX) można również wytworzyć redukując katalitycznie związek (XXX) w atmosferze wodoru w obecności rozmaitych katalizatorów, w taki sam sposób jak przy redukcji katalitycznej związku (VIII) do związku (VII) wymienionej wyżej. Katalizatory stosowane do redukcji obejmują np. tlenek platyny, platynę na węglu aktywowanym, pallad na węglu aktywowanym, pallad na siarczanie barowym, nikiel, miedź-tlenek chromu, rod, kobalt, ruten, itd. Ilość stosowanego katalizatora może wynosić około 5 do 1000% wagowo, korzystain około 5 do 300% wagowo w odniesieniu do związku (XXX). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dżwolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dintylowyt tntrehydrofuraa, dioksan, 1,2-dimntoksyeten, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimntylżfżrmamrd, N,N-dime_ tylżαcntamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; woda, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników-'. Czas reakcji zmienia się zaleenin od aktywności użytego katalizatora i jego ilości. W ogólności wynosi on 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 120°C, korzystnie 20 do 80°C. Ciśnienie reakcji wynosi ogólnie 1 do 100 atmosfer. Do układu reakcyjnego można dodać dodatki (promotory), które wzmagają aktywność stosowanego katalizatora. Dodatki kwasowe korzystnie przydatne do tego celu obejmują np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trrflużrooctżwy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas meteaosulfżnżwy, kwas p-tolunaosulfonowy, kwas 10-kamfżrosulfonżwyt itd. Zasadowe substancje dodatkowe są również korzystnie przydatne i obejmują np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd. Produkt (XXIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXVII) można wytworzyć redukując katalitycznie związek (XXVI) lub związek (XXXI) w atmosferze wodoru w taki sam sposób jak przy redukcji katalitycznej związku (XXX) do związku (XXIX) lub przy redukcji katalitycznej związku (IV) lub związku (IX) do związku (V) wymienionej wyżej.
Związek (XXVII) można również wytworzyć hydrolizując ugrupowanie estrowe związku (XXIX) kwasem lub zasadą w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (V) ze związku (VII) wymieniony wyżej. Do hydrolizy kwaśnej ogólnie stosuje się kwasy mineralne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, itd.; kwasy Lewisa takie jak trizhlżrek boru, triflużrek boru, itd.; połączenie kwasu Lewisa i tiolu lub siarczku; kwasy organiczne takie jak kwas trifluorżoctżwy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Do hydrolizy zasadowej ogólnie stosuje się wodorotleaki metali takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek barowy, itd.; węglany metali takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolm sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd.; zasady organiczne takie jak trintylżeminet imidαzżl, formamidyna, itd. Te kwasy i zasady stosuje się w ilości około 0,5 do 10 mol, korzystnie około 0,5 do 6,0 mol, na mol związku (XXIX). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimntoksyeten, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimntylżazetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tntrezhlżrek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak αcntżaitryl, propiżaitryl, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimntylosulfotlnank, itd.; woda, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 60 godzin, korzystnie 10 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie 0 do 120°C. Produkt (XXVII) można zastosować w następnym etapie reakcji
188 093 w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXXII) można wytworzyć znanym sposobem cyklizacji związku (XXVII), w taki sam sposób jak przy cyklizacji związku (V) do związku (X) wymieniony wyżej. Cyklizację można przeprowadzić, np. sposobem ogrzewania związku, sposobem stosowania substancji kwaśnej, sposobem obejmującym reakcję ze środkiem chlorowcującym, a następnie cyklizację w obecności kwasu Lewisa, lub sposobami analogicznymi.
Cyklizację z ogrzewaniem korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak 1,2,3,4-tetrahydronaftaler, itd.; etery o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak eter difenylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 24 godzin, korzystnie 10 minut do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 100 do 300°C, korzystnie 100 do 200°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję kwaśną, przykładami substancji kwaśnej są tlenochlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tritlenek fosforu, chlorek tionylu, kwas solny, kwas siarkowy, kwas polifosforowy·', kwas p-toluenosulfonowy, itd. Substancję kwaśną stosuje się w ilości około 0,5 do 100 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (XXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy, itd.; sulfotlenki, taki jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się w obecności kwasu Lewisa po reakcji związku (XXVII) ze środkiem chlorowcującym, przykładami stosowanego środka chlorowcującego są halogenki tionylu takie jak chlorek tionylu, bromek tionylu, itd.; halogenki fosforylu takie jak chlorek fosforylu, bromek fosforylu, itd.; halogenki fosforu takie jak pentachlorek fosforu, trichlorek fosforu, pentabromek fosforu, tribromek fosforu, itd.; halogenki oksalilu takie jak chlorek oksalilu, itd.; fosgen, itd. Środek chlorowcujący stosuje się w ilości około 1,0 do 30 mol, korzystnie około 1,0 do 10 mol, na mol związku (XXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 12 godzin, korzystnie 10 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -10 do 200°C, korzystnie od -10 do 120°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Kwas Lewisa stosowany w następczej cyklizacji obejmuje np. bezwodny chlorek glinu, bezwodny chlorek cynku, bezwodny chlorek żelaza, itd. Kwas Lewisa stosuje się w ilości około 0,1 do 20 mol, korzystnie około 0,2 do 5,0 mol, na mol związku (XXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak monochlo188 093 robenzen, o-dichlorobenzen, 1.e.4otrichlrrrbenzeą, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1.eodichloroetaą. itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -5 do 120°C. Produkt (XXXII) otrzymany metodą powyższej cyklizacji można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
W celu spowodowania, by te reakcje cyklizacji zachodziły głównie w pożądanym kierunku, cyklizację można prowadzić po podstawieniu atomem lub atomami chlorowca pozycji pierścienia benzenowego, które są niepożądane dla pożądanej cyklizacji. W tym przypadku chlorowcowanie obejmuje np. zwykłe chlorowcowanie przy zastosowaniu środka chlorowcującego (np. chlorowca takiego jak brom lub chlor), chlorowcowanie przy zastosowaniu środka chlorowcującego wraz z katalizatorem metalicznym takim jak żelazo, chlorowanie przy zastosowaniu tetrachlorku tytanu-kwasu trlfluorooctowegr, chlorowcowanie przy zastosowaniu halogenku miedzi, chlorowanie przy zastosowaniu chlorku sulfurylu-chlorku glinowego, itd. Pośród nich, zwykłe chlorowcowanie jest korzystne do pierwszego etapu chlorowcowania i, g<^^ niezbędny jest następny etap chlorowcowania, to korzystny jest sposób stosujący zelazo jako katalizator. W tej reakcji środek chlorowcujący stosuje się w ilości 0,8 do 3 mol, korzystnie 1 do 2 mol, na mol związku (XXVII). Katalizator żelazowy stosuje się w ilości 0,01 do 0,5 równoważnika, korzystnie 0,05 do 0,2 równoważnika, na mol związku (XXVII). Reakcję prowadzi się bez lub w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrahydroί'uraą, dioksan, 1,e-dlmetoksyetan, eter dietylowy, itd.; amidy takie jak NN-dimetyloformamid, N^N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd., kwasy organiczne takie jak kwas nctowy. propionowy kwas, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 10 go dzin, korzystnie 20 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 120°C, korzystnie -10 do 80°C. Można również w jednym etapie przeprowadzić dwa lub trzy etapy chlorowcowania; w takim przypadku środek chlorowcujący stosuje się w ilości dwukrotnie większej niż wyżej wymieniona.
Związek (XXXIV) można wytworzyć poddając ka^anion, który jest wytwarzany działaniem zasady na acetonitryl, reakcji ze związkiem (XXXII) otrzymując związek (XXXIII), a następnie odwadniając powstały związek (XXXIII) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XII) ze związku (X) wymienionego wyżej. Związek (XXXIV) otrzymuje się jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Acetonitryl stosuje się w ilości około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,3 mol, na mol związku (XXXII). Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (XXXII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,eodlmetoksyetaą, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dlmetyloacetamld. itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1.e-dlchloroetan. itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 100°^ korzystnie -78 do 50°C. Otrzymany produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mie60
188 093 szaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Katalizator stosowany do odwadniania obejmuje np. katalizatory kwaśne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, wodorosiarczan potasowy, kwas szczawiowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 10-kamforbsulfbnowry. kompleks trifluorek boru-eter, itd., ,i katalizatory zasadowe takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd. Jeśli trzeba, to można również zastosować środek odwadniający taki jak N^N-cykloheksylokarbodirmid, jak również tlenek glinowy, ditlenek sodowy, tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorek metanosulfonylu, itd. Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie Odo 150°C.
Związek (XXXIV) można również wytworzyć poddając karboanion fosfonianu, który jest wytwarzany działaniem zasady na fosfonooctan trialkilu, reakcji ze związkiem (XXXII), w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XII) ze związku (X) wymienionego wyżej. Ten związek (XXXIV) otrzymuje się jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Fosfonooctan trialkilu obejmuje np. cyjanometylofosfonian dietylu, itd. Jeden mol związku (XXXII) poddaje się reakcji z około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol fosfonooctanu trialkilu. Zasada obejmuje np. wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol, na mol związku (XXXII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 1 godzinę do 50 godzin, korzystnie 1 godzinę do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -78 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Mieszaninę izomerów związku (XXXIV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
W przypadku, kiedy przedłuża się łańcuch węglowy w łańcuchu bocznym związku (XXXIV), to można to przeprowadzić znanym sposobem przedłużania łańcucha węglowego, np. reakcją obejmującą hydrolizę grupy cyjanowej w warunkach zasadowych lub kwaśnych w celu przekształcenia w grupę karboksylową, lub doprowadzając grupę karboksylową do postaci estru, który następnie poddaje się redukcji z wytworzeniem alkoholu, a następnie chlorowcowaniu i cyjanowaniu.
Związek (XXXV) można wytworzyć redukując związek (XXXIV), w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XV) ze związku (XII) wymienionego wyżej. Przydatny do tego środek redukujący obejmuje ńp. wodorki metali takie jak wodorek glinowy, wodorek diizobutyloglinowy, itd.; kompleksy wodorków metali takie jak glinowodorek litowy, borowodorek sodowy, itd. Przydatny katalizator uwodornienia obejmuje np. katalizator taki jak nikiel Raney'a, kobalt Raney'a, itd. Co się tyczy ilości środka redukującego, to wodorek metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie około 1,0 do 3,0 mol, na mol związku (XXXIV), kompleks wodorku metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie 1,0
188 093 do 3,0 mol, na mol związku (XXXIV). Do wodorowania katalizator taki jak nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a stosuje się w ilości około 10 do 1000% wagowo, korzystnie około 80 do 300% wagowo w odniesieniu do związku (XXXIV). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników W przypadku katalizatora niklu Raney'a lub kobaltu Raney'a, w układzie reakcyjnym stosuje się aminy takie jak amoniak w celu zapobieżenia możliwym reakcjom ubocznym. Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności użytego katalizatora i jego ilości, i ogólnie wynosi 1 godzinę do 100 godzin, korzystnie 1 godzinę do 50 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 120°C, korzystnie 20 do 80°C. W przypadku stosowania katalizatora niklu Raney'a lub kobaltu Raney'a ciśnienie wodoru wynosi ogólnie 1 do 100 atmosfer. Produkt (XXXV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Ponadto, stosując mocniejsze warunki reakcji do wytwarzania związku (XXXV) (np. prowadząc reakcję w wyższych temperaturach i przez dłuższy czas) można równocześnie przeprowadzić redukcję wiązania podwójnego i redukcję grupy silanowej.
W celu wytworzenia optycznie czynnego związku (I) wykorzystuje się sposób, który polega na poddaniu związku (XXXV) redukcji przy użyciu np. katalizatora do redukcji asymetrycznej, a następnie poddaniu powstałego związku acylowaniu.
Jako katalizator do redukcji asymetrycznej wymienia się np. kompleksy metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny. Przykłady kompleksu metalu przejściowego-optycznie czynnej fosfiny obejmują kompleksy rutenu-optycznie czynnej fosfiny. Wśród nich ogólnie stosuje się np. pochodne kompleksu rutenu-2,2'-bis(difenylofojfinoj--lΓ-bmaftylu takie jak dirutenotetrachlorobis [2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1 '-binaftylojtrietyloamina.
Istnieją dwa rodzaje izomerów, tj. (R) i (S) optycznie czynnej trzeciorzędowej fosfiny w kompleksach rutenu-optycznie czynnej fosfiny. Wybierając ewentualnie albo jeden albo drugi z izomerów (R) i (S) optycznie czynnej fosfiny w kompleksach rutenu-optycznie czynnej fosfiny, można selektywnie otrzymać pożądany związek optycznie czynnej (w stanie zasadniczo czystym).
Reakcję redukcji można przeprowadzić pod podwyższonym ciśnieniem np. w autoklawie, pod ciśnieniem wodoru opisanym poniżej, ogrzewając i mieszając.
Ilość katalizatora rutenu-optycznie czynnej fosfiny wynosi, w odniesieniu do związku (XXXV), 1/2 do 1/1000 razy molowo, korzystnie 1/10 do 1/500 razy molowo.
Tę reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku organicznym. Przykłady rozpuszczalników organicznych obejmują węglowodory aromatyczne takie jak toluen, benzen, chlorobenzen, itd.; estry alifatyczne takie jak octan etylu, octan n-propylu, octan n-butylu, itd.; etery takie jak eter izopropylowy, eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, dichloroetan, itd., alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, itd.; lub mieszanina tych rozpuszczalników'. Wśród nich korzystne są alkohole, a korzystniejszy jest metanol.
W reakcji objętość rozpuszczalnika organicznego, w odniesieniu do 1 części wagowej związku (XXXV), zazwyczaj wynosi 1 do 1000 razy objętościowo, korzystnie 2 do 20 razy objętościowo. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi 0 do 150°C, korzystnie 5 do 100°C, korzystniej 10 do 80°C. Ciśnienie wodoru w reakcji zazwyczaj leży w zakresie 5 do 150 kg/cm , korzystnie 30 do 110 kg/cm2. Czas reakcji zazwyczaj wynosi 0,5 do 100 godzin, korzystnie 1 do 50 godzin, korzystniej od 5 do 25 godzin.
W reakcji do mieszaniny reakcyjnej można ewentualnie dodać kwas Lewisa, kwas protonowy lub tym podobne.
I88 093
Reakcję można prowadzić po uprzednim dodaniu do mieszaniny reakcyjnej pożądanego związku optycznie czynnego wśród redukowanych związków, w ilości zazwyczaj leżącej w zakresie, w odniesieniu do i części wagowej wyjściowego związku (XXXV), od i/200 do i/5 razy wagowo, korzystnie od I/I00 do i/i0 razy wagowo.
Stopień przemiany związku (XXXV) do pożądanego związku optycznie czynnego można określić w następujący sposób.
Mianowicie odpowiednią objętość mieszaniny reakcyjnej pobraną jako próbkę po zakończeniu reakcji poddaje się wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) przy zastosowaniu znanej odpowiedniej kolumny chiralnej [np. Chiralpak (produkcji Daicel Chemical lndustries Ltd.), ULTRON ES-OVM (SHlNWA CnEMlCAL lNDUSTRlES LTD.)] tak, że można określić względne ilości pożądanych związków optycznie czynnych.
Z mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w wyżej wymienionej reakcji optycznie czynną aminopochodną można otrzymać znanymi sposobami (np. ekstrakcja rozpuszczalnikiem, przeniesienie fazowe, krystalizacja, rekrystalizacja i chromatografia).
Optycznie czynny związek (l) można wytworzyć poddając acylowaniu tak otrzymaną optycznie czynną aminopochodną. Warunki reakcji są zasadniczo takie same jak opisane dalej przy wytwarzaniu związku (l) ze związku (XXXVl).
Związek (XXXVl) o m=2 lub 3 można wytworzyć izomeryzując kwasem związek (XXXV), w taki sam sposób jak wymieniono wyżej przy wytwarzaniu związku (XVl) ze związku (XV). Korzystne przykłady stosowanego katalizatora kwaśnego obejmują np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas I0-kamforosulfonowy, itd.; kompleks trifluorek boru-eter, itd. Katalizator kwaśny stosuje się w ilości około 0,0i do i0 mol, korzystnie około 0,0i do 5,0 mol, na mol związku (XXXV). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika, albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N.N-dimetyloformamid, N;N-dimetvloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi i0 minut do I2 godzin, korzystnie I0 minut do 2 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -i0 do 200°C, korzystnie -i0 do I00°C. Produkt (XXXVl) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXXVl) o nrol można wytworzyć poddając związek (XXXll) działaniu cyjanku trimetylosililu w obecności kwasu Lewisa, następnie poddając powstały związek pośredni reakcji z kwasem w celu usunięcia grupy trimetylosililoksylowej, a następnie redukując jego grupę cyjanową, w taki sam sposób jak przy wymienionym wyżej wytwarzaniu związku (XVl) ze związku (X). Kwas Lewisa obejmuje np. jodek cynku, bezwodny chlorek glinu, bezwodny chlorek cynku, bezwodny chlorek żelaza, itd. Katalizator kwas Lewisa stosuje się w ilości około 0,0i do i0 mol, korzystnie około 0,0i do i,0 mol, na mol związku (XXXll). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika, albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoasyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi I0 minut do I2 godzin, korzystnie 30 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -i0 do 200°C, korzystnie -i0 do i00°C. Otrzymany związek pośredni można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić
188 093 przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacjl. destylacji i chromatografii. Następnie, związek pośredni traktuje się kwasem. Korzystnie kwas obejmuje np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trlfluorrrctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 10-kamforrsulfoąowy, itd.; kompleks trifluorek boru-eter, itd. Kwas stosuje się w ilości około 1 do 100 mol, korzystnie około 1 do 10 moli na mol zwiiądou (XXXII). Reakcję kol^r^z^-^tt^i<e prow-adzi się albo bez albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,e-dimetoksyetaą, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak NŃ-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 20 do 150°C. Redukcję grupy cyjanowej w powstałym związku pośrednim można przeprowadzić w takich samych warunkach jak przy wytwarzaniu związku (XV) ze związku (XII). Produkt (XXXVI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (I) można również wytworzyć poddając związek (XXXVI) reakcji z kwasem karboksylowym lub jego solą lub reaktywną 6^r^l^lrcdą^^.. Kwas karboksylowy obejmuje np, związki o wzorze R-COOH (w którym R. oznacza jak zdefiniowano powyżej). Reaktywne pochodne kwasu karboksylowego obejmują np. halogenki kwasowe (np. chlorki kwasowe, bromki kwasowe, itd.), amidy kwasowe (np. amidy kwasowe z pirazolem, imidazolem, benzotriazolem. itd.), bezwodniki kwasowe (np. C.-6 alifatyczne karboksylowe bezwodniki kwasowe takie jak bezwodniki kwasu octowego, bezwodniki kwasu proploąowego. bezwodniki kwasu masłowego, itd.), azydki kwasowe, estry aktywne (np. dietoksyfosforany, difenoksyfosforany, estry p-nitrofenylowe, estry 2,4odinitroίenylrw'e, estry cyjanometylowe, estry pentajhlorofenylowe. estry z N-hydroksysukcynolmldem. estry z N-hydroksyftallmidem. estry z l-hydroksybenzotriazolem, estry z f?-chloro-1-hydroksybenzotriaz.olem, estry z l-hydroksy1 H-2-pirydonem, itd.), aktywne tioestry (np. tioestry e-pirydylrwe, tioestry e-benzotiazrlilrwe, itd.), itd.
Zamiast stosowania reaktywnej pochodnej, kwas karboksylowy lub jego sól można bezpośrednio poddać reakcji ze związkiem (XXXVI) w obecności odpowiedniego środka kondensującego. Środek kondensujący obejmuje np. N,N'-dipodstawioąe karbodiimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodilmid. chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetylotiminopropyk))kiirbodiimidu (WSC), itd.; azolidy takie jak N,N'-karboąylkdiimldazol. itd.; środki odwadniające takie jak N-etkksykarbkąylo-2-etoksy-1,2-dihydrkchiąklląa. tlenochlorek fosforu, alkkksyacetyleny, itd.; sole e-jhlkrkwcoplrydyąlowe takie jak jodek e-chlorkmetylkpirydynlowy, jodek e-flukro-1-metylkpirydyniowy, itd. Uważa się, że reakcja ze środkiem kondens^ącym może zachodzić przez reaktywną pochodną stosowanego kwasu karboksylowego. Kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH (w którymi R, oznacza jak zdefiniowano powyżej) lub jego reaktywną pochodną stosuje się ogólnie w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXXVI). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1.e-dimetoksyetaą, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,e-dlchlkrketaą, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. W przypadku, jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego stosuje się halogenek kwasowy, to reakcję można prowadzić w obecności środka , odkwaszającego w celu usunięcia z układu reakcyjnego wydzielanego chlorowcowodoru. Środek odkwaszający obejmuje np.
188 093 zasady nieorganiczne takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak Metyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimdtyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd. Pożądane jest dodanie z góry takiego środka odkwaszającego do układu reakcyjnego. Czas reakcji zmienia się zależnie od zastosowanych odczynników i rozpuszczalników, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 4 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 100°C, korzystnie 0 do 70°C.
Związek (I) można również wytworzyć poddając związek (XXXV) działaniu kwasu karboksylowego o wzorze R1-COOH (w którym R1 oznacza jak zdefiniowano powyżej), jego soli lub reaktywnej pochodnej, mieszając je w warunkach kwasowych przez 5 minut do 3 godzin, korzystnie 10 minut do 1 godziny, w 0 do 100°C, korzystnie 0 do 70°C, a następnie dodając do układu reakcyjnego środek odkwaszający taki jak wymienione wyżej w celu zacylowania powstałego związku pośredniego. Procesowi może towarzyszyć izomeryzacja układu reakcyjnego z wytworzeniem związku (I). Kwas karboksylowy lub jego reaktywną pochodną stosuje się ogólnie w ilości około 1 0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXXV). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimdtoksydtan,itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak NN-dimetyloformamid, HN-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, Ed-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotldndk, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Tak otrzymany produkt (I) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami imożna go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np.rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
W celu wytworzenia związku (I), w którym Ri oznacza grupę alkilową, związek acylowany, jak otrzymano powyżej, alkiluje się odpowiednim środkiem alkilującym (np. halogenki alkilowe, siarczany alkoholi) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol alkilowanego związku (I). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglem cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina,
4-dimetyoaminopirydyna, N,N-dimdtyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-mdtyomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (I). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimdtoksydtan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacdtamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -10 do 150°C. Produkt (I) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. W celu wytworzenia związku (I), w którym zredukowano wiązanie podwójne, wiązanie podwójne w związku (I) redukuje się katalitycznie w takich samych warunkach jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VIII).
I88 093
Sposób rekcji 4:
(XXXIX)
R' alkilo- o ©O
(XLI) (XL) formylowani^e
NO,
(XLIV)
Związek (XXXVll) można wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w J. Chem. Soc., str. 2525 (i952); tamże, str. ii65 (i954); J. Org. Chem., tom 49, str. 4833 (I984); J. Heterocyclic Chem., tom 24, str. 94i (I987); J. Med. Chem., tom i7, str. 747 (i974); Helv. Chim. Acta, tom 48, str. 252 (I965), lub sposobami analogicznymi.
Związek (XXXVlll) można wytworzyć poddając związek (XXXVll) reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym (np. halogenki alkilowe, siarczany alkoholi) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około 0,5 do 5,0 mol, korzystnie około 0,8 do 2,0 mol, na mol α^ίlowanego związku (XXXVll). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodoro66
188 093 tlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezo wy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 1 do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (XXXVIII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XXXIX) można wytworzyć poddając związek (XXXVII) reakcji z odpowiednim α-chlorowcoketonem w obecności zasady. α-Chlorowcoketon stosuje się w ilości około 1,0 do 10,0 mol, korzystnie około 1,0 do 5,0 mol, na mol związku (XXXVII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N, N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi od 30 minut do 48 godzin, korzystnie od 1 do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (XXXIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XL) można wytworzyć poddając związek (XXXVII) reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym (np. podstawione halogenki acetylenoalkilowe, siarczany podstawionych ącetylenoalkoholi, itd.) w obecności zasady.
Środek alkilujący stosuje się w ilości około 1,0 do 20,0 mol, korzystnie około 1,0 do 10,0 mol, na mol związku (XXXVII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy,
188 093 węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, Ν,Ν-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XXXVII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie, jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 1 do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (XL) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Przy wyżej wymienionym alkilowaniu, jeśli alkilowanie nie jest selektywnie skierowane wobec grupy hydroksylowej związku, to grupę aminową związku należy zabezpieczyć i odbezpieczyć, jeśli trzeba. Zabezpieczenie i odbezpieczenie grupy aminowej można prowadzić typowymi znanymi sposobami. Np. odnośne jest ujawnienie w rozdziale „Protection for the Amino Group’.’ w „Protecting Groups in Organic Synthesis” T. W. Green (wyd. 2, 1991).
Związek (XLI) można wytworzyć znanym sposobem cyklizacji związku (XXXVIII), (XXXIX) lub (XL). Cyklizację można przeprowadzić np. sposobem ogrzewania, sposobem stosującym substancję kwaśną, sposobem stosującym substancję zasadową, lub sposobami analogicznymi.
Cyklizację z ogrzewaniem korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak 1,2,3,4-tetrahydronafłalen, bromobenzen, itd.; etery o wysokiej temperaturze wrzenia takie jak eter difenylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, itd.; Ν,Ν-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 10 minut do 24 godzin, korzystnie 10 minut do 10 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 100 do 300°C, korzystnie 100 do 250°C.
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję kwaśną, to substancja kwaśna obejmuje np. tlenochlorek fosforu, pentachlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tritlenek fosforu, chlorek tionylu, kwas solny, kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas p-toluenosulfonowy, itd. Substancję kwaśną stosuje się w ilości około 0,5 do 100 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (XXXVIII), (XXXIX) lub (XL). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, itd.; węglowodory nasycone takie jak cykloheksan, heksan, itd.; etery takie jak tetrąhydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgła, 1,2-dichloroetan, itd.; bezwodniki kwasowe takie jak bezwodnik octowy, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C.
188 093
W przypadku, kiedy cyklizację prowadzi się stosując substancję zasadową, substancja zasadowa obejmuje np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy-·, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd. Substancję zasadową stosuje się w ilości około 0,5 do 100 mol, korzystnie około 5,0 do 20 mol, na mol związku (XXXVIII), (XXXIX) lub (XL). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika obojętnego. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 12 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C.
