KR19990087628A - 삼환 화합물, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

삼환 화합물, 그의 제조방법 및 용도

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KR19990087628A KR1019980707080A KR19980707080A KR19990087628A KR 19990087628 A KR19990087628 A KR 19990087628A KR 1019980707080 A KR1019980707080 A KR 1019980707080A KR 19980707080 A KR19980707080 A KR 19980707080A KR 19990087628 A KR19990087628 A KR 19990087628A
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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 염, 그의 제조 방법, 제조 중간체, 그것을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다 :
[화학식 I]
[식 중에서, R1은 임의 치환된 탄화수소기, 아미노기 또는 복소환기를 나타내고 ; R2는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내며 ; R3은 H 또는 임의 치환된 탄화수소기 또는 복소환기를 나타내고 ; X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (식 중, R4는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄)를 나타내며 ; Y 는 C, CH 또는 N 을 나타내고 ; 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리를 나타내고 ; 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내며 ; m 은 1 내지 4 를 나타낸다].

Description

삼환 화합물, 그의 제조방법 및 용도
주로 송과선에서 합성되고, 분비되는 호르몬인 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민) 은 어두운 환경에서 증가하고, 밝은 환경에서 감소한다. 멜라토닌은 염색 세포 및 여성 생신선에 대해 억제적으로 작용하고, 광주기적 코드의 투과에 관여하면서 생리학적 시계의 동시성 요소로서 작용한다. 그러므로, 멜라토닌은 멜라토닌 활성과 관련된 질병, 예컨대 복제 및 내분비 장애, 수면-각성 리듬 장애, 제트-래그 증후군 및 노화 관련의 각종 장애 등의 치료에 사용되는 것으로 기대된다.
최근, 멜라토닌 생산은 신체의 노화 시계를 재설정할 수 있음이 보고되었다 [참조 : Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 719, pp. 456 - 460(1994)]. 그러나 이전에 보고된 바대로, 멜라토닌은 대사 효소에 의해 생체 내에서 쉽게 물질 대사된다 [참조 : Clinical Examinations, Vol. 38, No. 11, pp. 282 - 284 (1994)]. 그러므로, 멜라토닌은 약제학적 물질로서 적합하다고 말할 수 없다.
하기와 같은 각종 멜라토닌 작용물질 및 길항물질이 공지되어 있다 :
(1) EP-A-578620 에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
X = H, Y = Br, R = Me
X = H, Y = I, R = Me
X = Cl, Y = H, R = Me
X = H, Y = CH3, R = 시클로프로필.
(2) US-411675 (출원번호)에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
(3) EP-A-447285 에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
(4) FR-014630 (출원번호)에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
(5) EP-A-591057 에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
(6) EP-A-527687 에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
X = S, O, Y = CH
X = O, NH Y = N
(7) EP-A-506539 에는 다음 화합물이 공개되어 있다 :
환상 에테르 부분을 갖는 삼환 이상의 다환 화합물, 예컨대 하기와 같은 것들이 공지되어 있다.
(1) 하기 화합물이 [Tetrahedron Lett., Vol. 36, p. 7019 (1995)] 에 공개되어 있다 :
(2) 하기 화합물이 [J. Med. Chem., Vol. 35, p. 3625 (1992)] 에 공개되어 있다.
(3) 하기 화합물이 [Tetrahedron, Vol. 48, p.1039 (1992)] 에 공개되어 있다 :
(4) 하기 화합물이 [Tetrahedron Lett., Vol. 32, p. 3345 (1991)] 에 공개되어 있다 :
(5) 하기 화합물이 [Bioorg. Chem., Vol. 18, p. 291 (1990)] 에 공개되어 있다 :
(6) 하기 화합물이 [J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem., Vol. 278, p. 249 (1990)] 에 공개되어 있다 :
그러나, 이 화합물들과 멜라토닌 수용체 간의 관계에 관한 보고는 나타나 있지 않다.
멜라토닌 수용체에 대한 친화성을 갖는 삼환 화합물로서, 하기의 화합물들 이 공지되어 있다.
[식 중에서, R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고 ; R2는 -CR3R4(CH2)pNR5COR6(식 중에서, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각기 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, R6은 C1-6알킬기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타냄)를 나타내고 ; n 은 2 내지 4 의 정수를 나타내고 ; p 는 1 내지 4 의 정수를 나타낸다 (WO-A-9517405)],
및 하기 화합물 :
[식 중에서, R1은 -CR3R4(CH2)pNR5COR6(식 중에서, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각기 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고 ; R6은 C1-6알킬기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타냄) ; R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기, OR7또는 CO2R7(식 중에서, R7은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, 단 q 가 2 일 경우, 각 R2는 동일하거나 상이하고, 각기 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, OR7또는 CO2R7를 나타내며 ; n 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고 ; p 는 1 내지 4 의 정수를 나타내며 ; 또한, q 는 1 또는 2 이다 (WO-A-9529173)].
멜라토닌 구조와 상이한 구조를 가지고, 멜라토닌 수용체에 대한 우수한 결합 친화성, 우수한 대사 안정성을 갖는 멜라토닌 작용물질은 멜라토닌 보다 약제학적 치료로서 더욱 효과적인 것으로 기대되어지고 있다.
현재, 멜라토닌 수용체에 대한 활성과 대사 안정성 및 뇌 간 이동성에 있어 매우 만족할만한 화합물은 알려져 있지 않다. 그러므로, 그것들의 화학적 구조에 있어 상기 공지 화합물과 상이하고, 멜라토닌 수용체에 대한 작용 또는 길항 활성이 우수하며, 따라서 약제학적 제제와 같은 약제에 사용하기에 매우 만족스러운 화합물의 개발이 절실히 요망된다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 화학식의 기본 골격 부분의 Y 에 R1-CO-아미노-C1-4알킬렌기(R1은 이후에 정의된 것과 동일한 의미임)를 가짐을 특징으로 하고,
[식 중, 모두 기호는 이후 정의된 것과 동일한 의미임]
하기 화학식 :
[식 중에서, R1은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타내고 ;
R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내며 ;
R3은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타내고 ;
X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (식 중, R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄)를 나타내며 ;
Y 는 C, CH 또는 N 을 나타내고 (단, X 가 CH2일 때, Y 는 C 또는 CH 임) ;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 ;
고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 산소 함유의 복소환 고리를 나타내고 ;
고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내며 ; 또한,
m 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다]
로 표시되는 신규 화합물 또는 그것의 염 (이후, 이를 화합물(I) 이라 칭함)에 관한 것으로, 이는 멜라토닌 작용물질로서 멜라토닌 수용체에 대한 기대되지 않았던 우수한 결합 친화성을 가져, 약제학적 제제와 같은 약제에 사용하기에 흡족하다.
본 발명은 멜라토닌 수용체에 대한 우수한 결합 친화성을 갖는 삼환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은
(1) 화합물 (I),
(2) 상기 (1) 의 화합물에 있어서,
R1이 (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기,
(ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C6-14아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개에 치환체로 치환가능한 아미노기, 또는
(iii) 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C7-11아르알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C7-11아르알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, 임의 할로겐화된 C1-4알킬, 옥소, 아미디노, 이미노, 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, C1-3알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 술포, 술피노, 포스포노, 술파모일, 모노-C1-6알킬술파모일, 디-C1-6알킬술파모일, C1-6알킬티오, C6-10아릴티오, C1-6알킬술피닐, C6-10아릴술피닐, C1-6알킬술포닐 및 C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소 원자이외에, 질소소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 복소환기이고 ;
R2는 (i) 수소 원자 또는 (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기이며 ;
R3은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, 또는 (iii) 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C7-11아르알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, C7-11아르알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, 임의 할로겐화된 C1-4알킬, 옥소, 아미디노, 이미노, 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, C1-3알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 술포, 술피노, 포스포노, 술파모일, 모노-C1-6알킬술파모일, 디-C1-6알킬술파모일, C1-6알킬티오, C6-10아릴티오, C1-6알킬술피닐, C6-10아릴술피닐, C1-6알킬술포닐 및 C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 복소환기이고 ;
R4는 (i) 수소원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기이고 ;
고리 A 는 (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, (ii) 할로겐, (iii) C1-6알콕시, (iv) C6-10아릴옥시, (v) 포르밀, (vi) C1-6알킬-카르보닐, (vii) C6-10아릴-카르보닐, (viii) 포르밀옥시, (ix) C1-6알킬-카르보닐옥시, (x) C6-10아릴-카르보닐옥시, (xi) 카르복실, (xii) C1-6알콕시-카르보닐, (xiii) C7-11아르알킬옥시-카르보닐, (xiv) 카르바모일, (xv) 임의 할로겐화된 C1-4알킬, (xvi) 옥소, (xvii) 아미디노, (xviii) 이미노, (xix) 아미노, (xx) 모노-C1-4알킬아미노, (xxi) 디-C1-4알킬아미노, (xxii) 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, (xxiii) C1-3알킬렌디옥시, (xxiv) 히드록시, (xxv) 니트로, (xxvi) 시아노, (xxvii) 메르캅토, (xxviii) 술포, (xxix) 술피노, (xxx)포스포노, (xxxi) 술파모일, (xxxii) 모노-C1-6알킬술파모일, (xxxiii) 디-C1-6알킬술파모일, (xxxiv) C1-6알킬티오, (xxxv) C6-10아릴티오, (xxxvi) C1-6알킬술피닐, (xxxvii) C6-10아릴술피닐, (xxxviii) C1-6알킬술포닐 및 (xxxix) C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 복소환기이며 ;
고리 B 는 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, 또는 (iii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환가능한 아미노기, (iv) C1-6알카노일아미노기, (v) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알콕시기, 또는 (vi) C1-3알킬렌디옥시기인 화합물,
(3) 상기 (1) 의 화합물에 있어서,
가
또는인 화합물
[식 중에서, R4' 은 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다]
(4) 상기 화학식 I 의 화합물에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 :
[식 중에서, 고리 A' 은 임의 치환된, 산소 함유의 복소환기이고 ;
n 은 0 내지 2 의 정수이며 ;
및는 상호 동일하거나 상이하며, 각기 단일 결합 또는 이중 결합이고 ;
다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다],
(5) 상기 화학식 1 의 화합물에 있어서, R1이 (i) 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) 임의 치환된 C3-6시클로알킬기, (iii) 임의 치환된 C2-6알케닐기, (iv) 임의 치환된 C6-14아릴기, (v) 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (vi) 임의 치환된 C6-14아릴아미노기, 또는 (vii) 임의 치환된 5- 또는 6-원 질소 함유의 복소환기인 화합물,
(6) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R1이 임의 할로겐화된 C1-6알킬기인 화합물,
(7) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R2가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기인 화합물,
(8) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물,
(9) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R3이 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기인 화합물,
(10) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물,
(11) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, R4가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기인 화합물,
(12) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, X 가 CHR4인 화합물,
(13) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, X 가 CHR4이고,가 단일 결합인 화합물,
(14) 상기 (13) 의 화합물에 있어서, X 가 CH2인 화합물,
(15) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, X 가 NR4인 화합물,
(16) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, Y 가 C 또는 CH 인 화합물,
(17) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, Y 가 CH 인 화합물,
(18) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, m 이 2 인 화합물,
(19) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, 고리 A 가 테트라히드로푸란 고리인 화합물,
(20) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, 고리 A 가 치환되지 않은 화합물,
(21) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, 고리 B 가 치환되지 않은 화합물,
(22) 상기 (4) 의 화합물에 있어서, n 이 0 또는 1 인 화합물,
(23) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 :
[식 중에서, R1b가 C1-6알킬기이고,
X' 가 CH2, NH 또는 NCHO 이며,
가 단일 결합 또는 이중 결합이고,
R3a이 수소 원자 또는 페닐이며,
Ea는 CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH 또는 CH2NH 이고,
na는 0 또는 1 이며,
고리 A" 는 5- 또는 6-원 산소 함유의 복소환 고리로서 히드록시기에 의해 임의 치환가능한 1 또는 2 개의 C1-6알킬기로 치환가능하며, 고리 B' 는 할로겐에 의해 치환가능한 벤젠 고리이다],
(24) 상기 (23) 의 화합물에 있어서,가 단일 결합이고, X'가 NH 인 화합물,
(25) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4,-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물,
(26) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물,
(27) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드인 화합물인 화합물,
(28) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물,
(29) 상기 (1) 의 화합물에 있어서, N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드인 화합물,
(30) 하기 화학식 (i) :
[식 중, 모든 기호는 상기 (1) 에서와 동일하다],
또는 (ii) :
[식 중, 모든 기호는 상기 (1) 에서와 동일함]
의 화학식의 화합물, 또는 그의 염을 화학식 R1COOH (식 중, R1은 상기 정의와 동일함) 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요하다면 수득된 화합물을 환원 및/또는 알킬화함으로 이루어지는 상기 (1) 의 화합물의 제조 방법,
(31) 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 고리화하고, 필요하다면 수득된 화합물을 환원시킴으로 이루어지는 상기 (4) 의 화합물의 제조 방법 :
[식 중에서, R5은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기 또는 임의 치환된 아미노기이며 ; L 은 이탈기를 나타내고 ; 다른 기호들은 상기 정의와 동일하다]
(32) 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, 기호들은 상기 정의와 동일하다]
(33) 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염 :
[식 중에서, Xa는 CHR4a, NR4a, 0 또는 S 이며, 거기에서 R4a은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고 ; Ya는 C, CH 또는 N 을 나타내며, 단, Xa가 NH 일 때, Ya는 CH 또는 N 이고 ; 다른 기호들은 상기 정의와 동일하다],
(34) 상기 (1) 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물,
(35) 상기 (34) 의 조성물에 있어서, 멜라토닌 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는 조성물,
(36) 상기 (35) 의 조성물에 있어서, 24 시간 리듬의 조절제인 조성물,
(37) 상기 (35) 의 조성물에 있어서, 수면-각성 리듬의 조절제인 조성물,
(38) 상기 (35) 의 조성물에 있어서, 시간대 변화 신드롬의 조절제인 조성물, 및
(39) 상기 (35) 의 조성물에 있어서, 수면 장애의 치료제인 조성물.
여기에서 일컬어지는 "임의 치환된 탄화수소기"에서의 "탄화수소기"에는 예를 들어, 지방족 탄화수소기, 단일환 포화 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 등이 포함되고, 이는 바람직하게 1 내지 16 의 탄소수를 가진다. 상세하게는, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 등이 포함된다.
"알킬기"는 예를 들어, 바람직하게 저급 알킬기이고, 일반적으로 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"알케닐기" 은 예를 들어, 바람직하게 저급 알케닐기, 일반적으로는 C2-6알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등을 포함한다.
"알키닐기" 는 예를 들어, 바람직하게 저급 알케닐기, 일반적으로는 C2-6알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐 등을 포함한다.
"시클로알킬기" 는 예를 들어, 바람직하게 저급 시클로알킬기, 일반적으로는 C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"아릴기" 는 바람직하게 C6-14아릴기이고, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐일, 2-안트릴 등을 포함한다. 이 중에서, 페닐을 일반적으로 사용한다.
"임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소" 에 대한 치환체는 예를 들어 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 임의 할로겐화된 저급 알킬기 (예 : 임의 할로겐화된 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플로오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등), 저급 알콕시기 (예 : C1-6알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예 : 모노-C1-6알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-저급 알킬아미노기 (예 : 디-C1-6저급 알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기 (예 : C1-6알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예 : C1-6알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등), 카르바모일기, 모노-저급 알킬카르바모일기 (예 : 모노-C1-6알킬카르바모일기, 예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등), 디-저급 알킬카르바모일기 (예 : 디-C1-6알킬-카르바모일기, 예컨대 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등), 아릴카르바모일기 (예 : C6-10아릴-카르바모일기, 예컨대 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등), 아릴기 (C6-10아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸 등), 아릴옥시기 (예 : C6-10아릴옥시기, 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시 등), 임의 할로겐화된 저급 알킬카르보닐아민노기 (예 : 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노기, 예컨대 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등), 옥소기 등을 포함한다. "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 는 기 중 치환가능한 임의의 위치에 상기 치환체들 중 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 수가 2 개 이상일 경우, 각 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
여기에서 일컬어지는 "임의 치환된 복소환기" 의 "복소환기" 는 예를 들어 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원), 단일환 내지 삼환 (바람직하게는 단일환 또는 이환) 복소환기로서, 각기 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개 )의 헤테로 원자를 가진다. 상세하게는, 그것은 예를 들어 탄소 원자에 부가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 복소환기, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, l-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴 ; 탄소 원자에 부가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 6-원 복소환기, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥시도-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3- 또는 4-피리다지닐 ; 탄소 원자에 부가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 이환 또는 삼환 축합 복소환기 (바람직하게는 상기 언급한 5-원 또는 6-원 복소환기와 탄소 원자에 부가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 1개 또는 2개의 5-원 또는 6-원 고리기를 축합하여 형성된 기), 예컨대 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 귀나졸리닐, 퀴녹사리닐, 인돌리디닐, 퀴놀리디닐, 1,8-나프티리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 크로마닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다. 물론, 바람직한 것은 탄소 원자에 부가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 내지 7-원 (바람직하게는 5-원 또는 6-원) 복소환기이다.