Podwójne wiązanie w pierścieniu nowo utworzonym w powyższej cyklizacji można ewentualnie zredukować w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VIII).
Produkt (XLI) otrzymany metodą cyklizacji można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XLII) można wytworzyć ze związku (XLI) znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 25, część 3 (red. W. J. Houlihan, John Wiley i Sons, Inc., New York), str. 361 (1979); J. Chem. Soc., str. 3842 (1954); Tetrahedron, tom 36, str. 2505 (1980); Monatsh. Chem., tom 117, str. 375 (1986), lub sposobami analogicznymi.
Związek (XLIII) można wytworzyć ze związku (XLII) i nitrometanu przez kondensację aldolowaw obecności zasady. Otrzymuje się go jako pojedynczy izomer konfiguracyjny E lub Z albo jako mieszaninę takich izomerów E i Z. Nitrometan stosuje się w ilości około 1,0 do 100 mol, korzystnie około 1,0 do 50 mol, na mol związku (XLII). Zasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy pierwszorzędowe takie jak metyloamina, propyloamina, butyloamina, benzyloamina, anilina, itd.; octan amonowy, tlenek glinowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości równej około 0,01 do 5,0 mol, korzystnie 0,1 do 1,0 mol, na mol związku (XLII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N^-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; woda, lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 72 godzin, korzystnie 30 minut do 24 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie od -10 do 150°C. Produkt (XLIII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Związek (XLIV) można wytworzyć redukując związek (XLIII). Przydatny do tego środek redukujący obejmuje np. wodorki metali takie jak wodorek glinowy, wodorek diizobutyloglinowy, itd.; kompleksy wodorków metali takie jak glinowodorek litowy, borowodorek sodowy, borowodorek litowy, cyjanoborowodorek sodowy, itd. Jako katalizator uwodornienia przydatne są np. nikiel Raney'a, tlenek platyny, platyna na węglu aktywowanym, pallad na węglu aktywowanym, pallad na siarczanie barowym, nikiel, miedź-tlenek chromu, rod, kobalt, ruten, itd. Do układu reakcyjnego można dodać substancje dodatkowe (promotory), które wzmagają aktywność stosowanego katalizatora. Dodatki kwasowe korzystnie przydatne do tego celu obejmują np. kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas' szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 10-kamfbrosulfbnowy, itd. Zasadowe substancje dodatkowe są również korzystnie przydatne i obejmują np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd., co się tyczy ilości używanego środka redukującego, to wodorek metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie około 1,0 do 3,0 mol, na mol związku (XLIII), i kompleks wodorku
188 093 metalu stosuje się w ilości około 1,0 do 10 mol, korzystnie 1,0 do 3,0 mol, na mol związku (XLIII). Do wodorowania, katalizator taki jak nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a stosuje się w ilości około 10 do 1000% wagowo, korzystnie około 100 do 300% wagowo w odniesieniu do związku (XLIII). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran,dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jakbenzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności użytego katalizatora lub środka redukującego i jego ilości, i ogólnie wynosi 1 godzinę do 100 godzin, korzystnie 1 godzinę do 50 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 120°C, korzystnie 20 do 80°C. W przypadku, kiedy stosuje się nikiel Raney'a lub podobny katalizator, to ciśnienie wodoru powinno wynosić ogólnie 1 do 100 atmosfer. Produkt (XLIV) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (XLIV) można również wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w J. Med. Chem., tom 35, str. 3625 (1992); Tetrahedron, tom 48, str. 1039(1992), lub sposobami analogicznymi.
Związek (I) można wytworzyć poddając związek (XLIV) reakcji z kwasem karboksylowym lub jego solą lub jego reaktywną pochodną. Kwas karboksylowy obejmuje np. związki o wzorze Ri-COOH (w którym R 1 oznacza jak zdefiniowano powyżej). Reaktywne pochodne kwasu karboksylowego obejmują np. halogenki kwasowe (np. chlorki kwasowe, bromki kwasowe, itd.), amidy kwasowe (np. amidy kwasowe z pirazolem, imidazolem, benzotriazolem, itd.), bezwodniki kwasowe (np. C--6 alifatyczne karboksylowe bezwodniki kwasowe takie jak bezwodniki kwasu octowego, bezwodniki kwasu propionowego, bezwodniki kwasu masłowego, itd.), azydki kwasowe, estry aktywne (np. dietoksyfosforany, difenoksyfosforany, estry p-nitrofenylowe, estry 2,4-dinitrofenylowe, estry cyjanometylowe, estry pentachlorofenylowe, estry z N-hydroksysukcynoimidem, estry z N-hydroksyftalimidem, estry z 1-hydroksybenzotriazolem, estry z 6-chloro-1-hydroksybenzotriazolem, estry z 1-hydroksy-1H-2-pirydonem, itd.), aktywne tioestry (np. tioestry 2-pirydylowe, tioestry 2-benzotiazolilowe, itd.), itd.
Zamiast stosowania reaktywnej pochodnej, kwas karboksylowy lub jego sól można bezpośrednio poddać reakcji ze związkiem (XLIV) w obecności odpowiedniego środka kondensującego. Środek kondensujący obejmuje np. N,N'-di-podstawione karbodiimidy takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karb oimidu (WSC), itd.; azolidy takie jak N,N'-karbonylodiimidazol, itd.; środki odwadniające takie jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochmolina, tlenochlorek fosforu, alkoksyacetyleny, itd.; sole 2-chlorowcopirydyniowe takie jak jodek 2-chlorometylopirydyniowy, jodek 2-fluoro-1-metylopirydyniowy, itd. Uważa się, że reakcja ze środkiem kondensującym może zachodzić przez reaktywną pochodną, stosowanego kwasu karboksylowego. Kwas karboksylowy o wzorze R’-COoH (w którym R‘ oznacza jak zdefiniowano powyżej) lub jego reaktywną pochodną stosuje się ogólnie w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (XLIV). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N^N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, -,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; woda lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. W przypadku, kiedy jako reaktywną pochodną kwasów karboksylowych stosuje się halogenki kwasowe, to reakcję można prowadzić w obecności środka odkwaszającego w celu usunięcia z układu reakcyjnego wydzielanego chlorowcowodoru. Środek odkwaszający obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowę70
188 093 glan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trintylżαmina, tripropylżaminet tributylżαminαt zykloheksylodimntylżemina,
4-dimetyloaminopirydynet N,N-dimetylżaailina, N-metylopiperydyna, N-metylżpirolidyna, N-metylżmorfżliaa, itd. Pożądane jest dodanie z góry takiego środka odkwaszającego do układu reakcyjnego. Czas reakcji zmienia się zależnie od zastosowanych odczynników i rozpuszczalników, i ogólnie wynosi 30 minut do 24 godzin, korzystnie 30 minut do 4 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi 0 do 100°C, korzystnie 0 do 70°C.
W celu wytworzenia związku (I), w którym R2 oznacza grupę alkilową, związek acylowany, jak otrzymany powyżej, alkiluje się odpowiednim środkiem alkilującym (np. halogenki alkilowe, siarczany alkoholi) w obecności zasady. Środek alkilujący stosuje się w ilości około 1,0 do 5,(0 mol, korzystnie 1,,0 do 2,0 mol, na mol alkilowancgo związku (1). Ziasada obejmuje np. zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trznciżrnędżwn takie jak trietylżαmina, tripropyloamina, tributyloeminα( zyklżeeksylodimetyloemiaa, 4-dimetyloeminżprrydyne( N(N-dimntyloaailina, N-metylopiperydyna, N-mntylopirżlidyna( N-metylomorfżlinα, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizżpropyloamidnk litowy, enksamntylodisilenydnk litowy, itd.; alkoholany metali takie jak metanolm sodowy, etanolam sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. Zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, na mol związku (I). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrehydrżfiurαn( dioksan, 1,2-dimetoksyntαa, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N_dimetylżfżrmamid, N(N-dimntylżacntamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tntracelżrek węgla, ^-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak azntżnitryl, prżpioaitryl, itd.; sulfotlnaki takie jak dimetylżsulfotlennk, itd., lub odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji ogólnie wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji ogólnie wynosi -20 do 200°C, korzystnie -10 do 150°C. Produkt (I) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (I), w którym zredukowano wiązanie podwójne można wytworzyć w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VIII).
188 093
Sposób reakcji 5:
I^NH, a>
H
5-HT itd.
HO
(XLVIIX,
Związek (XLV) można wytworzyć np. zabezpieczając pierwszorzędową grupę aminową
5-hydrkksytryptamiąy (5-HT). Ri oznacza grupę zabezpieczającą, zaś „grupa zabezpieczająca” obejmuje „grupę zabezpieczającą grupę aminową” wymienioną tu dalej. Zabezpieczenie grupy aminowej można prowadzić znanymi sposobami. Np. odnośne jest ujawnienie w rozdziale „Prote^im for the Amino Group” w „Protecting Groups in Organie Synthesis” T. W. Green (wyd. 2, 1991).
Związek (XLVI) można wytworzyć ze związku (XLV) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XXXVIII) ze związku (XXXVII).
Związek (XLVII) można wytworzyć ze związku (XLV) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XXXIX) ze związku (XXXVII).
Związek (XLVIII) można wytworzyć ze związku (XLV) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XL) ze związku (XXXVII).
Związek (XlIx) można wytworzyć ze związku (XLVI), (XLVII) lub (XLVIII) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XLI) ze związku (XXXVIII), (XXXIX) lub (XL). Można go również wytworzyć znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w Tetrahedron Lett., tom 36, str. 7019 (1995) lub sposobami analogicznymi. Związek (XLIX), w którym zredukowano wiązanie podwójne, można wytworzyć w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (VII) ze związku (VIII).
Związek (I) można wytworzyć odbezpieczając zabezpieczoną grupę aminową w łańcuchu bocznym w związku (XLIX), a następnie traktując powstały związek w taki sam sposób, jak przy wytwarzaniu związku (I) ze związku (XLIV). Odbezpieczenie grupy aminowej moż72
I88 093 na prowadzić znanymi sposobami. Np. odnośne jest ujawnienie w rozdziale „Protection for the Amino Group” w „Protecting Groups in Organie Synthesis” T. W. Green (wyd. 2, i99i).
Sposób reakcji 6:
(LI) <LII>
Związek (L) można wytworzyć poddając związek (XVlll) reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym (np. podstawiony halogenek allilu lub ester kwasu siarkowego podstawionego alkoholu allilowego) w obecności zasady. W odniesieniu do i mol związku (XVlll) stosuje się około i,0 do 20,0 mol, korzystnie około i,0 do i0,0 mol, środka alkilującego. Przykłady zasady obejmują sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorowęglan sodowy, itd.; zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy i tert-butanolan potasowy, itd. W odniesieniu do i mol związku (XVlll) stosuje się
188 093 około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, zasady. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi. Korzystne przykłady obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd. węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlerek, itd.; i mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie jedną godzinę do 24 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi -20 do 200°C, korzystnie 0 do 150°C. Produkt (L) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LI) można wytworzyć poddając związek (L) reakcji przegrupowania Claisena. Reakcję przegrupowania Claisena można przeprowadzić znanym sposobem opisanym w, np. „Shin Jikken Kagaku Koza” tom 14, Syntezy i reakcje związków organicznych (I), 3.2 Fenol, str. 559 (zestawione przez Japońskie Towarzystwo Chemiczne), Organie Reactions, tom 2, tr. 1-48, tom 22, str. 1-252, lub sposobami analogicznymi. Konkretnie, reakcja przegrupowania zachodzi przez ogrzanie związku (LI) bez lub w obecności rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalniki mające wysoką temperaturę wrzenia, takie jak N,N-dietyloanilina, eter difenylowy, 1,2,3,4-tetrametyloberzen, itd. Czas reakcji zazwyczaj wynosi 30 minut do 48 godzin, korzystnie jedną godzinę do 24 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi 150 do 250°C, korzystnie 180 do 220°C. Produkt (LI) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LII) można wytworzyć rozszczepiając utleniająco wiązanie podwójne związku (LI), a następnie poddając związek redukcji. Grupa opuszczająca oznaczana przez L w związku (LII) oznacza korzystnie grupę hydroksylową, atomy chlorowca, grupę alkilosulfonianową, grupę arylosulfonianową. Rozszczepienie utleniające można przeprowadzić znanym sposobem stosując np. nadmanganian, nadmanganian-nadjodan, kwas chromowy, kompleks tetraoctan ołowiu-N3, ozon, tetratlenek osmu-nadtlenek wodoru, tetratlenek osmu-kwas nadjodowy, tetratlenek rutenu, związek jodozylowy, tlen, nadtlenek wodoru lub nadtlenek organiczny, nadkwas organiczny, nitrobenzen i utlenianie anodowe, sposób opisany w, np. „Shin Jikken Kagaku Koza”, tom 15 - Utlenianie i redukcja - (zestawione przez Japońskie Towarzystwo Chemiczne), lub sposobami analogicznymi.
W przypadku utleniania ozonem można zastosować dowolny rozpuszczalnik, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, np. alkohole takie jak metanol, etanol i propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dietoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; estry takie jak octan etylu, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; ketony takie jak aceton, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek; lub ich mieszanina. Czas reakcji, zależnie od wydajności wytwornicy ozonu, zazwyczaj wynosi 5 minut do 48 godzin, korzystnie 5 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi -100 do 0°C, korzystnie -75 do -20°C. Jako środek redukujący stosowany w następczej redukcji stosuje się np. wodorki metali takie jak wodorek glinowy i wodorek diizobutyloglinowy, oraz związki kompleksowe wodorków metali takie jak glinowodorek litowy i borowodorek sodowy. Ilość stosowanego środka redukującego, w przypadku wodorku metalu wynosi np. około 1,0 do 20 mol, korzystnie około 1,0 do 10 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LI), zaś w przypadku związku kompleksowego wodorku metalu wynosi około 1,0 do 20 mol, korzystnie około 1,0 do 10 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LI).
188 093
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, etc.; etery takie jak eter didtylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimdtoksydtan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimdtyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; lub mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności i ilości wykorzystywanego odczynnika, zazwyczaj wynosi 5 minut do 100 godzin, korzystnie 5 minut do 50 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi -78°C do 120°C, korzystnie od -78°C do 50°C. Produkt (LII) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rozdzielania, np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (la) można wytworzyć poddając związek (LII) (gdzie L oznacza grupę hydroksylową), po przekształceniu w związek sulfonianowy lub halogenianowy, reakcji zamknięcia pierścienia.
Związek sulfonianowy można wytworzyć poddając związek (LII) reakcji z odpowiednim związkiem chlorku sulfonylu (np. chlorek bdnzdnosulfonylu, chlorek toluenosulfonylu, i chlorek Cm alkilosulfonylu taki jak chlorek metanosulfonylu), w obecności zasady. W odniesieniu do 1 mol związku (LII) stosuje się około 1,0 do 50,0 mol, korzystnie około 1,0 do 20,0 mol, związku chlorku sulfonylu. Przykłady zasady obejmują sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminę aromatyczną taką jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy i tert-butanolan potasowy, itd. W odniesieniu do 1 mol związku (LII), zasadę stosuje się w ilości około 1,0 do 10,0 mol, korzystnie około 1,0 do 3,0 mol. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksydtan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimdtyloacdtamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; lub ich mieszanina. Czas reakcji zazwyczaj wynosi 10 minut do 6 godzin, korzystnie 10 minut do 2 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi -78 do 150°C, korzystnie -30 do 30°C. Tak otrzymany związek sulfonianowy można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Halogenian można wytworzyć poddając związek (LII) reakcji ze środkiem chlorowcującym. Przykłady środka chlorowcującego obejmują halogenki fosforu takie jak trichlorek fosforu, tlenochlorek fosforu i tribromek fosforu, chlorowiec, i chlorek tionylu. W odniesieniu do 1 mol związku (LII) stosuje się około 1,0 do 100 mol, korzystnie około 1,0 do 10 mol środka chlorowcującego. Reakcje, korzystnie prowadzi się, albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile reakcja w nim zachodzi, np. korzystne są etery takie jak eter didtylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N^-dimetyloformamid, N,N-dimdtyloacdtamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotldndk, itd.; lub ich mieszanina. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 10 minut do 24 godzin, korzystnie od 30 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 0 do 200°C, korzystnie od 10 do 100°C. Tak otrzymany halogenek można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieI88 093 szaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłymi sposobami i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (la) wytwarza się poddając tak otrzymany związek sulfonianowy lub halogenek reakcji zamknięcia pierścienia w obecności zasady. Przykłady zasady obejmują zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, lutydyna, itd.; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydynk, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. W odniesieniu do i mol związku sulfonianowego lub halogenku stosuje się około i,0 do 50 mol, korzystnie około i,0 do I0 mol zasady. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w reakcji. Korzystne przykłady obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i,2-dimetoksyetjn, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, i,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; estry takie jak octan etylu, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; wodę lub ich mieszaninę. Czas reakcji zazwyczaj wynosi I0 minut do 6 godzin, korzystnie I0 minut do 2 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi 0 do 250°C, korzystnie I0 do I20°C. Produkt (la) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej typowymi sposobami i można łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Sposób reakcji 7:
(LIII) (LIV)
Związek (LUT) można wytworzyć znanym sposobem, np. sposobami opisanymi w J. Chem. Soc. str. 548 (i927), Tetrahedron, tom 25, str. 5475 (I969), tom 34, str. I435 (I978), tom 39, str. 2803 (I983), i Can. J. Chem. tom 57, str. I598 (I979), lub sposobami analogicznymi.
Związek (LlV) można wytworzyć odbezpieczając zabezpieczoną grupę hydroksylową w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XVlll) ze związku (XVll). To odbezpieczanie prowadzi się ogólnie znanymi sposobami. Np. odnośne jest ujawnienie w rozdziale „Protection for Phenols and Catechols” w „Protective Groups in Organie Synthesis” T. W. Green (wyd. 2, i99i).
Związek (lb) wytwarza się prowadząc reakcję utworzenia pierścienia na diolowej części związku (LlV). Ten proces prowadzi się według ogólnie znanych etapów, np. sposobami ujawnionymi w rozdziale „Protection for i,2-and i,3-diols” w „Protective Groups in Organie Synthesis” T. W. Green (wyd. 2 i99i), Synthesis, str. 839 (i986), Tetrahedron Letters, tom 32, str. 246i (i99i), tom 33, str. 4I65 (i992), J. Heterocyclic Chem. tom 26, str. I93 (i989) lub sposobami analogicznymi.
188 093
Sposób reakcji 8:
r7o
(LVIII) (LIX) odbezpieczenie cyklizacja (alkilowanie)
-►
(Ic)
Związek (LV) wytwarza się poddając związek (X) nitrowaniu. Np. nitrowanie można przeprowadzić według „Shin Jikken Kagaku Koza” tom 14, Synteza i reakcje związków organicznych (III), rozdział „związki zawierające N 7” (zestawione przez Japońskie Towarzystwo Chemiczne). Mówiąc konkretnie, wykorzystuje się (1) syntezę przy zastosowaniu mieszaniny nitrującej z kwasu azotowego i kwasu siarkowego, (2) syntezę przy zastosowaniu azotanu acetylu, (3) syntezę przy zastosowaniu kwasu azotowego, (4) syntezę przy zastosowaniu trifluorometanosulfonianu nitroniowego i (5) syntezę przy zastosowaniu azotanu takiego jak azotan sodowy lub azotan potasowy z kwasem nieorganicznym, a wśród nich ogólnie stosuje się nitrowanie przy zastosowaniu azotanu i kwasu nieorganicznego. W tym przypadku stosuje się, w odniesieniu do 1 mol związku (X), około 0,8 do 3,0 mol, korzystnie okOło 1,0 do 2,0 mol, azotanu. Jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy w ogólności w ilości 10 do 2000% wagowych związku (X). Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w reakcji, zazwyczaj kwas nieorganiczny wykorzystywany jako katalizator stosuje się również jako rozpuszczalnik. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 5 minut do
188 093 godzin, korzystnie od 10 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji /zazwyczaj leży w zakresie od -20 do 120°H, korzystnie od -10 do 20°C. Produkt (LV) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej typowym sposobem i można oczyścić metodą np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LVII) można wytworzyć w taki sam sposób, jak w wyżej wymienionym sposobie wytworzenia związku (XII) ze związku (X), umożliwiając reakcję kerboαniżnu, wytworzonego działaniem zasady na acetonitryl, ze związkiem (LV) z wytworzeniem związku (LVI), a następnie poddając związek (LVI) odwodnieniu. Związek (LVII) otrzymuje się jako pojedynczy izomer koordynacyjny E lub Z albo jako mieszaninę związków E i Z. W odniesieniu do 1 mol związku (LV) wykorzystuje się, około 1,0 do 3,0 mol, kżrzystain około 1,0 do 1,3 mol ezetoaitrylu. Przykłady zasad obejmują wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizżprżpyloemidnk litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolm sodowy, etαnolen sodowy, tert-buteaolan potasowy, itd. Stosowana ilość tych zasad leży w zakresie od około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie od około 1,0 do 1,5 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LV).
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w postępie reakcji, np. korzystne są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter die^lowy, tetrahydrofuran, dioksan, ł,2-dimntżksyntan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformemid, N,N_dimetylżacetαmid, itd.; węglowodory celżrowcżwenn takie jak dichlorometan, chloroform, tetracelornk węgla, ^-dichloroetan, itd.; lub ich mieszanina. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 48 godzin, korzystnie od 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -78 do 100°C, korzystnie od -78 do 50°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Przykłady katalizatora stosowanego do odwadniania obejmują katalizator kwasowy taki jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, wodorosiarczan potasowy, kwas szczawiowy, kwas p-tolunnosulfżnżwy, kwas ł0-kamforosulfonżwy i kompleks trifluorek boru-eter; i katalizator zasadowy taki jak wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy, ponadto można ewentualnie zastosować środek odwadniający taki jak N,N_cyklżenksylżkαrbodiimid; tlenek glinowy, ditlenek sodowy, tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu i chlorek metanosulionylu. Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w postępie reakcji, korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują alkohole takie jak metanol, etanol i propanol; etery takie jak eter dietylowy, tetrehydrofuren, dioksan i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan i heksan; amidy takie jak N^N-dimetyloformamid i N,N_dimntylżezntamid; sulfżtlnaki takie jak dimetylosulfotlnnek; lub ich mieszaninę. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 24 godzin, korzystnie od 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 0 do 200°C, korzystnie od 0 do 150°C.
Związek (LVII) można wytworzyć, w taki sam sposób jak w wyżej wymienionym sposobie wytworzenia związku (XII) ze związku (X), umożliwiając reakcję kerboanionu fżsfonianu, wytworzonego działaniem zasady na diester kwasu alkilżsulfżnowego, ze związkiem (LV) z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru E lub Z albo jako mieszaniny związków E i Z. Jako diester kwasu alkilżsulfoaowngż stosuje się np. zyjanometylofosfżnian dietylu. W odniesieniu do 1 mol związku (LV) wykorzystuje się około 1,0 do 3,0 mol, korzystnie około 1,0 do 1,5 mol diestru alkilowego kwasu fosfżnowegż.
Przykłady zasad obejmują wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropylżemidek litowy, enksametylodisilezydnk litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolm sodowy, tert-butanżlen potasowy, itd. Stosowana ilość tych zasad leży w zakresie od około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie od około 1,0 do 1,5 mol, w odniesieniu do I mol związku (LV). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w postępie reakcji, korzystne przykłady rozpuszczalni78
188 093 ków obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; lub ich mieszaninę. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 1 godziny do 50 godzin, korzystnie od 1 godziny do 10 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -78 do 200°C, korzystnie od 0 do 150°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Przedłużenie łańcucha węglowego w łańcuchu bocznym związku (LVII) prowadzi się zgodnie ze znaną reakcją przedłużania łańcucha węglowego. Np. grupę cyjanową poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych lub kwaśnych w celu przekształcenia w grupę karboksylową, albo po przekształceniu grupy karboksylowej w ester, powstały ester poddaje się redukcji z wytworzeniem alkoholu, a następnie chlorowcowaniu i cyjanowaniu.
Związek (LVIII) wytwarza się ze związku (LVII), w połączeniu takiego samego sposobu, jak w wymienionej poniżej redukcji grupy nitrowej związku (LXII), i uwodornienia katalitycznego przy zastosowaniu niklu Raney'a. Jako środek redukujący stosuje się np. wodorki metali takie jak wodorek glinowy i wodorek diizobutyloglinowy; związki kompleksowe wodorków metali takie jak glinowodorek litowy i borowodorek sodowy; albo, jako katalizator uwodornienia, stosuje się katalizatory takie jak nikiel Raney'a i kobalt Raney'a; albo można zastosować odpowiednie ich połączenie. Ilość środka redukującego, w razie stosowania wodorku metalu leży w zakresie np. od około 1,0 do 10 mol, korzystnie od około 1,0 do 3,0 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LVII), i w razie stosowania związków kompleksowych wodorku metalu, jego ilość leży w zakresie, w odniesieniu do 1 mol związku (LVII), od około 1,0 do 10 mol, korzystnie od około 1,0 do 3,0 mol, i, w przypadku wodorowania, ilość katalizatora, np. niklu Raney'a lub kobaltu Raney'a, leży w zakresie od około 10 do 1000% wagowych, korzystnie od około 80 do 300 % wagowych, w odniesieniu do związku (LVII).
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w postępie reakcji, korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; i mieszaninę tych rozpuszczalników.
W przypadku stosowania katalizatora niklu Raney'a lub kobaltu Raney'a, można ewentualnie dodać aminy takie jak amoniak w celu zahamowania niepożądanych reakcji ubocznych. Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności i ilości wykorzystywanego odczynnika, zazwyczaj leży w zakresie od jednej godziny do 100 godzin, korzystnie od jednej godziny do 50 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 0 do 120°C, korzystnie od 20 do 80°C. W przypadku stosowania katalizatora takiego jak nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a, ciśnienie wodoru zazwyczaj leży w zakresie od 1 do 100 atm. Produkt (LVIU) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LIX) o m=l można wytworzyć w zasadniczo taki sam sposób jak przy wyżej wymienionym wytwarzaniu związku (XVI) ze związku (X), mianowicie związek (LV) traktuje się cyjankiem trimetylosililu w obecności kwasu Lewisa, powstałą grupę trimetylosililoksylową usuwa się kwasem, następnie redukuje grupę cyjanową i wiązanie podwójne, a następnie acyluje powstały aminozwiązek. Jako stosowany w pierwszym etapie kwas Lewisa wymienia się np. jodek cynku, bezwodny chlorek glinowy, bezwodny chlorek cynku i bezwodny chlorek żelaza. Stosowana ilość tych kwasów Lewisa leży w zakresie od około 0,01 do 10 mol, korzystnie od około 0,01 do 1,0 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LV). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne
188 093 przykłady obejmują etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,e-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; lub mieszaninę tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 10 minut do 12 godzin, korzystnie od 30 minut do 3 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -10 do 200°C, korzystnie od -10 do 100°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Produkt następnie traktuje się kwasem w celu usunięcia grupy trimetylosililoksylowej.