"임의 치환된 복소환기" 의 "복소환기" 에 대한 치환체에는, 예컨대 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 등), 시클로알킬기 (예 : C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 저급 알키닐기 (예 : C2-6알키닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길 등), 저급 알케닐기 (예 : C2-6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등), 아르알킬기 (예 : C7-11아르알킬기, 예컨대 벤질, α-메틸벤질, 페네틸 등 ), 아릴기 (예 : C6-10아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐), 저급 알콕시기 (예 : C1-6알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), 아릴옥시기 (예 : C6-10아릴옥시기, 예컨대 페녹시 등), 저급 알카노일기 (예 : 포르밀, C1-6알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), 아릴카르보닐기 (예 : C6-10아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일, 나프토일 등), 저급 알카노일옥시기 (예 : 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등), 아릴카르보닐옥시기 (예 : C6-10아릴카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시, 나프토일옥시 등), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예 : C1-6알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예 : C7-11아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일기, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예 : 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4알킬기, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예 : 모노-C1-4알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-저급 알킬아미노기 (예 : 디-C1-4알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 등), 탄소 원자들 및 하나의 질소 원자에 부가하여 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의 함유하는 3- 내지 6-원 고리 아미노기 (예 : 3- 내지 6-원 고리 아미노기, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등), 알킬렌디옥시기 (예 : C1-3알킬렌디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노알킬술파모일기 (예 : 모노-C1-6알킬술파모일기, 예컨대 N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등), 디-알킬술파모일기 (예 : 디-C1-6알킬술파모일기, 예컨대 N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등), 알킬티오기 (예 : C1-6알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), 아릴티오기 (예 : C6-10아릴티오기, 예컨대 페닐티오, 나프틸티오 등), 저급 알킬술피닐기 (예 : C1-6알킬술피닐기, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등), 아릴술피닐기 (예 : C6-10아릴술피닐기, 예컨대 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등), 저급 알킬술포닐기 (예 : C1-6알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등), 아릴술포닐기 (예 : C6-10아릴술포닐기, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등) 등이 포함된다.
"임의 치환된 복소환기" 의 "복소환기" 는 기의 임의의 치환가능한 위치에 상기의 것들 중에서 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 기가 2 개 이상의 치환체를 가질 경우, 이 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다.
여기에서의 "임의 치환된 아미노기" 에는 한 개 또는 두 개의 치환체를 각기 임의로 갖는 아미노기, 예컨대 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 가 포함된다. 상기 "아미노기" 에 대한 바람직한 치환체에는, 예컨대 임의 치환된 C1-6알킬기 또는 임의 치환된 C6-10아릴기가 포함된다. "C1-6알킬기" 또는 "C6-10아릴기" 가 임의로 가질 수 있는 치환체는, 예컨대 상기 "탄화수소기"가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일하다.
여기에서의 "임의 치환된 저급 알킬기" 의 "저급 알킬기" 에는, 예컨대 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 저급 알킬기는 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일한 것과 같은 1 내지 3 개의 치환체들을 임의로 가질 수 있다.
여기에서의 "임의 치환된 저급 알콕시기" 의 "저급 알콕시기" 에는, 예를 들어 C1-6알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. 저급 알콕시기는 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일한 것과 같은 1 내지 3 개의 치환체들을 임의로 가질 수 있다.
여기에서의 "임의 치환된 벤젠 고리" 에는, 예를 들어 고리 내에 임의의 치환가능한 위치에 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기, 아미도기 (예 : C1-3아실아미노기, 예컨대 포름아미도, 아세트아미도 등), 임의 치환된 저급 알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기 (예 : C1-3알킬렌디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등)로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환체를 임의적으로 가질 수 있는 벤젠 고리가 포함된다.
이 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 저급 아미노기" 및 "임의 치환된 저급 알콕시기" 로는, 상기 상세히 기재된 것들과 동일한 것들을 들 수 있다. 이 "탄화수소기", "아미노기" 및 "저급 알콕시기"가 각기 두 개 이상의 치환체들을 가질 경우, 이 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의 치환된 벤젠 고리" 는 바람직하게 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소 등), C1-6알킬기 (예 : 메틸, 에틸 등) 및 모노-C1-6알킬아미노기로부터 선택되는 한 개 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리이다.
상기 식에서, R1은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타낸다.
R1으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 는 바람직하게 예를 들어, 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), 알케닐기 (예 : C2-6알케닐기, 예컨대 비닐 등), 알키닐기 (예 : C2-6알키닐기, 예컨대 에티닐), 시클로알킬기 (예 : C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 또는 아릴기 (예 : C6-14아릴기, 예컨대 페닐 등), 특히 바람직하게는 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸 등) 또는 시클로알킬기 (예 : C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필 등)이다. 이 "알킬기", "알케닐기", "알키닐기", "시클로알킬기" 및 "아릴기" 는 각기 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체들, 예컨대 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일한 것들, 바람직하게는 할로겐 원자, 예컨대 불소를 가질 수 있다.
R1로 표시되는 "임의 치환된 아미노기"를 위한 바람직한 치환체들은 예를 들어 임의 치환된 저급 알킬기 및 임의 치환된 아릴기로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 저급 알킬기의 하나의 치환체이다. "저급 알킬기" 에는 예를 들어 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. "저급 알킬기" 는 예컨대 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일한 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가질 수 있다. "아릴기" 에는, 예컨대 C6-10아릴기, 예컨대 페닐 등이 포함된다. "아릴기" 는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 예컨대 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들과 동일한 것들, 바람직하게 예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 불소 및 염소, C1-6알콕시기, 예컨대 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 것들을 임의로 가질 수 있다. "임의 치환된 아미노기" 에는 예를 들어, 1 내지 3 개의 저급 알콕시기 (예 : C1-4알콕시기, 예컨대 메톡시 등)로 치환된 페닐아미노기 또는, 하나의 저급 알킬기 (예 : C1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등)에 의해 치환된 모노알킬아미노기가 포함된다.
R1으로 표시되는, "임의 치환된 복소환기" 의 "복소환기" 는 예를 들어, 바람직하게 탄소 원자에 부가적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 복소환기이다. 구체적으로, 그것에는 예를 들어, l-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴 및 3-이속사졸릴이 포함된다. 특히 바람직하게, 그것은 6-원 질소 함유의 복소환기 (예 : 피리딜 등) 이다.
R1으로 표시되는, "임의 치환된 복소환기"를 위한 바람직한 치환체에는, 예를 들어 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소 등), C1-6알킬기 (예 : 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예 : 메톡시, 에톡시 등) 및 아르알킬옥시카르보닐기 (예 : C7-12아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등) 이 포함된다.
R1은 예를 들어, 바람직하게 (i) 임의 치환된 저급 알킬기, (ii) 임의 치환된 저급 시클로알킬기, (iii) 임의 치환된 저급 알케닐기, (iv) 임의 치환된 아릴기, (v) 임의 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, (vi) 임의 치환된 아릴아미노기 또는 (vii) 임의 치환된 5- 또는 6-원 질소 함유의 복소환기이다.
"저급 알킬기" 는 바람직하게 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이다. "저급 시클로알킬기" 는 바람직하게 C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. "저급 알케닐기" 는 바람직하게 C2-6알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐 및 부테닐이다. "아릴기" 는 바람직하게 C6-10아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이다. "저급 알킬아미노기" 는 바람직하게 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노이다. "아릴아미노기" 는 바람직하게 C6-10아릴아미노기, 예컨대 페닐아미노이다. "5- 또는 6-원 질소 함유의 복소환기" 는 예를 들어, 바람직하게 2-, 3 또는 4-피리딜 등이다. 이 기들은 각기 1 내지 5 개의 치환체, 예컨대 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들을 임의로 가질 수 있다.
보다 바람직하게는, R1은 (i) 할로겐 원자 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) C3-6시클로알킬기, (iii) C2-6알케닐기, (iv) C1-6알콕시기, 니트로기, 할로게노-C1-6알킬-카르보닐아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 임의 치환되는 C6-10아릴기, (v) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (vi) 1 내지 3 개의 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C6-10아릴아미노기, 또는 (vii) 1 또는 2 개의 C7-11아르알킬옥시카르보닐기로 임의 치환된 6-원 질소 함유의 복소환기이다. 더욱 바람직하게는, R1은 임의 할로겐화된 C1-6알킬기 (예 : 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등), C3-6시클로알킬기 (예 : 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 또는 모노-C1-6알킬아미노기 (예 : 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노 등)이다. 그중에서, R1은 바람직하게 임의 할로겐화된 C1-6알킬기 또는 모노-C1-6알킬아미노기, 특히 임의 할로겐화된 C1-6알킬, 구체적으로 C1-3알킬기 (예 : 메틸, 에틸, 프로필 등) 이다.
상기 식들에서, R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이다.
R2는 바람직하게 수소 원자 또는 임의 치환된 저급 C1-6알킬기, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 식들 중에서, R3는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타낸다.
R3으로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 는 바람직하게 예를 들어, 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), 알케닐기 (예 : C2-6알케닐기, 예컨대 비닐 등), 알키닐기 (예 : C2-6알키닐기, 예컨대 에티닐 등), 시클로알킬기 (예 : C3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 또는 아릴기 (예 : C6-14아릴기, 예컨대 페닐 등 )이다. 그것은 더욱 바람직하게는 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸 등 ) 또는 아릴기 (예 : C6-14아릴기, 예컨대 페닐 등)이다. 이 "알킬기", "알케닐기", "알키닐기", "시클로알킬기" 및 "아릴기"는 각기 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것과 동일한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체 (예 : 할로겐 원자, 예컨대 불소 등)을 임의로 가질 수 있다.
R3로 표시되는 "임의 치환된 복소환기"의 "복소환기" 는 바람직하게 탄소 원자에 부가적으로, 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 복소환기이다. 상세하게 그것에는 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등이 포함된다. 더욱 바람직한 것은 6-원 질소 함유의 복소환기 (예 : 피리딜 등)이다.
R3으로 표시되는 "임의 치환된 복소환기"를 위한 바람직한 치환체에는, 예를 들어 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소 등), C1-6알킬기 (예 : 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예 : 메톡시, 에톡시 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예 : C7-12아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기 (예 : 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노기 (예 : di메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등이 포함된다.
R3은 예를 들어, 바람직하게 (i) 수소 원자, (ii) 임의 치환된 저급 알킬기, (iii) 임의 치환된 아릴기, (iv) 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 등, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 (i) 수소 원자, (ii) 저급 알킬기, (iii) 임의 치환된 C6-10아릴기, (iv) 임의 치환된 6-원 질소 함유의 복소환기이다.
상기 치환체들에는 예를 들어, 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기 등이 포함된다.
더욱 바람직하게는, R3은 바람직하게 수소 원자, 페닐기 및 2-, 3- 또는 4-피리딜기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 식들 중에서는 X 는 CHR4, NR4, 0 또는 S 이고, 여기에서 R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다.
Xa는 CHR4, NR4, 0 또는 S 를 나타내고, 여기에서 R4a는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다.
R4및 R4a는 각기 바람직하게 수소 원자 또는 임의 치환된 저급 (C1-6) 알킬기이다. 더욱 바람직한 것은 수소 원자이다.
X 는 바람직하게 CHR4(여기에서 R4는 상기 정의한 대로임), 0 또는 S 이다. 또는, X 가 바람직하게 CHR4또는 NR4이고, 여기에서 R4는 상기 정의한 대로이다.
Xa는 바람직하게 CHR4a또는 NR4a이고, 여기에서 R4a는 상기 정의한 대로이다.
상기 식들 중에서, Y 는 C, CH 또는 N을 나타낸다. Y 는 바람직하게 C 또는 CH 이다.
Ya는 C, CH 또는 N 이다. Ya는 바람직하게 C 또는 CH 이다.
상기 식들 중에서, 고리 또는 고리 A' 는 임의 치환된, 5- 내지 7-원 산소 함유의 복소환 고리를 나타낸다.
"5- 내지 7-원 산소 함유의 복소환기"에는 탄소 원자 및 산소 원자에 부가적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의적으로 갖는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 복소환 고리가 포함된다.
상기 언급한 복소환 고리는 바람직하게 하기 화학식으로 표시되는 고리이다 :
[식 중에서, E 는 (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH20, (iv) OCH2, (v) CH2S(O)q'(여기에서, q' 는 0 내지 2 의 정수임), (Vi) S(O)q'CH2(여기에서, q' 은 상기 정의와 동일함), (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, x) CH=N, (xi) N=CH 또는 (xii) CONH를 나타내고 ; n' 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다].
E 는 바람직하게 (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH20, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) CH=N 또는 (ix) N=CH 이고, 특히 바람직하게는 (i) CH2CH2또는 (ii) CH=CH 이다.
상세하게, 상기 고리에는, 예를 들어 5-원 산소 함유의 복소환 고리, 예컨대 2,3-디히드로푸란, 푸란, 1,3-디옥솔, 옥사졸린, 이속사졸, 1,2,3-옥사디아졸 및 옥사졸 및, 6-원 산소 함유의 복소환 고리, 예컨대 2H-3,4-디히드로피란, 2H-피란, 2,3-데히드로-1,4-디옥산 및 2,3-데히드로모르폴린이 포함된다.
더욱 바람직하게는 상기 고리는 하기 화학식으로 표시된다 :
[식 중에서, n 은 상기 정의한 대로이다].
상세하게, 2,3-디히드로푸란, 푸란, 2H-3,4-디히드로디히드로피란 및 2H-피란이 바람직하다.
고리 A 또는 고리 A' 이 임의적으로 가질 수 있는 치환체에는 예를 들어, 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 치환된 저급 알킬 (예 : C1-6알킬)기, 임의 치환된 시클로알킬 (예 : C3-6시클로알킬)기, 임의 치환된 저급 알키닐 (예 : C2-6알키닐)기, 임의 치환된 저급 알케닐 (예 : C2-6알케닐)기, 임의 치환된 아릴 (예 : C6-10아릴)기, 저급 알콕시기 (예 : C1-6알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), 아릴옥시기 (예 : C6-10아릴옥시기, 예컨대 페녹시 등), 저급 알카노일기 (예 : 포르밀, C1-6알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), 아릴카르보닐기 (예 : C6-10아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일, 나프틸 등), 저급 알카노일옥시기 (예 : 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등), 아릴카르보닐옥시기 (예 : C6-10아릴카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시, 나프토일옥시 등), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예 : C1-6알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 아르알킬옥시기 (예 : C7-11아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-저급 알킬기 (예 : 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4알킬기, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기 (예 : 모노-C1-4알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-저급 알킬-아미노기 (예 : 디-C1-4알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노 등), 탄소 원자들 및 하나의 질소 원자에 부가하여, 예컨대 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기 (예 : 3- 내지 6-원 시클릭 아미노기, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등), 알킬렌디옥시기 (예 : C1-3알킬렌디옥시기 예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노알킬술파모일기 (예 : 모노-C1-6알킬술파모일기, 예컨대 N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등), 디알킬술파모일기 (예 : 디-C1-6알킬술파모일기, 예컨대 N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등), 알킬티오기 (예 : C1-6알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), 아릴티오기 (예 : C6-10아릴티오기, 예컨대 페닐티오, 나프틸티오 등), 저급 알킬술피닐기 (예 : C1-6알킬술피닐기, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등), 아릴술피닐 기 (예 : C6-10아릴술피닐기, 예컨대 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등), 저급 알킬술포닐기 (예 : C1-6알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등), 아릴술포닐기 (예 : C6-10아릴술포닐기, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등) 등이 포함된다.
상기 "저급 알킬기", "저급 알케닐기", "저급 알키닐기", "저급 시클로알킬기" 및 "아릴기" 는 각기 "탄화수소기"가 임의로 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가질 수 있따.
고리 A 및 고리 A' 가 임의로 가질 수 있는 바람직한 치환체에는 예를 들어, 할로겐 원자, 임의 치환된 C1-6알킬기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 아미노기 및 옥소기가 포함된다. 여기에서 일컬어지는 이 "임의 치환된 C1-6알킬기", "임의 치환된 C1-6알콕시기" 및 "임의 치환된 아미노기"에서의 치환체로는 예를 들어, 상기 "탄화수소기"가 임의로 가질 수 있는 치환체들을 들 수 있다.
고리 A 및 고리 A' 는 이를 구성하는 탄소수에 따라, 임의의 치환가능한 위치에 상기 것들 중 선택되는 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다. 고리가 2 개 이상의 치환체를 가질 경우, 이 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 A 및 A' 는 예를 들어 다음과 같다 :
[식 중에서, n 은 상기 정의한 대로이고 ; R5는 수소 원자 또는, "고리 A 또는 고리 A' 를 위한 바람직한 치환체들" 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 나타낸다]. R5는 바람직하게 수소 원자 또는 1 또는 2 개의 임의 치환된 저급(C1-6) 알킬, 바람직하게는 수소로서, 이는 비치환 고리 A 및 비치환 고리 A'를 가리킨다.
상기 식들 중에서, 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타낸다.
고리 B 가 임의적으로 가질 수 있는 치환체들에는, 예를 들어 "임의 치환된 벤젠 고리"로서 상기 기술된 "치환체들" 이 포함된다. 그중에서, 고리 B 상의 치환체는 바람직하게 할로겐 원자, 임의 치환된 저급 (C1-6) 알킬기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 및 저급 (C1-6) 알킬기 (특히, 메틸) 이다. 여기에서 일컬어지는 "임의 치환된 저급 (C1-6) 알킬기"를 위한 치환체에 대해서는, 예를 들어 상기 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 것들이다.
고리 B 는 임의의 치환가능한 위치에 상기 것들 중에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환체를 가질 수 있다. 고리 B 가 2 개의 치환체를 가질 경우, 그것들은 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어, 고리 B 는 바람직하게
이다
[식 중에서, R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 저급 (C1-6) 알킬기 또는 임의 치환된 저급 (C1-6) 알콕시기를 나타낸다]. R6은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기 (특히, 메틸)이다. 더욱 바람직하게는 R6은 수소 원자이다.
상기 식들 중에서, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다. 바람직하게 m 은 1 내지 3 의 정수이다. 더욱 바람직하게는 2 또는 3 이다. 특히 2 가 바람직하다.
상기 식들 중에서, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다. 바람직하게, n 은 0 또는 1 의 정수이다. 특히 0 이 바람직하다.
의 예는
이다
[식 중에서, R4' 는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고, 다른 기호들은 상기 정의한 대로이다].
R4' 는 바람직하게 임의 치환된 저급 (C1-3) 알킬기이다.
의 바람직한 예는
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다]. 그것들 중에서, 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
더욱 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
보다 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다]. 특히 바람직한 것은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
의 바람직한 예들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
의 특히 바람직한 예들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
그것들 중에서 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
더욱 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
그것들 중에서, 보다 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
또한 그것들 중에서, 보다 더욱 바람직한 것들은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
특히 바람직한 것은
이다
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
본 발명의 화합물 (I) 의 예에는 하기 구조식들을 갖는 화합물들이 포함된다 :
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
화합물 (I) 의 바람직한 예들에는 예를 들어, 하기 구조식들의 화합물들이 포함된다 :
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다].
또한, 화합물 (I) 의 바람직한 예는 화학식 I 의 화합물이고, 식 중에서 ;
R1은 (i) 임의 치환된 저급 알킬기, (ii) 임의 치환된 저급 시클로알킬기, (iii) 임의 치환된 저급 알케닐기, (iv) 임의 치환된 아릴기, (v) 임의 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, (vi) 임의 치환된 아릴아미노기 또는 (vii) 임의 치환된 5- 또는 6-원 질소 함유의 복소환기이고 ;
R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 저급 (C1-6) 알킬기이며 ;
R3은 (i) 수소 원자, (ii) 임의 치환된 저급 알킬기 또는 (iii) 임의 치환된 아릴기이고 ;
X 는 CHR4또는 NR4(식 중, R4는 수소 원자 또는, 옥소기에 의해 임의 치환되는 저급 (C1-6) 알킬기임) 이며 ;
Y 는 C, CH 또는 N 이고, 단 X 가 CH2일 경우, Y 는 C 또는 CH 이며 ;
는 단일 결합 또는 이중 결합이고 ;
고리 A 는 임의 치환된, 5- 내지 7-원 산소 함유의 복소환 고리이며 ;
고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리이고 ;
m 은 1 또는 2 이다].
더욱 바람직한 것은 다음과 같은 화합물이다 :
R1이 (i) 할로겐 및 C1-6알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기, (ii) C3-6시클로알킬기, (iii) C2-6알케닐기, (iv) C1-6알콕시기, 니트로기, 할로게노-C1-6알킬카르보닐아미노기 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체의 의해 임의 치환된 C6-10아릴기, (v) 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (vi) 1 내지 3 개의 C1-6알콕시기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴아미노기, (vii) 1 또는 2 개의 C7-11아르알킬옥시-카르보닐기에 의해 임의 치환되는 6-원 질소 함유의 복소환기이고 ;
R2는 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기이며 ;
R3은 (i) 수소 원자, (ii) 저급 (C1-6) 알킬기 또는 (iii) C6-14아릴기이며 ;
X 는 CHR4또는 NR4(식 중, R4는 수소 원자 또는, 옥소기에 의해 임의 치환되는 저급 (C1-6) 알킬기임) 이며 ;
Y 는 C, CH 또는 N 이고, 단 X 가 CH2일 경우, Y 는 C 또는 CH 이며 ;
는 단일 결합 또는 이중 결합이고 ;
고리 A 는
이고
[식 중에서, 기호들은 상기 정의한 대로이다] ;
고리 B 는
이며
[식 중에서, R6a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기이고 ;
m 은 1 또는 2 이다].
그것들 중에서 바람직한 것은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 그의 염이다 :
[식 중에서, R1b는 C1-6알킬기를 나타내고, R6b는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, n 은 0 또는 1 이며,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,는 Xb가 CH2일 때 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,는 Xb가 NH 일 때 단일 결합을 나타낸다].
또한 그것들 중에서 바람직한 것은 하기 식으로 표시되는 화합물 및 그의 염이다 :
[식 중에서, R1b는 C1-6알킬이고, X' 가 CH2, NH 또는 NCHO 이며,는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R3a는 수소 원자 또는 페닐이며, Ea는 CH2CH2, CH=CH, CH20, CH=N, CONH 또는 CH2NH 이고, na은 0 또는 1 이며, 고리 A" 는 히드록시에 의헤 임의 치환된 1 또는 2 개의 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 산소 함유의 복소환 고리이며, 고리 B' 는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리이다].
이중에서, X'가 CH2또는 NCHO일 때가 단일 결합 또는 이중결합이며, X'가 NH일 때가 단일 결합인 화합물이 또한 바람직하다.
화합물 (I) 의 바람직한 예에는 하기의 것들이 포함된다 :
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-(2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]프로피온아미드,
N-(2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(4-플루오로-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-(2-(4-플루오로-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(5-플루오로-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][l]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(I,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-(2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-8-일)에틸]프로피온아미 드,
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(2,3,8,9-테트라히드로-7H-인데노[4,5-b]-1,4-디옥신-9-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2,3,8,9-테트라히드로-7H-인데노[4,5-b]-1,4-디옥신-9-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-(2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 및
N-(2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드이다.
더욱 바람직한 것들은 :
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(I,6,7,8-테트라히드로--2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(5-플루오로-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][l]-벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(5-플루오로-1,2,3,7,8,9-헥사히드로시클로펜타[f][l]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-(2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드
N-(2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드,
N-(2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 및
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드이다.
특히 바람직한 것들은 :
(S)-N-(2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-(2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드,
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 및
N-(2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드이다.
본 발명의 화합물 (I) 의 염에는 예를 들어, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염들이 포함된다. 예를 들어, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 나트륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리성 토금속염이 포함된다. 유기염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 염들이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염들이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염들이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 예를 들어, 아르기닌, 리신 및 오르니틴과의 염들이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산과의 염들이 포함된다.
다른 것들 중에서, 화합물 (I) 이 염기성 관능기(들)을 가질 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산과의 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하고 ; 화합물 (I) 이 산성 관능기(들)을 가질 경우, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리성 토금속 염, 및 암모늄 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 은 수화되거나 용매화될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염 (이후, 이것들을 화합물 (I) 이라고 칭함) 의 제조 방법이 하기되어 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 예를 들어 하기 반응식에 설명된 반응 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식에서 화합물 (III) 내지 (LXXIV) 는 그의 염들을 포함하는 것으로, 상기 화합물 (I) 의 염을 언급할 수 있다.
하기 반응식 중 화합물에서의 기호는 상기 정의한 대로이다.
화합물 (III) 은 예를 들어, Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry), 4th Ed., Vol. 21, pp. 1-148 (the Japan Chemical Society 편집) 에 기재된 방법이나 그와 유사한 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
Compound (VI) (식 중, L 은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 알킬술포닐기, 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기를 나타내고, R7은 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄) 은 예를 들어, [Bull. Chem. Soc. Japan, Vol. 64, p. 1410 (1991), J. Indian Chem. Soc., Vol. 66, p. 656 (1989), J. Med. Chem., Vol. 29, p. 1586 및 p. 1904 (1986)] 에 기재된 방법이나 그와 유사한 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XIII)은 예를 들어 [J. Chem. Soc., p. 4691 (1963), Chem. Lett., p. 165 (1986)] 에 기재된 방법이나 그와 유사한 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
L 로 표시되는 할로겐 원자에는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. L 로 표시되는 알킬술포닐기에는 예를 들어, C1-5알킬술포닐기 (예 : 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 이 포함된다. L 로 표시되는 알킬술포닐옥시기에는 예를 들어, 임의 할로겐화된 C1-5알킬술피닐옥시기 (예 : 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등)이 포함된다. L 로 표시되는 아릴술포닐옥시기에는 예를 들어, 임의 치환된 벤젠술포닐옥시기 (예 : p-톨루엔술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 등) 가 포함된다.
상기 반응식 중의 화합물로는 허용가능할 경우, 시판용 제품을 직접 사용할 수 있다.
화합물 (IV) 은 염기의 존재 하에 화합물 (III) 및 말론산으로부터 그것의 Knoevenagel 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 1 몰의 화합물 (III) 은 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 말론산과 반응한다. 이 염기에는 예를 들어, 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸 피롤리딘, N-메틸 모르폴린 등이 포함된다. 염기는 화합물 (III) 의 몰 당, 약 0.1 내지 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 반응이 진행되는 한, 용매로서 임의의 것을 사용할 수 있는데, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠,톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 적합한 그 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 변화하고, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 130 ℃ 이다. 생성물 (IV) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (VIII) (식 중, R9는 탄화수소기를 나타냄) 은 트리알킬 포스포노아세테이트를 염기로 처리하여 제조되는 포스포나토-카르바니온을 화합물 (III) 과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 이는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체로서 또는 그러한 E- 및 Z-이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있다. 트리알킬 포스포노아세테이트에는, 예를 들어 트리에틸 포스포노아세테이트 등이 포함된다. 1 몰의 화합물 (III) 은 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응한다. 염기에는 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디이소아지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (III) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 반응이 진행되는 한, 용매로서 임의의 것을 사용할 수 있는데, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 적합한 그 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 50 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 화합물 (III) 의 이성질체들의 혼합물은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (IX) 는 화합물 (VIII) 의 에스테르 부분을 산 또는 염기로써 가수분해하여 제조될 수 있다. 산 가수분해를 위해, 일반적으로 사용되는 것은 미네랄 산, 예컨대 염산, 황산 등 ; 루이스 산, 예컨대 삼염화붕소, 삼불화붕소 등 ; 루이스산 및 티올 또는 술피드의 배합물 ; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이다. 알칼리 가수분해를 위해, 일반적으로 사용되는 것은 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등 ; 유기염기, 예컨대 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등이다. 이 산들 및 염기들은 화합물 (VIII) 의 몰당, 약 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다. 생성물 (IX) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (VII) (식 중, R9는 탄화수소기를 나타냄) 은 염기의 존재 하에 화합물 (VI) 과 화학식 R3CH2COOR9(식 중, R3및 R9는 상기 정의 대로임) 의 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 여기에서 말하는 R9로 표시되는 "탄화수소기" 는 상기 "탄화수소기" 이다. 다른 것들 중에서, R9는 바람직하게 저급 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등) 또는 임의 치환된 벤질기이다. "임의 치환된 벤질기" 는 벤질기의 임의의 치환가능한 위치에 할로겐 원자 및 C1-3알킬과 같은 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 상세하게, 그것에는 예를 들어, 벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질 등이 포함된다.
상기 에스테르 유도체는 화합물 (VI) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어, 무기염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라아미즈 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (VI) 의 몰 당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 반응이 진행되는 한, 용매로서 임의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (VII) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (VII) (식 중, R3및 R4는 수소임) 은 또한 각종 촉매의 존재 하에 수소 대기 중 화합물 (VIII)를 촉매 작용으로 환원함으로써 제조될 수 있다. 환원에 사용가능한 촉매에는 예를 들어 산화백금, 활성탄 상의 백금, 활성탄 상의 팔라듐, 황산바륨 상의 팔라듐, 니켈, 산화주석크롬, 로듐, 코발트, 루테늄 등이 포함된다. 사용되는 촉매의 양은 화합물 (VIII)에대해 약 5 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 약 5 내지 300 중량 % 일 수 있다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있고, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 물, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용 촉매의 활성 및 그것의 양에 따라 변화하고, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 압력은 일반적으로 1 내지 100 atm 이다. 사용된 촉매의 활성을 증진하는 첨가제 (촉진제)를 반응계에 첨가할 수 있다. 목적을 위해 유리하게 사용가능한 산성 첨가제에는 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 퍼클로르산, 브롬화수소산, 인산 등 ; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등이 포함된다. 염기성 첨가제도 유리하게 사용가능하고, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 포함된다. 생성물 (VII) 는 반응 혼합물로 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (V) (식 중, R3및 R4는 수소임) 은 화합물 (VII)를 제조하기 위한 환원에서와 동일한 방법으로 수소 대기 중, 화합물 (IV) 또는 화합물 (IX)를 촉매 작용으로 환원함으로써 제조될 수 있다.
화합물 (V) 은 또한 화합물 (VII) 의 에스테르 부분을 산 또는 염기로써 가수분해하여 제조될 수도 있다. 산 가수분해를 위해, 일반적으로 사용되는 것은 미네랄 산, 예컨대 염산, 황산 등 ; 루이스 산, 예컨대 삼염화붕소, 삼불화붕소 등 ; 루이스산 및 티올 또는 술피드의 배합물 ; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이다. 알칼리 가수분해를 위해, 일반적으로 사용되는 것은 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등 ; 유기염기, 예컨대 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등이다. 이 산들 및 염기들은 화합물 (VII) 의 몰당, 약 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 6.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다. 생성물 (V) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XIV) 는 염기의 존재 하에 알돌 축합을 통해, 화합물 (XIII) 및 화학식 R4CHO (식 중, R4는 상기 정의한 대로임) 의 알데히드 유도체로부터 제조될 수 있다. 이는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체로서 또는 그러한 E- 및 Z-이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있다. 알데히드 유도체는 화합물 (XIII) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어, 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라아미즈 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XIII) 의 몰 당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 반응이 진행되는 한, 용매로서 임의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XIV) 는 또한 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재 하에 수득된 알돌 중간생성물을 실온 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매 하에서 가열하면서 탈수시킴으로써 제조될 수 있다. 생성물 (XIV) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (X) 는 화합물 (V) 또는 화합물 (XIV)을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 고리화는 공지된 방법, 예를 들어 가열에 의한 방법, 산성 물질을 이용하는 방법, 할로겐화제를 이용한 반응 후, 루이스 산 존재 하에서 고리화를 수행함으로 이루어지는 방법, 또는 그와 유사한 방법들에 의해 수행될 수 있다.
가열 하의 고리화는 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 비점이 높은 탄화수소, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등 ; 비점이 높은 에테르, 예컨대 디페닐 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 100 내지 300 ℃, 바람직하게는 100 내지 200 ℃ 이다.
고리화를 산성 물질을 이용하여 수행할 경우, 그 산성 물질에는 예를 들어, 산염화아인산, 오산화아인산, 삼산화아인산, 염화티오닐, 염산, 황산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 산성 물질은 화합물 (V) 또는 화합물 (XIV) 의 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
화합물 (V)를 할로겐화제와 반응하도록 한 후, 루이스 산의 존재 하에 고리화를 수행할 경우, 그 할로겐화제의 예는 티오닐 할로겐화물, 예컨대 염화티오닐, 브롬화티오닐 등 ; 아인산 할로겐화물, 예컨대 오염화아인산, 삼염화아인산, 오브롬화아인산, 삼브롬화아인산 등 ; 옥살릴 할로겐화물, 예컨대 염화옥살산 등 ; 포스포겐 등이다. 할로겐화제는 화합물 (V) 의 몰당, 약 1.0 내지 30 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 120 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다. 다음 고리화에 사용되는 루이스 산에는 예를 들어, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등이 포함된다. 루이스산은 화합물 (V) 의 몰당, 약 0.1 내지 20 몰, 바람직하게는 약 0.2 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -5 내지 120 ℃ 이다. 상기 고리화에 의해 생성된 생성물 (X) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XII) 는, 아세토니트릴을 염기로 처리함으로써 형성된 카르바니온을 화합물 (X) 와 반응시켜 화합물 (XI)를 수득한 후, 이를 탈수시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (XII) 는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체로서 또는 그러한 E- 또는 Z-이성질체의 혼합물로서 수득된다. 아세토니트릴은 화합물 (X) 의 몰당, 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.3 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 이 염기들은 화합물 (X) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 반응이 진행되는 한, 용매로서 임의의 것을 사용할 수 있는데, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 또는 적합한 그 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 내지 50 ℃ 이다. 수득된 생성물은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
탈수에 사용되는 촉매에는 예를 들어, 산성 촉매, 예컨대 염산, 황산, 인산, 황화수소칼륨, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산, 삼불화붕소-에테르 착물 등 ; 염기성 촉매, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 포함된다. 원한다면, 탈수화제, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 이산화나트륨, 산염화아인산, 염화티오닐 또는 염화메탄술포닐도 사용할 수 있다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 혼합물들이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
화합물 (XII) 은 또한 디알킬 시아노메틸포스포네이트를 염기로 처리함으로써 제조되는 포스포네이트-카르바니온을 화합물 (X) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체, 또는 그러한 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득된다. 디알킬 시아노메틸포스포네이트에는 예를 들어, 디에틸 시아노메틸포스포네이트 등이 포함된다. 디알킬 시아노메틸포스포네이튼 화합물 (X) 의 몰당, 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 염기에는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아민드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (X) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 50 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 화합물 (XII) 의 이성질체들의 혼합물은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XII) 의 측쇄에서의 탄소 사슬의 연장은 공지된 방법 그 자체를 이용하여, 예를 들어, 알칼리성 또는 산성 조건 하에서 시아노기의 가수분해하여 카르복실기를 전환하는 반응, 또는 카르복실에서 에스테르 형태로 만든 후, 환원시켜, 알코올을 수득하여 할로겐화 및 시안화함으로 이루어지는 반응으로써 수행될 수 있다.