Korzystne przykłady kwasu obejmują kwasy nieorganiczne takie jak kwas soląy'. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy, kwas ftalowy, kwas fumarowy; kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy·, kwas potolueąosulfonowy. kwas 10-kamforosulfonowy, itd.; i kompleks trifluorek boru-eter. Stosowana ilość tych kwasów leży w zakresie od około 1 do 100 mol, korzystnie od około 1 do 10 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LV). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne przykłady obejmują etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, MN-dimetyloacetamid. itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; lub mieszaninę tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 12 godzin, korzystnie od 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 0 do 200°C, korzystnie od 20 do 150°C. RedUkcję grupy cyjanowej i wiązania podwójnego można przeprowadzić w warunkach wykorzystywanych do wytwarzania związku (XV) ze związku (XII). Następcze acylowanie można przeprowadzić w warunkach wykorzystywanych do wytwarzania związku (XVII) ze związku (XVI). Produkt (LIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Acylowanie związku (LIX) o m=2 lub 3 można przeprowadzić w warunkach wykorzystywanych do wytwarzania związku (XVII) ze związku (XVI). Produkt (LIX) można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (Ic) wytwarza się poddając grupę zabezpieczającą Rrfenolowej grupy hydroksylowej związku (LIX) odbezpieczeniu, a następnie umożliwiając cyklizację z wytworzeniem pierścienia oksazolowego. Odbezpieczenie prowadzi się zazwyczaj w obecności katalizatora kwasowego. Jako kwas stosuje się np. kwas Lewisa taki jak tribromek boru lub bezwodny chlorek glinowy, i kwas nieorganiczny taki jak kwas solny i kwas bromowodorowy. Stosowana ilość tych kwasów leży w zakresie od około 0,1 do 100 mol, korzystnie od około 1 do 10 mol, w odniesieniu do 1 mol związku (LIX). Reakcję korzystnie prowadzi się albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne przykłady obejmują węglowodory chlorowcowane takie jak dichloroetan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,e-dichloroetaą, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; sulfotlenki takie jak dlmetylosulfotleąek. itd.; wodę lub mieszaninę tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 12 godzin, korzystnie od 30 minut do 5 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -10 do 120°C, korzystnie od 0 do 80°C. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekryitalizacjl. destylacji i chromatografii. Następczą reakcję cyklizacji można przeprowadzić znanym sposobem, np. sposobami ujawnionymi w Synth. Com80
-88 093 mun. tom 16, str. 365 (1986) i Org. Prep. Proc. Int. tom 22, str-. 613 (1990) lub sposobami analogicznymi.
Przedstawiając dalej, związek (Ic) o R2 = grupa alkilowa wytwarza się po wyżej wymienionej reakcji cyklizacji, metodą alkilowania w obecności zasady, stosując odpowiedni środek alkilujący (np. halogenek alkilu lub ester kwasu sulfonowego i alkoholu). W odniesieniu do 1 mol związku (Ic) stosuje się około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, środka alkilującego. Przykłady zasady obejmują zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itd.; sole zasadowe takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itd.; aminę aromatyczną takąjak pirydyna i lutydyna; aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, itd.; wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; amidki metali takie jak amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy, heksametylodisilazydek litowy, itd.; i alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, itd. W odniesieniu do - mol związku (Ic) stosuje się około 1,0 do 5,0 mol, korzystnie około 1,0 do 2,0 mol, zasady. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne przykłady obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; lub mieszaninę tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 48 godzin, korzystnie od 30 minut do 6 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -20 do 200°C, korzystnie od -10 do 150°C. Produkt (Ic) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej typowym sposobem i można łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
I88 093
8i
Sposób reakcji 9:
Związek (LXl) wytwarza się ze związku (LX) i odpowiedniego środka alkilującego w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (LV) ze związku (X).
Związek (LXll) wytwarza się ze związku (LXl), w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XX) ze związku (XVlll).
Wytwarzanie związku (LXlll) ze związku (LXll) prowadzi się poddając grupę nitrową związku (LXll) redukcji katalitycznej środkiem redukującym, a następnie cyklizacji. Redukcję grupy nitrowej można przeprowadzić znanym sposobem opisane w np. „Shin Jiaaen Kagaku Koza” tom I5 - Utlenianie i redukcja (zestawione przez Japońskie Towarzystwo Chemiczne), lub sposobami analogicznymi. Mówiąc konkretnie, jako środek redukujący stosowany do redukcji grupy nitrowej stosuje się np. metal taki jak cynk, żelazo, cynę, itd.; halogenek metalu taki jak chlorek cynawy, itd.; związek siarki taki jak siarczek sodowy, wodorosiarczek sodowy, wodorosiarczyn sodowy, siarczek amonowy, itd.; kompleks wodorku metalu taki jak glinowodorek litowy, itd.; lub stosuje się katalizatory takie jak platyna, nikiel Raney'a, kobalt Raney'a, czerń platynowa, pallad na węglu, rod na tlenku glinowym. llość środka redukującego, w razie stosowania kompleksu wodorku metalu, leży w zakresie np. od około i,0 do i0,0 mol, korzystnie od około i,0 do 3,0 mol, w odniesieniu do i mol związku (LXll), i, w przypadku
188 093 wodorowania, ilość katalizatora leży w zakresie od około 10 do 1000% wagowych, korzystnie 80 do 300% wagowych,.w odniesieniu do związku (LXII). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne przykłady obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, itd.; i mieszaninę tych rozpuszczalników. Czas reakcji zmienia się zależnie od aktywności i ilości wykorzystywanego odczynnika, zazwyczaj leży w zakresie od jednej godziny do 100 godzin, korzystnie od jednej godziny do 50 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 0 do 120°C, korzystnie od 20 do 80°C. W przypadku stosowania katalizatora takiego jak nikiel Raney'a lub pallad na węglu, ciśnienie wodoru zazwyczaj leży w zakresie od 1 do 100 atm. Produkt można zastosować w następnym etapie reakcji w stanie mieszaniny reakcyjnej lub w postaci surowego produktu. Jednak, jeśli trzeba, to można go wydzielić z mieszaniny reakcyjnej zwykłym sposobem i można go łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii. Cyklizację prowadzi się z ogrzewaniem lub w obecności katalizatora zasadowego. Przykłady zasady jako katalizatora obejmują alkoholany metali takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, tertbutanolan potasowy, itd.; wodorki metali takie jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, itd.; odczynniki litowe takie jak butylolit, fenyiolit, itd.; i odczynniki Grignarda takie jak bromek metylomagnezowy, bromek fenylomagnezowy, itd.; zaś ilość zazwyczaj leży w zakresie od 0,01 do 5 równoważników, korzystnie od 0,05 do 0,5 równoważnika. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik można zastosować dowolny, o ile nie przeszkadza w zachodzeniu reakcji, zaś korzystne przykłady obejmują alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, itd.; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, itd.; węglowodory takie jak benzen, toluen, cykloheksan, heksan, itd.; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, itd.; węglowodory chlorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, itd.; nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, itd.; i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, itd.; lub mieszanina tych rozpuszczalników. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 48 godzin, korzystnie od 30 minut do 12 godzin. Temperatura reakcji zazwyczaj leży w zakresie od -20 do 200°C, korzystnie od -10 do 150°C. Produkt (LXIII) można ewentualnie wydzielić z mieszaniny reakcyjnej i można łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LXIV) wytwarza się ze związku (LXIII) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XII) ze związku (X).
Przedłużenie łańcucha węglowego w łańcuchu bocznym związku (LXIV) można przeprowadzić w sposób analogiczny do znanych reakcji przedłużania łańcucha węglowego, np. grupę cyjanową hydrolizuje się w warunkach zasadowych kwaśnych z wytworzeniem grupy karboksylowej, lub przeprowadzając grupę karboksylową w ester, który następnie poddaje się redukcji z wytworzeniem alkoholu, a następnie chlorowcowaniu i cyjanowaniu.
Związek (LXV) wytwarza się ze związku (LXTV), w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XV) ze związku (XII). Związek (LXVI) wytwarza się ze związku (LXV) metodą uwodornienia katalitycznego. Ponadto, związek (LXVI) można wytworzyć wprost ze związku (LXIV), stosując mocniejsze warunki reakcji do wytworzenia związku (LXV).
Związek (LXVH) wytwarza się poddając redukcji ugrupowanie amidowe związku (LXVI). Jako środek redukujący, stosuje się kompleks wodorku metalu (np. glinowodorek litowy). Zazwyczaj jako rozpuszczalnik, stosuje się etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.; lub mieszaninę takiego eteru z rozpuszczalnikiem obojętnym (np., heksan, cykloheksan, itd.). Stosowana do reakcji ilość środka redukującego zazwyczaj leży w zakresie od 1 do 30 równoważników, korzystnie od 3 do 10 równoważników. Temperatura reakcji leży w zakresie od -20 do 150°C, korzystnie od 10 do 100°C. Produkt (LXVH) można ewentualnie wydzielić z mieszaniny reakcyjnej i można łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związki (Id) i (Ie) można wytworzyć odpowiednio ze związków (LXVI) i (LXVII) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XVII) ze związku (XVI).
I88 093
Związek (LXlX) można wytworzyć ze związku (LXVlll) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (XVll) ze związku (XVl).
Sposób reakcji i0:
HO
CHO CHO (LXXIII) (LXXIV)
(If)
Związek (LXVlll) można wytworzyć stosując znane sposoby lub uzyskać w handlu tak jak serotoninę lub jej sól.
Związek (LXX) można wytworzyć ze związku (LXlX) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (L) ze związku (XVlll).
Związek (LXXl) można wytworzyć ze związku (LXX) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (Ll) ze związku (L).
Związek (LXXll) można wytworzyć poddając związek (LXXl) redukcji, a następnie poddając powstały związek formylowaniu. Jako środek redukujący pospolicie stosuje się kompleks wodorku metalu taki jak cyjanoborowodorek sodowy. Jako rozpuszczalnik stosuje
188 093 się zazwyczaj kwas organiczny taki jak kwas octowy i kwas propionowy lub mieszaninę ' kwasu organicznego z rozpuszczalnikiem obojętnym (np. etery takie jak eter Metylowy, tetrahydrofgzan, itd.; i węglowodory takie jak heksan, cykloheksan, itd.). Stosowana do reakcji ilość środka redukującego zazwyczaj leży w zakresie od 1 do 30 równoważników, korzystnie od 3 do 10 równoważników. Temperatura reakcji leży w zakresie od -20 do 100°C, korzystnie od 0 do 80°C. Czas reakcji zazwyczaj leży w zakresie od 30 minut do 12 godzin, korzystnie od 30 minut do 3 godzin. Następcze formylowanie można prowadzić według warunków opisanych w np. rozdziale „Protection for the Amino Group” w „Prote^Ne Groups in Organie Synthesis” (wyd. 2, 1991), T. W. Green. Produkt (LXXII) można ewentualnie wydzielić z mieszaniny reakcyjnej typowym sposobem i można łatwo oczyścić przy pomocy np. rekrystalizacji, destylacji i chromatografii.
Związek (LXXIII) można wytworzyć ze związku (LXXII) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (LII) ze związku (LI).
Związek (LXXIV) można wytworzyć ze związku (LXXIII) w zasadniczo taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związku (la) ze związku (LII).
Związek (LXXIV) można otrzymać stosując znane sposoby, np. reakcję cyklizacji stosując katalizator kwasowy (np. kwas solny, kwas siarkowy, eterat BF3, itd.), nadkwas (np. kwas m-chloronadbenzoesowy, itd.) lub chlorowiec (np. jod, brom, itd.).
Związek (If) można wytworzyć usuwając grupę formylową związku (LXXIV) w obecności katalizatora kwasowego lub katalizatora zasadowego. Do warunków reakcji usuwania grupy formylowej odnosi się opis w rozdziale „Protection for the Amino Group” w „ProtectiYe Groups in Organie Synthdsis” (wyd. 2, 1991) T. W. Green.
Ponadto, jeśli trzeba, to można przeprowadzić alkilowanie lub utlenianie do indolu z indoliny.
Zaraz po izomeryzacji można wydzielić i oczyścić izomery konfiguracyjne (postacie E i Z) wyżej wymienionych związków (XH), (XV), (XXXIV), (XXXV), (LVII), (LXIV) lub (LXV) znanymi sposobami rozdzielania, np. ekstrakcji, rekrystalizacji, destylacji, chromatografii lub tym podobnymi, otrzymując czyste związki. Jeśli trzeba, to izomeryzację ugrupowania wiązania podwójnego w tych związkach można prowadzić sposobami opisanymi w „Shin Ekken Kagaku Koza” („Nowe Wykłady Chemii Doświadczalnej), tom 14 (red. Japońskie Towarzystwo Chemiczne), str. 251-253; „Jikken Kagaku Koza” („Wykłady Chemii Doświadczalnej 19), wyd. 4, str. 273-274 (red. Japońskie Towarzystwo Chemiczne), lub sposobami analogicznymi, np. sposobami z ogrzewaniem, stosującymi katalizator kwasowy, katalizator metalu przejściowego, katalizator metaliczny, katalizator rodnikowy lub katalizator mocno zasadowy albo naświetlanie z wytworzeniem odpowiednich czystych izomerów;
Zależnie od swoich podstawników, związek (I) obejmuje sterdoizomery; Niniejszy wynalazek obejmuje nie tylko pojedyncze izomery, lecz również ich mieszaniny.
Jeśli to pożądane, to dowolnemu z wyżej wymienionych etapów reakcji może towarzyszyć znana reakcja odbezpieczania, acylowania, alkilowania, uwodornienia, utlenienia, redukcji, przedłużenia łańcucha węgłowego i wymiany podstawnika, albo pojedynczo, albo w połączeniu dwóch lub więcej takich reakcji z wytworzeniem związku (I). Dla tych reakcji np. odnośne są sposoby opisane w „Shin Jikken Kagaku Koza” („Nowe Wkuty Chemii Doświadczalnej ”), tomy 14 i 15 (red. Japońskie Towarzystwo Chemiczne, opublikowane w 1977, 1978) lub sposobami analogicznymi.
W wyżej wymienionych etapach reakcji wytwarzania związków według niniejszego wynalazku oraz wytwarzania związków wyjściowych dla związków według wynalazku, w razie jeśli związki wyjściowe do nich mają jako podstawniki grupę aminową, grupę karboksylową i/lub grupę hydroksylową, to te grupy można zabezpieczyć zwykłymi grupami zabezpieczającymi takimi jak ogólnie wykorzystywane w chemii białek o reakcji grupy zabezpieczające można usunąć otrzymując zamierzone produkty.
Grupa zabezpieczająca grupę aminową obejmuje np. grupę formylową, grupy Ci-6 alkilokarbonylowe (np. grupę acetylową, grupę propionylową itd.), grupy Ci_6 alkiloksykarbonylowe (np. grupę metoksykarbonylową, grupę dtoksykarbonylow¾ itd.), grupy Ce-w arylokarbonylowe (np. grupą benzoilową itd.), grupy C7.11 aralkllokarbonylowd (np. grupę benzylokar188 093 bonylową, itd.), grupę tritylową, grupę ftaloilową, grupę N,N-dimetyloaminometylenową, itd. Te grupy zabezpieczające mogą być mm ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników takich jak atomy chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.) i grupa nitrowa.
Grupa zabezpieczająca grupę karboksylową obejmuje np. grupy C1.6 alkilowe (np. grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tertbutylową, itd.), grapę C6-io arylową (np. grupę fenylową, itd.), grupę tritylową, grupę -sililową, itd. Te grupy zabezpieczające mogą być ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników takich jak atomy chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), grupa formylową, grupy Ci- alkilokarbonylowe (np. grupa acetylową, grupa propionylową, grupa butylokarbonylowa itd.) i grupa nitrowa.
Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową obejmuje np. grupy Ci-6 alkilowe (np. grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, itd.), grupę C6-10 arylową (np. grupę fenylową, itd.), grupy C7.11 aralkilowe (np. grupę benzylową, itd.), grupy Ci.6 alkilokarbonylowe (np. grupę acetylową, propionylową, itd.), grupę C6-10 arylokarbonylową (np. grupę benzoilową itd.), grupy C7-11 aralkilokarbonyłowe (np. grupę benzylokarbonylową, itd.), grupę tetrahydropiranylową, grupę tetrahydrofuranylową, grupę sililową, itd. Te grupy zabezpieczające mogą być ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników takich jak atomy chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), grupy C1.6 alkilowe (np. grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, itd.), grupa C6-10 arylokarbonylowa (np. grupa fenylowa), grupy C7.11 aralkilowe (np. grupa benzylowa, itd.) i grupa nitrowa.
Te grupy zabezpieczające można usunąć znanymi sposobami lub sposobami analogicznymi. Np. przydatna jest redukcja lub sposób stosujący kwas, zasadę, promieniowanie ultrafioletowe, hydrazynę, fenylohydrazynę, N-metyloditiokarbaminin sodowy, fluorek tetrabutyloamoniowy lub octan palladu.
Związek (I) według niniejszego, wynalazku można wydzielić i oczyścić zgodnie ze znanymi sposobami, np. ekstrakcji rozpuszczalnikiem, konwersji cieczowej, przeniesienia rozpuszczalnika, krystalizacji, rekrystalizacji lub chromatografii. Związki wyjściowe dla związku (I) według wynalazku i ich sole można również w;^<^:zi(^li(ć i znanym sposobem takim jak wymienione -powyżej, ale można też zastosować wprost w następnym etapie reakcji bez wydzielania.
W przypadku, kiedy związek (I) oczyszcza się metodą rekrystalizacji, np. przydatne są woda, alkohole (np. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, itd.), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen, itd.), węglowodory chlorowcowane (np. dichlorometan, chloroform, itd.), węglowodory nasycone (np. heksan, heptan, cykloheksan, itd.), etery (np. eter dietylowy,. eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, itd.), ketony (np. aceton, keton metylowo-etylowy, itd.), nitryle (np. acetonitryl, itd.),. sulfotlenki (np. dimetylosulfotlenek, itd.), amidy kwasowe (np. N,N-dimetyloformamid, itd.), estry (np. octan etylu, etc.), kwasy karboksylowe (np. kwas octowy, kwas propionowy, itd.), itd. Można je zastosować pojedynczo lub, jeśli to pożądane, jako mieszaniny złożone z dwóch lub więcej w odpowiednich proporcjach, np. 1/1 do 1/10.
W przypadku, kiedy w wyżej wymienionych etapach reakcyjnych produkty otrzymuje się jako wolne związki, to można je przekształcić w ich sole znanymi sposobami. W przypadku, kiedy otrzymuje się je jako -sole, to sole można przekształcić w wolne związki lub inne sole zwykłymi sposobami. Tak otrzymany związek (I) można wydzielić i oczyścić z mieszanin reakcyjnych znanymi sposobami, np. przeniesienia rozpuszczalnika, zatężania, ekstrakcji rozpuszczalnikiem, destylacji frakcyjnej, krystalizacji, rekrystalizacji lub chromatografii.
Kiedy związek (I) istnieje jako izomery konfiguracyjne, diastereomery lub konformery, to można je wydzielić oddzielnie, jeśli trzeba, zgodnie z powyższymi sposobami rozdzielania i oczyszczania. Mieszaniny optycznie czynnego związku (I) można wydzielić w postaci (+) i postaci (-) sposobami zwykłego rozdzielenia optycznego.
Związek o wzorze (i)
I88 093
(A) w którym symbole oznaczająjak zdefiniowano powyżej, lub (ii)
w którym symbole oznaczająjaa zdefiniowano powyżej, albo jego sól, jak otrzymano w sposobach reakcji do wytwarzania wyżej wymienionego związku (l), jest związkiem nowym i może zostać zastosowany jako materiał wyjściowy do wytwarzania związku według niniejszego wynalazku. Wśród nich korzystne są następujące:
2-(l A-dihydrotyH-mdenolTA-blfuranty-ylojetyloamina,
2-(lAJA-tetrahydrcHIl-indeno^U-bjfuranty-yiojetyioamina, i ich sole.
Związek (l) według niniejszego wynalazku wykazuje wysokie powinowactwo wiązania do receptora melatoniny i związek (l) jest wysoce selektywny szczególnie wobec receptora ML-i. Związek ma niską toksyczność, mając niewiele działań ubocznych, i jest więc przydatny do leków·'.
Związek (l) według niniejszego wynalazku działa jak antagoniści melatoniny u ssaków (np. myszy, szczura, chomika, królika, kota, psa, wołu, owcy, małpy, człowieka, itd.) i jest przydatny jako kompozycja o powinowactwie wiązania do receptora melatoniny, szczególnie kompozycja agonistyczna wobec receptora melatoniny, a przeto można ją zastosować do zapobiegania i leczenia zaburzeń regulacji biorytmu i rozmaitych innych zaburzeń, na które może wpływać melatonina, np. zaburzeń rytmu snu i czuwania, zespołu nagłej zmiany strefy czasu, zespołu pracy zmianowej, depresji związanej z porą roku, zaburzeń płciowych i nerwowych wewnątrzwydzielniczych, otępienia starczego, choroby Alzheimera, rozmaitych zaburzeń którym towarzyszy starzenie (np. dla zapobiegania starzeniu, itd.), zaburzeń naczyniowych mózgu (np. krwotoku mózgu, itd.), urazu czaszki, urazu kręgosłupa, stresu, padaczki, drgawek, lęku, depresji, choroby Parkinsona, nadciśnienia, jaskry, raka, bezsenności i cukrzycy. Działa on również jak antagoniści melatoniny u ssaków··. Ponadto jest również skuteczny do immunoregulacji, regulacji czynności umysłu, uspokajania i jajeczkowania (np. antykoncepcji). Związek (l) według niniejszego wynalazku można zastosować, np. w regulatorach biorytmu, korzystnie lekach na zaburzenia snu (np. lekach nasennych, itd.), regulatorach rytmu snu iczuwania (w tym regulujących rytm snu i czuwania), lekach na zespoły fizjologiczne powodowane przez zmiany strefyczasowej, np. tak zwany zespół „jet-lag”, itd.
Związek (Γ) według niniejszego wynalazku ma niską toksyczność i można go podawać bezpiecznie drogami doustnymi lub pozajelitowymi (np. do podawania miejscowego, podawania doodbytniczego, podawania dożylnego, itd.), albo wprost albo jako kompozycje farmaceutyczne do mieszania z nośnikami farmaceutycznie dopuszczalnymi, stosując znane sposoby, np. jako tabletki (w tym tabletki powlekane cukrem, tabletki powlekane folią), proszki, granulki, kapsułki (w tym kapsułki miękkie), ciecze, zastrzyki, czopki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, plastry, jak również jako guma do żucia, itd. llość związku (l) w kompozycji według niniejszego wynalazku wynosi około 0,0i do niemal i00% wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi kompozycji. Dawka kompozycji zmienia się zależnie od leczonego, któremu podaje się kompozycję, drogi podawania, zaburzenia, itd. Np., gdy kompozycja jest podawana
188 093 dorosłemu pacjentowi cierpiącemu na zaburzenia snu, to korzystnie jest podawać raz. dziennie lub kilka podzielonych dawek w ilości równej około 0,0005 do 2 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 0,001 do 1 mg/kg wagi ciała, korzystniej około 0,001 do 0,5 mg/kg wagi ciała, w kategoriach ilości składnika czynnego, związku (I). Kompozycję można zastosować z innymi składnikami czynnymi (np. lekami typu benzodiazepiny zawierającymi związki benzodiazepinowe takie jak triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam, itd.; środkami regulującymi rytm snu obejmującymi pochodne kwasów tłuszczowych takimi jak butoktamid i jego sól, itd.; substancjami ograniczającymi sen obejmującymi cis-9,10-oktadecenamid, itd.) Taki inny składnik czynny i związek (I) można mieszać znanymi sposobami z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznych (np. tabletek, proszków, granulek, kapsułek, w tym kapsułek miękkich, cieczy, zastrzyków, czopków, preparatów o przedłużonym wydzielaniu, itd.); albo osobno komponuje się je w różnych preparatach, które można podawać jednemu i temu samemu leczonemu albo równocześnie albo w różnych momentach.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki możliwe do zastosowania przy wytwarzaniu kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują rozmaite substancje nośnikowe organiczne i nieorganiczne, o których wiadomo, że są przydatne w kompozycjach farmaceutycznych. Np. w kompozycjach stałych obejmują one zarobki, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itd. w kompozycjach ciekłych rozpuszczalniki, środki rozpuszczające, środki zawieszające, środki izotonizujące, bufory, środki przeciwbólowe, itd. Jeśli to pożądane, to można również wykorzystać zwykłe środki konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, słodziki, adsorbenty, środki nawilżające, i inne dodatki.
Zarobki możliwe do wykorzystania w niniejszym wynalazku obejmują np. laktozę, cukier biały, D-mannitol, skrobię, skrobię kukurydzianą, celulozę krystaliczną, lekki bezwodnik kwasu, krzemowego, itd.
Środki poślizgowe obejmują np. stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, talk, krzemionkę koloidalną, itd.
Środki wiążące obejmują np. celulozę krystaliczną, cukier biały, D-mannitol, dekstrynę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylbpirblidbn, skrobię, sacharozę, żelatynę, metylocelulozę, sól sodową karbbksymetylbcelulozy, itd.
Środki dezintegrujące obejmują np. skrobię, karboksymetylocelulozę, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową usieciowanej karmelozy, sól sodową karboksymetyloskrobi, L-hydroksypropylocelulozę, itd.
Rozpuszczalniki obejmują np. wodę do zastrzyków, alkohol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej sezamowy, olej kukurydziany, oliwę z oliwek, itd.
Środki rozpuszczające obejmują np. glikol polietylenowy, glikol propylenowy, D-mannitol, benzoesan benzylu, etanol, trisaminometan, cholesterol, trietanoloaminę, węglan sodowy, cytrynian sodowy, itd.
Środki zawieszające obejmują np. środki powierzchniowo czynne takie jak stearylotrietanoloaminę, laurylosiarczan sodowy, kwas laur·yloaminbpropibnbwy, lecytynę, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, monostearynian gliceryny, itd.; polimery hydrofilowe takie jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, itd.
Środki izotonizujące obejmują np. glukozę, D-sorbitol, chlorek sodowy, glicerynę, D-mannitol, itd.
Bufory obejmują np. ciecze buforujące takie jak fosforany, octany, węglany, cytryniany, itd.
Środki przeciwbólowe obejmują np. alkohol benzylowy, itd.
Środki konserwujące obejmują np. p-hydroksybenzoesany, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy, kwas sorbinowy, itd.
Przeciwutleniacze obejmują np. siarczyny, kwas askorbinowy, ra-tokoferol, itd.
Najlepszy tryb wykonywania wynalazku
P rzyklady
Niniejszy wynalazek jest opisany szczegółowo przy pomocy następujących przykładów odniesienia, przykładów preparatu i przykładów doświadczalnych, które jednak służą zaledwie do zobrazowania odmian według wynalazku, lecz nie do ograniczania wynalazku.
188 093
W niniejszym wynalazku można dokonać rozmaitych modyfikacji i zmian bez odbiegania od ducha i zakresu wynalazku.
Określenie „Temperatura pokojowa” stosowane w następujących przykładach odniesienia i przykładach ogólnie wskazuje temperaturę równą od około 10°C do 35°C. O ile nie wskazano specjalnie inaczej, to „%” oznacza procent wagowy.
Stosowane tu skróty są zdefiniowane, jak następuje:
S : singlet d : dublet t : tryplet q : kwartet m : multiplet br: szeroki J : stała sprzężenia Hz: herc
CDCI3 : deuterochloroform d6-DMSO : (dimetylosulfotlenek)-d6 D2O : tlenek deuteru
NMR : protonowy magnetyczny rezonans jądrowy
BINAP: e.e'-bii(difeąylυfΌsf'ino)-1,Γ-biąaftyl
T-BINAP: e,2'-bls[di(4-metylofenylo)fosflno]-1,Γ-bmaftyl
DM-BINAP : e,2'obis[di(3,5-dlmetylofenylo)fosfiąo]-1,1'obiąaftyl
Przykład Odniesienia 1
2,3-DihydrobenzofUraąo-5okarbaldehyd
Chlorek tytanu (28 ml) dodano kroplami do roztworu w dichlorometanie (100 ml) zawierającego e,3-dlhydrobeązofuraą (10,0 g, 83,2 mmol) i eter dichlorometylowometylowy (11,3 ml, 0,125 mmol), chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, wciąż chłodząc lodem, i następnie dodano do niej wodę. Dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1) otrzymując 11,4 g (wydajność: 92%) związku tytułowego. Był on oleisty.
NMR (CDCI3) δ: 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,70 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,83 (1H, s)
Przykład Odniesienia 2 (E)-3-(e,3-Dihydrobeązofuran-5-ylo)-2-propeniaą etylu
60% wodorek sodowy (3,39 g, 84,6 mmol) dodano do roztworu tetrahydrofuranowego (150 ml) fosfoąooctaąu trietylu (19,0 g, 84,6 mmol) chłodząc lodem, i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do tego dodano kroplami roztwór tetrahydrofuranowy (15 ml) 2,3-dihydrobenzofurano-5-karbaldehydu (11,4 g, 76,9 mmol), a następnie mieszano przez 1 godzinę. Wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu - od 95/5 do 9/1) otrzymując 14,7g (wydajność: 88%) związku tytułowego. Był on oleisty.
NMR (CDCL3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 16,0 Hz)
Przykład Odniesienia 3
3-(e.3-Dihydrobenzrrfuraą-5-ylo)propirrąiaą etylu
5% palladu na węglu (1 g, zawierającego 50% wody) dodano do roztworu w etanolu (150 ml) (E)-3-(e,3-dlhydrobenzofurano5-ylo)-e-propeąianu etylu (14,7 g, 66,7 mmol), i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 14, 6 g (wydajność: 99%) związku tytułowego. Był on oleisty.
I88 093
NMR (CDCla) δ: i,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz),
3,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, s)
Tu otrzymany związek użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Przykład Odniesienia 4
3- (7-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)propionian etylu
Brom (10,5 g, 65,8 mmol) dodano kroplami do roztworu w kwasie octowym (150 ml) zawierającego 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)propionian etylu (i4,5 g, 65,8 mmol) i octan sodowy (5,94 g, 72,4 mmol), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę dodano do pozostałości, którą następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Zatężono go pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 19,2 g (wydajność: 97%) związku tytułowego. Był on oleisty.
NMR (CDCI3) δ: i,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H,s)
Tu otrzymany związek użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Przykład Odniesienia 5
Kwas 3 -(7-bromo-2,3 -dihydrobenzofiiran-5-ylo)propionowy
Roztwór wodny (100 ml) wodorotlenku sodowego (i5 g) dodano do roztworu w tetrahydrofuranie (20 ml) 3-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)propionianu etylu (19,1 g, 63,8 mmol), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 12,8g (wydajność: 73%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 1i7-118°C
NMR (CDCh) δ: 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s), ukryty (1H)
Przykład Odniesienia6
4- Bromo-1,2,6,7-tetrahydro- 8 H-indeno [5,4-b] furan-8-on
Chlorek tionylu (10,1 ml, 0,139 mol) dodano do kwasu 3-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)proplonowego (12,7 g, 46,2 mmol), mieszaninę mieszano w 75°C przez 30 minut, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorek kwasowy. Tak wytworzony chlorek kwasowy dodano kroplami do zawiesiny w 1,2-dichloroetanie (100 ml) bezwodnego chlorku glinowego (6,77 g, 50,8 mmol) chłodząc lodem, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu - 8,2), a następnie rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując 1,00 g (wydajność: 9%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 149-150°C
NMR (CDCI3) δ: 2,64-2,72 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,41-7,43 (1H, m)
Przykład Odniesienia 7 (I/)-(4-bromo-1,6,7,8-tetrahydr()-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yHdeno)acetomtryl
60% wodorek sodowy (0,17 g, 4,35 mmol) dodano do roztworu w tetrahydrofuranie (20 ml) cyjanometylofosfonianu dietylu (0,77 g, 4,35 mmol) chłodząc lodem, i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do tego dodano roztwór w tetrahydrofuranie (10 ml) 4-bromo1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onu (1,00 g, 3,95 mmol), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, na90
188 093 stępnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu - od 85/15 do 8/2), a następnie rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując 0,47 g (wydajność: 43%) związku tytułowego, temperatura topnienia: 200-203°C
NMR (CDCl3) δ: 3,02-3,18 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,42-5,46 (1H, m), 7,31 (1H, s)
Przykład Odniesienia 8
Kwas 3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)propiorowy
Kwas malonowy (7,5 g, 72,1 mmol) i piperydynę (0,84 g, 9,83 mmol) dodano do roztworu w pirydynie (20 ml) 3-fluoro-4-metoksybenzaldehydu (10,1 g, 65,5 mmol), i mieszaninę mieszano ogrzewając w 120°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody zawierającej lód, i wytrącony osad oddzielono metodą sączenia. Osad osuszono i rozpuszczono w kwasie octowym (300 ml) bez dalszego oczyszczania. Do tego dodano 5% pallad na węglu (3 g, zawierający 50% wody), i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,54 g (wydajność: 66%) związku tytułowego, temperatura topnienia: 114-117°C
NMR (CDa3) δ: 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,80-7,00 (3H, m), ukryty (1H)
Przykład Odniesiema9
5-Fluoro-6-metoksy-1 -indanon
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 6 otrzymano związek docelowy z kwasu 3-(3-fluoro-4-metoksyfenyio)propiorowego. Wydajność wyniosła 91%.
temperatura topnienia: 152-153°C (rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, d, J —10,3 Hz), 7,29 (d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C10H9FO2:
Obliczono: C 66,66; H 5,03
Stwierdzono: C 66,82; H 5,06
Przykład Odniesienia 10 (E)-(5-Fluoro-6-metoksyindan-1 -ylideno)acetonitiyll
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 otrzymano związek docelowy z 5-fluoro-6-metoksy-1-indaronu i cyjanometylofosfonianu dietylu. Wydajność wyniosła 75%.
temperatura topnienia: 197-199°C. (rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu)
NMR (CDCI3) δ: 3,00-3,19 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 10,3 Hz)
Analiza elementarna dla C12H10FNO:
Obliczono: C 70,93; H 4,96; N 6,89
Stwierdzono: C 70,65; H 5,13; N 6,99
Przykład Odniesienia 11
2-(5-Fluoro-6-metoksyindan-1 -ylojettyloamina
W taki sam sposób jak w przykładzie 18 omówionym tu dalej otrzymano związek docelowy z (E)-(5-fluoro-6-metoksymdan-1-ylideno)acetonitrylu. Wydajność wyniosła 88%. Związek był oleisty..
NMR (CDCh) δ: 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,08 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,0 Hz), ukryty (2H)
Przykład Odniesienia 12
N- j'2-(5-fluoro-6-metoksγirldan-1 -ylo)etylo]propionamid
Chlorek propionylu (2,5 g, 27,0 mmol) dodano stopniowo kroplami do roztworu w tetrahydrofuranie (20 ml) zawierającego 2-(5-fluoro-6-metoksyindan-1-ylo)etyloaminę (4,35 g, 20,8 mmol) i trietyloaminę (4,21 g, 41,6 mmol) chłodząc lodem. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody, i substancje organiczne
188 093 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i wodą, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, i rozpuszczalnik usunięto metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan =90/10) otrzymując 4,87 g (wydajność: 88%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 76-78°C
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,81 (2H, m), 1,94-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,4 Hz)
Analiza elementarna dla C15H20NFO2:
Obliczono: C 67,90; H 7,60; N 5,28
Stwierdzono: C 67,83; H 7,27; N 5,25
Przykład Odniesienia 13
N-[2-(5-flużrż-6-hydroksyindan-1 -ylo) etylo]prżpionsmid
Tribromek boru (7,9 g, 31,5 mmol) dodano stopniowo kroplami do roztworu w dichlorometanie (100 ml) N-[2_(5-flużrż-6-mntżksyindaa-1-ylż)ntylo]propiżnamidu (4,18 g, 15,8 mmol) chłodząc lodem. Po 2 godzinach mieszania wciąż chłodząc lodem, mieszaninę reakcyjną wylano do wody zawierającej lód, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, i substancje organiczne ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i wodą, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, i rozpuszczalnik usunięto metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan - 9/1) otrzymując 3,68g (wydajność: 93%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 93-96°H (rekrystalizowenż z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,80 (2H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,22(2H, q, J = 7,7 Hz), 2,20-2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 2.95-3,13 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 10,6 Hz)
Analiza elementarna dla C14H18NFO2:
Oblizzżnż: C 66,91; H 7,22; N 5,57
Stwierdzono: C 66,84; H 7,10; N 5,54
Przykład Odniesienia 14
N-[2-(5-f luorż-6-(2-prżpynylżksy)indan_1-ylż)ntylo]prżpiżnamid
Węglan potasowy (1,37 g, 9,95 mmol) i bromek propargilu (2,4 g, 19,9 mmol) dodano do roztworu w dimetyloformamidzie (10 ml) N-[2_(5-fluoro-6-hydrżksyindan-1-ylż)etylo]propiżnamidu (0,5 g, 1,99 mmol) i mieszano w 120°C przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny wylano do i substancje organiczne wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i wodą, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, i rozpuszczalnik usunięto metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując 0,56 g (wydajność: 97%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 78-81°C (rekrystalizowenż z octanu etylu)
NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,83 (2H, m), 1,91-2,11 (lH,m),2,21 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,20-2,41 (1H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2(65-2(95 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 2,2 Hz), 5,47 (1H, br s), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s)
Przykład Odniesienia 15
3-(6(7-Dibromo-2(3-dieydrobenzofuran-5-ylo)rrżrionian etylu
Brom (0,80 g, 5,01 mmol) dodano kroplami do mieszaniny 3-(7-bromo-2,3-dihydrobnnzofuraa-5-ylo)propioniaau etylu (1,0 g, 3,34 mmol) i żelaza (10 mg) w kwasie octowym (10 ml) mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę dodano do pozostałości i materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą zeromatżgra92
188 093 fii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu : heksan = 1:3) otrzymując 0,67 g (wydajność: 53%) związku tytułowego, temperatura topnienia: 42-43°C
NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, s)
Przykład Odniesienia 16
Kwas 3-(6.7-dibromo-2,3-dlhydrobenzofuran-5-ylo)-propioąowy
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 5 otrzymano związek docelowy z 3-(6,7-dibromo-e,3-dihydro-2-benzofuraą-5oylo)propioąianιl etylu. Wydajność wyniosła 93%.
temperatura topnienia: 177-178°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8, 8 Hz), 7,07 (1H, s)
Przykład Odniesienia 17
4,5-Dibromo-1,2,6,7-tetrahydroo8H-indeno[5.4ob]furaąo8oon
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 6 otrzymano związek docelowy z kwasu 3-(6,7-diblΌmo-2,3-dlhydrobenzof:Uraą-5-ylo)propionowego. Wydajność wyniosła 88%.
temperatura topnienia: 224-226°Ο (rekrystalizowano z chloroformu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCI3) δ: 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,79 (2H, t, J = 9,0 Hz)
Przykład Odniesienia 18
1.e.6,7-Ίetrahydro-8H-indeąo[5,4-b]furaą-8-oą
5% pallad na węglu (50% uwodniony, 2,9 g) i octan sodowy (17,9 g, 0,22 mol) dodano do roztworu 4.5-dibromo-1.2,6.7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furano8-onu (29,0 g, 87,4 mmol) w kwasie octowym (550 ml), i mieszaninę redukowano katalitycznie w atmosferze wodoru w zwykłej temperaturze i pod zwykłym ciśnieniem. Po absorpcji obliczonej ilości wodoru pallad na węglu odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę dodano do pozostałości i materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan = 15:85) otrzymując związek docelowy. Wydajność wyniosła 13,5 g (89%).
temperatura topnienia: 133-134°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 8,8 fH) 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla Ci 1H.0O2:
Obliczono: C 75,84; H 5,79
Stwierdzono: C 75,69; H 5,75
Przykład Odniesienia 19 (E)-(1,6,7.8-tetrahydro-2H-lndeno[5,4-b]furaąo8oylldeno)acetonitryl
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 otrzymano związek docelowy z 1,2,6.7-tetrahydro-8H-indeno[5.4-b]fUran-8-on i cyjanometylofosfonianu dietylu. Wydajność wyniosła 60%.
temperatura topnienia: 149-151°C (rekryitallzowano z metanolu)
NMR (CDCI3) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 331 (2H, E J = 8,8 Hz^ 4,<^^ (2H,,, J = 8,8 IH^ 5,45 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C13H11NO:
Obliczono: C 79,17; H 5,62; N, 7,10
Stwierdzono: C 79,21; H 5,82; N, 7,18
Przykład Odniesienia20
Chlorowodorek (S)-e-(1,6.7.8-tetrahydrOoeH-mdeąo[5.4-b]fUran-8-ylo]etyloamlny
Autoklaw Hastelloy (200 ml) napełniono (E)-e-(1.6.7,8-tetrahydro-2H-iądeąo[5.4-b]furan-8-ylideno)etyloaminą (1,00 g, 5,00 mmol), RueCl4[(R)-BINAP]2NEt3 (21,0 mg) i metanolem (10 ml) w atmosferze azotu. Do naczynia wprowadzono wodór do ciśnienia 100 atmosfer.
188 093
Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w 50°C. Ciśnienie w układzie zmniejszono do normalnego, a następnie określono przemianę i czystość optyczną produktu, (S)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-lndsno[5,4-b]furan-8-ylo)styloamlny', przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Przemiana wyniosła 100% i czystość optyczna wyniosła 88,8%ee.
Toluen (10 ml) dodano do pozostałości (1,02 g) otrzymanej przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, i dodano mieszając 2% kwas solny (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość (1,21 g). Zatężoną pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml), do którego dodano aceton (10 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C, a następnie przesączono otrzymując związek tytułowy (0,64 g). Następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężoną pozostałość (0,34 g) rskrystalierwano z mieszaniny metanolu (1,5 ml) i acetonu (3,0 ml) otrzymując związek tytułowy (0,17 g, wydajność całkowita 0,81 g, wydajność 68%). Ten chlorowodorek potraktowano 5% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego otrzymując (S)-2-(1,6,7,8-tstrahydro-2H-lndsnr[5,4-b]fUran-8-ylo)styloamlnę. Czystość optyczną produktu oznaczona przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej wyniosła 100%ss.
Przykład Odniesierna21 (S)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-mdeno[5,4-b] furan-8-ylo)etyloamina
Autoklaw Hastelloy (200 ml) napełniono (S)-2-(1,6,7,8-tetrahyίhΌ-2H-indeno[5,4-b]fgran-8ylo)styloίamina (0,20 g, 1,00 mmol), R^CLtljRj-BINAPhNEtt (0,42 g), metanolem (20 ml) i chlorkiem metylenu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano do 50°C, a następnie wprowadzono do naczynia wodór do ciśnienia 50 atmosfer. Mieszaninę reakcyjną. mieszano przez 15 minut w 50°C, którą następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i obniżono ciśnienie do nor malnego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (E)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-mdeno[5,4-b]fUran-8-ylidsno)stylrjmlny (20,0 g, 99,4 mmol) w metanolu (30 ml). Do naczynia reakcyjnego ponownie wprowadzono wodór do ciśnienia 100 atmosfer. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w 55°C. Ciśnienie w naczyniu przywrócono do normalnego, następnie oznaczono przemianę i czystość optyczną produktu, ((S)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-mdsno[5,4-b]fUran-8-ylo)etyloaminy), przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Przemiana wyniosła 100% i czystość optyczna wyniosła 90,3%ss.
Przykład Odniesierna22 (S)-2-(1,6,7,8-tstrahydro-2H-indsno[5,4-b]fgran-8-ylo)styloamma
Autoklaw Hastelloy (100 ml) napełniono (E)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-mdsno[5,4-b]fUran-8-ylideno)etyίraminą (0,50 g, 2,50 mmol), Ru2 CR [(R)-T-BINAP]2NEt3 (5,0 mg) i metanolem (5,0 ml) w atmosferze azotu, a następnie wprowadzono wodór do ciśnienia 100 atmosfer. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w 50°C. Ciśnienie w naczyniu przywrócono do normalnego, i oznaczono przemianę i czystość optyczną produktu, ((S)-2-(1,6,7,8-1strahydro-2H-indeno[5,4,b]furan-8-ylo)etyloammy), przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Przemiana wyniosła 100% i czystość optyczna wyniosła 74,0%ss.
Przykłady Odniesienia 23 do 25
Tylko katalizator w przykładzie odniesienia 22 zastąpiono Ru(OCOCHt )2 [(R)-BINAP], Ru(OCOCH3)2 [(R)-T-BINAP] lub I^Cl.) [(R)-DM-BINAP]2NEtt, i wodorowanie przeprowadzono w taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 22 otrzymując następujące wyniki:
Przykład Katalizator Przemiana Czystość
Odniesienia optyczna
Ru(OAc)2((R)-BDAAP) 100% 75,4%ee
Ru(OAc)(((R)-T-BN4AP ) 10000 74,0%ee
Ru2C1 (((R--DM-BN4AP)2NEti W0% 36,4%ee
Do oznaczania przemiany i czystości optycznej przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej w przykładach odniesienia 20 do 25 stosowano następujące warunki.
Wyspkosprawna chromatografia cieczowa: SHIMAZU SCL-10A
Kolumna: ULTRON ES-OVM (4,6 mm x 150 mm, SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES
LTD.)
188 093
Faza mobilna: 40 mmol/l roztwó r wodny KH2PO4/etjnol = 90/10 (pH = 7,5 NaOH)
Długość fali: UV 280 nm
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Przykład Odniesienia 26 (E)-(ó-metoksyindan- i ^y^li^^r^o)^t^ t^^onit^yll
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 wytworzono związek tytułowy z 6-metoksy-1-indanonu dietylu i cyjarometylofosfonikru dietylu (wydajność 73%).
temperatura topnienia: 92-95°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 2,97-3,20 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,61 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 0,7 & 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C-2H--NO:
Obliczono: C 77,81; H 5,99; N 7,56
Stwierdzono: C 77,79; H 6,01; N 7,58
Przykład Odniesiema27
Chlorowodorek (E)-2-(6-metoksyindan-1 -ylideno)etyloaminy
Do roztworu (EHó-metoksyindan-i-ylideno^cetonitrylu (5,0 g, 27 mmol) w etanolu (50 ml) dodano nasycony roztwór amoniaku/etanolu (250 ml) i kobalt Raney'a (10 g). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (5 kgf/cm2). Kobalt Raney'a odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (E)-2--(6-metoksymdan-1-ylideno)etyloaminę. Tę oleistą pozostałość rozpuszczono w etanolu (20 ml) Roztwór ochłodzono do -40°C i dodano nasycony roztwór chlorowodoru/etanolu. Powstały krystaliczny osad zebrano metodą odsączenia otrzymując związek tytułowy (wydajność 4,3 g, 71%).
temperatura topnienia: i 77-179°C
NMR (d^-DMSO, D20) δ: 2,76-3,00 (4H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,2 & 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (2H, br s)
Analiza elementarna dla C12H11NO · HCl:
Obliczono: C 63,85; H 7,14; N 6,21; Cl 15,71
Stwierdzono: C 63,53; H 6,85; N 6,16; Cl 15,40
Przykład Odniesienia 28 (E)-N-[ 2-(6-metoksyiIrdan- i-γHdero)etγlo]pro)piorkmίd
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 12 wytworzono związek tytułowy z (E)-2-(6-metoksyindan-i-ylideno)etyloaminy i chlorku propionylu (wydajność 78%).
temperatura topnienia: 129-131°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,55 (1H, br s), 5,88 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,4 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C15H19NO2:
Obliczono: C 73,44; H 7,81; N 5,71
Stwierdzono: C 72,91; H 7,81; N 5,58
Przykład Odniesiema29 (S)-N-[2-(6-metoksyindan- i-γlo)etγlo]propioramid (e)-N- [2-(6-metoksyindan-1 ^Ηεηο)εΡ4ο]ρΓορϊοη;ΜΗ (3,5 g, 14,26 mmol) i Ru(OCOCH3)2[(S)-BlNAP] (120 mg, 142 pmol) dodano do odgazowanego absolutnego metanolu (70 ml). Roztwór mieszano przez 3 godziny w 70°C w autoklawie (ciśnienie wodoru 90 atm.). Mieszaninę reakcyjną poddano analizie przy pomocy kolumny chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej stwierdzając, że wydajność asymetryczna (S)-N-[2-(6-metoksyirdan-1-ylo)etylo]propioramidu wyniosła 95%ee., zaś jego wydajność chemiczna wyniosła 99%.
Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą oleistą pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii na krótkiej kolumnie (żel krzemionkowy 7 g), a następnie rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytu-88 093 łowy (wydajność 2,92 g, 83%), którego czystość optyczna wyniosła nie mniej niż 99%ee.
i czystość chemiczna wyniosła nie mniej niż 99%.
[α]ο2° = -7,0° (c 1,000, etanol) temperatura topnienia: 76-77°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56-1,54 (1H, m), 1,72 (1H, qd, J = 8 & 13 Hz), 2,04 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2,19 (2H, q, J = 8 Hz), 2,32 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2,77 (1H, td, J = 8 & 16 Hz), 2,85 (1H, dtd, J = 4, 8 & 16 Hz), 3,11 (1H, ddt, J = 4, 8 & 14 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37-3,4- (2H, m), 5,53 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J = 2 & 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (-H, d, J = 8 Hz)
Analiza elementarna dla C15H21NO2:
Obliczono: C 72,84; H 8,56; N 5,66
Stwierdzono: C 72,59; H 8,50; N 5,84
Przykład Odniesienia 30 (S)-N-[2-(5-bromo-6-metoksyindan-1 -ylo)etyl o]propionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 4 wytworzono związek tytułowy z (S)-N-(6-metoksyindan-1-ylo)etylo]propionamidu i bromu (wydajność 86%).
[α]β2 , = +5,2° (c 1,000, etanol) temperatura topnienia 105-107°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,49-1,51 (2H, m), 1,98-2,4- (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-2,98 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,37 (1H, s)
Analiza elementarna dla C-5H2oBrNO2:
Obliczono: C 55,23; H 6,18; N 4,29
Stwierdzono: C 55,15; H 6,18; N 4,25
Przykład Odniesienia 31 (S)-N-[2-(5-bromo-6-hydroksyindan-1-ylo) etylo]propionamid
Roztwór (S)-N-[2-(5-bromo-6-metoksyindan-1-ylo) etylojpropionamidu (56,7 g, 174 mmol) w dichlorometanie (400 ml) ochłodzono do -30 °C. Do roztworu dodano kroplami powoli tribromek boru (95,8 g, 382 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut utrzymując temperaturę w zakresie od -20 do -15°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, a następnie mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 51,12 g, 94%).
[<x]d = +2,7° (c 1,001, etanol) temperatura topnienia 146-148°C (rekrystalizowano z floctanu etylu)
NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,82 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), dkryty (-H)
Analiza elementarna dla ChIIkIBNOd:
Obliczono: C 53,86; H 5,81; N 4,49
Stwierdzono: C 53,85; H 5,78; N 4,52
Przykład Odniesienia 32 (S)-N-[2-(6-alliloksy-5-bromoindan-1-ylo)etylo]propionamid
Roztwór (S)-N-[D-(5-bromo-6-hydroksyindan-1-ylo)etylo]propionamidu (48,8 g, 156 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (110 ml) ochłodzono lodem, stopniowo dodano wodorek sodowy (6,35 g, -72 mmol, zawartość 65%). Mieszaninę mieszano przez około -5 minut. Gdy ustało wydzielanie pęcherzyków wodoru, dodano bromek allilu (22,7 g, 188 mmol), i mieszaninę mieszano przez 30 minut chłodząc lodem. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, i zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym.
Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, następnie osuszono nad siarczanem magnezowym, a na96
188 093 stępnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 52,97 g, 96%).