화합물 (XV) 은 환원 화합물 (XII) 에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 환원제는, 예를 들어 금속 수소화물, 예컨대 수소화알루미늄, 수소화디이소부틸 알루미늄 등 ; 금속 수소화물 착물, 예컨대 수소화리튬 알루미늄, 소듐 보로히드리드 등이 포함되거나, 사용되는 수소화촉매에는 예를 들어, 라니 니켈, 라니 코발트 등이 포함된다. 환원제의 양에 대해서는, 금속 수소화물이 화합물 (XII) 의 몰당, 약 1.O 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 3.0 몰의 양으로 사용되는 반면, 금속 수소화물 착물은 화합물 (XII) 의 몰당, 약 1.O 내지 10 몰, 바람직하게는 1.O 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 수소화를 위해, 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매를 화합물 (XII) 에 대해, 약 10 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 약 80 내지 300 중량 % 의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등, 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매를 사용하는 경우, 암모니아와 같은 아민을 반응계에 첨가하여 발생가능한 부반응을 억제한다. 반응 시간은 촉매의 활성, 그의 함량에 따라 다른데, 일반적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 라니니켈 또는 라니 코발트 같은 촉매가 사용되는 경우, 수소압은 일반적으로 1 내지 100 atm 이다. 생성물 (XV) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
m 이 2 또는 3 인 화합물 (XVI) 은 화합물 (XV)를 산을 이용하여 이성질화함으로써 제조될 수 있다. 사용되는 산 촉매에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등 ; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등 ; 삼불화붕소-에테르 착물 등이 포함된다. 산 촉매는 화합물 (XV) 의 몰당, 약 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간 이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다. 생성물 (XVI) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
m =1 인 화합물 (XVI) 은 루이스 산의 존재 하에 화합물 (X)를 트리메틸실릴시아나이드로 처리한 후, 수득된 중간생성물을 산으로 처리하여 트리메틸실릴옥시기를 제거한 후, 그것을 시아노기에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 루이스산에는, 예를 들어 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등이 포함된다. 루이스산 촉매는 화합물 (X) 의 몰당, 약 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다. 그 다음, 상기 생성물을 산으로 처리한다. 바람직하게는, 산에는 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등 ; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등 ; 삼불화붕소-에테르 착물 등이 포함된다. 산은 화합물 (X) 의 몰당, 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 10 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 비활성인 용매의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 수행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있고, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃이다. 수득된 화합물 중의 시아노기의 환원은 화합물 (XII) 로부터의 화합물 (XV) 의 제조에서와 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다. 생성물 (XVI) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XVII) 은 화합물 (XVI) 과 카르복실산 또는 그것의 염, 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 카르복실산에는, 예를 들어 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 대로임) 의 화합물이 포함된다. 카르복실산의 반응성 유도체에는 예를 들어, 산 할로겐화물 (예 : 산 염화물, 산 브롬화물 등), 산 아미드 (예 : 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 산 아미드), 산 무수물 (예 : C1-6지방족 카르복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등), 산 아지드, 활성 에스테르 (예 : 디에톡시포스페이트, 디페녹시포스페이트, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드와의 에스테르, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 6-클로로-l-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 1-히드록시 1H-2-피리돈과의 에스테르 등), 활성 티오에스테르 (예 : 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르등) 등이 포함된다.
상기 반응성 유도체를 사용하는 것 대신에, 카르복실산 또는 그것의 염을 적합한 축합제의 존재 하에 화합물 (XVI) 와 직접적으로 반응시킬 수 있다. 축합제에는 예를 들어, N,N'-디-치환 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 등 ; 아졸리드, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 등 ; 탈수제, 예컨대 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 아인산 옥시클로라이드, 알콕시아세틸렌 등 ; 2-할로게노피리디늄 염, 예컨대 2-클로로메틸피리디늄 요오드화물, 2-플루오로-l-메틸피리디늄 요오드화물 등이 포함된다. 축합제와의 반응은 사용되는 카르복실산의 반응성 유도체를 통해 진행된다고 생각된다. 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 대로임) 의 카르복실산 또는 그것의 반응성 유도체는 화합물 (XVI) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물 또는, 이 용매들의 적합한 혼합물이 적합하다. 산 할로겐화물을 카르복실산의 반응성 유도체로서 사용할 경우, 반응은 반응계에서 방출된 수소 할로겐화물을 제거할 수 있도록 탈산성화제의 존재 하에 수행된다. 탈산성화제에는, 예를 들어 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 그러한 탈산성화제를 미리 반응계에 첨가하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 변화하고, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 4 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 이다.
화합물 (XVII) 는 또한 반응계에서 이성질화와 함께, 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 대로임) 의 카르복실산 또는 그것의 유도체를 화합물 (XV) 에 첨가하고, 그 혼합물을 5 분 내지 3 시간, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간 동안 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 0 내지 70℃에서, 산성 조건 하에서 혼합한 후, 반응 혼합물을 상기 탈산성화제를 첨가함으로써 아실화시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 카르복실산 또는 그것의 유도체는 화합물 (XV) 의 몰당, 일반적으로 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용한다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 이에 수득된 생성물 (XVII) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
광학 활성 화합물 (XVII) 의 제조를 위해, 화합물 (XV)를 비대칭 환원용 촉매, 예컨대 전이금속-광학 활성 포스핀 착물을 이용하여 환원시킨 후, 수득물을 아실화함을 포함하는 방법을 이용한다. 상기 전이금속-광학 활성 포스핀 착물로서, 예를 들면 루테늄-광학 활성 포스핀 착물이 있다. 바람직하게 루테늄-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 유도체, 예컨대 디루테늄테트라클로로 비스[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸] 트리에틸아민 및 [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 디아세테이트가 이용된다. 반응 조건은 후에 기술되는 화합물 (XXXV) 로부터의 광학 활성 아미노알킬 유도체의 제조에서와 실질적으로 동일하다. 이에 수득되는 광학 활성 아미노알킬 유도체의 아실화 조건은 후에 기술되는 화합물 (XXXVI) 로부터의 화합물 (I) 의 제조에서와 실질적으로 동일하다.
또한, 광학 활성 화합물 (XVII) 의 제조를 위해, 화합물 (XV)를 비대칭 환원용 촉매, 예컨대 전이금속-광학 활성 포스핀 착물을 이용하여 환원시킨 후, 수득물을 아실화함을 포함하는 방법을 이용한다. 상기 전이금속-광학 활성 포스핀 착물로서, 예를 들면 루테늄-광학 활성 포스핀 착물이 있다. 바람직하게, 루테늄-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 유도체, 예컨대 디루테늄테트라클로로 비스[2,2'-,비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]트리에틸아민 및 [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 디아세테이트가 이용된다. 반응 조건은 후에 기술되는 화합물 (XXXV) 로부터의 광학 활성 아미노알킬 유도체의 제조에서와 실질적으로 동일하다. 화합물 (XV) 의 아실화를 위한 조건은 후에 기술되는 화합물 (XXXVI) 로부터의 화합물 (I) 의 제조에서와 실질적으로 동일하다.
화합물 (XVII) (식 중, R2는 알킬기임)을 수득하기 위해, 염기의 존재 하에, 상기 방법에서 수득된 아실화 화합물에 상응하는 알킬화제 (예 : 알코올과의 술포네이트 및 알킬 할로겐화물) 로 알킬화한다. 알킬화제는 그와 알킬화되는 화합물 (XVVII) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는, 예를 들어 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 테트라부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XVII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃이다. 생성물 (XVII) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
이중 결합 부분이 환원된 화합물 (XVII)을 수득하기 위해, 화합물 (XVII) 의 이중 결합 부분을 화합물 (VII) 내지 화합물 (VIII) 의 제조에서와 동일한 조건 하에서 촉매 작용으로 환원시킨다.
화합물 (XVIII) 은 화합물 (XVII) 의 히드록실기에 대한 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 탈보호 공정는 공지된 방법 그 자체에 의해 수행된다. 예를 들어, T.W. Green 의 ["Protective Groups in Organic Synthesis"] 중의 "Protection for Phenols and Catechols" 장에 개시된 내용을 언급할 수 있다.
화합물 (XIX) 은 염기의 존재 하에 화합물 (XVIII) 과 상응하는 알킬화제 (예 : 알코올과의 술포네이트 및 알킬 할로겐화물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화제는 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모로폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 l 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XIX) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XX) (식 중, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기 또는 임의 치환된 아미노기를 나타내고, R9는 탄화수소기를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의한 대로임) 은 염기의 존재 하에 화합물 (XVIII)와 상응하는 α-할로케톤 (예 : α-클로로케톤, α-브로모케톤, α-요오도케톤 등)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. α-할로케톤은 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 유리하게 사용된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸-에틸 케톤 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XX) 은 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXI) 은 염기의 존재 하에 화합물 (XVIII)와 상응하는 알킬화제 (예 : 치환된 아세틸렌 알코올과의 술포네이트, 치환된 아세틸렌알킬 할로겐화물 등)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화제는 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 10 몰의 양으로 사용된다. 염기에는 예를 들어 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아미드, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XVIII) 의 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 그 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고,예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르. 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디-클로로메탄클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃이다. 생성물 (XXI) 는 반응 혼합물 중에 또는 조생성물의 형태로 있으면서, 다음 반응 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (I) 은 공지된 화합물 (XIX), (XX) 또는 (XXI) 의 고리화 그 자체에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 예를 들어, 화합물을 가열하는 방법, 산성 물질을 사용하는 방법, 염기성 물질을 사용하는 방법 또는 그와 유사한 방법으로써 수행될 수 있다.
가열 하의 고리화는 용매의 부재하, 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
용매로서, 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 고비점 탄화수소, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 브로모벤젠 등 ; 고비점 에테르, 예컨대 디페닐 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등 ; N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 100 내지 300 ℃, 바람직하게는 150 내지 250 ℃ 이다.
고리화가 산성 물질을 이용하여 수행되는 경우, 그 산성 물질에는 예를 들어, 산염화아인산, 오산화아인산, 삼산화아인산, 염화티오닐, 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 산성 물질은 화합물 (XIX), (XX) 또는 (XXI) 의 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에 또는, 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
고리화가 염기성 물질을 이용하여 수행되는 경우, 염기성 물질에는 예를 들어, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등이 포함된다. 염기성 물질은 화합물 (XIX), (XX) 또는 (XXI) 의 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.O 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하, 또는 반응에 대해 비활성인 존재 하에 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등 ; 물, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
상기 고리화에 의해 수득된 생성물 (I)을 공지된 방법들 그 자체에 의해 분리될 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
이중 결합 부분이 환원된 화합물 (I)을 수득하기 위해, 화합물 (I) 중의 이중 결합 부분을, 화합물 (VIII) 로부터의 화합물 (VII) 의 제조에서와 동일한 조건 하에서 촉매 작용으로 환원한다.
화합물 (XXII) 은 화합물 (X)를 알킬화한 후, 그것을 브롬화수소산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 알킬화를 위해, 시클로프로필 브로마이드 및 마그네슘으로부터 제조되는 그리나드 시약을 비활성 용매로 희석한 후, 화합물 (X) 에 적용한다. 시클로프로필 브로마이드로부터의 그리나드 시약의 제조는 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 마그네슘은 시클로프로필 브로마이드의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매는 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 15 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃ 이다. 소량의 요오드가 반응계에 존재할 수 있다. 이렇게 제조된 그리나드 시약을 실온에 방치하여, 반응을 완성시킨다. 이어서, 증류를 통해 용매를 제거한 후, 또는 그것을 제거하지 않고, 그리나드 시약을 용매를 첨가하여 희석시키고, 화합물 (X)를 적가하여, 시약과 반응시킨다. 화합물 (X)는 그리나드 시약의 몰당, 약 0.4 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 0.4 내지 1.0 몰의 양으로 사용된다. 그리나드 시약을 희석하는데 사용되는 용매는 의도하는 반응이 진행되는 한, 특별히 한정되지 않으며, 그것에는 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로톨루엔 등 ; 에테르, 예컨대 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 희석에 사용되는 용매의 양은 그리나드 시약에 대해, 부피로 약 1.O 내지 30 배, 바람직하게는 약 1.O 내지 15 배이다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 15 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 내지 100 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물 중에, 또는 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다. 사용되는 브롬화수소산의 양은 화합물 (X) 의 몰당, 약 1.O 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 5.0 몰이다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서, 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물 또는, 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다. 생성물 (XXII) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXIII) 은 화합물 (XXII)을 포타슘 프탈이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 포타슘 프탈이미드는 화합물 (XXII) 의 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 포타슘 프탈이미드를 이용한 화합물 (XXII) 의 축합은 유리하게 용매의 부재 하, 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에, 선택적으로는 염기의 존재 하에 수행된다. 염기에는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 사용되는염기의 양은 화합물 (XXII) 의 1 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰이다.
바람직하게, 용매에는 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 20 시간, 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 생성물 (XXIII) 는 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXIV) 는 화합물 (XXII) 과 시아노 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 시아노 화합물에는 예를 들어, 소듐 시나나이드, 포타슘 시아나이드 및 그것들의 혼합물이 포함된다. 그것은 수소 시아나이드와 염기성 물질, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시킴으로써 반응계에서 제조될 수 있다. 시아노 화합물은 화합물 (XXII) 의 1 몰당, 약 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서, 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 오르토-디클로로벤젠 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 또한, 물 및, 상기 용매들 중 선택되는, 물에 대해 난용성이거나 거의 난용성인 유기 용매의 배합물을 상-전이 촉매의 존재 하에 사용할 수도 있다. 상-전이 촉매에는 예를 들어, 4차 암모늄염, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 등 ; 및 4 차 포스포늄 염이 포함된다. 상-전이 촉매는 화합물 (XXII) 의 1 몰당, 약 0.001 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.005 내지 0.5 몰의 양으로 사용된다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 20 시간, 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XXIV) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XVI) 는 화합물 (XXIII) 중 이미도기를 분해시킴으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 일반적으로 1 몰의 화합물 (XXIII)을 약 1.O 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 5.0 몰의 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민 등, 히드라진, 예컨대 히드라진, 페닐히드라진 등, 알칼리 금속 술피드, 예컨대 소듐 술피드, 포타슘 술피드 등, 미네랄 염, 예컨대 히드로염산, 황산 등으로 처리한다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서, 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃이다. 생성물 (XVI) 는 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다. 화합물 (XVI) 는 또한 화합물 (XII) 로부터 화합물 (XV)를 제조할 때와 동일한 방법으로, 화합물 (XXIV) 의 시아노기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (XXV) 는 예를 들어, [J. Org. Chem., Vol. 49, p. 409 (1984) 및 J. Indian Chem. Soc., Vol.. 36, p. 76 (1959)]에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XXVIII) (식 중, L 은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 알킬술피닐기, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타냄) 은 예를 들어, [J. Chem. Soc., p. 2455 (1950) 및 ibid., p. 4665 (1958)]에 기재된 방법이나 그와 유사한 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
L 로 표시되는 할로겐 원자에는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 포함된다. L 로 표시되는 알킬술포닐기에는 예를 들어, C1-5알킬술포닐기 (예 : 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등이 포함된다. L 로 표시되는 알킬술포닐옥시기에는, 예를 들어 임의 할로겐화된C1-5알킬술포닐옥시기 (예 : 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등) 등이 포함된다. L 로 표시되는 아릴술포닐옥시기에는 예를 들어, 임의 치환된 벤젠술포닐옥시기 (예 : p-톨루엔술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 등) 등이 포함된다.
상기 반응식 내의 화합물이 시판용 물질인 경우, 허용가능하다면 직접 사용할 수 있다.
화합물 (XXVI) 는 상기한 바의 화합물 (III) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 시와 동일한 방법으로 Knoevenagel 축합을 통해 말론산 및 화합물 (XXV) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (XXV) 의 1 몰은 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 말론산과 반응한다. 염기에는 예를 들어,무기염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XXV) 의 1 몰당, 약 0.1 내지 10.0 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 거기에서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 변화하고, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 130 ℃ 이다. 생성물 (XXVI) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXX) 은 상기한 바의 화합물 (III) 로부터의 화합물 (VIII) 의 제조 시와 동일한 방법으로, 트리알킬 포스포노아세테이트를 염기로 처리하여 제조되는 포스포네이트-카르바니온을 화합물 (XXV) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 화합물 (XXX) 는 단독 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체로서 또는 그러한 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득된다. 상기한 바대로, 트리알킬 포스포노아세테이트에는 예를 들어, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등이 포함된다. 화합물 (XXV) 의 1 몰은 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 1.5 몰의 디알킬 알킬포스페이트와 반응한다. 염기에는 예를 들어, 알칼리-금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 ; 리튬 헥사메틸디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 테트라부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XXV) 의 1 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 거기에서 반응이 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 50 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 화합물 (XXX) 의 이성질체들의 혼합물은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXI) 은 상기한 바의 화합물 (VIII) 로부터의 화합물 (IX) 의 제조 시와 동일한 방법으로, 화합물 (XXX) 의 에스테르 부분을 산 또는 염기로 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 산 가수분해를 위해, 미네랄 산, 예컨대 염산, 황산 등 ; 루이스산, 예컨대 삼염화붕소, 삼불화붕소 등 ; 루이스산과 티올이나 술피드의 배합물 ; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 일반적으로 사용된다. 알칼리 가수분해를 위해, 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등 ; 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등 ; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등이 일반적으로 사용된다. 이 산 및 염기는 화합물 (XXX) 의 1 몰당, 약0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 에테르, 예컨대 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다. 생성물 (XXXI) 는 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXIX) 은 상기한 바의, 화합물 (VI) 로부터의 화합물 (VII) 의 제조 시와 동일한 방법으로, 염기의 존재 하에 화학식 R3CH2COOR3(식 중, R3및 R9는 상기 정의한 대로임) 의 에스테르 유도체와 화합물 (XXVIII)를 반응시킴으로써, 제조될 수 있다. R9로 표시되는 "탄화수소기" 에는, 예를 들어 상기 "탄화수소기"가 포함된다. 상기 탄화수소기의 예들 중, R9는 바람직하게 저급 알킬기 (예 : C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등) 또는 임의 치환된 벤질기이다. "임의 치환된 벤질기"는 1 내지 3 개의 치환체들, 예컨대 할로겐 원자 또는 C1-3알킬기를 벤질기 중 임의의 치환가능한 위치에서 가질 수 있다. 상세하게, 그것에는 예를 들어, 벤질, p-클로로벤질, p-메틸벤질 등이 포함된다.
에스테르 유도체는 화합물 (XXVIII) 의 1 몰당, 약 1.O 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기에는, 예를 들어 무기염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 ; 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등 ; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등 ; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 ; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등이 포함된다. 염기는 화합물 (XXVIII) 의 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 2.O 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-메에톡시에탄 등 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XXIX) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXIX) 는 상기한 바의 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (VIII) 의 촉매 환원 시와 동일한 방법으로, 각종 촉매들의 존재 하에 수소 대기 중에서 화합물 (XXX)을 촉매적으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원에 사용되는 촉매에는 예를 들어, 산화백금, 활성탄 상의 백금, 활성탄 상의 팔라듐, 술페이트 상의 팔라듐, 니켈, 구리-산화크로뮴, 로듐, 코발트, 루테늄 등이 포함된다. 사용되는 촉매의 양은 화합물 (XXX) 에 대해 약 5 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 약 5 내지 300 중량 % 일 수 있다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 알코올 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 물 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용하는 촉매의 활성 및 그것의 양에 따라 변화한다. 일반적으로, 반응 시간은 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 압력은 일반적으로 1 내지 100 atm 이다. 사용 촉매의 활성을 높이기 위한 첨가제 (촉진제)를 반응계에 첨가할 수 있다. 이 목적을 위해 유리하게 사용될 수 있는 산성 첨가제에는 예를 들어, 무기산 예컨대, 염산, 황산, 질산, 퍼클로르산, 브롬화수소산, 인산 등 ; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등이 포함된다. 염기성 첨가제도 또한 유리하게 사용가능하고, 이에는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 포함된다. 생성물 (XXIX) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXVII) 은 상기한 바의, 화합물 (XXX) 의 화합물 (XXIX) 로의 촉매적 환원, 또는 화합물 (IV) 또는 화합물 (IX) 의 화합물 (V) 로의 촉매적 환원에서와 동일한 방법으로, 수소 대기 중에서 화합물 (XXVI) 또는 화합물 (XXXI)을 촉매적으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (XXVII) 은 또한 상기한 바의, 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (V) 의 제조 시와 동일한 방법으로, 화합물 (XXIX) 의 부분을 산 또는 염기로 가수분해함으로써 제조될 수도 있다. 산 가수분해를 위해, 미네랄 산, 예컨대 염산, 황산 등 ; 루이스산, 예컨대 삼염화붕소, 삼불화붕소 등 ; 루이스산과 티올이나 술피드의 배합물 ; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 일반적으로 사용된다. 알칼리 가수분해를 위해, 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등 ; 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 ; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등 ; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등이 일반적으로 사용된다. 이 산 및 염기는 화합물 (XXIX) 의 1 몰당, 약 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 6.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 불황성인 용매 중에서 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 ; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 등 ; 에테르, 예컨대 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등 ; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸, 케톤 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등 ; 물 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다. 생성물 (XXVII) 는 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXII) 는 상기한 바의, 화합물 (V) 의 화합물 (X) 로의 고리화와 동일한 방법으로, 화합물 (XXVII) 의 공지된 고리화 그 자체에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 예를 들어, 화합물의 가열 방법, 산성 물질을 이용하는 방법, 할로겐화제로 반응한 후, 루이스산의 존재 하에 고리화를 수행함으로 이루어지는 방법, 또는 그와 유사한 방법들에 의해 수행될 수 있다.
가열 하의 고리화는 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한 임의의 것을 사용할 수 있고, 예를 들어 고비점 탄화수소, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등 ; 고비점 에테르, 예컨대 디페닐 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 100 내지 300 ℃, 바람직하게는 100 내지 200 ℃ 이다.
산성 물질을 이용하여 고리화를 수행할 경우, 산성 물질로는 산염화아인산, 오산화아인산, 삼산화아인산, 염화티오닐, 염산, 황산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산 등을 예로 들 수 있다. 사용되는 산성 물질은 화합물 (XXVII) 의 1 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.O 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에, 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매는 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등 ; 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 등 ; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
화합물 (XXVII)를 할로겐화제와 반응하도록 한 후, 루이스 산의 존재 하에 고리화를 수행할 경우에, 사용되는 할로겐화제로는 할로겐화 티오닐, 예컨대 염화티오닐, 브롬화티오닐 등 ; 할로겐화 포스포릴, 예컨대 염화포스포릴, 브롬화포스포릴 등 ; 할로겐화 아인산, 예컨대 오염화아인산, 삼염화아인산, 오브롬화아인산, 삼브롬화아인산 등 ; 할로겐화 옥살릴, 예컨대 염화옥살릴 등 ; 포스포게넬 등을 예로 들 수 있다. 할로겐화제는 화합물 (XXVII) 의 1 몰당, 약 1.O 내지 30 몰, 바람직하게는 약 1.O 내지 10 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에, 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 포화 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 120 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다. 다음 고리화에서 사용되는 루이스산에는, 예를 들어, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등이 포함된다. 루이스산은 화합물 (XXVII) 의 1 몰당, 약 0.1 내지 20 몰, 바람직하게는 약 0.2 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에, 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠 ; 1,2,4-트리클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -5 내지 120 ℃ 이다. 상기 고리화에 의해 수득된 생성물 (XXXII) 은 반응 혼합물 중에 또는, 조생성물 형태로 있으면서, 다음 공정에서 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로부터 그것을 분리시킬 수 있고, 그것은 예를 들어, 재결정, 증류 및 크로마토그래피로써 용이하게 정제될 수 있다.
이 고리화 반응이 원하는 방향으로 주로 진행되도록 하기 위해, 목적하는 고리화를 위해 바람직하지 않은 벤젠 고리 상의 위치 또는 위치들을 할로겐 원자 또는 원자들로 치환한 후, 고리화를 수행한다. 이 경우, 할로겐화에는, 예를 들어 할로겐화제를 이용한 일반적인 할로겐화 (예 : 할로겐, 예컨대 브롬 또는 염소), 철과 같은 금속 촉매와 함께 할로겐화제를 이용한 할로겐화, 삼염화티탄-삼불화아세트산을 이용한 염소화, 할로겐화구리를 이용한 할로겐화, 염화술푸릴-염화알루미늄을 이용한 염소화 등이 포함된다. 이들 중에서, 일반적인 할로겐화가 1-단계 할로겐화를 위해 바람직하고, 다음 단계 할로겐화가 필요한 경우, 촉매로서 철을 이용한 방법이 바람직하다. 할로겐화제는 화합물 (XXVII) 의 1 몰당, 0.8 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용한다. 철 촉매는 화합물 (XXVII) 의 1 몰당, 약 0.01 내지 0.5 당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 당량의 양으로 사용된다. 반응은 용매의 부재 하에, 또는 반응에 대해 비활성인 촉매의 존재 하에 수행된다. 반면, 용매로서 반응이 거기에서 진행되는 한, 임의의 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 등 ; 에테르, 예컨대 테트로히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등 ; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 ; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산 등, 또는 이 용매들의 적합한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 20 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 -10 내지 80 ℃ 이다. 또한, 1 공정에서 할로겐의 2 또는 3 단계를 행할 수도 있고, 이 경우, 할로겐화제는 상기 양의 2 배의 양으로 사용된다.
화합물 (XXXⅣ) 는 아세토니트릴을 염기로 처리함으로써 형성된 카르바니온을 화합물 (XXXⅡ) 와 반응시켜 화합물 (XXXⅢ)을 수득한 다음, 생성된 화합물 (XXXⅢ) 을 탈수시키고, 상기 화합물 (Ⅹ) 으로부터 화합물 (XⅡ) 의 제조와 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (XXXⅣ) 는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체 또는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득한다. 아세토니트릴은 화합물 (XXXⅡ) 1 몰당, 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.3 몰의 양으로 사용한다. 염기는 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 상기 염기는 화합물 (XXXⅡ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 -78 내지 50 ℃ 이다. 수득된 생성물은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예컨대 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
탈수에 사용될 촉매는 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 황산수소칼륨, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산, 보론 트리플루오리드-에테르 착체 등과 같은 산성 촉매 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기성 촉매를 포함한다. 원한다면, 알루미나, 이산화 나트륨, 옥시클로라이드 인, 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드 뿐만 아니라 N,N-시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제가 또한 사용될 수 있다. 반응은 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
화합물 (XXXⅣ) 는 또한 상기 화합물 (Ⅹ) 으로부터 화합물 (XⅡ) 의 제조와 동일한 방법으로, 트리알킬 포스포노아세테이트를 염기로 처리함으로써 제조된 포스포네이트-카르바니온을 화합물 (XXXⅡ) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (XXXⅣ) 는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체 또는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득한다. 트리알킬 포스포노아세테이트는 예컨대, 디에틸 시아노메틸포스포네이트 등을 포함한다. 화합물 (XXXⅡ) 1 몰은 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응한다. 염기는 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 상기 염기는 화합물 (XXXⅡ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 50 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 화합물 (XXXⅣ) 의 이성질체의 혼합물은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예컨대 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXⅣ) 의 측쇄에서, 탄소 사슬이 신장하는 경우, 공지된 탄소 사슬 신장 그 자체, 예를 들면 알칼리 또는 산성 조건 하에 시아노기를 가수분해하여 카르복실기로 전환시키거나 또는 카르복실을 에스테르형으로 한 다음, 환원하여 알코올을 수득하고, 할로겐화 및 시안화를 수행하는 것을 포함하는 반응에 의해 수행될 수 있다.
화합물 (XXXV) 는 상기 화합물 (XⅡ) 로부터 화합물 (XV) 의 제조와 동일한 방법으로, 화합물 (XXXⅣ) 를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기에 유용한 환원제는 예를 들면, 수소화알루미늄, 수소화디이소부틸 알루미늄 등과 같은 금속 수소화물 ; 수소화리튬 알루미늄, 소듐 보로히드리드 등과 같은 금속 수소화물 착체를 포함한다. 수소화촉매는 예를 들면, 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매를 포함한다. 환원제의 양에 있어서, 금속 수소화물은 화합물 (XXXⅣ) 1 몰당, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용되며, 금속 수소화물 착체는 화합물 (XXXⅣ) 1 몰당, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 수소화에 있어서, 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매는 화합물 (XXXⅣ) 에 대해 약 10 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 약 80 내지 300 중량 % 의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매내에서 수행된다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 라니 니켈 또는 라니 코발트 촉매가 사용되는 경우, 임의의 가능한 부반응을 방지하기 위해 암모니아와 같은 아민이 반응계에 첨가될 수 있다. 반응 시간은 촉매의 활성 및 그 사용량에 따라 다양하며, 일반적으로 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 라니 니켈 또는 라니 코발트 촉매가 사용되는 경우, 수소 압력은 알반적으로 1 내지 100 기압이다. 생성물 (XXXV) 는 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해, 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (XXXV) 를 제조하기 위한 더욱 강한 반응 조건 (예, 보다 높은 온도에서, 보다 장시간) 을 사용함으로써, 이중 결합 부분의 환원 및 실라노기의 환원이 동시에 수행될 수 있다.
광학적으로 활성인 화합물 (Ⅰ) 을 제조하기 위해, 예를 들면, 비대칭 환원을 위한 촉매를 사용하여 화합물 (XXXV) 를 환원시킨 다음, 생성물을 아실화하는 것으로 이루어진 방법이 사용된다.
비대칭 환원을 위한 촉매로서, 예를 들면, 전이 금속-광학 활성 포스핀 착체를 들 수 있다. 전이 금속-광확 활성 포스핀 착체의 예는 루테늄-광학 활성 포스핀 착체를 포함한다. 이 중에서, 예를 들면, 디루테늄테트라클로로 비스[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]트리에틸아민과 같은 루테늄-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 유도체가 일반적으로 사용된다.
루테늄-광학 포스핀 착체 내의 광학 활성 3 차 포스핀에서는, 2 종류의 광학 이성질체, 즉 (R)- 및 (S) - 이성질체가 존재한다. 루테늄-광학 활성 포스핀 착체 내의 광학 활성 포스핀의 (R)- 또는 (S)- 이성질체를 임의 선택함으로써, 목적하는 광학 활성 화합물이 선택적으로 (실질적으로 순수한 상태로) 수득될 수 있다.
환원 반응은 상승된 압력, 예컨대 오토클레이브 하에서, 하기 수소 압력 하에서, 가열 및 교반에 의해 수행될 수 있다.
루테늄-광학 활성 포스핀 촉매의 양은 화합물 (XXXV) 에 대해, 1/2 내지 1/1000 몰 배, 바람직하게는 1/10 내지 1/500 몰 배이다.
반응은 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 유기 용매의 예는 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 , n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등과 같은 지방족 에스테르 ; 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올 ; N.,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드 ; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이 중에서, 알코올이 바람직하며, 메탄올이 더욱 바람직하다.
반응에서, 유기 용매의 부피는 화합물 (XXXV) 1 중량부에 대해 통상 1 내지 1000 부피배, 바람직하게는 2 내지 20 부피배이다. 반응 온도는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 5 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 80 ℃ 이다. 반응에서 수소 압력은 통상 5 내지 150 kg/cm2, 바람직하게는 30 내지 110 kg/cm2의 범위이다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 시간이다.
반응에서, 루이스산, 프로톤산 등이 임의로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
화합물 중 목적하는 광학 활성 화합물을, 출발 화합물 (XXXV) 의 1 중량부에 대해, 통상 1/200 내지 1/5 중량배, 바람직하게는 1/100 내지 1/10 중량배의 양으로 미리 반응 혼합물에 첨가한 후에, 반응을 수행할 수 있다.
화합물 (XXXV) 의 목적 광학 활성 화합물로의 전환율은 하기 방법에 의해 결정될 수 있다.
즉, 반응의 완료 후에 샘플링된 반응 혼합물의 적당한 부피를 공지된 적당한 키랄 칼럼 [예, Chiralpak (다이셀 케미칼사 제조), ULTRON ES-OVM (신와 케미칼사 제조)] 그 자체를 사용하여, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 수행함으로써 목적하는 광학 활성 화합물의 각 양을 측정할 수 있다.
상기 방법에 의해 수득한 반응 혼합물로부터, 광학 활성 아민 유도체가 공지된 방법 (예, 용매 추출, 상 이동, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피) 그 자체에 의해 수득될 수 있다.
광학 활성 화합물 (Ⅰ) 은 이와 같이 수득된 광학 활성 아민 유도체를 아실화함으로써 제조될 수 있다. 반응 조건은 실질적으로, 후술할 화합물 (XXXⅥ) 으로부터 화합물 (Ⅰ) 의 제조에 사용된 것과 동일하다.
m = 2 또는 3 인 화합물 (XXXⅥ) 은 화합물 (XXXV) 를 산으로 이성질화함으로써, 상기 화합물 (XV) 로부터 화합물 (XⅥ) 의 제조와 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 사용될 산 촉매의 바람직한 예는 염산, 황산, 질산, 히드로브롬산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등과 같은 유기산 ; 보론 트리플루오라이드 에테르 착체 등을 포함한다. 산 촉매는 화합물 (XXXV) 1 몰 당, 약 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 용매의 부재 또는 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 유리하게 수행된다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 등 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다. 생성물 (XXXⅥ) 은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해, 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
m = 1 인 화합물 (XXXⅥ) 은 상기 화합물 (X) 로부터 화합물 (XⅥ) 의 제조와 동일한 방법으로, 화합물 (XXXⅡ) 를 루이스 산의 존재 하에, 트리메틸실릴시아나이드로 처리한 다음, 생성된 중간물을 산으로 처리하여, 그 트리메틸실릴옥시기를 제거한 후, 시아노기에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 루이스산은 예를 들면, 아연 요오다이드, 무수 알루미늄 클로라이드, 무수 아연 클로라이드, 무수 철 클로라이드 등을 포함한다. 루이스산 촉매는 화합물 (XXXⅡ) 1 몰 당, 약 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다. 수득된 중간물은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해, 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 이어서, 중간물은 산으로 처리된다. 바람직하게 산은 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 히드로브롬산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등과 같은 유기산 ; 보론 트리플루오리드-에테르 착체 등을 포함한다. 산은 화합물 (XXXⅡ) 1 몰 당, 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 10 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서는 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 생성된 중간물 내에서 시아노기의 환원은 화합물 (XⅡ) 로부터 화합물 (XV) 의 제조와 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다. 생성물 (XXXⅥ) 은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 또한 화합물 (XXXⅥ) 을 카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 카르복실산은 예를 들면, 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 바이다) 의 화합물을 포함한다. 카르복실산의 반응성 유도체는 예를 들면, 산 할로겐화물 (예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 아미드 (예, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 산 아미드), 산 무수물 (예, C1-6지방족 카르복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등), 산 아지드, 활성 에스테르 (예, 디에톡시포스페이트, 디페녹시포스페이트, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드와의 에스테르, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈과의 에스테르 등), 활성 티오에스테르 (예, 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 등) 등을 포함한다.
반응성 유도체를 사용하는 대신에, 카르복실산 또는 그의 염은 적당한 축합제의 존재 하에 화합물 (XXXⅥ) 과 직접적으로 반응할 수 있다. 축합제는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 등과 같은 N,N'-이치환 카르보디이미드 ; N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드 ; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 인 옥시클로라이드, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제 ; 2-클로로메틸피리디늄 요오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄 염을 포함한다. 축합제와의 반응은 사용된 카르복실산의 반응성 유도체를 통해 진행될 수 있다고 믿어진다. 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 바이다) 의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체는 화합물 (XXXⅥ) 1 몰당, 일반적으로 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서는 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 산 할로겐화물가 카르복실산의 반응성 유도체로서 사용된 경우, 반응은 반응계로부터 방출된 수소 할로겐화물를 제거하기 위해, 탈산성화제의 존재 하에 수행될 수 있다. 탈산성화제는 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염기 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민을 포함한다. 이와 같은 탈산성화제는 반응계에 미리 첨가될 것이 요망된다. 반응 시간은 사용된 용매 및 시약의 종류에 따라 다양하며, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 4 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 이다.