[α]η20 = +3,7° (c 1,003, etanol) temperatura topnienia 86-87°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,5 H)), 2,00-2,9 1 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 33,77 (2H, q, 5 = 7,4 H)), 4,59 (2H, m), 5,25-5,60 (3H, m), 5,97-6,20 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s)
Analiza elementarna dla Cl4H-2BrNO2:
Obliczono: C 57,96; H 6,29; N 3,98
Stwierdzono: C 57,91; H 6,28; N 4,04
Przykład Odniesienia 33 (S)-No[2-(7-aΠllb-5-brbmoo6ohydrbksyindan-1oylb)etylb]prbpionamid
Zawiesinę (S)-N-[2-(6oalllloksy-5-bromoindan-(-ylo)etylb]prbplbnamldu (50,75 g, 144 mmol) w N,N-dietyloanilinie (150 ml) mieszano przez 2,5 godziny w 200-205°C w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie oddestylowano N,N-dietyloanilinę pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) 2N KCl (50 ml) i octan etylu (100 ml) Mieszaninę poddano dwukrotnie ekstrakcji w celu ekstrahowania materiału organicznego. Roztwór ekttaaktu pzeOmtoo aa^syooymn wodnym roztworem soli i wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan=7:3) otrzymując związek tytułowy (wydajność 40,6 g, 80%).
[α]ο20 = -51,3° (c 1,003, etanol) temperatura topnienia 85-87°C ^krystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45-2,13 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68-3,65 (7H, m), 4,53-5,(3 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,89-6,10 (1H, m), 7,20 (1H, s)
Analiza elementarna dla C17H—BrNO2:
Obliczono: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68 twierdzono: C 57,95; H 6,22; N 4,00; Br 22,52 Przykład Odniesienia 34 (S)-N-[ 2--(5o-romoo6-hydroasy-7-(2-hydrbass'etylo)indan-1 -slo)etylo]proplonamid
Roztwór (S)-N-[2-(7-allilo-5-bromb-6-hydrbasymdano1oylo)etylo]prbpionamidu (588 mg, 1,67 mmol) w metanolu (30 ml) ochłodzono do około -70°C, i wprowadzano do niego ozon przez 5 minut. Po potwierdzeniu zaniknięcia materiału wyjściowego do mieszaniny reakcyjnej dodano nadmiarową ilość sproszkowanego borowodorku sodowego (510 mg, 13,4 mmol) w około -70°C w celu rozłożenia ozonku. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie ekstrahowano materiał organiczny mieszaniną octanu etylu:butanolu =1:1.
Roztwór ekstraktu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (wydajność 0,59 g, 99%).
[a]D20 = -43,7° (c 1,002, etanol) temperatura topnienia: 85-87°C ^krystalizowano z octanu etylu/metanolu)
NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40-2,10 44H, m), 17 7 (2H, q, J = Iji z)z), 2,62-3,01 (4H, m), 3,07-3,22 (1H, m), 3,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, br s), 5,47 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, br s), 7,20 (1H, s), 9,07 (1H, s)
Analiza elementarna dla Ci6H22BrNO3:
Obliczono: C 53,94; H 6,22; N 3,93; Br 22,43
Stwierdzono: C 53,97; H 6,09; N 3,97; Br 22,40
Przykład Odniesienia 35 (S)-N-[ 2-(6-hsdrbess-7-(2-hsdroessetslo)iodao-(-slo)etslb]prbplooamld
188 093
Zawiesinę w metanolu (S)-N-[2-(5-bromo-6-hydroksy-7-(2-hydroksyetylo)indan-1-ylo)etylo]propionamidu (590 mg, 1,66 mmol), trietyloaminy (184 mg, 1,82 mmol) i 5% palladu na węglu (100 mg) was poddano redukcji katalitycznej w atmosferze wodoru. Po zaabsorbowaniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono. Przesącz słabo zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie ekstrahowano materiał organiczny mieszaniną octanu etylu:butanolu = 1:1. Roztwór ekstraktu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (wydajność 0,42 g, 91%).
[α|υ 2ί) = -69,7° (c 1,002, etanol) temperatura topnienia 144-146°C (rekrystalizowano z octanu etylu/metanolu)
NMR (CDCh) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,45-2,10 (4H, m), 2,16 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,00 (4H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,86 (2H, q, J = 5,5 Hz), 5,00 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,41 (1H, br s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,86 (1H, s)
Analiza elementarna dla C16H23NO3:
Obliczono: C 69,29; H 8,36; N 5,05 twierdzono: C 69,46; H 8,28; N 5,11 Przykład Odniesienia 36
6,7-Dimetoksy-1 -indanon
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 18 wytworzono związek tytułowy z 4-bromo-6,7-dimetoksy-1-indaroru (wydajność 84%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCh) δ: 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Przykład Odniesienia37 (E)-(6,7-dimetoksyindar-1-ylideno) acetomtryl
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 wytworzono związek tytułowy z 6,7-dimetoksy-1-indanonu i cyjarometylofosfoniaru dietylu (wydajność 81%).
temperatura topnienia 111-113°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 2,95-3,15 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,24 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Analiza elementarna dla C13H13NO2:
Obliczono: C 72,54; H 6,09; N 6,51
Stwierdzono: C 72,38; H 6,11; N 6,53
Przykład Odniesiema38
Chlorowodorek 2-(6,7-dimetoksyindan-1-ylo)etyloaminy
Do zawiesiny (E)-(6,7-dimetoksyindan-1-ylideno)acetonitryiu (1,8 g, 8,36 mmol) w etanolu (10 ml) dodano nikiel Raney'a (2,5 g, W2) i 4M roztwór amoniaku/etanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w 60°C w atmosferze wodoru (4 do 5 atm). Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatęzonąpozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml) do którego dodano 5% Pd-C (0,2 g, 50% uwodniony).. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (ciśnienie normalne). Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono otrzymując (E)-2-(6,7-dimetoksyindan-1-ylo)etyloaminę. Związek rozpuszczono w etanolu (2 ml), do którego dodano nasycony roztwór chlorowodoru/etanolu. Powstały krystaliczny osad zebrano metodą sączenia otrzymując związek tytułowy (wydajność 1,68 g, 78%).
temperatura topnienia: 141-143°C (rekrystalizowano z etanolu)
NMR (dć-DMSO) δ: 1,59-1,83- (2H, m), 1,95-2,26 (2H, m), 2,60-2,94 (4H, m), 3,21-3,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, br s)
Analiza elementarna dla C15H19NO2 · HCl:
Obliczono: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75
Stwierdzono: C 60,03; H 7,55; N 5,66; Cl 14,11
188 093
Przykład Odniesienia 39
N-[2-(6,7-dimetoksyindan-1-ylo)etylo]acetamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 12, związek tytułowy wytworzono z 2-(6,7-dimetoasyindan-i-ylo)etyloaminy i chlorku acetylu (wydajność 83%).
temperatura topnienia: 79-81°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDC13) δ: 1,70-1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,15-2,36 (1H, m), 2,67-3,21 (3H, m), 3,25-3,53 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C15H21NO3:
Obliczono: C 68,42; H 8,94; N 5,32
Stwierdzono: C 68,16; H 7,78; N 5,35
Przykład Odniesiema40
N-[2-(6,7-dimetoksyindan-1 -ylo)etylii']prc)pionj.lmid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 12 wytworzono związek tytułowy z 2-(6,7-dimetoasyirdan-1-ylo)etyloaminy i chlorku propionylu (wydajność 86%).
temperatura topnienia 90-92°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,94 (3H, m), 2,10-2,36 (1H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,65-3,20 (3H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Analiza elementarna dla C15H23NO3:
Obliczono: C 69,29; H 8,36; N 5,05
Stwierdzono: C 69,23; H 8,09; N 5,14
Przykład Odniesienia 41
N-[2-(6,7-dimetoksyindan-1 -ylo) etylo]butyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 12 wytworzono związek tytułowy z 2-(6,7-dimetoasyindjn-1-ylo)etyloaminy i chlorku butyrylu (wydajność 84%).
temperatura topnienia 66-68°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-1,95 (5H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66-3,20 (3H, m), 3,26-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Analiza elementarna dla C17H25NO3:
Obliczono: C 70,07; H 8,65; N 4,81
Stwierdzono: C 69,84; H 8,43; N 4,80
Przykład Odniesienia 42
N-[2-(6,7-dihydroksyindan-1 -ylo)etyio]priipioramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 31 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(6,7-dimetoksyindan-1-ylo)etylo]propionkmidu (wydajność 73%).
temperatura tppnienia: 98-101 °C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-1,98 (3H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60-3,15 (3H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,52-3,75 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,62 (1H, s)
Analiza elementarna dla C14H19NO3:
Obliczono: C 67,45; H 7,68; N 5,62
Stwierdzono: C 67,35; H 7,60; N 5,66
Przykład Odniesiema43
N-[2-(6,7-Dihydroksy-1 -ylo)etylo]butyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 31 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(6,7-dimetoksyindar-1-ylo)etylo]butyramidu (wydajność 92%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCh) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60-2,78 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,03-3,21 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,42-3,61 (1H, m), 6,20 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J =7,7 Hz), 9,13 (1H, br s)
188 093
Przykład Odniesienia 44
6-Metżksy-7-nitro-1 -indanon
Do roztworu 6-metoksy-1-indanonu (30,0 g, 185 mmol) w stęż. kwasie siarkowym (130 ml) dodano roztwór azotanu potasowego (24,3 g, 0,24 mol) w stęż. kwasie siarkowym (100 ml) utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej 0°C. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze, następnie wlano do wody z lodem,, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto wodą i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rekrystalizżweno z octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (wydajność 21,7 g, 58%).
temperatura topnienia 155-158°C
NMR (CDCh) δ: 2,78 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,13 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8, 4 Hz)
Przykład Odniesienia45 (E)-(6-mntoksy-7-nitroiadαn-1 -y'lidnnc))ecetonirryll
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 wytworzono związek tytułowy z 6-metżksy-7-mtro-1-mdanżnu i zyjαnometylofżsfżniaau dietylu (wydajność 84%).
temperatura topnienia 138-141°C (rekrystalizowśmo z oct^iu etylu/eteru izoriΌrylżwego)
NMR (CDCI3) δ: 3(00-3(20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,42 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8, 6 Hz)
Przykład Odniesienia 46 (E)-(7-amino-6-metoksyiadan-1 -ylideno)acetonitiyll
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 3 wytworzono związek tytułowy z (E)-(6-mntoksy-7-nitroiadaa-1_ylidnao)acntżaitrylu (wydajność 79%).
temperatura topnienia 119-121 °C (rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 2(90-3(20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 5,60 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,69 OH, dj J = 80 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Przykład Odniesienia 47
N-[2-(7-ammo-6-mntoksyiadan-1 -ylo)etyloJacntenΊid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 38, wytworzono 2-(7-amiao-6-mntoksyiadan-1 _ylż)ntyloaminę z (E)-(7-amiaż-6-mntoksyindan-1 -ylideno)acetonirrylu, Tak otrzymany surowy produkt użyto bez dalszego oczyszczania do reakcji opisanej poniżej. Chlorowodorek 1-etylż-3-(3-dimntyloaminopropylo)kαrbżdiimidu (3,3 g, 17,2 mmol) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (2,2 g, 14,4 mmol) zawieszono w N,N-dimeiyloformαmi-dzin (30 ml) Do zawiesiny dodano, chłodząc lodem, kwas octowy (0,65 ml) Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, i ponownie ochłodzono lodem. Do mieszaniny dodano kroplami roztwór wyżej wymienionej surowej 2-(7-emiaż-6-metżksyiadan-1-ylo)ntylżamiay w N(N-dimntylofżrmamidzie (10 ml) Mieszaninę mieszano przez 30 minut, i wylano do wżdy. Mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu. Z warstwy organicznej ekstrahowano chlorowodorek 2N kwasem solnym. Następnie tak otrzymaną warstwę wodną doprowadzono do pH 10 4N roztworem wodnym wodorotlenku sodowego. Z warstwy wodnej materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość żczyszczoaż metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: etanol = 10: 1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 1,6 g,666/o).
temperatura topnienia 94-97°C (rnkrystalizżwaaż z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCh) δ: 1,60-2,10 (6H, m), 2,20 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,78 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,70 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
100
188 093
Przykład Odniesienia 48
N-[e-(7-amlnOo6-metoksyindan-1 o-lo)etγlojpropo)namid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 47 wytworzono związek tytułowy z (E)-(7-amiąoo6-metoksyindaą-1-ylideąo)acetoąltrylu i kwasu propionowego (wydajność 40%).
temperatura topnienia: 71-73°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCI3) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,12 (2Η, q, J = 7,5 Hz), 2,25 (1H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Przykład Odniesienia 49
N-[e-(7-amino-6-metoksyindan-1 -ylo)etyl o] buty rami d
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 47 wytworzono związek tytułowy z (E)-(7-amląo-6-metoksyiądaą-1-ylideno)acetonltrylu i kwas masłowego (wydajność 71%).
temperatura topnienia: 65-68°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCI3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,40 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Przykład Odniesienia 50
Chlorowodorek N-[e-(7oamlno-6ohydroksyindaą-1 -ylo)etylo]acetamidu
Do roztworu N-[e-(7-ammo-6ometoksylądano1-ylo)etylo]acetamidu (1,1 g, 4,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) dodano stopniowo kroplami tribromek boru (2,1 ml, 22,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, i poddano ekstrakcji 10% metanolem/chloroformem. Roztwór ekstraktu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol=10:l) otrzymując N-[eo(7oamino-6-hydroksyindan-1-ylo)etylo]acetamid (wydajność 630 mg, 61%). Porcję produktu rozpuszczono w etanolu, do którego dodano nasycony roztwór chlorowodoru/etanolu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały krystaliczny osad rekrystalizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy.
temperatura topnienia: 225-228°C (rekrystalizowano z etanolu)
NMR (d6-DMSO) δ: 130-1,80 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 2,60-3,50 (5H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, br s), 10,32 (1H, br s), ukryty (2H)
Przykład Odniesienia 51
N-[2-(7-amiąo-6-hydroksyindan-1 -ylo)etylo]propioąamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 50 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(7-amlno-6-metoksyiądaąo1-ylo)etylo]propionamidu (wydajność 88%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, br s), 5,69 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), ukryty (1H)
Przykład Odniesienia 52
N-[e-(7-amlno-6-hydroksyindan-1 -ylojetylo^utyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 50 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(7-aminoo6-metoksylndano1-ylo)etylo]butyramldu (wydajność 89%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,90 (6H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,40 (2H, br s), 5,86 (1H, br s), 6,50 (lH, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
188 093
101
Przykład Odniesienia· 53
N-[2-(5-bromo-6-(2-propynylo)oksyindan-1 -ykhetykhpropionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 32 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-bromo-6-hydroksyindar-1-ylo)etylo]propioramidu i bromku propargilu (wydajność 99%)., temperatura topnienia: 104-107°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,40 (6H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz),
2,7-3,2 (3H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J = 2,3 Hz), 5,48 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,38 (1H, s)
Przykład Odniesienia 54
N-[2-(6-klliloksy-5-bromomdan---ylo)etylo]propionkmid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 32 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-bromo-6-hydroksyirdar---ylo)etylo]propionamidu i bromku allilu (wydajność 93%).
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,6-3,2 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 4,60 (2H, d, J =4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,43 (1H, s), 5,52 (1H, br s), 6,05 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,35 (1H, s)
Przykład Odniesienia 55
N-[2-(5-bromo-6-(2-metylo-2-propenylo)oksyirdar-1-ylo)etylo]propionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 32 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-bromo-6-hydroksymdan-1-ylo)etylo]propionamidu i chlorku metallilu (wydajność 84%).
temperatura topnienia: 105-108°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,9-2,4 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,40 (1H, br s), 6,76 (1H, s), 7,37(1H, s)
Przykład Odniesienia 56
N-[2-(7-allilo-5-bromo-6-hydroasymdar---ylo)etylo]propionjmid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 33 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-bromo-6-alliloksymdar-1-ylo)etylo]propionamidu (wydajność 87%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,10 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,70-3,70 (7H, m), 4,90-5,20 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,90-6,20 (1H, m), 7,20 (1H, s)
Przykład Odniesienia 57
N-[2-(5-bromo-6-hydroksy-7-(2-metylo-2-properylo)mdan-1-ylo)etylo]propionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 33 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-bromo-6-(2-metylo-2-properylo)oksyindjn-1-ylo)etylo]propionjmidu (wydajność 91%).
temperatura topnienia 89-91°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,49 (1H, s), 4,79 (1H, s), 5,32 (1H, br s), 5,47 (1H, s), 7,21 (1H, s)
Przykład Odniesienia 58 (R)-N-[2-(6-metoksyindan-1 -ylo)etylo]acetamid
Roztwór wytworzony przez dodanie odgazowanego absolutnego metanolu (70 ml) do (E)-N-[2-(6-metoksyindan---ylidero)etylo]acetjmidu (119,0 mg, 0,515 mmol) i Ru(OCO-CH3)2[(R)-BlNAP] (40 mg, 50 pmol) przeniesiono do autoklawu, i mieszano przez 6 godzin w 50°C pod ciśnieniem wodoru równym 100 atm. Mieszaninę reakcyjną poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując ehiralną kolumnę, stwierdzając, że wydajność asymetryczna (R)-N-[2-(6-metoksyirdar---ylo)etylo]aeetamidu wynosiła 81%ee. i wydajność chemiczna wynosiła 82%.
102
188 093
Przykład Odniesienia 59 (S)-N-[2-(6-etoksyindan-1 -ylo)etylo]propionamid
Roztwór wytworzony przez dodanie odgazowanego absolutnego metanolu (70 ml) do (E)-N-[2-(6-etoksyindan-l-ylideno)etylo]propionamidu (239,5 mg, 0,924 mmol) i Ru(OCOCH3)2[(S)BINAP] (78 mg, 93 pmol) przeniesiono do autoklawu i mieszano przez 6 godzin w 50°C pod ciśnieniem par równym 100 atm. Mieszaninę reakcyjną poddano analizie metodą chromatografii wysokosprawne j stosując chiralną kolumnę, stwierdzając, że wydajność asymetryczna (S)-N-[2-(6-etoksyindan-l-ylo)etylo]propionamid wynosiła 95%ee i wydajność chemiczna wynosiła 88%.
Przykład Odniesienia 60 (R)-N-[2-(6-metoksyindan-1 -ylo)etylo]propionamid
Roztwór wytworzony przez dodanie odgazowanego absolutnego metanolu (70 ml) do (Z)-N[2-(6-metoksyindan-l-ylideno)etylo]propionamidu (258,5 mg, 1,05 mmol) i Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (84 mg, 100 pmol) przeniesiono do autoklawu i mieszano przez 3 godziny w 70°C pod ciśnieniem wodoru równym 100 atm. Mieszaninę reakcyjną poddano analizie przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując chiralną kolumnę, stwierdzając, że wydajność asymetryczna (R)-N-[2-(6-metoksyindan-l-ylo)etylo]propionamidu wynosiła 80%ee., zaś wydajność chemiczna wynosiła 95%.
Przykład Odniesienia61 (R)-N-[2-(6-metoksyindan-l-ylo)etylo]propionamid
Roztwór wytworzony przez dodanie 70 ml odgazowanego absolutnego metanolu do (Z)-N-[2-(6-metoksyindan-l-ylideno)etylo]propionamidu (245,5 mg, 1,0 mmol) i Ru2Cb[(S)-BINAP]2NEt3 (169 mg, 100 pmol) przeniesiono do autoklawu i mieszano przez 6 godzin w 70°C pod ciśnieniem wodoru równym 100 atm. Mieszaninę reakcyjną poddano analizie przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując chiralną kolumnę, stwierdzając, że wydajność asymetryczna (R)-N-[2-(6-metoksyindan-l-ylo)-etylo]propionamidu wynosiła 86%ee. i wydajność chemiczna wynosiła 82%.
Przykład Odniesienia 62
6-Hydroksy-7-nitro-indanon
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 45 wytworzono związek tytułowy z 6-hydroksy-l-indanonu (wydajność 61%).
temperatura topnienia: 218-220°C (rekrystalizowano z etanolu/heksanu)
NMR (CDC13) δ: 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Przykład Odniesienia 63 [(4-Nitro-3-oksoindan-5-ylo)oksy]octan etylu
Do roztworu 6-hydroksy-7-nitro-l-indanonu (8,0 g, 41 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano węglan potasowy (11,7 g, 82 mmol). Mieszaninę mieszano chłodząc lodem, i dodano kroplami bromooctan etylu (5,5 mł) 50 mmol). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej i wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano materiał organiczny octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały krystaliczny osad zebrano metodą sączenia i przemyto heksanem otrzymując związek tytułowy (wydajność 10,8 g, 94%).
temperatura topnienia: 137-139°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,74 (2 H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J - 8,4 Hz)
Przykład Odniesienia 64 [(4-Amino-3-oksoindan-5-ylo)oksy]octan etylu
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 3 wytworzono związek tytułowy z [(4-nitro-3-oksoindan-5-ylo)oksy]octanu etylu (wydajność 98%).
NMR (CDCb) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,3-3,0 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 5,89 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz)
188 093
103
Przykład Odniesienia 65
7,8-Dihydroindeno[5,4-b][l,4] oksazyno-2,9(lH, 3H)-dion
Do roztworu [(4-amino-3-oksoindan-5-ylo)oksy]octanu etylu (8,7 g, 34,9 mmol) w toluenie (200 ml) dodano t-butanolan potasowy (400 mg, 3,6 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody, a następnie zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym. Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 4,8 g, 66%).
temperatura topnienia: 136-139°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDC13) δ: 2,74 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,52 (1H, br s)
Przykład Odniesienia66 (E)-(l,2,3,7,8,9-heksahydro-2-oksoindeno[5,4-b][l,4]oksazyn-9-ylideno)acetonitryl
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 7 wytworzono związek tytułowy z 7,8-dihydroindeno(5,4-b][l,4]oksazyno-2,9(lH, 3H)-dionu i cyjanometylofosfonianu dietylu (wydajność 86%).
temperatura topnienia: 158-161C (rekrystalizowano z chloroformu)
NMR (CDC13) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,62 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, br s)
Przykład Odniesienia 67
N-[2-(5-Hydroksyindol-3-ilo)etylo]propionamid
Do roztworu chlorowodorku serotoniny (10 g, 47,5 mmol) w wodzie (50 ml) dodano, w atmosferze argonu, tetrahydrofuran (20 ml) i roztwór węglanu sodowego (5,3 g) w wodzie (20 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C, i dodano bezwodnik propionowy (6,2 g, 49,9 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto IN HCl, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i wodą, osuszono, a następnie zatężono otrzymując związek tytułowy (wydajność 10,0 g, 98,0%) jako oleisty produkt. Ten związek zastosowano do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 6,61 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 10,45 (1H, s)
Przykład Odniesienia 68
N-[2-(5-alliloksyindol-3-ilo)etylo]propionamid
Bromek allilu (11 g, 90,8 mmol) dodano, w atmosferze argonu, do mieszaniny N-[2-(5-hydroksyindol-3-ilo)-etylo]propionamidu (20,0 g, 92,5 mmol), węglanu cezowego (31,6 g, 97 mmol) i N,N-dimetyloformamidu (150 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w 50°C, i dodano wodę. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto wodą i osuszono. Rozpuszczalnik następnie oddestylowano otrzymując związek tytułowy (wydajność 20,0 g, 79,4%) jako oleisty produkt. Ten produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania do następnej reakcji.
NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, dt, J = 5,6 & 1,6 Hz), 5,28 (1H, dq, J = 10,6 & 1,4 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, brs)
Przykład Odniesienia69
N-[2-(4-allilo-5-hydroksyindol-3-ilo)etylo]propionamid
W N,N-dietyloanilinie (100 ml) rozpuszczono N-(2-5-alliloksyindol-3-ilo)etylo]propionamid (20,0 g, 73,4 mmol). Roztwór ogrzewano przez 6 godzin w 200°Cw atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik następnie oddzielono usunięto i pozo104
188 093 stałość rozpuszczono w octanie etylu. Ten roztwór przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, a następnie osuszono i zatężono. Zatężoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu = 8:2) otrzymując 14,1 g (wydajność 71 %) związku tytułowego.
NMR (d^-DMSO) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,00 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 10,49 (1H, s), ukryty (1H)
Przykład Odniesienia 70
N-[2o(4-allllo-2,3-dihydrb-5-hydroessindol-3-llo)etslo]propionamld
Do roztworu N-|2-(4-alllloo5-hydroesymdol-3ollb)etylo]propiolnanidu (3,73 g, 14,3 mmol) w kwasie octowym (20 ml) dodano yyjanobbrowodbrek sodowy (2,7 g, 43,0 mmol) porcjami utrzymując temperaturę reakcji około 15°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę utrzymując temperaturę 15 do 20°C, a następnie wylano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy. Ten związek zastosowano do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Przykład Odniesienia 71
N-[2-(4-allilo-1-fbrmylbo2,3-dlhydro-5-hydrbesyindbl-3-ilb)etylo]proplonamid
Kwas mrówkowy (3,3 g, 71,7 mmol) i bezwodnik octowy (7,32 g, 71,7 mmol) mieszano chłodząc lodem i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano roztwór N-[2-(4oa)lllb-2,3-dihsdro-5-hydrbkssmdolo3-i)o)etylo]proplonamidu w kwasie mrówkowym (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę chłodząc lodem i wylano do wody. Produkt ekstrahowano 10% metanolem/octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan ety^^eta^l = 9:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 2,0 g, 46% zNo[2-(4oallilo-5-hsdroesymdol-3-ilb)etylb]propiboamidu).
temperatura topnienia: 173-175.°C (rekrsstalizbwaob z metanolu/octanu etylu)
NMR (dń-DMSO) δ: 1,01 (3H, dt, J = 1,6 & 7,.6.Hz), 1,30-1,50 (1H, m), 1,60-1,87 (1H, m), 2,08 (2H, dq, J = 1,6 & 7,6 Hz), 3,00-3,50 (5H, m), 3,60-4,10 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,04 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 77)0, (1H, d x 2, J = 8,-4 Hz), 7,86 (1H, br s),
8,36, 8,85 (1H, s x 2), 9,17, 9,23 (1H, s x 2)
Analiza elementarna dla C17H22N2O3:
Obliczono: C 67,53; H 7,33; N 9,26
Stwierdzono: C 67,25; H 7,26; N 9,25
Przykład Odniesienia 72
N-[2-[1-fbrmslo-2,3-dlhsdro-5ohydrbksso4-(2-hsdrbessetylo)indolo3oilb]ety)b]prbpibnamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 34 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(4-allilo-(oformylo-2,3-dihydro-5-hydroksslndol-3-llo)etylo]proplonamidu jako oleisty produkt (wydajność 66%).
NMR (d6-DMSO) δ 1,00 (3H, dt, J = 2,2 & 7,4 Hz), 1,30-1,55 (1H, m), 1,58-2,02 (1H, m), 2,06 (2H, dq, J = 2,2 & 7,4 Hz), 2,50-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,22-4,00 (5H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05, 7,57 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, br s), 8,36, 8,84 (1H, s x 2), 9,16, 9,21 (1H, s x 2)
Przykład Odniesienia 73
N-[2-(5-hydrbesylndol-3ollo)ekylb]butsramld
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 67 wytworzono związek tytułowy z chlorowodorku serokooioy i chlorku butyrylu jako oleisty produkt (wydajność 39%).
NMR (d6-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (2H, sekstet, J = 7,4 Hz), 2,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 & 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = h8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,-4 Hz), 8,59 (1H, s), 10,47 (1H, s)
188 093
105
Przykład Odniesienia 74
N-[2-(5-alliloksyindol-3-ilo)etylo]bu1tyTamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 68 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-hydroksy-indol-3iilo)et.ylo]butyramidu i bromku allilu jako oleisty produkt (wydajność 91%).
NMR (CDCh) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 (2H, sekstet, J = 7,4 Hz), 2,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, dq, J = 10,2 & 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,98 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, br s)
Przykład Odniesienia 75
N-[2-(4-allilo-5-hydroksyindol-3lilf))etylojbutyτ'amid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 69 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(5-alliloksyindol-3-ilo)etylo]butyramidu jako oleisty produkt (wydajność 90%).
NMR (dć-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 (2H, sekstet, J = 7,4 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J = 9,2 & 1,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 10,49 (1H, s)
Przykład Odniesienia76
N-[2l(4-allikl-2.3ldihydro-5-lτydτoksyindoll3-ilo)-etyio]butyτaInid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 70 wytworzono związek tytułowy z N-[2l(4-allilo-5-hy'droksy'indol-3lilo)etylo]butγτamidu jako oleisty produkt (wydajność 84%).
NMR (dń-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,80 (4H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,70 (8H, m), 4,91-5,07 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,13 (1H, s)
Przykład Odniesienia 77
N-[2-(4-allilo-1lformylOl2,3-dihydro-5-hydroksyindol-3-ilo) etylojbutyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 71 wytworzono związek tytułowy' z Nl[2l(4lallilol2.3-dihy'drol5-hγdτoksyindoll3-ilo)etylojbutγτamidu jako oleisty produkt (wydajność 75%).
NMR (dć-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,83 (4H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,3 Hz) 3,00-3,40 (5H, m), 3,60-4,03 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, s x 2), 9,17, 9,22 (1H, s x 2)
Analiza elementarna dla C18H24N2O3:
Obliczono: C 68,33; H 7,65; N 8,85
Stwierdzono: C 68,17; H 7,65; N 8,99
Przykład Odniesienia 78
N-[2-[1 -folmylo-2,3dihlydro-5 -hycT·oksy-4-(2-hydroksyetylo)mdol-3 -llo]etylo]butyπmlid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 34 wytworzono związek tytułowy z Nl[2l(4lallilo-1-formylo-2,3ldihydτol5-hydroksyindoll3lilo)etylo]butyramidu jako oleisty produkt (wydajność 69%).
NMR (dó-DMSO) δ: 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,81 (4H, m), 2,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50-2,82 (2H, m), 2,98-4,00 (7H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06, 7,57 (1H, d x 2, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,35, 8,83 (1H, s x 22) , ^,17 , ^^22 (HI , s x 2)
Przykład Odniesienia 79
P^-d^ydrobenzofuran^-ylojmetanol
Do roztworu 2,3-dihydrobenzofuranl5-kaτbaldehydu (30,0 g, 0,202 mol) w metanolu (150 ml) dodano borowodorek sodowy (3,83 g, 0,101 mol) chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia, a następnie rozcieńczono wodą. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt · przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
188 093 kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 27,6 g, 91%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCI3) δ: 1,67· (1H, s), 3,20 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,^^ (2H, t, J = 8,,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, s)
Przykład Odniesienia 80
-bromometylo-2,3 -dihydrobenzofur an
Do roztworu (2,3-dihydroberzofuran-5-ylo)metjnolu (29,0 g, 0,193 mol) w tetrahydrofuranie (150 ml) dodano tribromek fosforu (34,8 g, 0,129 mol) chłodząc wodą z lodem. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, a następnie wylano do wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano otrzymując związek tytułowy (wydajność 27,6 g, 91%).
temperatura topnienia: 57-60°C
NMR (CDCI3) δ: 3,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,51 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 8,8.Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s)
Przykład Odniesienia 81
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-ferylopropionijn etylu
Do roztworu heksametylodisilazydku litowego, wytworzonego z 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu (37,4 g, 0,232 mol), n-butylolitu (127 ml), roztwór 1,6 M w heksanie) i tetrahydrofuranu (150 ml), dodano roztwór fenylooctanu etylu (33,3 g, 0,203 mol) w tetrahydrofuranie (20 ml) w -78°C. Mieszaninę mieszano przez i5 minut, a następnie dodano roztwór 5-bromometylo-2,3-dihydrobenzofuranu (41,0 g, 0,193 mol) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę mieszano przez następne 20 minut, rozcieńczono wodą i ogrzano do temperatury pokojowej. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksamoctan etylu = 9:1) otrzymując związek tytułowy jako oleisty produkt (wydajność 54,5 g, 95%).
NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 6,2 & 13,8 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 9,0 & 13,8 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 6, 2 & 9,0 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,21-7,38 (5H, m)
Przykład Odniesienia 82
3-(7-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-fenylopropioman etylu
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 4 wytworzono związek tytułowy z kwasu 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-2-ferylopropiorowego jako oleisty produkt (wydajność 97%).
NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 6,2 & 13,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 8,8 & 13,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 6,2 & 8,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,30-7,32 (5H, m)
Przykład Odniesienia 83
3-(6,7-Dibromo-2,3-dihydrobenzofurar-5-ylo)-2-ferylopropionian etylu
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 15 wytworzono związek tytułowy z 3-(7-bromo-2,3-dihydroberzofurar-5-ylo)-2-fenylopropiomaru etylu jako oleisty produkt (wydajność 35%).
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (-H, dd, J = 5,4 & 14,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,4 & 14,0 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 5,4 & 9,4 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28-7,32 (5H, m)
Przykład Odniesienia 84
Kwas 3-(6,7-dibromo-2,3-dihydroberzofurar-5-ylo)-2-ferylopropionowy
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 5 wytworzono związek tytułowy z 3-(6,7-dibromo-2,3-dίhydroberzofurar-5-ylo)-2-fenylopropioriaru etylu (wydajność 56%).
temperatura topnienia: 188-189°C (octan etylu/heksan)
NMR (CDCl3) δ: 3,06-3,21 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 8,8 & 14,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 8,8 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (5H, s), ukryty (1H)
188 093
107
Przykład Odniesienia 85
4,5odibromo-1,2.6.7otetrahydro-7-fenylo-8H-iądeno-[5,4-b]furan-8oon
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia · 6 wytworzono związek tytułowy z kwasu 3-(6.7-dibromo-e.3-dlhydrobeązofuran-5-ylo)-2-fenyloproplonowego (wydajność 81%).
temperatura topnienia 208-211 °C
NMR (CDCI3) δ 3,19 (1H, dd, J = 3,9 & 17,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,(61 (1H, dd, J = 8,3 & 17,7 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 3,9 & 8,3 Hz), 4,81 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,15-7,45 (5H, m)
Przykład Odniesienia 86
1,2.6,7-tetrahydro-7ofeąylo-8H-indeno[5.4-b]fUraą-8-oą
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 18 wytworzono związek tytułowy z 4,5-dibromo-1,2,6).7-tetrahydro-7-feąylo-8lH-indeno[5.4-b|fllran-8-on2l (wydajność 70%).
temperatura topnienia 108-110°C
NMR (CDCI3) δ: 3,12 (1H, dd, J = 4,0 & 16,8 Hz), 3,38 (2H, E J = 8,8 3,53 (1H, dd, J = 8,1& 16,8 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,0 & 8,1 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,29 (6H, m)
Przykład Odniesienia 87 (E)-(1.6,7,8-tetrahydro-7-feąylo-eH-lndeno[5,4-b]furaą-8-ylideąo)acetoąltryl, oraz il,6-dihydro-7-fenylo-eH-ląOeno[5,4ob]fuaną-8-ylo)-ncetoąitIyl
Do wrzącego roztworu 1,e.6.7-tetanhydro-7-fenylo-8H-indeno[5,4-b]fuann-8oonu (4,4 g, 17,6 mnmO) w tetrahyypoOfuan^c; ( (00 ml) doOano roozwir ybdd forfokianąwuggl wytwΌrzooy z cyjnąometylofosfoąinnu dietylu (3,27 g, 18,5 mmol), wodorku sodowego (dyspersja 60% w oleju, 0,73 g, 18,5 mmol) i tetanhydrofurnnu (80 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Do tego roztworu dodano dodatkowo tę samą ilość roztworu ylidu fosfonianowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez następnie 30 minut, ochłodzono, a następnie wylano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan^c^ etylu = 9:1), a następnie krystalizowano z octanu etylu/eteru 01izopropylowego otrzymując mieszaninę (A) (E)-(1,6,7.8-tetrnyydro-7-fenylooeH-indeąo[5.4-b]furnn-8-ylldeno)ncetoąltrylu i (B) (1,6odiyydroo7ofenylo-eH-inOeno(5,4ob)fUann-8-ylo)njetonitrylu (A:B = 1:2) (wydajność 0,85 g, 18%).
temperatura topnienia 123-126^
NMR (CDC3) δ: (A) 3,03 (1H, dd, J = 17,2 & 1,8 Hz), 3,32 (2H, dt, J = 11,4 &. 2,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 17,2 & 8,4 Hz), 4,48 (1H, dt, J = 8,4 & 1,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 11,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m) (B) 3,61 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m)
Przykład 1
N-[2-(1.6,7.8-tetrnhydro-2H-lndeąo(5,4-b)fUrnn-8-ylo)etylo]ncetnmi0
Wodny roztwór 1 N wodorotlenku sodowego (1,5 ml) i bezwodnik octowy (0,050 ml, 0,528 mmol) dodano do roztworu w tetanhydaofurnąie (1,5 ml) bromowodorku 2-(1,6,7,8-tetrnyydro-2HolnOeąo(5,4-b)fuaną-8oylo)etylonmląy (0,10 g, 0,352 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z eteru izopropylowego/heksanu otrzymując 0,057g (wydajność: 66%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 78-79°C
NMR (CDCI3) δ: 1,53-2,12 (3H, m), 1,99(331, 8),2,20-2,38 (1H, m),2,70-2,96 (2H, m), 3.0e-3.40 (5H, m), 4,45-4,68 (2H, m), 5,46 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Analiza elementarna dla Ci5Hl9NOe:
Obliczono: C 73,44; H 7,81; N 5,71
Stwierdzono: C 73,55; H 7,90; N 5,60
108
188 093
Przykład 2
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid W taki sam sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek docelowy z bromowodorku
2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etyloaminy i chlorku propionylu. Wydajność wyniosła 78%.
temperatura topnienia 102-104°C (rekrystalizowano z eteru izopropylowego/heksanu) NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,55-2,38 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz),
2,69-2,99 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,42-4,63 (2H, m), 5,61 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Analiza elementarna dla C16H21NO2:
Obliczono: C 74,10; H 8,16; N 5,40 Stwierdzono: C 74,20; H 8,37;· N 5,25 Przykład 3
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etylo]acetamid
W taki sam sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek docelowy z 2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]-indol-l-ilo)etyloaminy i bezwodnika octowego. Wydajność wyniosła 54%.
temperatura topnienia 185-186°C (rekrystalizowano z metanolu/eteru izopropylowego) NMR (CDCh) δ: 1,96 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, t,
J = 6,8 Hz), 3,56 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, br s)
Analiza elementarna dla C15H18N2O2:
Obliczono: C 69,74; H 7,02; N 10,84 Stwierdzono: C 69,69; H 7,09; N 10,79 Przykład 4
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etylo]propionamid W taki sam sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek docelowy z 2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etyloaminy i chlorku propionylu. Wydajność wyniosła 67%. temperatura topnienia 147-148°C (rekiystalizowano z metanolu/eteru izopropylowego) NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,02-2,16 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz),
3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J = 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, brs)
Analiza elementarna dla C16H20N2O2:
Obliczono: C 70,56; H 7,40; N 10,29 Stwierdzono: C 70,69; H 7,54; N 10,27 Przykład 5
N- [2-(3,7,8,9-tetrahydropirano [3,2-e] indol-1 -ilo)etylo]butyramid W taki sam sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek docelowy z 2-(3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etyloaminy i chlorku butyrylu. Wydajność wyniosła 62%.
temperatura topnienia 154-155°C (rekrystalizowano z metanolu/eteru izopropylowego) NMR (CDCh) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 2,06-2,16 (4H, m),
3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,58 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, brs)
Analiza elementarna dla C17H22N2O2:
Obliczono: C 71,30; H 7,74; N 9,78 Stwierdzono: C 71,45; H 7,86; N 9,78 Przykład 6
N-[2-(l,2,3,7,8,9-heksahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etylo]acetamid
Tlenek platyny (45 mg) i kwas solny (2 ml) dodano do etanolowego roztworu (40 ml)
N-[2-3,7,8,9-tetrahydropirano[3,2-e]indol-l-ilo)etylo]acetamidu (0,90 g, 3,48 mmol), i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem od 4 do 5 atmosfer) w 50°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego,
188 093
109 następnie nasycono solą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą soaanką, następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i aatęónoo pod mnniejzznymm c-śnieniem. Pozostałość was rskryjaaliezwanz z octanu etylg/easrg izopropylowego otrzymując 0,53 g (wydajność: 59%) związku tytułowego, temperatura topnienia 137-138°C
NMR (CDCl’) δ: 1,78-2,05 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96-3,14 (1H, m), 3,31-3,50 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,98-4,10 (1H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), ukryty (1H)
Analiza elementarna dla C15H20N2O2:
Obliczono: C 69,20; H 7,74; N 10,76
Stwlsr0ezno: C 69,65; H 7,74; N 10,61
Przykład 7
N-[2-(1,2,3,7,8,9-hekjahy0rzplranz[3,2-s]m0zl-1-llz)etylz]przplznaml0
W taki sam sposób jak w przykładzie 6 otrzymano związek 0zcslzwy z N-[2-(3,7,8,9-tstrahyOrzpirano[3,2-e]mOzl-1-ilz)stylz]przplznamlOg. Wydajność wyniosła 42%.
temperatura topnienia: 1()6-107°C (rskryjtallezwanz z octanu stylu/sterg leoprzpylzwsgz)
NMR (CDCla) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76-2,08 (4H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,31-3,51 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,984,10 (1H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), ukryty (1H)
Analiza elementarna dla C16H22N2 O2:
Obliczono: C 70,04; H 8,08; N 10,21
Stwier0eznz: C 70,18; H 8,34; N 10,13
Przykład 8
N-[2- (1,2,3,7,8,9-hskjahy0rzplranz[3,2-s]m0zl-1-llz)stylz]bgtyraml0
W taki sam sposób jak w przykładzie 6 otrzymano związek 0zcslzwy z N-[2-(3,7,8,9-tsarahyOrzpiranz[3,2-e]inOol-1-llz)stylz]bgtyramiOg. Wydajność wyniosła 55%.
temperatura topnienia: 91-93°C (rskryjtallezwanz z octanu stylu/eaerg izopropylowego)
NMR (CDCl’) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 191-2,10 2H, m), 2,05 (2H, q, J = 8,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,98-4,09 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 6,11 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), ukryty (1H)
Analiza elementarna dla C17H 24N2 O2:
Obliczono: C 70,80; H 8,39; N 9,71
Stwisr0eono: C 70,55; H 8,45; N 9,68
Przykład 9
N-[2-(5-fluzrz-3,7,8,9-tstrahy0rzcyklopenta[f][1]bsnzzplran-9-ylz)etylo]prppionami0
Roztwór w brzmzbsnzsnls (15 ml) N-[2-(5-flgzrz-6-(2-przplznylzkjy)mdan-1-ylo)etylz]przplznaml0g (0,55 g, 1,90 mmol) mieszano w 250°C w zamkniętej rurze przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zchłz0eznz, a następnie rozpuszczalnik usunięto metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość zceyjeceznz metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując 0,27g (wydajność: 49%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: D8-110°C (rskryjtallezwanz z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCl’) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,81 (2H, m), 189-2,30 (2H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,55-3,00 (2H, m), 3,16-3,40 (3H, m), 4,66-4,92 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 9,9 Hz, 3,7 Hz), 6,43-6,53 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 10,6 Hz)
Przykład 10
N-[2-(5-flgzro-1,2,3,7,8,9-hskjahydrocyklopenta[f[1]bsnezplran-9-ylz)etylo]przpionamid
W taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 3 otrzymano związek docelowy z N-[2-(5-fluzrz-3,7,8,9-tstrahy0rzcyklzpdnta[f][ 1 ]benzzpiran-9-ylz)stylz]przplonamCdu. Wydajność wyniosła 80%.
temperatura topnienia 106-108°C (rskryjtallezwanz z octanu stylg/hskjang)
110
-88 093
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,84 (2H, m), 1,84-2,27 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,01 (4H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,21-3,41 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J = 10,6 Hz)
Przykład 11 (S)-N-[2-(-,6,7,8-tetrahydro-2H-mdero[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propioramid
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid rozdzielono optycznie metodą wysokosprawnej chromatografii kolumnowej aparatura: LC Module 1 (Nippon Millipore Ltd.); kolumna: Ceramospher RU-1 (10 (średn. wcw.) x 250 mm, Shiseido); faza mobilna: metanol; szybkość przepływu: 4,4 ml/min; temperatura kolumny: 50°C; stężenie próbki: 17% (wag./obj.); wstrzyknięta ilość: 8,5 mg) otrzymując związek docelowy.
[α]ο20 = -57,8° (c 1,004, chloroform) temperatura topnienia: 113-115°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,00 44H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz),
6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
Analiza elementarna dla C16H21NO2:
Obliczono: C 74,10; H 8,16; N 5,40
Stwierdzono: C 73,86; H 7,97; N 5,47
Przykład 12 (R)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indero[5,4-b]furan-8-y1o)ety1o]propionamid
N-[2-(-,6,7,8-tetrahydro-2H-irdeno[5,4-b]furan-8-y1o)ety1o]propionjmid rozdzielono optycznie metodą wysoko-sprawnej chromatografii kolumnowej w taki sam sposób jak w przykładzie 11 otrzymując związek docelowy.
[α]β20 = +57,8° (c 1,005, chloroform) temperatura topnienia: 113-115°C (rekrystk1izowaro z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
Analiza elementarna dla C-H21NO2:
Obliczono: C 74,10; H 8,16; N 5,40
Stwierdzono: C 73,97; H 7,97; N 5,47
Przykład 13
N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid
W taki sam sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek docelowy z chlorowodorku 22(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indero[5,4-b]furar-8-y1o)ety1ojmmy i chlorku butyrylu. Wydajność wyniosła 67%.
temperatura topnienia: 55-57°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,90 (4H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17-2,38 (1H, m), 5,68-2,98 (2H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 4,41-4,68 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Analiza elementarna dla Ci7H23NO2:
Obliczono: C 74,69; H 8,48; N 5,12
Stwierdzono: C 74,59; H 8,33; N 5,36
Przykład 14
N-[22(1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]fi.lran-8-ylo)ety1o]aeetamid
Chlorek acetylu (0,24 g, 3,03 mmol) dodano kroplami do ochłodzonego w lodzie roztworu chlorowodorku 2-(1,6-dihydro-2H-irdero[5,4-b]ίuran-8-y1o)ety1oamiry (0,6 g, 2,52 mmol) i trietyloaminy (0,64 g, 6,31 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono i wylano do wody, a materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
188 093
111
Otrzymaną pozostałość czyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:metanol - 98:2), a następnie rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 425mg (wydajność: 70%) związku tytułowego.
temperatura topnienia: 153-155°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,80 (DH, m), 3,31 (2H, br s), 3,43 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, br s), 6,30 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Analiza elementarna dla C15H17NO2:
Obliczono: C 74,05; H 7,04; N 5,76
Stwierdzono: C 73,98; H 7,06; N 5,92
Przykład 15
N-[2-(1,6-dihydro-DH-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid
W taki sam sposób jak w przykładzie 14 otrzymano związek docelowy z chlorowodorku D-O^-dihydro-DH-indeno-^^-bjfuran^-ylojetyloaminy i chlorku propionylu. Wydajność wyniosła 90%.
temperatura topnienia: 131-133°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) 5: 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), D,D0 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,80 22H, m), 3,3(DH, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (DH, d, J = 8,6& Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Analiza elementarna dla C16H19NO2:
Obliczono: C 74,68; H 7,44; N 5,44
Stwierdzono: C 74,59; H 7,34; N 5,71
Przykład 16
N-[D-(1,6-dihydro-2H-indeno[5.4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid
W taki sam sposób jak w przykładzie -4 otrzymano związek docelowy z chlorowodorku 2-(l ,6-dillγdrj--2H-mdeno-55.4-b']tιlran-8-\1o)ety'lcajmmy i chlorku butyrylu. Wydajność wyniosła 95%.
temperatura topnienia: 131-133°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,76 (2H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (DH, br s), 3,44 (DH, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz) Analiza elementarna dla C17H21NO2:
Obliczono: C 75,25; H 7,80; N 5,16
Stwierdzono: C 75,D5; H 7,73; N 5,23
Struktury chemiczne związków otrzymanych w przykładach 1 do 16 pokazano w tabeli 1 poniżej.
Tabela 1
X
112
188 093
Nr R1 R2 R3 RS RS' X m n a b Skręcalność optyczna
1 Me H H H H ch2 2 0 - -
2 Et H H H H ch2 2 0 - -
3 Me H H H H NH 2 1 = -
4 Et H H H H NH 2 1 = -
5 Pr H H H H NH 2 1 = -
6 Me H H H H NH 2 1 - -
7 Et H H H H NH 2 1 - -
8 Pr H H H H NH 2 1 - -
9 Et H H H F ch2 2 1 - -
10 Et H H H F ch2 2 1 - -
11 Et H H H H ch2 2 0 - - -
12 Et H H H H ch2 2 0 - - +
13 Pr H H H H ch2 2 0 - -
14 Me H H H H ch2 2 0 = -
15 Et H H H H ch2 2 0 = -
16 Pr H H H H ch2 2 0 = -
Przykład 17
Chlorowodorek 2-(1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furanyło)etyloaminy nh2-hci
Nasycony roztwór amoniaku/etanolu (150 ml) i kobalt Raney'a (8,4 g) dodano do roztworu w etanolu (150 ml) (E)-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylideno)acetonitrylu (2,6 g, 13,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (5 kgf/cm2) przez 3 godziny. Kobalt Raney'a odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-8-ylideno)etyloaminę. Do tej pozostałości dodano nasycony roztwór chlorowodoru/etanolu (100 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny zatężono i otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując 2,75 g (wydajność: 88%) związku docelowego.
temperatura topnienia: 243-245°C (rekrystalizowano z etanolu)
NMR (d6-DMSO, D2O) δ: 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Analiza elementarna dla C13II15NO HCI:
Obliczono: C 65,68; H 6,78; N 5,89; Cl, 14,91
Stwierdzono: C 65,81; H 6,83; N 5,90; Cl, 14,89
188 093
113
Przykład 18
Bromowodorek 2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5lb]furan-8-ylo)etyloaminy
NH2·HBr
Nikiel Raney'a (0,4 g, W2) i roztwór 4 M amoniaku/etanolu (10 ml) dodano do zawiesiny w etanolu (30 ml) (E)-(4lbromo-1,6,7,8-tetrahydrOl2H-indeno[5,4-b]furanl8-ylideno)acetonitrylu (0,44 g, 1,59 mmol) i mieszano w atmosferze wodoru (od 4 do 5 atmosfer) w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml), dodano 5% pallad na węglu (1 g, zawierający 50% wody) i mieszano w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem normalnym) w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,42 g (wydajność: 93%) związku docelowego. Był on bezpostaciowy.
NMR (CDCh) δ: 1,58-1,83 (2H, m), 1,97-2,36 (2H, m), 2,70-2,96 (6H, m), 3,03-3,36 (3H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Przykład 19 (S)-N-[2-(1,6,7)8-tetra.hydro-2H-mdero[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid
Chlorek propionylu (2,57 g, 27,8 mmol) stopniowo dodano kroplami, chłodząc lodem, do roztworu chlorowodorku (S)-2-(1,6,7,8ltetrahydro-2H-indeno[5,4-b]luran-8lylo)etyloammy (5,55 g, 23,1 mmol) i trietyloaminy (4,7 g, 46,3 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml). Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, następnie wylano do wody, a następnie ekstrahowano materiał organiczny octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem solanki i wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:metanol = 98 : 2 ) otrzymując związek tytułowy (wydajność 5,25 g, 88%).
temperatura topnienia: 113-115°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz),
6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
Analiza elementarna dla C16H21NO2:
Obliczono: C 74,10; H 8,16; N 5,40
Stwierdzono: C 73,83; H 8,12; N 5,23
Przykład 20 (S)-N-[2-(1,6,7,8ltetrahydro-2H-irdero (5,4-b)lurarl8lylo)etylo]propionamid
Do roztworu (S)-N-[2-(6-hydroksy-7-(2-hydroksyetylo)-indan-1 -ylo)etylojpropionamidu (5 g, 18 mmol) w pirydynie (14,6 ml) dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (1,4 ml, 18 mmol), utrzymując chłodzeniem lodem temperaturę około -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 minut w zakresie temperatur od -10 do -5°C. Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano kroplami chlorek metanol sulfonylu (0,7 ml, 9 mmol). Mieszaninę mieszano przez następne 25 minut w zakresie temperatur od -10 do -5°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stopniowo octan etylu (10 ml) i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodowego (10 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 30 minut. Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu, przemyto 2N HCl i wodą, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik następnie oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml). Do roztworu dodano trietyloaminę (4,6 g, 45,1 mmol), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N HCl i poddano ekstrakcji octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylo114
188 093 wano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 4,04 g, 86%).