화합물 (Ⅰ) 은 또한 화합물 (XXXV) 를 화학식 R1COOH (식 중, R1은 상기 정의한 바이다) 의 카르복실산, 그의 염 또는 반응성 유도체로 처리하고, 산성 조건 하에서, 5 분 내지 3 시간 동안, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간 동안, 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 에서 교반한 후, 상기한 바와 같은 탈산성화제를 반응계에 첨가하여, 생성된 중간물을 아실화으로써 제조될 수 있다. 이 공정은 반응계의 이성질화를 동반하여, 화합물 (Ⅰ) 을 제공할 수 있다. 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체는 화합물 (XXXV) 1 몰당, 일반적으로 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 이와 같이 수득된 생성물 (Ⅰ) 은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
R2가 알킬기인 화합물 (Ⅰ) 을 수득하기 위해, 상기 수득된 아실화된 화합물은 염기의 존재 하에, 상응하는 알킬화제 (예, 알킬 할로겐화물, 알코올과의 술포네이트) 로 알킬화된다. 알킬화제는 그와 알킬화될 화합물 (Ⅰ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리듐 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 염기는 화합물 (Ⅰ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 용매는 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃ 이며, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (Ⅰ) 은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리되며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
이중 결합 부분이 환원되는 화합물 (Ⅰ) 을 수득하기 위해, 화합물 (Ⅰ) 내의 이중결합 부분은 화합물 (VⅢ) 로부터 화합물 (VⅡ) 의 제조와 동일한 조건 하에서 촉매적으로 환원된다.
화합물 (XXXⅦ) 은 공지된 방법, 예를 들면, J. Chem. Soc., p.2525 (1952) ; ibid., p.1165 (1954) ; J. Org. Chem. Vol.49, p.4833 (1984) ; J. Heterocyclic Chem., Vol.24, p.941 (1987) ; J. Med. Chem., Vol.17, p.747 (1974) ; Helv. Chim. Acta, Vol.48, p.252 (1965) 에 나타난 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (XXXⅧ) 은 화합물 (XXXⅦ)과 상응하는 알킬화제 (예, 알킬 할로겐화물, 알코올과의 술포네이트)을 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화제는 그와 알킬화될 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 0.5 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 염기는 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 용매로서는 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XXXⅧ) 은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 따라 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피 등과 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XXXⅨ) 는 염기의 존재 하에, 화합물 (XXXⅦ)와 상응하는 α-할로케톤을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. α-할로케톤은 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 염기는 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 용매로서는 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XXXⅨ) 는 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피 등과 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XL) 은 화합물 (XXXⅦ)와 상응하는 알킬화제 (예, 치환된 아세틸렌-알킬 할로겐화물, 치환된 아세틸렌 알코올과의 술포네이트 등)를 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화제는 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 1.0 내지 20.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10.0 몰의 양으로 사용된다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 염기는 화합물 (XXXⅦ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 용매로서는 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XL) 은 반응 혼합물 내에 존재 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피 등과 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
상기 알킬화에서, 알킬화가 화합물의 히드록실기를 향해 선택적으로 이루어지지 않는 경우, 필요하다면, 화합물의 아미노기는 보호 및 탈보호된다. 아미노기의 보호 및 탈보호는 통상의 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, T.W. Green 의 "Protecting Groups in Organic Synthesis" (제 2 판, 1991) 중의 "Protection for Amino Group" 장에 개시된 내용을 언급할 수 있다.
화합물 (XLⅠ) 은 화합물 (XXXⅧ), (XXXⅨ) 또는 (XL) 의 공지된 고리화 그 자체에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 예를 들면, 가열에 의한 방법, 산성 물질에 의한 방법, 염기성 물질을 사용한 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
가열 하의 고리화는 유리하게 용매의 부재 하에 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서는 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 브로모벤젠 등과 같은 고비점 탄화수소 ; 디페닐 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 고비점 에테르 ; N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 10 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 100 내지 300 ℃, 바람직하게는 100 내지 250 ℃ 이다.
고리화가 산성 물질을 사용하여 수행되는 경우에, 산성 물질은 예를 들면, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 펜톡시드, 인 트리옥시드, 티오닐 클로라이드, 염산, 황산, 인산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 산성 물질은 화합물 (XXXⅧ), (XXXⅨ) 또는 (XL) 1 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서는, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
고리화가 염기성 물질을 사용하여 수행되는 경우에, 염기성 물질은 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 물질을 포함한다. 염기성 물질은 화합물 (XXXⅧ), (XXXⅨ) 또는 (XL) 1 몰당, 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 20 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 용매의 부재 하에 또는 반응에 대해 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 한편, 용매로서는 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤 ; 물 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
상기 고리화에 의해 새로 형성된 고리 내에서 이중 결합 부분은 화합물 (Ⅷ) 로부터 화합물 (Ⅶ) 의 제조와 동일한 방법으로 임의 환원될 수 있다.
고리화를 통해 수득된 생성물 (XLⅠ) 은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XLⅡ) 는 공지된 방법, 예를 들면, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.25, Part 3 (W.J. Houlihan, ed., John Wiley and Sons, Inc., New York), p.361 (1979) ; J. Chem. Soc., p.3842 (1954) ; Tetrahedron, Vol.36, p2505 (1980) ; Monatsh. Chem., Vol.117, p.375 (1986) 에 개시된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 따라 화합물 (XLⅠ) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XLⅢ) 은 염기의 존재 하에, 알돌 축합을 통해 화합물 (XLⅡ) 및 니트로메탄으로부터 제조될 수 있다. 이는 단일 E-형 또는 Z-형 구조 이성질체로서 또는 상기 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다 니트로메탄은 화합물 (XLⅡ) 1 몰당, 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 50 몰의 양으로 사용된다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 무기 염기 ; 메틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 벤질아민, 아닐린 등과 같은 1 차 아민 ; 암모늄 아세테이트, 알루미나 등을 포함한다. 염기는 화합물 (XLⅡ) 1 몰당, 약 0.01 내지 5.0 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서는, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 물 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 72 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (XLⅢ) 은 반응 혼합물 그대로 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XLⅣ) 는 화합물 (XLⅢ) 을 환원함으로써 제조될 수 있다. 여기에 유용한 환원제는 예를 들면, 수소화알루미늄, 수소화디이소부틸 알루미늄 등과 같은 금속 수소화물 ; 수소화리튬 알루미늄, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 소듐 보로히드리드 시아나이드 등과 같은 금속 수소화물 착체를 포함한다. 수소화촉매로서는 예를 들면, 라니 니켈, 산화 백금, 활성탄 상 백금, 활성탄 상 팔라듐, 황산 바륨 상 팔라듐, 니켈, 산화 구리-크로뮴, 로듐, 코발트. 루테늄 등이 유용하다. 사용된 촉매의 활성을 보강하는 첨가제 (촉진제) 가 반응계에 첨가될 수 있다. 상기 목적에 유용한 산성 첨가제는 유리하게 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 히드로브롬산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 첨가제 또한 유용하며, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함한다. 사용될 환원제의 양으로는, 금속 수소화물은 화합물 (XLⅢ) 1 몰당, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용되며, 금속 수소화물 착체는 화합물 (XLⅢ) 1 몰당, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 수소화를 위해, 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매가 화합물 (XLⅢ) 에 대해 약 10 내지 1000 중량 % 의 양으로, 바람직하게는 약 100 내지 300 중량 % 의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서는, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용된 촉매 또는 환원제의 활성 및 양에 따라 다양하며, 일반적으로 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 라니 니켈 등의 촉매가 사용되는 경우, 수소 압력은 일반적으로 1 내지 100 기압이다. 생성물 (XLⅣ) 는 반응 혼합물 그대로 또는 조생성물의 형태로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 그러나, 원한다면, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리 방법에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XLⅣ) 는 또한 공지된 방법 그 자체, 예를 들면, J. Med. Chem., Vol.35, p.3625 (1992) ; Tetrahedron, Vol.48, p.1039 (1992) 에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (XLⅣ) 를 카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 카르복실산은 예를 들면, 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 바이다) 의 화합물을 포함한다. 카르복실산의 반응성 유도체는 예를 들면, 산 할로겐화물 (예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 아미드 (예, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 산 아미드), 산 무수물 (예, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 부수물 등과 같은 C1-6지방족 카르복실산 무수물), 산 아지드, 활성 에스테르 (예, 디에톡시포스페이트, 디페녹시포스페이트, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드와의 에스테르, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈과의 에스테르 등), 활성 티오에스테르 (예, 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸일 티오에스테르 등) 등을 포함한다.
반응성 유도체를 사용하는 대신에, 카르복실산 또는 그의 염을 적당한 축합제의 존재 하에, 화합물 (XLⅣ) 와 직접 반응시킬 수 있다. 축합제는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 등과 같은 N,N'-이치환된 카르보디이미드 ; N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드 ; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 인 옥시클로라이드, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제 ; 2-클로로메틸피리디늄 요오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄 염을 포함한다. 축합제와의 반응은 사용된 카르복실산의 반응성 유도체를 통해 진행될 수 있는 것으로 믿어진다. 화학식 R1-COOH (식 중, R1은 상기 정의한 바이다) 의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체는 일반적으로 화합물 (XLⅣ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서는, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 산 할로겐화물이 카르복실산의 반응성 유도체로서 사용되는 경우에, 반응은 탈산성화제의 존재 하에 수행되어, 반응계로부터 방출된 수소 할로겐화물를 제거할 수 있다. 탈산성화제는 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염기 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민을 포함한다. 상기 탈산성화제는 반응계에 미리 첨가되는 것이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 용매 및 시약에 따라 다양하나, 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 4 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 이다.
R2가 알킬기인 화합물 (Ⅰ) 을 수득하기 위해, 상기에서 수득된 아실화 화합물이 염기의 존재 하에서, 상응하는 알킬화제 (예, 알킬 할로겐화물, 알코올과의 술포네이트) 로 알킬화된다. 알킬화제는 알킬화될 화합물 (Ⅰ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 몰 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 염기는 화합물 (Ⅰ) 1 몰당, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용된다. 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매 중에서 수행된다. 한편, 용매로서는, 반응을 진행하는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 또는 이 용매들의 적당한 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (Ⅰ) 은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
이중 결합 부분이 환원된 화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅷ) 로부터 화합물 (Ⅶ) 의 제조와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 (XLV) 는 예를 들면, 5-히드록시트립타민 (5-HT) 의 1 차 아미노기를 보호화함으로써 제조될 수 있다. R10은 보호기를 나타내며, "보호기" 는 하기의 "아미노 보호기" 를 포함한다. 아미노기의 보호화는 공지된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (T.W. Green (제 2 판, 1991)) 의 "Protection for the Amino group" 장에 개시된 것을 언급할수 있다.
화합물 (XLⅥ) 은 화합물 (XXXⅦ) 로부터 화합물 (XXXⅧ) 의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (XLV) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XLⅦ) 은 화합물 (XXXⅦ) 로부터 화합물 (XXXⅨ) 의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (XLV) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XLⅧ) 은 화합물 (XXXⅦ) 로부터 화합물 (XL) 의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (XLV) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XLⅨ) 는 화합물 (XXXⅧ), (XXXⅨ) 또는 (XL) 으로부터 화합물 (XLⅠ) 의 제조와 동일한 방법으로, 화합물 (XLⅥ), (XLⅦ) 또는 (XLⅧ) 로부터 제조될 수 있다. 또한, 공지된 방법 그 자체, 예를 들면, Tetrahedron Lett., Vol.36, p.7019 (1995) 에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이중 결합 부분이 환원된 화합물 (XLⅨ) 는 화합물 (Ⅷ) 로부터 화합물 (Ⅶ) 의 제조와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (XLⅨ) 내의 측쇄에서 보호된 아미노기를 탈보호시키고, 화합물 (XLⅣ) 로부터 화합물 (Ⅰ) 의 제조와 동일한 방법으로 생성 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 아미노기의 탈보호화는 공지된 방법 그 자체에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (T.W. Green (제 2 판, 1991)) 의 "Protection for the Amino Group" 장에 개시된 내용을 언급할수 있다.
화합물 (L) 은 화합물 (XⅧ) 을 염기의 존재 하에, 상응하는 알킬화제 (예, 치환된 알킬 할로겐화물 또는 치환된 알릴 알코올의 술폰산 에스테르) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (XⅧ) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 20.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10.0 몰의 알킬화제가 사용된다. 염기의 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 화합물 (XⅧ) 1 몰에 대하여, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 염기가 사용된다. 반응은 비활성 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 용매로서는 반응의 진행에 해가 되지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매의 바람직한 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 및 이 용매들의 혼합물을 포함한다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (L) 은 반응 혼합물의 상태 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있는 한편, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 임의로 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LⅠ) 은 화합물 (L) 의 화합물을 클라이젠 전위 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 클라이젠 전위 반응은 예를 들면, "Shin Jikken Kagaku Koza Vol.14 - Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I),.3.2 Phenol, p.559 (Chemical Society of Japan 편집), Organic Reactions, Vol.2, pp.1-48, Vol.22, pp.1-252 에 개시된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 용매의 존재 또는 부재 하에, 화합물 (LⅠ) 을 가열함으로써 전위 반응을 진행시킨다. 용매로서, N,N-디에틸아닐린, 디페닐 에테르, 1,2,3,4-테트라메틸벤젠 등과 같은 고비점을 갖는 용매를 사용한다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 150 내지 250 ℃, 바람직하게는 180 내지 220 ℃ 이다. 생성물 (LⅠ) 은 반응 혼합물 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있는 한편, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LⅡ) 는 화합물 (LⅠ) 의 이중 결합을 산화적 분해 반응시키고, 이어서 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (LⅡ) 내에서, L 로 대표되는 이탈기는 바람직하게는 히드록시, 할로겐 원자, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트이다. 산화적 분해는 예를 들면, 퍼망가네이트, 퍼망가네이트-퍼요오데이트, 크롬산, 납 테트라아세테이트-N3착체, 오존, 오스뮴 테트록사이드-과산화 수소, 오스뮴 테트록사이드-퍼요오드산, 루테늄 테트록사이드, 요오도실 화합물, 산소, 과산화 수소 또는 유기 과산화물, 유기 과산, 니트로벤젠 및 아노딕 산화를 사용한 공지된 방법 그 자체, 예를 들면, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.15 -Oxidation and Reduction - (The Chemical Society of Japan 편찬) 에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 오존 산화인 경우, 예를 들면, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디에톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 아세톤 등과 같은 케톤 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합물이다. 반응 시간은 오존 발생기의 용량에 따라, 통상적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 0 ℃, 바람직하게는 -75 내지 -20 ℃ 이다. 다음 반응에 사용될 환원제로서, 예를 들면, 수소화알루미늄 및 수소화디이소부틸 알루미늄과 같은 금속 수소화물 및 수소화리튬 알루미늄과 소듐 보로히드리드와 같은 금속 수소화물 착체가 사용된다. 사용될 환원제의 양은 금속 수소화물의 경우에, 예를 들면, 화합물 (LⅠ) 1 몰당, 약 1.0 내지 20 몰이며, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰이고, 금속 수소화물 착체 화합물인 경우, 화합물 (LⅠ) 1 몰에 대해 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰이다. 유리하게 반응에 비활성인 용매가 상기 반응을 수행하는데 사용된다. 이러한 용매로서, 반응을 진행시키는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산 ; 또는 이의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약의 양 및 활성에 따라 다양하며, 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 5 분 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 120 ℃ 이며, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 이다. 화합물 (LⅡ) 는 그대로 또는 조생성물로서 다음 반응에 이용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰa) 는 술포네이트 화합물 또는 할로게네이트로 전환한 후에, 화합물 (LⅡ) (식 중, L 은 히드록시이다) 를 폐환 (閉環) 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.
술포네이트 화합물은 화합물 (LⅡ) 를 염기의 존재 하에, 상응하는 술포닐 클로라이드 화합물 (예, 벤젠술포닐 클로라이드, 톨루엔 술포닐 클로라이드, 및 메탄술포닐 클로라이드와 같은 C1-4알킬술포닐 클로라이드) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (LⅡ) 1 몰에 대해, 술포닐 클로라이드 화합물 약 1.0 내지 50.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 20.0 몰이 사용된다. 염기의 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 화합물 (LⅡ) 1 몰에 대해, 염기는 약 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 몰 내지 3.0 몰의 양으로 사용된다. 반응에 비활성인 용매를 사용하여 반응의 수행을 유리하게 한다. 용매로서, 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -78 내지 150 ℃, 바람직하게는 -30 내지 30 ℃ 이다. 이와 같이 수득된 술포네이트 화합물은 반응 혼합물 상태 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있는 한편, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
할로게네이트는 화합물 (LⅡ) 를 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 할로겐화제의 예는 삼염화인, 염화옥시인 및 인 삼브롬화인과 같은 포스포할로게니드, 할로겐 및 염화티오닐을 포함한다. 화합물 (LⅡ) 1 몰에 대해 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 할로겐화제가 사용된다. 유리하게 용매의 부재 또는 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 반응을 수행한다. 용매로서, 반응을 진행하는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃ 이다. 이와 같이 수득된 할로게나이드는 반응 혼합물 상태 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있는 한편, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰa) 는 이와 같이 수득된 할로게나이드 또는 술포네이트 화합물을 염기의 존재 하에, 폐환 반응시킴으로써 제조된다. 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실 디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 술포네이트 화합물 또는 할로게나이드 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 염기가 사용된다. 반응에 비활성인 용매를 사용하여 반응을 유리하게 수행한다. 용매로서, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 10 내지 120 ℃ 이다. 생성물 (Ⅰa) 는 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LⅢ) 은 공지된 방법, 예컨대, J. Chem. Soc. p.548 (1927), Tetrahedron, Vol.25, p.5475 (1969), Vol.34, p.1435 (1978), Vol.39, p.2803 (1983) 및 Can. J. Chem. Vol.57, p.1958 (1979) 에 기술된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (LⅣ) 은 화합물 (XⅧ) 의 화합물 (XⅦ) 로부터의 제조와 동일한 방법으로 보호된 히드록시기의 탈보호화에 의해 제조될 수 있다. 상기 탈보호화는 일반적으로 공지된 공정이다. 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Green) (제 2 판, 1991) 내의 "Protection for Phenols and Catechols" 에 개시된 것을 언급 할 수 있다.
화합물 (Ⅰb) 는 화합물 (LⅣ) 의 디올 부분에서 고리 형성 반응을 수행함으로써 제조된다. 상기 공정은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Green) (제 2 판, 1991) 내의 "Protection for 1,2- and 1,3-diols" 장, Synthesis p.839 (1986), Tetrahedron Letters, Vol.32, p.2461 (1991), Vol.33, p.4165 (1992), J. Heterocyclic Chem. Vol.26, p.193 (1989) 에 개시된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행된다.
화합물 (LV) 는 화합물 (X) 을 니트로화시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 니트로화는 "Shin Jikken Kagaku Koza Vol.14 - Synthesis and Reaction of Organic Compounds (Ⅲ)", "7 N-containing compounds" (The Chemical Society of Japan 편찬) 장에 따라 수행될 수 있다. 구체적으로 말해서, (1) 질산 및 황산의 혼합된 산을 사용한 합성, (2) 아세틸 니트레이트를 사용한 합성, (3) 질산을 사용한 합성, (4) 니트로늄 트리플루오로메탄술포네이트를 사용한 합성 및 (5) 질산 나트륨 또는 질산 칼륨과 같은 니트레이트와 미네랄산을 사용한 합성이 사용되며, 이 중에서, 니트레이트 및 미네랄산을 사용한 니트로화가 일반적으로 사용된다. 이 경우에, 화합물 (X) 1 몰에 대해, 약 0.8 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 니트레이트가 사용된다. 미네랄산으로서, 일반적으로 황산이 화합물 (X) 의 10 내지 2000 중량 % 의 양으로 사용된다. 상기 반응은 유리하게 반응에 대해 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 통상적으로 촉매로서 사용된 미네랄산이 또한 용매로서 사용된다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 10 시간, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 -10 내지 20 ℃ 이다. 생성물 (LV) 는 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (LⅦ) 은 상기 화합물 (X) 로부터 화합물 (XⅡ) 의 제조 방법과 동일한 방법으로, 아세토니트릴을 염기로 처리하여 제조한 카르바니온을 화합물 (LV) 와 반응시킴으로써 화합물 (LⅥ) 을 수득한 다음, 화합물 (LⅥ) 을 탈수시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (LⅦ) 은 E- 또는 Z- 단독의 조합된 이성질체 또는 E- 와 Z-화합물의 혼합물로서 수득된다. 화합물 (LV) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.3 몰의 아세토니트릴이 사용된다. 염기의 예는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 화합물 (LV) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 염기가 사용된다. 반응에 비활성인 용매를 사용하여 반응을 유리하게 수행한다. 용매로서, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -78 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 내지 50 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 이는 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
탈수에 사용될 촉매의 예는 염산, 황산, 인산, 황산수소 칼륨, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테르 착체와 같은 산 촉매 ; 및 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 염기성 촉매를 포함하며, 부가로, N,N-시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수화제 ; 알루미나, 이산화 나트륨, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드가 임의로 사용될 수 있다. 상기 반응은 유리하게 용매의 부재 하에 또는 반응에 대해 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 용매의 바람직한 예는 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 및 헥산과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.
화합물 (LⅦ) 은 상기 화합물 (X) 으로부터 화합물 (XⅡ) 의 제조와 동일한 방법으로, 알킬술폰산 디에스테르를 염기로 처리하여 제조한 포스포네이트 카르바니온을 화합물 (LV) 와 반응시켜서 E- 또는 Z- 형 단독의 입체 이성질체 또는 E- 및 Z- 화합물의 혼합물로서 수득함으로써 제조될 수 있다. 알킬술폰산 디에스테르로서, 예를 들면, 디에틸 시아노메틸 포스포네이트를 사용한다. 화합물 (LV) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 알킬 포스폰산 디에스테르가 사용된다. 염기의 예는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드를 포함한다. 화합물 (LV) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 염기가 사용된다. 반응은 반응에 비활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 용매로서, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 1 시간 내지 50 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -78 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LⅦ) 의 측쇄에서 탄소 사슬의 신장은 탄소 사슬 신장에 대해 공지된 반응에 따라 수행된다. 예를 들면, 시아노기는 알칼리 또는 산 조건 하에서 가수분해시켜 카르복실기로 전환되거나 또는 카르복실기가 에스테르기로 전이된 후에, 생성물을 환원시켜 알코올을 수득한 다음, 할로겐화 및 시안화한다.
화합물 (LⅧ) 은 하기 화합물 (LXⅡ) 의 니트로기의 환원 및 라니 니켈을 사용한 촉매적 수소화와 동일한 방법의 조합으로, 화합물 (LⅦ) 로부터 제조된다. 환원제로서는, 예를 들면, 수소화알루미늄 및 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 금속 수소화물 ; 수소화리튬 알루미늄 및 소듐 보로히드리드와 같은 금속 수소화물 착체 화합물을 사용하며, 또는 수소화를 위한 촉매로서, 라니 니켈 및 라니 코발트와 같은 촉매를 사용하며 ; 또는 이들의 적당한 조합을 사용한다. 환원제의 양은, 금속 수소화물을 사용하는 경우, 화합물 (LⅦ) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 범위이며, 금속 수소화물 착체 화합물을 사용하는 경우, 화합물 (LⅦ) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 양이며, 수소화의 경우에, 촉매, 예를 들어 라니 니켈 또는 라니 코발트의 양은 화합물 (LⅦ) 에 대해, 약 10 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 약 80 내지 300 중량 % 의 범위이다. 반응은 반응에 비활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 용매로서, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직한 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산 ; 및 이 용매들의 혼합물을 포함한다. 라니 니켈 또는 라니 코발트 촉매를 사용하는 경우, 암모니아와 같은 아민이 부가로 임의 첨가되어, 바람직하지 못한 부반응을 억제할 수 있다. 반응 시간은 사용된 시약의 양 및 활성에 따라 다양하며, 통상적으로 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매를 사용하는 경우, 수소 압력은 통상적으로 1 내지 100 atm 이다. 생성물 (LⅧ) 은 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
m= 1 인 화합물 (LⅨ) 는 화합물 (X) 로부터 화합물 (XⅥ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 즉 화합물 (LV) 를 루이스산의 존재 하에, 트리메틸실릴 시아나이드로 처리하고, 수득된 트리메틸실릴옥시기를 산으로 제거한 다음, 시아노기 및 이중 결합을 환원하고, 생성된 아민 화합물을 아실화함으로써 제조될 수 있다. 제 1 단계에 사용될 루이스산으로서, 예를 들면, 아연 요오다이드, 무수 알루미늄 클로라이드, 무수 아연 클로라이드 및 무수 철 클로라이드를 들 수 있다. 사용될 루이스산의 양은 화합물 (LV) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0 몰의 양이다. 반응은 용매의 부재 또는 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 유리하게 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직한 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 또는 이 용매들의 혼합물을 포함한다. 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 이어서 생성물을 산으로 처리하여, 트리메틸실릴옥시기를 제거한다. 산의 바람직한 예는 염산, 황산, 질산, 히드로브롬산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등과 같은 유기산 ; 및 보론 트리플루오라이드 에테르 착체를 포함한다. 상기 산의 사용량은 화합물 (LV) 1 몰에 대해, 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 10 몰이다. 반응은 용매의 부재 또는 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 유리하게 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직한 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이 용매들의 혼합물을 포함한다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 시아노기 및 이중 결합의 환원은 화합물 (XⅡ) 로부터 화합물 (XV) 의 제조에 사용되는 조건 하에서 수행될 수 있다. 후속 아실화는 화합물 (XⅥ) 으로부터 화합물 (XⅦ) 의 제조에 사용된 조건 하에서 수행될 수 있다. 생성물 (LⅨ) 는 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 임의로 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
m = 2 또는 3 인 화합물 (LⅨ) 의 아실화는 화합물 (XⅥ) 으로부터 화합물 (XⅦ) 의 제조에 사용된 조건 하에서 수행될 수 있다. 생성물 (LⅨ) 는 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 따라 임의로 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰc) 는 화합물 (LⅨ) 의 페놀성 히드록실기의 보호기 R7을 탈보호화시킨 후, 고리화하여 옥사졸 고리를 형성함으로써 제조된다. 탈보호화는 통상적으로 산 촉매의 존재 하에 수행된다. 산으로서는, 보론 트리브로마이드 또는 무수 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스산 및 염산 및 히드로브롬산과 같은 미네랄산을 사용한다. 상기 산의 사용량은 화합물 (LⅨ) 1 몰에 대해, 약 0.1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 10 몰이다. 반응은 용매의 부재 또는 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 유리하게 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 물 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -10 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다. 생성물은 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 임의로 분리될 수 있고, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 이어지는 고리화 반응은 공지된 방법 그 자체 예를 들면, Synth. Commun. Vol.16, p.365 (1986) 및 Org. Prep. Proc. Int. Vol.22, p.613 (1990) 에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
부가하자면, R2= 알킬기인 화합물 (Ⅰc) 는 상기 고리화 반응 후에, 염기의 존재하에 상응하는 알킬화제 (예, 알킬 할로겐화물 또는 알코올의 술폰산 에스테르)를 사용하여 알킬화시킴으로써 제조된다. 화합물 (Ⅰc) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 알킬화제가 사용된다. 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기성 염 ; 피리딘 및 루티딘 등과 같은 방향족 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실 디메틸아민, 4-디메틸 아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 금속 아미드 ; 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 등을 포함한다. 화합물 (Ⅰc) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 염기가 사용된다. 반응은 반응에 비활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (Ⅰc) 는 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LXI) 은 화합물 (X) 으로부터 화합물 (LV) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LX) 및 상응하는 알킬화제로부터 제조된다.
화합물 (LXⅡ) 는 화합물 (XⅧ) 로부터 화합물 (XX) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LXⅠ) 로부터 제조된다.
화합물 (LXⅡ) 로부터 화합물 (LXⅢ) 의 제조는 화합물 (LXⅡ) 의 니트로기를 환원제에 의해 촉매적 환원시키고, 이어서 고리화시킴으로써 수행된다. 니트로기의 환원은 공지된 방법 그 자체, 예를 들면, [Shin Jikken Kagaku Koza Vol.15 - Oxidation and Reduction (The Chemical Society of Japan 편찬)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 구체적으로 말해서, 니트로기의 환원에서 사용될 환원제로서는 예를 들면, 아연, 철, 주석 등과 같은 금속 ; 주석 클로라이드 등과 같은 금속 할로겐화물 ; 소듐 술피드, 소듐 히드로술피드, 소듐 히드로술파이트, 암모늄 술피드 등과 같은 황 화합물 ; 수소화리튬 알루미튬 등과 같은 금속 수소화물 착체를 사용하며, 또는 백금, 라니 니켈, 라니 코발트, 백금 블래그, 팔라듐 탄소, 로듐 알루미나 등과 같은 촉매를 사용한다. 환원제의 양은 금속 수소화물 착체를 사용하는 경우, 예를 들면, 화합물 (LXⅡ) 1 몰에 대해, 약 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰이며, 수소화의 경우, 촉매의 양은 화합물 (LXⅡ) 에 대해, 약 10 내지 1000 중량 %, 바람직하게는 80 내지 300 중량 % 이다. 반응은 반응에 비활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산 또는 이 용매들의 혼합물이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약의 양 및 활성에 따라 다양하며, 통상적으로 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 라니 니켈 또는 팔라듐 탄소를 사용하는 경우, 수소 압력은 통상적으로 1 내지 100 atm 의 범위이다. 생성물은 반응 혼합물의 상태로 또는 조생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 고리화는 염기성 촉매의 존재 하에 또는 가열 하에 수행된다. 촉매로서 염기의 예는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 금속 수소화물 ; 부틸 리튬, 페닐 리튬 등과 같은 리튬 시약 ; 및 메틸 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 시약이며 ; 그 양은 통상적으로 0.01 내지 5 당량, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5 당량의 범위이다. 반응은 유리하게 반응에 비활성인 용매의 존재 하에 수행된다. 용매로서는, 반응의 진행에 해가 되지 않는 한, 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 그 바람직한 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 ; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 ; 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 150 ℃ 이다. 생성물 (LXⅢ) 은 임의로 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LXⅣ) 는 화합물 (X) 로부터 화합물 (XⅡ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 (LXⅢ) 으로부터 제조된다.
화합물 (LXⅣ) 의 측쇄에서 탄소 사슬의 신장은 공지된 탄소 사슬 신장 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들면, 시아노기는 알칼리 또는 산 조건 하에서 가수분해되어, 카르복실기로 되거나 또는 카르복실기가 에스테르 화합물이 되고, 이어서 알코올 화합물로 환원되고, 할로겐화 및 시안화된다.
화합물 (LXV) 는 화합물 (XⅡ) 로부터 화합물 (XV) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LXⅣ) 로부터 제조된다. 화합물 (LXⅥ) 은 촉매적 수소화에 의해 화합물 (LXV) 로부터 제조된다. 또한, 화합물 (LXⅥ) 은 화합물 (LXV) 의 제조보다 더 강한 반응 조건을 사용함으로써, 화합물 (LXⅣ) 로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
화합물 (LXⅦ) 은 화합물 (LXⅥ) 의 아미도 부분을 환원함으로써 제조된다. 환원제로서, 금속 수소화물 착체 화합물 (예, 수소화리튬 알루미늄) 을 사용한다. 통상적으로, 용매로서, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; 비활성 용매 (예, 헥산, 시클로헥산 등) 와 상기 에테르의 혼합물을 사용한다. 반응에 사용될 환원제의 양은 통상적으로 1 내지 30 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량이다. 반응 온도는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃ 의 범위이다. 생성물 (LXⅦ) 은 임의로 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰd) 및 (Ⅰe) 는 화합물 (XⅥ) 으로부터 화합물 (XⅦ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 (LXⅥ) 및 화합물 (LXⅦ) 로부터 각각 제조될 수 있다.
화합물 (LXⅨ) 는 화합물 (XⅥ) 으로부터 화합물 (XⅦ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LXⅧ) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (LXⅧ) 은 공지된 방법 그 자체를 사용하여 제조되거나 또는 세로토닌 (serotonin) 또는 그의 염과 같이 상업적으로 수득될 수 있다.
화합물 (LXX) 은 화합물 (XⅧ) 로부터 화합물 (L) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LXⅨ) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (LXXⅠ) 은 화합물 (L) 으로부터 화합물 (LⅠ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로, 화합물 (LXX) 으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (LXXⅡ) 는 화합물 (LXXI) 을 환원시킨 다음, 생성물을 포르밀화함으로써 제조될 수 있다. 환원제로서, 소듐 시아노 보로히드리드와 같은 금속 수소화물 착체 화합물이 통상적으로 사용된다. 용매로서는, 통상적으로, 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산 또는 유기산과 비활성 용매 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르 ; 및 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소) 와의 혼합물이 사용된다. 반응에 사용될 환원제의 양은 통상적으로 1 내지 30 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량이다. 반응 온도는 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다. 후속 포르밀화는 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 2 판, 1991, T.W.Green) 의 "Protection for the Amino Group" 장에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다. 생성물 (LXXⅡ) 는 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 임의로 분리될 수 있으며, 예를 들면, 재결정화, 증류 및 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (LXXⅢ) 은 화합물 (LI) 로부터 화합물 (LⅡ) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 (LXXⅡ) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (LXXⅣ) 는 화합물 (LⅡ) 로부터 화합물 (Ⅰa) 의 제조와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 (LXXⅢ) 으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (LXXⅣ) 는 공지된 방법 그 자체, 예를 들면 산 촉매 (예, 염산, 황산, BF3에테레이트 등), 과산 (예, m-클로로퍼벤조산 등) 또는 할로겐 (예, 요오드, 브롬 등) 을 사용한 고리화 반응에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (Ⅰf) 는 산 촉매 또는 염기성 촉매의 존재 하에, 화합물 (LXXⅣ) 의 포르밀기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 포르밀기를 제거하기 위한 반응 조건으로서, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 2 판, 1991, T.W.Green) 의 "Protection for the Amino Group" 장에 기술된 방법을 참고로 한다.
또한, 원한다면, 인돌린으로부터 인돌로의 알킬화 또는 산화가 수행될 수 있다.
그 이성질화 이후에, 상기 언급한 화합물 (XⅡ), (XV), (XXXⅣ), (XXXV), (LⅦ), (LXⅣ) 또는 (LXV) 의 구조 이성질체 (E- 및 Z- 형) 은 예를 들면, 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등의 분리 방법에 의해 분리 및 정제되어 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 원한다면, 상기 화합물 내에서 이중 결합 부분의 이성질화는 예를 들면, 산 촉매, 전이 금속 촉매, 금속 촉매, 라디칼 촉매 또는 강염기 촉매 또는 광조사를 사용하여, 가열 하에, "Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experimental Chemistry)" Vol.14 (Japan Chemical Society 편찬), pp.251-253 ; "Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry 19)", 제 4 판, pp.273-274 (Japan Chemical Society 편찬) 에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행하여, 상응하는 순수한 이성질체를 수득할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 그 치환체에 따라 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 단일 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 또한 포함한다.
원한다면, 임의의 상기 반응 단계는 공지된 탈보호화, 아실화, 알킬화, 수소화, 산화, 환원, 탄소 사슬 신장 및 치환기 교환 반응을 동반할 수 있으며, 상기 반응 단독으로 또는 둘 이상의 조합으로 화합물 (Ⅰ) 을 수득한다. 상기 반응에 대해, 예를 들면, "Shin Jikken Kagaku Koza (New lectures on Experimental Chemistry)", Vols.14 및 15 (Japan Chemical Society 편찬, 1977, 1978) 에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법을 참고로 한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 위한 출발 화합물을 제조하기 위한 상기 반응 단계에서, 출발 원료가 치환체로서, 아미노기, 카르복실기 및/또는 히드록시기를 갖는 경우, 상기 기들은 펩티드 화학에 일반적으로 사용되는 통상의 보호기에 의해 보호화될 수 있다. 반응 후에, 보호기들은 제거되어 목적 생성물을 수득할 수 있다.
아미노 보호기는 예를 들면, 포르밀기, C1-6알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6알킬옥시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), C6-10아릴카르보닐기 (예, 벤조일기 등), C7-11아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐 등), 트리틸기, 프탈로일기 , N,N-디메틸아미노메틸렌기 등을 포함한다. 상기 보호기는 임의로 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 및 니트로기와 같은 치환기 1 내지 3 개에 의해 치환될 수 있다.