[α]ο20 = -57,8° (c 1,004, chloroform) temperatura topnienia: 113-115°C (rekrystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz),
6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
Analiza elementarna dla C16H21NO 2:
Obliczono: C 74,10; H 8,16; N 5,40 Stwierdzono: C 73,86; H 7,97; N 5,47 Przykład 21
N-P-P^-dihydro-ó!^^^i^<^^:^,^('!^,^^d]^l,3-dioksol-8-ilo)etylo]propionamid Heksametylofosforamid (5 ml) ochłodzono lodem, stopniowo dodano wodorek sodowy (0,28 g, 7,5 mmol, zawartość 65%). Do tej mieszaniny dodano kroplami roztwór N-p-^J-dihydroksyirdar-1-y1o)etylo]propionjmidu (0,85 g, 3,41 mmol) w heksjmety1ofosforamidzie (5 ml) w temperaturze pokojowej przez 6 minut. Kiedy zanikło wydzielanie pęcherzyków wodoru, do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami dijodometan (1,1 g, 4,1 mmol), a następnie mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie ekstrahowano materiał organiczny octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 280 mg, 31%).
temperatura topnienia: 102--04°C (rekrysta1izowjro z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 5,68-3,00 (2H, m), 3,13-3,36 (2H, m), 3,40-3,59 (1H, m), 3,68(1H, br s), 5,92 (2H, dd, J = - ,5 & 9, 9 Hz), 6, 67 (2H, s)
Analiza elementarna dla C15H19NO3:
Obliczono: C 68,94; H 7,33; N 5,36 Stwierdzono: C 68,89; H 7,28; N 5,42 Przykład 22
N-[5-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioaso1-8-i1o)ety1o]butyramid
Roztwór N-[5-(6,7-dihydroksyindkr-1-y1o)etylo]butyrjmidu (1,13 g, 4,29 mmol), dibromometanu (2,98 g, 17,2 mmol), węglanu potasowego (1,78 g, 12,9 mmol) i tlenku miedzi (II) (34 mg, 0,43 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) mieszano przez 3 godziny w -10°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody, a następnie zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym. Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczaiem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 785 mg, 67%).
temperatura topnienia: 71-73°C (rearystj1izowaro z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-2,40 (6H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,673,00 (22^, m)) 3,,15-,34 (22^, m)) 3,39--,55 (11^, ι) 5,67 (Ή, s)) 5,99 (2¾ dd, 3 = 1,5 & 9,“ H)) 6,67 (2H, s)
Analiza elementarna dla C16H21NO3:
Obliczono: C 69,79; H 7,69; N 5,09 Stwierdzono: C 69,75; H 7,40; N. 5,28 Przykład 23
N-[5-15,4,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]1,4-dioa)yn-9-ylo)etylo]propiorjmid W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 22 wytworzono związek tytułowy z N-[2-17,7-dihydrok)yirdjr-1-y1o)ety1o]propioramidu i 1,5-dibromoetaru (wydajność 80%). temperatura topnienia: 150--55°C 1reary)tj1izowjro z octanu etylu/heksanu)
188 093
115
NMR (CDCla) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,10-2,32 (1H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,61-3,01 (2H, m), 3,08-3,53 (3H, m), 4,25 (4H, br s), 5, 67 (1H, br s), 6,69 (2H, s)
Analiza elementarna dla C16H21NO3:
Obliczono: C 69,79; H 7,69; N 5,09
Stwierdzono: C 69,90; H 7,61; N 5,20
Przykład 24
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioksyn-9-ylo)etylo]butyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w pzykładzie 22 wytworzono związek tytułowy z N-2-(6,7-dihydroksyindan-lylo)etylo]butyramidu i 1,2-dibromoetanu (wydajność 90%).
temperatura topnienia: 84-87°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru dietylowego/eteru naftowego)
NMR (CDCh) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,57-2,00 (5H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18-2,34 (1H, m), 2,61-3,01 (2H, m), 3,10-3,55 (3H, m), 4,25 (4H, s), 5,65 (1H, br s), 6, 60 (2H, s)
Analiza elementarna dla C17H23NO:
Obliczono: C 70,56; H 8,01; N 4,84
Stwierdzono: C 70,45; H 7,85; N 4,98
P r z y k ł ad 25
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oksazol-8-ilo)etylo]acetamid
Do roztworu N-[2-(7-amino-6-hydroksyindan-1-ylo)etylo]acetamidu (630 mg, 2,7 mmol) w metanolu (5 ml) dodano kroplami, chłodząc lodem, ortomrówczan metylu (7,4 ml) 67,3 mmol) i nasycony roztwór HCl/metanolu (1,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez następną godzinę w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, i wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano materiał organiczny chloroformem. Roztwór ekstraktu przemyto nasyconym wodnym roztworem soli i wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 20:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 520 mg, 79%).
temperatura topnienia: 89-92°C (rekrystalizowaano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCb) δ: 1,88-2,02 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,34-2,53 (1H, m), 2,86-3,19 (3H, m), 3,59-3,72 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H,s)
Analiza elementarna dla C14H16N2O2:
Obliczono: C 68,83; H 6,60; N 11,47
Stwierdzono: C 68,64; H 6,43; N 11,50
Przykład 26
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oksazol-8-ilo)-etylo]propionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 25 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(7-amino-6-hydroksyindan-1-ylo)etylo]propionamidu i ortomrówczanu metylu (wydajność 79%).
temperatura topnienia 81-84°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-2,10 (3H, m), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 6,93 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s)
Analiza elementarna dla C15H1gN2O2:
Obliczono: C 69,75; H 7,02; N 10,84 twierdzono: C 69,76; H 6,90; N 10,76 Przykład 27
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oksazol-8-ilo)-etylo]butyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 25 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(7-amino-6-hydroksy-indan-1-ylo)etylo]butyramidu i ortomrówczanu metylu (wydajność 90%).
temperatura topnienia 65-68°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
116
188 093
NMR (CDC13) δ: 0,97 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,67-1,80 (2H, m), 1,80-2,12 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,50-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, br s),
7.25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz) 8,08 (1H, s)
Analiza elementarna dla Ci6H2oN202:
Obliczono: C 70,56; H 7,40; N 10,29
Stwierdzono: C 70,48; H 7,30; N 10,45
Przykład 28
N- [2-(5-bromo-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f] [ 1 ]benzopiran-9-ylo)etylo]propionamid
Roztwór N-[2-(5-bromo-6-(2-propynylo)oksyindan-l-ylo)etylo]propionamidu (2,9 g,
8,4 mmol) w bromobenzenie (30 ml) mieszano przez 18 godzin w zamkniętej rurze w 200°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (wydajność 2,5 g, 85%).
temperatura topnienia: 110-111°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,50 (5H, m), 2,60-3,10 (3H, m), 3,153.25 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,80-4,90 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 10,0 & 3,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6 & 9,8 Hz), 7,18 (1H, s)
Analiza elementarna dla Ci7H2oBrN02:
Obliczono: C 58,30; H 5,76; N 4,00; Br 22,81
Stwierdzono: C 58,17; H 5,54; N 3,98; Br 22,65
Przykład 29
N-[2-(5-Bromo-1,2,3,7,8,9-heksahydrocyklopenta[f) [ 1 ]-benzopiran-9-ylo)etyło]propionamid
Do roztworu N-[2-(5-bromo-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopiran-9-ylo)etylo]propionamidu (1,2 g, 3,4 mmol) w etanolu (10 ml) dodano 5% Pd-C (120 mg, 50% uwodniony). Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując związek tvtułowy (wydajność 327 mg, 27%).
temperatura topnienia: 114-116°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCb) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,30 (7H, m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 7,22 (1H, s)
Analiza elementarna dla Ci7H22BrNO2:
Obliczono: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
Stwierdzono: C 57,84; H 6,20; N 4,01; Br 22,42
Przykład 30
N-[2-(2,3,4,5,6,7-heksahydrocyklopenta[f][l]benzopiran-9-ylo)etylo]propionamid
Do roztworu N-[2-(5-bromo-2,3,4,5,6,7-heksahydrocyklopenta[f][l]benzopiran-9-ylo)etylojpropionamidu (200 mg, 0,6 mmol) w etanolu (5 ml) dodano 5% Pd-C (200 mg, 50% uwodniony). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono. Następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując związek tytułowy (wydajność 130 mg, 85%).
temperatura topnienia: 85-88°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80-2,10 (6H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 5,35 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Analiza elementarna dla Ci7H23NO2:
Obliczono: C 74,69; H 8,48; N 5,12
Stwierdzono: C 74,56; H 8,25; N 5,16
188 093
117
Przykład 31
N-[2-(4-bromo-2(2-dimetylo-1,6(7,8-ΐetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propiżaαmid
Roztwór N-|2-(5-bromo-6-hydrżk.sy-7-(2_metyΊo-2-propeyyΊo)iydaa-1-ylż)etylż]propiżnamidu (2,4 g, 6,5 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) ochłodzono lodem. Do roztworu dodano kroplami stopniowo kompleks eter dietylowytrifluornk boru (4,0 ml, 32,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny chłodząc lodem i wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano materiał organiczny octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto wodą i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując związek tytułowy (wydajność 2,1 g, 89%).
temperatura topnienia: 98-101 °C (rnkrystαlizowanż z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,76-2,02 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25-2,38 (1H, m), 2,62-3,16 (6H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,41 (1H, brs), 7,11 (1H, s)
Analiza elementarna dla ClH-4BrNO-:
Obliczono: C 59,02; H 6,60; N 3,82; Br 21,81
Stwierdzono: C 58,94; H 6,48; N 3,98; Br 21,97
Przykład 32
N-[2-(2,2-dimetylo-1,6,7,8-tntrαhydro-2H_indeao[5,4-b]furαn-8-ylo)ntylo]propionemid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 35 wytworzono związek tytułowy z N-[2_(4bromo-2,2-dimntylż-1,6,7(8-tetrehydro-2H-indeno[5,4_b]fUren-8-ylo)etylż]prżpiżaemidu (wydajność 76%).
temperatura topnienia 69-72°C (rekrystαlizżwano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60-2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,24-2,40 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, s), 3,35 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,39 (1H, br s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Analiza elementarna dla C18H25NO2:
Obliczono: C 75,22; H 8,77; N 4,87
Stwierdzono: C 74,98; H 8,74; N 4,96
Przykład 33 \H2-(4-brżmo-2-meiy·lo-1,6,7,8-tetraey'dro-2I1-indeno-[5,4-bjfuran·-8-y]o)etylo]prżrionamid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 31 wytworzono związek tytułowy z N-[2_(5-bromo-6-hydroksy-7-aΠilżiaden-1-ylo)ntylż]proriżnamidu (wydajność 65%).
temperatura topnienia: 131-133°C (rnkrystelizowaao z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46-2,40 (9H, m), 2(60-3(40 (7H, m), 4,90-5,03 (1H, m), 5,42 (1H, brs), 7,11 (1H, s)
Analiza elementarna dla Cl7H—BrNO-:
Obliczono: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
Stwierdzono: C 58,08; H 6,28; N 4,07; Br 22,80
Przykład 34
N-[2-(4-bromo-2-hydroksymntylo-2-metylo-1,6,7,8-tntrehydro-2H-indeno[5(4-b]furanS-ylojetylojpropionamid.
Roztwór N-[2-(5-bromo-6-eydrżksy·_7-(2_n^ntylo-2_prornay'lo)iadan-1 -ylo)ntylo]rroriomidu (550 mg, 1,5 mmol) w dichlorżmnienie (5 ml) ochłodzono lodem. Do roztworu dodano trietyl loaminę (0,2 ml, 1,5 mmol) i kwas m-chloroaedbenzżnsżwy (1,0 g, 4,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego. Materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie oddestylżwαaż rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, do którego dodano irintylżamiaę (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roz118
188 093 puszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkOwym (chloroform: metanoWO^) otrzymując związek tytułowy (wydajność 420 mg, 73%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCl’) δ 1,00-1,20 (3H, m), 1,50-2,40 (10H, m), 2,60-3,81 (9H, m), 5,50 (1H, brs), 7,11 (1H, s)
Analiza elementarna dla CisH^BrNO’ · 0,5H)O:
Obliczono: C 55,25; H 6,44; N 3,58; Br 20,42 Stwierdzono: C 55,58; H 6,46; N 3,58; Br 20,28 P r z y k ł ad 35
N-[2-U2-metylo-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]fgran-8)ylo)etylo]prppiprami0 W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 35 wytworzono związek tytułowy z N)[2-(4-bromO)2-metylo-0,6,7,8-aetrahy0rO)2H-mddnz[5,4-b]furan-8)ylo)dtylo]propiznamidu (wydajność 76%).
temperatura topnienia 68-72°C Urdkrysaalizowano z octanu eaylu/dtdru izopropylowego) NMR UCDCl’) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (1,2H, d, J = 6,2 Hz), 1,50 (1,8H, d,
J = 6,2 Hz), 1,60)2,40 (6H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 5,30-5,45 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Analiza elementarna dla C17H23NO2:
Obliczono: C 74,69; H 8,48; N 5,12 Stwidr0zzno: C 74,62; H 8,55; N 5,24 Przykład 36
N-[2-( 1,2,3,7,8,9)hdksahydrp)2)pkjpinddno[5,4)b] [1,4]okjazyn)9-ylo)etylo]propion amid Chlorowodorek 1-etylo-3-(3-diImetyloammopropylz)karbo01irmi0g (372,0 mg, 1,9 mmol) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (257 mg, 1,9 mmol) zawieszono w N,N)dimetylofprmami0zid (2,5 ml). Do zawiesiny chłodząc lodem dodano kwas prppiznpwy (0,11 ml,
1.4 mmol). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ponownie ochłodzono lodem, dodano kroplami roztwór 9-(2-aminzetylo)l,7,8,9-tstrahydroinOdno[5,4-b][0,4]okjazyn-2(3H)-ong (300 mg, 1,3 mmol) w NN-dimetyloformamiOzid (1,5 ml). Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę chłodząc lodem. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorzform:metanol = 10:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 253,0 mg, 88%).
temperatura topnienia: 216-219°C (rdkrysaalizowanz z octanu etylu/metanolu)
NMR (CDCb) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50-2,00 (3H, m), 2,10-2,30 (3H, m),
2,70-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 4,59 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,81 (2H, s), 9,77 (1H, br s) Przykład 37
N-[2)(1,2,3.7,8,9-heksahydro-2-oksomdeno|5,4-b][1,4]oksazyn)9)yloCetyΊz]bgtyτami0 W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 36 wytworzono związek tytułowy z 9-(2-amlnodty]o)-1,7,8,9-tdtrahy·droindeno[5,4-b][1,4]oksazyn-2(3)-onu i kwasu masłowego (wydajność 64%).
temperatura topnienia: 209-212°C (rdkrysaalieowanz z octanu etylu/heksanu)
NMR UCDCl’) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,93 (1H, br s), 6,80 (2H, s), 9,72 (1H, br s) Przykład 38
N-[2-(1,2,3,7,8,9-heksahydroindeno[5,4-b][1,4]-oksazyn-9-ylo)daylo]prppiona.mid Roztwór 9-(2-aminoetylo)-0,7,8,9-aearahydro-indeno-[5,4-b][0,4]pkjaeyn)2(3H)-ong (1,2 g,
5,3 mmol) w tetrahyOrzfUranCe (30 ml) ochłodzono lodem i dodano glinowpdorek litowy (0,8 g,
21.4 mmol). Mieszaninę ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, i kolejno dodano wodę (0,8 ml), 15% roztwór wodny wodorotlenku sodowego (0,8 ml) i wodę (2, 4 ml). Mieszaninę następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Odsączono części nidrpzpujzczalnd i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, w zasadniczo taki sam sposób jak
188 093
119 w przykładzie 36, z tak otrzymanej 2-(1,2,3,7,8,9-heksahydroindeno[5,4-b][1,4]-oksazyrl-9-yio) etyloaminy i kwasu propionowego, wytworzono związek tytułowy (wydajność 250 mg, 51%).
temperatura topnienia: 8(0-83°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,30 (6H, m), 2l6°-3,2° (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,85 (1H, br s), 4,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,84 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Przykład 39
N-[2-(1,2,3,7,8,9-heksahydroirdero[5,4lb][1,4]lOksazyrl9-ylo)etylo]butyramid
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 38 wytworzono związek tytułowy z 9-(2-ammoetylo)l1,7,8,9-tetrahydromdero[5,4-b][1,4]oksazyrl2(3H)-oru i kwasu masłowego (wydajność 61%)
Temperatura topnienia: 115-118°C (rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCh) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,30 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,80 (1H, br s), 4,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,54 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Przykład 40
N-[2-(6-formylo-1,6,7,8-tetrahydro-2HlfιuΌ[3,2-e]-mdol-8-ilo)etylo]propioramid
Do roztworu N-[2-[1lformylo-2,3-dihydro-5-hydroksy-4-(2-hydroksyetyio)irdoil3-iio 101x40^.^01^01011 (D.,8 g, 2,61 mmoll w piryd^nne (10 mil dodam chlorek metaaosulfonylu (0,2 ml, 2,61 mmol) w około -10°C. Mieszaninę mieszano przez 20 minut utrzymując temperaturę -10 do 5°C. Do tego dodano dodatkowy chlorek metanosulfonylu (0,1 ml,
1,3 mmol) i mieszanmę mieszano przez następne 15 minut w tej ssanej temperaturze. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (10 ml). Powoli dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto 2N kwasem solnym i wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 1chloeofoem:metarol = 9:1) otrzymując związek tytułowy (wydajność 0,25 g, 33 %).
temperatura topnienia 139-141°C ^krystalizowano z octanu etylu)
NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,62-2,11 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,°1l3,50 (5H, m), 3,70-3,95 (1H, m), 4,07-4,30 (1H, m), 4,48-4,71 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 6,63, 6,65 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 6,92, 7,87 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 8,43, 8,80 (1H, s x 2)
Analiza elementarna dla C16 H20N2 O3:
Obliczono: C 66,65; H 6,99; N 9,72
Stwierdzono: C 66,43; H 7,01; N 9,73
Przykład 41
N-[2-(1,6,7,8-teteahydeo-2H-fueo[3,2le]indoi-8-ilo)etylo]peopioramid
1) Do roztworu N-[2l16-formylo-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]peopionamidu (0,18 g, 0,62 mmol)w etanolu (5 ml) dodano nasycony chlorowodór/etanol (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godzin w 80°C, a następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy jako produkt bezpostaciowy.
NMR (dć-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), h541h66 11H, m), ,,88-:^,00 11H, m) , 2,00 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,00-3,95 (7H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 OH, br s), 11,23 (1H, br s), ukryty (1H)
2) Chlorowodorek dodano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i powstałą wolną zasadę ekstrahowano 10% metarriem./chloeofoemem. Ekstrakt przemyto solanlką i wodą osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą hromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 9:1), a następnie rekrystalizowano otrzymując związek tytułowy (wydajność 97 mg, 60 %).
temperatura topnienia 96-98°C 1eekrystaiizowaro z octanu etylu/heksanu)
120
188 093
NMR (CDCl3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70-2,06 (2H, m), 2,15 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 2,99-3,50 (6H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,40-4,63 (2H, m), 5,86 (1H, br s), 6,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Analiza elementarna dla C15H20N 2 O2:
Obliczono: C 69,20; H 7,74; N 10,76
Stwierdzono: C 68,80; H 7,48; N 10,73
Przykład 42
N-[2-(6-fbrmylo-1.6,7,8-tetrayydao-eH-fuao(3,2-e]ią0ol-8-ilo)etylo]butyaami0
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 40 wytworzono związek tytułowy z N-[e-[1-foamylo-2.3-0iyy0ro-5-hydrokiy-4-(2-hy0rokiyetylo)in0ol-3-iIo)etyIo]butyrami0u jako bezpostaciowy produkt (wydajność 55%).
NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,80 (4H, m), 2,17 (2Η, t, J = 7,3 Hz), 2,82-3,60 (5H, m), 3,80-4,26 (2Η, m), 4,40-4,60 (2H, m), 5,77 (lH, br s), 6,61, 6,63 (1H, o x 2, J = 8,3 Hz), 6,92, 7,96 (lH, d x 2, J = 8,3 Hz), 8,40, 8,78 (lH, s x 2)
Przykład 43
N-[e-(1,6,7.8-tetrnyy0ro-2H-furo[3,e-e]iądol-8-lIo)etyIo]butyrαmi0
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 41 wytworzono związek tytułowy z N-[2-(6-formylo-1,6,7.8-tetaαyyOao-eH-furo[3.2-e]mOoI-8-iIo)etylo]butyrαmlOu jako bezpostaciowy produkt (wydajność 64 %).
NMR (CDCI3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,50 (6H, m), 3,67 (1H, m), 4,40-4, 60 (2Η, m), 6,00 (1H, br s), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), ukryty (1H)
Przykład 44
N-[e-(7-feąylo-1,6-0iyy0ro-eH-ią0eąo[5.4-b]fuaaą-8-yIo)etyIo]ncetamld
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 14 wytworzono związek tytułowy z chlorowodorku 2-(1,6-0lyy0ao-7-feąyIo-eH-ią0eąo[5,4-b]fuaαą-8-yIo)etylonmiąy i chlorku acetylu (wydajność 69%).
temperatura topnienia: 150-153°C (aekayitalizownąo z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 1,78 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
Przykład 45
N-[e-(7-feąylo-l,6-diyy0ro-2H-in0eno[5,4-b]fUlaną-8-yIo) etylo]paoplonαmi0
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 1 wytworzono związek tytułowy z chlorowodorku e-(l,6-dihydrΌ-7-feąyIo-eH-m0eąo[5,4-b]fuaaą-8-yIo)etyIoammy i bezwodnika propionowego (wydajność 67 %).
temperatura topnienia: 066-168°C (aekryitallzowaąo z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,01 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,96 (2Η, t, J = 7,3 Hz), 3,44 (2H q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2Η, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,40 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,226-7,50 (5H, m)
Przykład 46
N-[e-(7-feąylo-l,6-0lyy0ao-2H-in0eąo[5.4-b]fuaną-8-yIo)etyIo]butyrnmi0
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 14 wytworzono związek tytułowy z cyloaowo0oaku 2-(l,6-dihydro-7-fenylo-eH-indeno(5,4-b]fuaαą-8-yIo)etylonmmy i chlorku butyrylu (wydajność 71%).
temperatura topnienia: 172-175°C (aekayitalizowaąo z octanu etylu/heksanu)
NMR (CDCI3) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,62 (2Η, m), 1,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 M Hz), 3,44 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 3,54 (2, t, J = 8,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
Struktury chemiczne związków otrzymanych w przykładach 19 do 46 pokazano w tabeli 2 poniżej.
188 093
121
Tabela 2
Nr R1 R2 R3a R5a R5b R6’ X E' m n _ Skręcał- ność optyczna
19 Et H H H H H ch2 ch2ch2 2 0 - -
20 Et H H H H H ch2 ch2ch2 2 0 - -
21 Et H H H H H ch2 ch2o 2 0 -
22 Pr H H H H H CH2 ch2o 2 0 -
23 Et H H H H H ch2 ch20 2 1 -
24 Pr H H H H H ch2 ch2o 2 1 -
25 Me H H H H H ch2 CH~N 2 0 -
26 Et H H H H H ch2 CH-N 2 0 -
27 Pr H H H H H ch2 CH-N 2 0 -
28 Et H H H H Br ch2 CH-CH 2 1 -
29 Et H H H H Br CH2 ch2ch2 2 1 -
30 Et H H H H H ch2 ch2ch2 2 1 -
31 Et H H Me Me Br CH2 ch2ch2 2 0 -
32 Et H H Me Me H ch2 ch2ch2 2 0 -
33 Et H H Me H Br ch2 ch2ch2 2 0 -
34 Et H H Me ch2oh Br ch2 ch2ch2 2 0 -
35 Et H H Me H H ch2 ch2ch2 2 0 -
36 Et H H H H H ch2 CONH 2 1 -
37 Pr H H H H H ch2 CONH 2 1 -
38 Et H H H H H ch2 ch2nh 2 1 -
39 Pr H H H H H ch2 ch2nh 2 1 -
40 Et H H H H H NCHO ch2ch2 2 0 -
41 Et H H H H H NH ch2ch2 2 0 -
42 Pr H H H H H NCHO ch2ch2 2 0 -
43 Pr H H H H H NH ch2ch2 2 0 -
44 Me H Ph H H H ch2 ch2ch2 2 0 =
45 Et H Ph H H H ch2 ch2ch2 2 0 =
46 Pr H Ph H H H ch2 CH2CH2 2 0 =
Symbole grup: Me: metylowa Et: etylowa Pr: propylowa Ph: fenylowa
122
188 093
Przykład 47 (E)-2-(1,6,7,82tetrjhydro22H-irdeno[5,42b]fUran-82y1idero)ety1oamira
NH
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie odniesienia 27 wytworzono związek tytułowy z (E)-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furjn-8-y1idero)acetonitry1u (wydajność 65%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCh) δ: 2,6l22,78 (2H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,20-3,38 (4H, m), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), ukryty (2H)
Przykład 48
9-12-aminoetylo)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]ok)kzyn2213H)-on
(©(i ,2,3,7.SN-heksahydrod-oksoindenoUd-b] [1 l4]oksjzyn29-y1ideno)acetonitry1 (3,0 g,
13,3 mmol) i nikiel RaneyU (14,0 g) zawieszono w nasyconym roztworze amoniaku/etanolu (300 ml). Zawiesinę mieszano przez 6 godzin w 40°C w atmosferze wodoru (5 agf/em-). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie odsączono katalizator nikiel Rjney'a. Z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość. Pozostałość wylano do 2N HCl i przemyto octanem etylu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 10 4N roztworem wodnym wodorotlenku sodowego. Materiał organiczny ekstrahowano z warstwy wodnej mieszaniną rozpuszczalników chloroform/metanol (-0:-). Roztwór ekstraktu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rearysta1izowaro z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując związek tytułowy (wydajność 1,9 g, 62%).
temperatura topnienia: 128-134°C (rekrystalizowano z octanu etylu/eteru izopropylowego)
NMR (CDCh) δ: 1,40-1,90 (6H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,0 & 15,4 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Przykład 49
2-( 1,2,3..7,8,-9~hea s nhydroi ndeno [5,4-b j [ 1,4]oksizyn--9-yio)etyioίmlina
W zasadniczo taki sam sposób jak w przykładzie 38 wytworzono związek tytułowy z 9-12-amiroetylo)-1,7,8,9-tetrahydroindero[5,4-b][1,4]oksjzyr-2-(3H)-oru (wydajność 80%) jako oleisty produkt.
NMR (CDCh) δ: 1,10-3,20 (12H, m), 3,41 (2H, m), 4,20 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
188 093
123
Przykład 50
Chlorowodorek 2-(1(6-dieydrż-7-fenylo-2H-indeno[5,4-b]furen-8-ylo)etylżemmy
Mieszaninę (E)-(1,6,7,8-tetreeydrż-7-fnaylo-2H-indeno[5,4-b]furan_8-ylideao)acntżmtrylu i (1,6_dihydro-7-fenylo-2H-indenż[5,4-b]fiUran-8_ylż)acntżnitrylu (0,815 mg, 2,98 mmol) uwodorniano (5 kg/cm2) na kobalcie Rane/a (2,8 g) w nasyconym emonieku/ntenżlu (250 ml) w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano 10% metanżlem/zhlżrżfbrmem. Ekstrakt przemyto solanką. i wodią osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym zhlżrżwżdżrzn/ntenżlu (20 ml) i- mieszano przez 1 godzinę w 80°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rnkrystαlizżweno z etanolu otrzymując związek tytułowy (wydajność 390 mg, 42 %).
temperatura tżrnienIa: 165-168°C (rekrysializowanż z etanolu)
NMR (CDCh) δ: 2,87-3,14 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 8,33 (2H, br s)
Przykład Preparatu 1
(1) Związek otrzymany w p rzy-kładzie 1 10,0 g
(2) Laktoza 60,0 g
(3) Skrobia kukurydziana 35,0 g
(4) Żelatyna 3,0 g
(5) Stearynian magnezowy 2,0 g
Mieszaninę złożoną z 10,0 g związku otrzymanego w przykładzie 1 60,0 g laktozy
i 35,0 g skrobi kukurydzianej granulowano z 30 ml wodnego roztworu 10% wag. żelatyny (3,0 g jako żelatyna) przesiewając przez sito o oczkach 1 mm, następnie osuszono i przesiano ponownie. Powstałe granulki zmieszano z 2,0 g stearynianu magnezowego, a następnie wytworzono tabletki. Powstałe rdzenie tabletek powleczono powłoką cukrową z zawiesiny wodnej zawierającej sacharozę, ditlenek tytanu, talk i gumę arabską. Tak powleczone tabletki wygładzono woskiem pszczelim. Tak otrzymano 1000 tabletek powleczonych cukrem.
Przykład Preparatu 2
(1) Związek otrzymany w przykładzie 1 10,0 g
(2) Laktoza 7(^,0 g
(3) Skrobia kukurydziana 50,0 g
(4) Skrobia rozpuszczalna 7,0 g
(5) Stearynian magnezowy 3,0 g
10,0 g związku otrzymanego w przykładzie 1 i 3,0 g stearynianu magnezowego granu-
lowam) z 70 ml roztworu wodnego skrobi rozpuszczalnej (7,0 g jako skrobia rozpuszczalna),
następnie osuszono i zmieszano z 70,0 gluktozy i 50,0 g skrobi kukurydzianej. Z mieszaniny
otrzymano 1000 tabletek.
Przykład Preparatu 3
(1) Związek otrzymany w przykładzie 19 lDg
(2) Laktoza 60,0 g
(3) Skrobia kukurydziana 35,0 g
(4) Żelatyna 3,0 g
(5) Stearynian magnezowy 2,0 g
124
188 093
Mieszaninę złożoną z 1,0 g związku otrzymanego w przykładzie 19, 60,0 g laktozy i 35,0 g skrobi kukurydzianej granulowano z 30 ml wodnego 10% wag. roztworu żelatyny (3,0 g jako żelatyna) przesiewając przez sito o oczkach 1 mm, następnie osuszono i przesiano ponownie. Powstałe granulki zmieszano z 2,0 g stearynianu magnezowego, a następnie wytworzono tabletki. Powstałe ζΟχον: tabletek powleczono powłoką cukrową z zawiesiny wodnej zawierającej sacharozę, dialenek tytanu, talk i gumę arabską. Tak powleczone tabletki wygładzono woskiem pszczelim. Tak otrzymano 1000 tabletek powleczonych cukrem.
Przykład Doświadczalny 1
Hamowanie aktywności wiązania 2-[125I]jzdzmelaaomny
Przodomózgowia 7-0niowych kurcząt (biały leghorn) ehpmogdnizowano z buforem testowych chłodzonym lodem (50 mM Tris-HCl, pH 7,7 w 25°C) i wirowano przy 44000 x g przez 10 minut w 4°C. Pastylkę przemyto raz tym samym buforem i przechowywano w -30°C do użycia. Do testu rozmrożono zamrożoną pastylkę tkanki i ehomogdnizowano z buforem testowym uzyskując stężenie białka równe 0,3 - 0,4 mg/ml. Próbkę 0,4 ml tego homogsnizatu inkubowano ze związkiem testowym i 80 pM 2-[!)5I]jo0omelatzniny w objętości całkowitej równej 0,5 ml przez 90 minut w 25°C. Reakcję zakończono dodając 3 ml buforu testowego chłodzonego lodem, a bezpośrednio potem sącząc pod zmniejszonym ciśnieniem na sączku Whatman GF/B, który następnie przemyto dwukrotnie 3 ml buforu testowego chłodzonego lodem. Radioaktywność na sączku oznaczono przy pomocy licznika y. Wiązanie specyficzne obliczono odejmując wiązanie niespecyficzne, którs oznaczono w obecności 10’5 M melatoniny. Stężenie hamujące 50% (IC50) oznaczono metodą analizy lzg-prpbia.
Wyniki są pokazane w tabeli 3.
Tabela 3
Hamowanie wiązania 2-[l2SI]jodomelatoniny
Związki z przykładu IC50 (nM)
1 0,280
2 0,130
3 0,160
1 0,130
5 0,082
7 0,160
8 0,220
11 0,018
13 0,120
11 0,210
15 0,100
16 0,095
Melatonina 0,680
Z wyników w tabeli 3 powyżej zrozumiałe jest, żs związek (I) według niniejszego wynalazku ma wyśmienitą aktywność antagonistyczną wobec receptora melatoniny.
188 093
125
Przydatność do zastosowań w przemyśle
Jak opisano szczegółowo i pokazano konkretnie, związek (I) według niniejszego wynalazku lub jego sól ma wyśmienite powinowactwo wiązania do receptora melatoniny. Przeto przedmiotem niniejszego wynalazku są leki, które są klinicznie przydatne do zapobiegania i leczenia rozmaitych zaburzeń związanych z aktywnością melatoniny in vivo. Ponadto, związek (I) według niniejszego wynalazku lub jego sól ma Wyśmienite zachowanie in vivo i ma wyśmienitą rozpuszczalność w wodzie.
126
188 093
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (42)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek trójpierścieniowy o wzorze:
    w którym R1 oznacza (i) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę Cć-14 arylową która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 aikoksylową grupę aminową, grupę mono-Ci-6 alkiloaminową grupę di-Ci-6 alkiloaminową grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylowtą grupę Ci-6 alkoksykiabonylowtą grupę karbamoilowrą grupę mono-Ci- alkiloka~bmmoiiową, grupę di-Ci-6 alkilokja-bamoiiowrą grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilokarbonyloaminową (ii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę Χ alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylowrą grupę C3-6 cykloalkilową i grupę C6-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Cb6 alkilową, grupę C1-5 alkoksylową grupę aminową, grupę mono-Cuj alkiloaminową grupę di-C^ alkiloamino wą grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową grupę C1-6 alkoksykarbonylową grupę karbamoilową grupę mono-C^ alkilokarbamoilową, grupę di-Cb6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoiiową grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1.6 alkilokarbonyloaminową, lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2.6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową grupę formylową grupę C- alkilokarbonylową grupę C1-6 arylokarbonyyową grupę formyloksylową grupę Cb6 alkilokarbonyloksylową grupę C6-10 arylokarbon^yl<^i^ί^2^Ti^'WŁ^, grupę karboksytową grupę C- alkoksykarbonylową grupę C711 aralkiloksykarbonylową grupę karbanoiiową ewentualnie chlorowcowaną grupę C14 alkilową grupę okso, grupę amidynową grupę iminową grupę aminową grupę mono-CC- alkiloaminową grupę di-C1- alkiloaminową 3- do 6-członową cykliczną grupę aminowi, grupę Cb3 alkilenodioksylową grupę hydroksylowi, grupę nitrową, grupę cyjanową grupę tiolową grupę sulfo, grupę sulfinową grupę fosfonową, grupę sulfamoilową grupę mono-Cb6 alkilosulfamoiiową, grupę di-Cb6 alkil<^n^^^^iur^ojl<^''^cą grupę C1-6 alkilotiolową grupę Cć-w arylotiolową grupę Cb6 alkilosulfinyllowe, grupę C6-10 arylosulfinylową grupę C1-6 aikilosulfonylowąi grupę Cć-10 arylosulfonylową
    R2 oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C- alkilową grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę Cj-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę
    188 093 cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilową, grupę Ci.6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C^ alkiloaminową, grupę di-C- alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1.6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C^ alkilokarbamoilową, grupę di-C1_6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę CR-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową;
    R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową grupę C3.6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1.6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C^ alkiloaminową, grupę di-C1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1.6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-C^ alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę CR 10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1- alkilokarbonyloaminową lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1.6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę C1- alkilokarbonylową, grupę C6-10 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową, grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę C7-11 aralkiloksy-karbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-4 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-C1-4 alkiloaminową, grupę di-C1_4 alkiloaminową, 3- do 6-czlonową cykliczną grupę aminową, grupę C1-3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową grupę mono-C16 alkilosulfamoilowa, grupę di-C1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową grupę C6-10 arylotiolową, grupę C1-6 alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1-6 alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylowa;
    X oznacza CHR , NR4, O lub S, gdzie R oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3.6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową, grupę di-C16 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1.6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Cb6 alkilokarbamoilową, grupę di-C1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1.6 alkilokarbonyloaminową;
    Y oonaczz CCCC1 lub N, przz założżniu, że gdd X oonacza CCH, to Y oznaczz C luu CCC; oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne;
    pierścień A oznacza 5- do T-członową grupę heterocykliczną ewentualnie zawierającą, oprócz atomów węgla i atomu tlenu, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej: grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3.6 cyklżclkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę CR, alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-C^ alkiloaminową grupę di-C1- alkiloαmiażwą, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-C-s alkilokarbamoilową, grupę di-CRf, alkilokarbamżilowąt grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilżkarbonyloαminową, (ii) chlorowiec, (iii) grupę C1.6 alkoksylową, (iv) grupę C6-10 aryloksylową, (v) grupę formylową, (vi) grupę C1.6 αlkilżkarbonylżwą, (vii) grupę C6-10 arylokarbo4
    188 093 nylową, (viii) grupę formyloksylową, (ix) grupę Ci-6 alkilokarbonyloksylową, (x) grupę C6.io arylokarbonyloksylową, (xi) grupę karboksylową, (xii) grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, (xiii) grupę C7-11 aralkiloksykarbońylową, (xiv) grupę karbamoilową, (xv) ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci- alkilową, (xvi) grupę okso, (xvii) grupę amidynową, (xviii) grupę iminową, (xix) grupę aminową, (xx) grupę mono-Ci- alkiloaminową, (xxi) grupę di-Ci- alkiloaminową, (xxii) 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, (xxiii) grupę C1.3 alkilenodioksylową, (xxiv) grupę hydroksylową, (xxv) grupę nitrową, (xxvi) grupę cyjanową, (xxvii) grupę tiolową, (xxviii) grupę sulfo, (xxix) grupę sulfinową, (xxx) grupę fosfonową, (xxxi) grupę sulfamoilową, (xxxii) grupę mono-Ci- alkilosulfamoilową, (xxxiii) grupę di-C1-6 alkilosulfamoilową, (xxxiv) grupę Ci- alkilotiolową, (xxxv) grupę C6-10 arylotiolową, (xxxvi) grupę Ci-6 alkilosulfinylową, (xxxvii) grupę C6-10 arylosulfinylową, (xxxviii) grupę Ci-, alkilosulfonylowąi (xxxix) grupę C6-10 arylosulfonylową; i pierścień B oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (i) chlorowiec, (ii) grupę Ci-, alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3- cykloalkilową lub grupę C--14 arylową, która może być podstawiona i do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilową, grupę C— alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Ci-6 alkiloaminową, grupę di-Ci-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Ci- alkilokarbonylową, grupę Ci- alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-io arylokarbamoilową, grupę C6-io arylową, grupę C6-io aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilokarbonyloaminową, (iii) grupę aminową, która może być podstawiona i lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C— alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2- alkinylową, grupę C3- cykloalkilową i grupę C6-i4 arylową, z których każda może być podstawiona i do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilową, grupę Ci-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Ci-6 alkiloaminową, grupę di-Ci-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Ci-6 alkilokarbonylową, grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę di-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-io arylokarbamoilową, grupę C6-io arylową, grupę C6-io aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupą Ci-6 alkilokarbonyloaminową, (iv) grupę Ci- alkanoiloaminową, (v) grupą Ci-6 alkoksylową, która może być podstawiona i do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilową, grupę Ci-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-Ci-6 alkiloaminową, grupę di-Ci-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Cia alkilokarbonylową, grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Ci-6 alkilokarbamoilową, grupę di-Ci6 klkiliiakrbamoilow'ą, grupę C6--io a^rylokarbamoilową, grupę C6-io arylową, grupę C6-io aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Ci-6 alkilokarbonyloaminową lub (vi) grupę C— alkilenodioksylową i m oznacza liczbę całkowitą równą i do 4, lub jego sól.
  2. 2. Związek według zastrz. i, w którym grupa
    O.
    oznacza
    188 093 gdzie R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, zaś inne symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1.
  3. 3. Zwiąąek według; zzatrz. 1, którym j jst zwiąąek o wzorze:
    w którym pierścień A' oznacza ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny zawierający tlen;
    n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2;
    i rr7T77 są takie same lub różne i każde oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; zaś inne symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza (i) ewentualnie podstawioną grupę Cj.6 alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną grupę C3.6 cykloalkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę C2-6 alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę CR. 14 arylową, (v) ewentualnie po<Jst^'wi^o^ćą grupę mono- lub di-Ci_g alkiloaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę C(,-i4 aryloaminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6-czlonową grupę heterocykliczną zawierającą azot.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1.6 alkilową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym r3 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza CHR4.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza CHR4, zaś oznacza wiązanie pojedyncze.
    188 093
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym X oznacza CH2.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NR4.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza C lub CH.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CH.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 2.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień A oznacza pierścień tetrahydrofuranowy.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień A jest niepodstawiony.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień B jest niepodstawiony.
  21. 21. Związek według zastrz. 3, w którym n oznacza 0 lub 1.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze:
    w którym Rlb oznacza grupę C,- alkilową,
    X' oznacza CH2, NH lub NCHO, rrrrrr oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne,
    R3a oznacza atom wodoru lub grupę fenylową,
    Ea oznacza CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH lub CH2NH, na oznacza 0 lub 1, pierściń A oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, który może być podstawiony 1 lub 2 grupami Ci-6 alkilowymi ewentualnie podstawionymi przez grupę hydroksylową, i pierścień B' oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony chlorowcem.
  23. 23. Związek według zastrz. 22, w którym 77T7T? oznacza wiązanie pojedyncze, zaś X' oznacza NH.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-iuro[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]propionamid.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2Eł-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]butyramid.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]acetamid.
  30. 30. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrzeż. 1, znamienny tym, że polega na poddaniu związku o wzorze (i):
    X
    188 093 w którym wszystkie symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1, lub (ii):
    w którym wszystkie symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego soli, reakcji ze związkiem o wzorze:
    R*COOH w którym R1 oznacza jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego solą lub jego reaktywną pochodną w temperaturze od 0°C do 100°C, i jeżli trzeba, poddaniu powstałego związku redukcji i/lub alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego w temperaturze od -20°C do 200°C.
  31. 31. Sposób wytwarzania związku określonego w zaostrz. 3, znamienny tym, że polega na poddaniu związku o wzorze:
    w którym R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową;
    L oznacza grupę opuszczającą; zaś inne symbole oznac^^iyjąjak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jego soli, po przekształceniu w związek sulfoniowy przy użyciu związku chlorku sulfonylu w temperaturze od -78°C do 150°C lub w pochodną fluorowcową stosując czynnik fluorowcujący w temperaturze od 0°C do 200°C, do reakcji zamknięcia pierścienia w obecności zasady w temperaturze od 0°C do 200°C.
  32. 32. Związek pośredni o wzorze:
    w którym symbole oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól.
  33. 33. Związek według zastrz. 32, którym jest (E)-2-(1,6,7,8-tetrahy<dro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylideno etyloamina lub jej sól.
    188 093
  34. 34. Związek pośredni o wzorze:
    w którym Xa oznacza CHR4a, NR4a, O lub S, gdzie R4a oznacza (i) atom wodoru, lub (ii) grupę Cu ęlki1ow<k l^upę C2-ó alkenylową, grapę Cu alkinylową. grupę C:uęyklo6lkilową lub grupę Cć-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C- alkilową, grupę C- alkoksylową, grupę aminową, grupę monoCi-6 alkiloaminową, grupę di-Cu alkiloaminową, grupę karboksylową grupę Cu alkilokarbonylową, grupę Cu alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-Cu alkilokarbamoilową, grupę di-Cu, alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylowćą grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę Cu alkilokarbonyloaminową;
    Ya oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy Xa oznacza NH, to Ya oznacza CH lub N; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól.
  35. 35. Związek według zastrz. 34, w którym jest eo(1,6,7,8-tetrahydro-2Hoindeąo[5,4-b]furaąo ^-ylo^tyloamina lub jej sól.
  36. 36. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1.
  37. 37. Kompozycja według zastrz. 36, znamienna tym, że ma powinowactwo wiązania do receptora melatoniny.
  38. 38. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący rytm około dobowy.
  39. 39. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący rytm snu i czuwania.
  40. 40. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący zespół nagłej zmiany strefy czasu.
  41. 41. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik leczniczy zaburzeń snu.
  42. 42. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z działaniem melatoniny u ssaków.
    Zakres techniczny
PL97328726A 1996-03-08 1997-03-05 Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie PL188093B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5149196 1996-03-08
JP18366796 1996-07-12
JP2918597 1997-02-13
PCT/JP1997/000677 WO1997032871A1 (en) 1996-03-08 1997-03-05 Tricyclic compounds, their production and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328726A1 PL328726A1 (en) 1999-02-15
PL188093B1 true PL188093B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=27286462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328726A PL188093B1 (pl) 1996-03-08 1997-03-05 Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218429B1 (pl)
EP (2) EP0885210B2 (pl)
JP (1) JP4358917B2 (pl)
KR (1) KR100494214B1 (pl)
CN (3) CN1900067A (pl)
AT (1) ATE219071T1 (pl)
CA (1) CA2241666C (pl)
CZ (1) CZ291626B6 (pl)
DE (1) DE69713294T3 (pl)
DK (1) DK0885210T5 (pl)
ES (1) ES2175350T5 (pl)
HK (1) HK1087112A1 (pl)
HU (1) HU224220B1 (pl)
NO (1) NO322205B1 (pl)
NZ (1) NZ330656A (pl)
PL (1) PL188093B1 (pl)
PT (1) PT885210E (pl)
SK (1) SK283970B6 (pl)
TW (1) TW562803B (pl)
WO (1) WO1997032871A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2773798B1 (fr) * 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
US7008940B1 (en) 1999-08-20 2006-03-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparing thereof and agents
EP1214944B1 (en) 1999-08-20 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composition for PERCUTANEOUS ABSORPTION with a compound having a melatonin receptor agonist activity
JP4632499B2 (ja) * 1999-08-26 2011-02-16 武田薬品工業株式会社 鼻粘膜付着マトリックス
PL201229B1 (pl) * 1999-09-08 2009-03-31 Aventis Cropscience Uk Ltd Sposób zmniejszania fitotoksyczności
CA2428817C (en) * 2000-11-17 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Copolyvidone-containing preparation
WO2002040053A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant du talc/ du sulfate de baryum
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
TW200626137A (en) * 2004-12-13 2006-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
TWI391132B (zh) * 2005-04-04 2013-04-01 Takeda Pharmaceutical 憂鬱症或焦慮症用預防或治療劑
RU2420278C2 (ru) * 2005-06-22 2011-06-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Таблетка, содержащая труднорастворимый активный ингредиент
JP5017268B2 (ja) 2005-07-29 2012-09-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 覚醒を改善する方法
AU2007228087A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for prevention/treatment of irritable bowel syndrome
AR061478A1 (es) 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
JP5227806B2 (ja) * 2006-12-08 2013-07-03 武田薬品工業株式会社 三環性化合物およびその医薬用途
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
CA2674045A1 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
US20080242877A1 (en) * 2007-02-26 2008-10-02 Vinod Kumar Kansal Intermediates and processes for the synthesis of Ramelteon
WO2008136382A1 (ja) 2007-04-26 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 二環性化合物およびその医薬用途
EP2069320A2 (en) 2007-05-31 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2009060318A2 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.
US7470814B1 (en) * 2007-10-31 2008-12-30 Ferrer Internacional, S.A. Process for the preparation of substituted 7-allyl-6-hydroxy-indanes
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
JP5588177B2 (ja) * 2008-01-31 2014-09-10 武田薬品工業株式会社 注意欠陥・多動性障害の予防または治療剤
US8809392B2 (en) 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
MX2010010236A (es) 2008-03-28 2010-10-20 Ecolab Inc Acidos sulfoperoxicarboxilicos, su preparacion y metodos de uso como agentes blanqueadores y antimicrobianos.
US8871807B2 (en) 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
EP2350088A1 (en) * 2008-07-30 2011-08-03 Ferrer Internacional, S.A. 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
US20100152468A1 (en) * 2008-10-16 2010-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
BRPI0914068A2 (pt) * 2008-11-14 2015-10-13 Watson Pharma Private Ltd processo de resolução de n-[2-(1,6,7,8-tetra-hidro-2h-indeno[5, 4- b]furano-8-il)]etilamina e ramelteon
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US20120071673A1 (en) 2009-02-12 2012-03-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
EP2406242B1 (en) * 2009-03-10 2013-06-05 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of ramelteon
EP2243775A1 (en) 2009-04-07 2010-10-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanone as intermediate in the preparation of ramelteon
EP2483258A1 (en) 2009-09-29 2012-08-08 Lonza Ltd. Process for preparing 1,2,6,7-tetrahydro-8h-indeno[5,4-b]furan-8-one
WO2012035303A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN102321056B (zh) * 2011-07-29 2014-05-14 宁波人健药业集团股份有限公司 一种合成雷美替胺的方法
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
US9321664B2 (en) 2011-12-20 2016-04-26 Ecolab Usa Inc. Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof
CN106396037B (zh) 2012-03-30 2019-10-15 艺康美国股份有限公司 过乙酸/过氧化氢和过氧化物还原剂用于处理钻井液、压裂液、回流水和排放水的用途
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
EP2884275A4 (en) 2012-07-10 2016-04-13 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF STRESS-RELATED HARNINE CONTINENCE OR MIXED INCONTINENCE AND METHOD FOR SCREENING COMPOUNDS FOR INTRODUCTION TO THIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN103724357B (zh) * 2012-10-11 2016-06-08 中国药科大学 一种3,4-二氢吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
US8822719B1 (en) 2013-03-05 2014-09-02 Ecolab Usa Inc. Peroxycarboxylic acid compositions suitable for inline optical or conductivity monitoring
US20140256811A1 (en) 2013-03-05 2014-09-11 Ecolab Usa Inc. Efficient stabilizer in controlling self accelerated decomposition temperature of peroxycarboxylic acid compositions with mineral acids
US10165774B2 (en) 2013-03-05 2019-01-01 Ecolab Usa Inc. Defoamer useful in a peracid composition with anionic surfactants
CA2934825A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Shunichiro Matsumoto Indole compound
WO2017119456A1 (ja) 2016-01-08 2017-07-13 武田薬品工業株式会社 せん妄の予防または治療剤
CA3010804A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder
CN110776485B (zh) * 2019-11-22 2022-09-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种雷美替胺杂质的制备方法
WO2023059546A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Psilosterics, Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) † 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1212691A (zh) 1999-03-31
DK0885210T4 (da) 2008-09-08
ES2175350T3 (es) 2002-11-16
DE69713294T3 (de) 2009-01-15
KR100494214B1 (ko) 2005-11-25
PT885210E (pt) 2002-09-30
ES2175350T5 (es) 2008-12-16
CN100441574C (zh) 2008-12-10
SK283970B6 (sk) 2004-06-08
TW562803B (en) 2003-11-21
WO1997032871A1 (en) 1997-09-12
HUP9900616A2 (hu) 1999-06-28
EP0885210A1 (en) 1998-12-23
EP0885210B1 (en) 2002-06-12
CA2241666A1 (en) 1997-09-12
KR19990087628A (ko) 1999-12-27
JP4358917B2 (ja) 2009-11-04
CZ277598A3 (cs) 1998-12-16
NO322205B1 (no) 2006-08-28
PL328726A1 (en) 1999-02-15
ATE219071T1 (de) 2002-06-15
HK1087112A1 (en) 2006-10-06
CN100443480C (zh) 2008-12-17
DE69713294D1 (de) 2002-07-18
CA2241666C (en) 2007-11-06
CN1727339A (zh) 2006-02-01
JPH11152281A (ja) 1999-06-08
EP1550655A1 (en) 2005-07-06
NO983970L (no) 1998-08-28
DE69713294T2 (de) 2003-02-13
CZ291626B6 (cs) 2003-04-16
AU706610B2 (en) 1999-06-17
CN1900067A (zh) 2007-01-24
EP0885210B2 (en) 2008-06-18
AU2231897A (en) 1997-09-22
DK0885210T5 (da) 2008-10-13
HU224220B1 (hu) 2005-06-28
NO983970D0 (no) 1998-08-28
NZ330656A (en) 1999-06-29
SK115098A3 (en) 1999-03-12
DK0885210T3 (da) 2002-10-07
US6218429B1 (en) 2001-04-17
HUP9900616A3 (en) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188093B1 (pl) Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie
US6034239A (en) Tricyclic compounds, their production and use
NZ245518A (en) 2-(hetero)cyclyloxymethyl-3-oxo-benzothiazole-1,1-dioxide derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
JP2884153B2 (ja) 三環性化合物、その製造法および剤
EP0781271B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
EP0848699B1 (en) Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
EP1199304A1 (en) Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders
AU706610C (en) Tricyclic compounds, their production and use
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JPH11140073A (ja) 光学活性アミン誘導体の製造法
GB2085008A (en) 1,5-bis-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
JPH0517441A (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
JP3868034B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JP2000044572A (ja) 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物
JP2006117699A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JPH10218848A (ja) 光学活性アミン誘導体の製造法