카르복실 보호기는 예를 들면, C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C6-10아릴기 (예, 페닐기 등), 트리틸기, 실릴기 등을 포함한다. 상기 보호기는 임의로, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 포르밀기, C1-6알킬-카르보닐기 (예, 아세틸 프로피오닐, 부틸카르보닐 등) 및 니트로기와 같은 치환기 1 내지 3 개에 의해 치환될 수 있다.
히드록시 보호기는 예를 들면, C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸기 등), C6-10아릴기 (예, 페닐기 등), C7-11아르알킬기 (예, 벤질기 등), C1-6알킬-카르보닐기 (예, 아세틸기, 프로피오닐기 등), C6-10아릴카르보닐기 (예, 벤조일기 등), C7-11아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질 카르보닐 등), 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 실릴기 등을 포함한다. 상기 보호기는 임의로 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸기 등), C6-10아릴카르보닐기 (예, 페닐 등), C7-11아르알킬기 (예, 벤질 등) 및 니트로기와 같은 치환기 1 내지 3 개에 의해 치환될 수 있다.
상기 보호기는 공지된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들면, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 팔라듐 아세테이트를 사용한 방법 또는 환원이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 방법, 예를 들면, 용매 추출, 액상 전환, 용매 전이, 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피에 따라 분리 및 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 위한 출발 화합물 및 그 염 또한 상기 공지된 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 경우에 따라 분리되지 않고, 직접적으로 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 이 재결정화에 의해 정제되는 경우에, 예를 들면, 물, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 술폭시드 (예, 디메틸술폭시드 등), 산 아미드 (예, N,N-다메틸포름아미드 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 카르복실산 (예, 아세트산, 프로피온산 등) 등이 사용가능하다. 이들은 단독으로 또는 원한다면, 적당한 비율 예컨대 1/1 내지 1/10 의 비율로 둘 이상 혼합가능하다.
생성물이 상기 반응 단계에서, 유리 화합물로서, 수득되는 경우에, 공지된 방법에 의해 염으로 전환시킬 수 있다. 염으로서 수득되는 경우에, 상기 염은 통상의 방법에 의해 유리 화합물 또는 기타 염으로 전환될 수 있다. 이와 같이 수득된 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 방법, 예를 들면, 용매 전이, 농축, 용매 추출, 분획 증류, 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 이 구조 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 형태 이성질체로서 존재하는 경우, 원한다면, 상기 공지된 분리 및 정제 방법에 따라 분리될 수 있다. 광학 활성 화합물 (Ⅰ) 의 혼합물은 통상의 광학 분할 방법에 따라 (+) 형 및 (-) 형으로 분리될 수 있다.
상기 화합물 (Ⅰ) 의 제조 반응 공정 내에서 수득된 화학식 (ⅰ) 의 화합물 :
(식 중, 부호는 상기 정의한 바이다), 또는
화학식 (ⅱ)
(식 중, 부호는 상기 정의한 바이다) 또는 그의 염은 신규 화합물이며, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이 중에서, 하기가 바람직하다 :
2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민,
2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 및 이의 염.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 멜라토닌 수용체에 대한 높은 결합 친화성을 가지며, 화합물 (Ⅰ) 은 특별히 ML-1 수용체 내에서 매우 선택적이다. 화합물은 부작용이 적은 한편, 독성이 낮아 의약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 포유동물 (예, 쥐, 생쥐, 헴스터, 토끼, 고양이, 캐닌 (canine), 소, 양, 원숭이, 인간 등) 내에서 멜라토닌 작동물질로서 작용하며, 멜라토닌 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는 조성물, 특히 멜라토닌 수용체에 대한 작동 조성물로서 유용하며, 따라서, 멜라토닌에 의해 영향을 받는 생체리듬 조절 장애 및 각종 기타 장애, 예를 들면, 수면-각성 리듬 장애, 제트 래그 (jet-lag), 교대 근무 증후군 (shift-work syndrom), 계절성 울병, 생식기 및 신경내분비 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 병, 노화에 의한 각종 장애 (예, 노화 방지 등), 대뇌혈관 장애 (뇌출혈 등), 두부 (頭部) 손상, 척추 손상, 스트레스, 간질, 경련, 불안증, 우울증, 파킨스씨 병, 고혈압, 녹내장, 암, 불면증 및 당뇨 등의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한 포유 동물의 멜라토닌 길항제로서 작용한다. 또한, 면역조절, 누트로픽 (nootropic), 신경안정 및 배란조절 (예, 피임) 등에 효과적이다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 예를 들면, 생체리듬 조절제, 바람직하게는 수면 장애 (수면 유도 약물 등), 수면-각성 리듬 조절제 (수면-각성 리듬 통제를 위한 것 포함), 제트-래그 변화에 의한 정신병적 증후군, 예를 들면, 제트-래그 등을 위한 약물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 낮은 독성을 가지며 , 경구 또는 비경구적 경로 (예, 국소 투여, 직장 투여, 정맥 투여 등) 를 통해, 직접적으로 또는 공지된 방법을 사용함으로써 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 약학적 조성물, 예를 들면, 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌약, 서방성 제제, 플라스터 및 츄잉 검 등으로서 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 내에서 화합물 (Ⅰ) 의 양은 조성물의 총 중량 당 약 0.01 내지 거의 100 중량 % 이다. 조성물의 투여량은 조성물이 투여될 피검자, 투여 경로, 장애 등에 따라 다양하다. 예를 들면, 조성물이 수면 장애로 고통받는 성인 환자에게 투여되는 경우, 화합물 (Ⅰ) 의 유효 성분 양으로 환산하여 약 0.0005 내지 2 mg/체중 kg 으로, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg/체중 kg 으로 1 일 1 회 또는 수 회에 나누어 투여되는 것이 바람직하다. 조성물은 기타 유효 성분 (예, 트리아졸람, 디아제팜, 알프라졸람, 에스타졸람 등과 같은 벤조디아제핀 화합물을 포함하는 벤조디아제핀형 약물 ; 부톡타미드 및 그의 염과 같은 지방산 유도체를 포함하는 수면 리듬 조절제 ; 시스-9,10-옥사데센아미드 등을 포함하는 수면 감소 물질) 과 함께 사용될 수 있다. 이와 같은 기타 유효 성분 및 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 방법에 의해 혼합되어, 약학적 조성물 (예, 정제, 분말, 과립제, 연질 캡슐을 포함한 캡슐, 액제, 주사제, 좌약, 서방성 제제 등) 을 제공하거나 ; 또는 동시에 또는 별도로 동일한 한 피검자에게 투여될 수 있는 상이한 제제로 별도로 제형화된다.
본 발명의 조성물의 제조에서 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적 조성물에 유용한 공지된 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 예를 들면, 이들은 고체 조성물에 대해서는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을, 액체 조성물에서는, 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 통증 완화제 등을 포함한다. 원한다면, 통상의 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 가습제, 및 기타 첨가제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 부형제는 예를 들면, 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 경 (light) 규산 무수물 등을 포함한다.
윤활제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제는 에를 들면, 결정성 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 포함한다.
붕괴제는 예를 들면, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 크로스-카르멜로오스, 소듐 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함한다.
용매는 예를 들면, 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제는 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 소듐 시트레이트 등을 포함한다.
현탁제는 예를 들면, 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 ; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체를 포함한다.
등장화제는 예를 들면, 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제는 예를 들면, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
통증 완화제는 예를 들면, 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제는 예를 들면, 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
산화방지제는 예를 들면, 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명은 하기 참고예, 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 상세히 기술될 것이나, 이는 본 발명의 구현예를 설명할 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 사상을 벗어나지 않고, 각종 수정 및 변형이 본 발명에서 이루어질 수 있다.
하기 참고예 및 실시예에서 언급된 "실온" 이란 일반적으로 약 10 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도를 가르킨다. 특별히 언급되지 않는 한, "%" 는 중량 % 를 의미한다.
여기에서 언급된 약어는 하기와 같이 정의한다:
s : 싱글렛
d : 더블렛
t : 트리플렛
q : 쿼텟
m : 멀티플렛
br : 브로드
J : 커블링 항수
Hz : 헤르쯔
CDCl3: 듀테로클로로포름 (deuterochloroform)
d6-DMSO : (디메틸술폭시드)-d6
D2O : 듀테륨 옥사이드 (deuterium oxide)
NMR : 프로톤 핵 자기 공명
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
T-BINAP : 2,2'-비스[디(4-메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸
DM-BINAP : 2,2'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸
참고예 1
2,3-디히드로벤조푸란-5-카르발데히드
빙냉 하에, 2,3-디히드로벤조푸란 (10.0 g, 83.2 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 (11.3 ㎖, 0.125 mmol) 을 함유하는 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 티타늄 클로라이드 (28 ㎖) 를 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하면서, 1 시간 동안 교반하고 난 다음 물을 첨가하였다. 감압 하에, 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 를 통해 정제하여 표제 화합물 11.4 g (수율 : 92 %) 을 수득하였다. 이는 유상 (oily) 이었다.
NMR (CDCl3) δ : 3.28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.70 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 9.83 (1H, s)
참고예 2
에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-프로페노에이트
빙냉 하에, 트리에틸 포스포노아세테이트 (19.0 g, 84.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 용액에 60 % 수소화나트륨 (3.39 g, 84.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 여기에 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르발데히드 (11.4 g, 76.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 용액을 적가하고 1 시간 동안 부가 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 내지 9/1) 를 통해 정제하여 표제 화합물 14.7 g (수율 : 88 %) 을 수득하였다. 이는 유상이었다.
NMR (CDCl3) δ : 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz)
참고예 3
에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-프로피오네이트
에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-프로페노에이트 (14.7 g, 66.7 mmol) 의 에탄올 (150 ㎖) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (1 g, 50 % 함수) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 대기 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 14.6 g (수율 : 99 %) 을 수득하였다. 이는 유상이었다.
NMR (CDCl3) δ : 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, s)
여기에서 수득한 화합물은 부가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 4
에틸 3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트
에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트 (14.5 g, 65.8 mmol) 및 소듐 아세테이트 (5.94 g, 72.4 mmol) 을 함유하는 아세트산 (150 ㎖) 용액에 브롬 (10.5 g, 65.8 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이를 감압 하에 농축하여 표제 화합물 19.2 g (수율 : 97 %) 을 수득하였다. 이는 유상이었다.
NMR (CDCl3) δ : 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.11 (1H, s)
여기에서 수득한 화합물은 부가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 5
3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산
에틸 3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트 (19.1 g, 63.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (15 g) 의 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 12.8 g (수율 : 73 %) 을 수득하였다.
m.p. : 117 - 118 ℃
NMR (CDCl3) δ : 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.11 (1H, s), 히든 (hidden) (1H)
참고예 6
4-브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온
3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산 (12.7 g, 46.2 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (10.1 ㎖, 0.139 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 산 클로라이드를 수득하였다. 빙냉 하에, 무수 알루미늄 클로라이드 (6.77 g, 50.8 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (100 ㎖) 현탁액에 이와 같이 제조한 산 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 8.2) 를 통해 정제한 다음, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.00 g (수율 : 9 %) 을 수득하였다.
m.p. : 149 - 150 ℃
NMR (CDCl3) δ : 2.64-2.72 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.41-7.43 (1H, m)
참고예 7
(E)-(4-브로모-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴
빙냉 하에, 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.77 g, 4.35 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에 60 % 수소화나트륨 (0.17 g, 4.35 mmol) 을 첨가한 다음, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 여기에 4-브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (1.00 g, 3.95 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 부가 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 8/2) 를 통해 정제한 다음, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.47 g (수율 : 43 %) 을 수득하였다.
m.p. : 200 - 203 ℃
NMR (CDCl3) δ : 3.02-3.18 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.77 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.77 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.42-5.46 (1H, m), 7.31 (1H, s)
참고예 8
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로피온산
3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (10.1 g, 65.5 mmol) 의 피리딘 (20 ㎖) 용액에 말론산 (7.5 g, 72.1 mmol) 및 피페리딘 (0.84 g, 9.83 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 120 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 침전된 분말을 여과를 통해 취하였다. 분말을 건조시키고, 부가 정제 없이 아세트산 (300 ㎖) 에 용해시켰다. 여기에 5 % 팔라듐-탄소 (3 g, 50 % 물 함유) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 8.54 g (수율 : 66 %) 을 수득하였다.
m.p. : 114 - 117 ℃
NMR (CDCl3) δ : 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.87 (3H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 히든 (1H)
참고예 9
5-플루오로-6-메톡시-1-인다논
참고예 6 과 동일한 방법으로, 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로피온산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 91 %.
m.p. : 152 - 153 ℃ (메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.92 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.29 (d, J = 8.1 Hz)
C10H9FO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 66.66 ; H 5.03
실측치 : C 66.82 ; H 5.06
참고예 10
(E)-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 동일한 방법으로, 5-플루오로-6-메톡시-1-인다논 및 디에틸 시아노메틸포스포네이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 75 %.
m.p. : 197 - 199 ℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 3.00-3.19 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 10.3 Hz)
C12H10FNO 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.93 ; H 4.96 ; N 6.89
실측치 : C 70.65 ; H 5.13 ; N 6.99
참고예 11
2-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일)에틸아민
하기 실시예 18 과 동일한 방법으로, (E)-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 88 %. 이 화합물은 유상이었다.
NMR (CDCl3) δ : 1.50-1.80 (2H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.67-2.90 (4H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 히든 (2H)
참고예 12
N-[2-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
빙냉 하에, 2-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일)에틸아민 (4.35 g, 20.8 mmol) 및 트리에틸아민 (4.21 g, 41.6 mmol) 을 함유하는 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에 프로피오닐 클로라이드 (2.5 g, 27.0 mmol) 를 서서히 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 증류를 통해 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 90/10) 을 통해 정제하여, 표제 화합물 4.87 g (수율 : 88 %) 을 수득하였다.
m.p. : 76 - 78 ℃
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.47-1.81 (2H, m), 1.94-2.41 (2H, m), 2.21 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 5.50 (1H, br, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 11.4 Hz)
C15H20NFO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 67.90 ; H 7.60 ; N 5.28
실측치 : C 67.83 ; H 7.27 ; N 5.25
참고예 13
N-[2-(5-플루오로-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
빙냉 하에, N-[2-(5-플루오로-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (4.18 g, 15.8 mmol) 의 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 보론 트리브로마이드 (7.9 g, 31.5 mmol) 을 서서히 적가하였다. 빙냉 하에, 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류를 통해 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 9/1) 을 통해 정제하여, 표제 화합물 3.68 g (수율 : 93 %) 을 수득하였다.
m.p. : 93 - 96 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.47-1.80 (2H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.22 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.20-2.40 (1H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 10.6 Hz)
C14H18NFO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 66.91 ; H 7.22 ; N 5.57
실측치 : C 66.84 ; H 7.10 ; N 5.54
참고예 14
N-[2-(5-플루오로-6-(2-프로피닐옥시)인단-1-일)에틸]프로피온아미드
N-[2-(5-플루오로-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (0.5 g, 1.99 mmol) 의 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에 탄산 칼륨 (1.37 g, 9.95 mmol) 및 프로파르길 브로마이드 (2.4 g, 19.9 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류를 통해 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 를 통해 정제하여, 표제 화합물 0.56 g (수율 : 97 %) 을 수득하였다.
m.p. : 78 - 81 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.83 (2H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.21 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20-2.41 (1H, m), 2.55 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.65-2.95 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.38 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.74 (2H, d, J = 2.2 Hz), 5.47 (1H, br s), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, s)
참고예 15
에틸 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트
아세트산 (10 ㎖) 내의 철 (10 mg) 및 에틸 3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트 (1.0 g, 3.34 mmol) 의 혼합물에 브롬 (0.80 g, 5.01 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.67 g (수율 : 53 %) 을 수득하였다.
m.p. : 42 - 43 ℃
NMR (CDCl3) δ : 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.27 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, s)
참고예 16
3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산
참고예 5 와 동일한 방법으로 에틸 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 93 %.
m.p. : 177 - 178 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.27 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, s)
참고예 17
4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온
참고예 6 과 동일한 방법으로, 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 88 %.
m.p. : 224 - 226 ℃ (클로로포름/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.79 (2H, t, J = 9.0 Hz)
참고예 18
1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온
아세트산 (550 ㎖) 내의 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (29.0 g, 87.4 mmol) 용액에 5 % 팔라듐 탄소 (50 % 함수, 2.9 g) 및 소듐 아세테이트 (17.9 g, 0.22 mol) 을 첨가하고, 상압, 상온에서, 수소 대기 중에서 혼합물을 촉매적 환원하였다. 수소의 이론양의 흡수 후에, 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 15 : 85) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 13.5 g (89 %).
m.p. : 133 - 134 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.68 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.47 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz)
C11H10O2에 대한 원소 분석
이론치 : C 75.84 ; H 5.79
실측치 : C 75.69 ; H 5.75
참고예 19
(E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 동일한 방법으로, 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 및 디에틸 시아노메틸포스포네이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 60 %.
m.p. : 149 - 151 ℃ (메탄올로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 3.00-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.67 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.45 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz)
C13H11NO 에 대한 원소 분석
이론치 : C 79.17 ; H 5.62 ; N 7.10
실측치 : C 79.21 ; H 5.82 ; N 7.18
참고예 20
(S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일]에틸아민 히드로클로라이드
질소 대기 하에서, 하스텔로이 (Hastelloy) 오토클레이브 (200 ㎖) 를 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 (1.00 g, 5.00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(21.0 mg) 및 메탄올 (10 ㎖) 로 충전하였다. 용기에 수소 기체를 100 기압까지 도입하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응계를 상압으로 감압한 다음, 생성물 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 광학 순도 및 전환율을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 전환율은 100 % 이며, 광학 순도는 88.8 %e.e. 였다.
감압 하, 농축에 의해 수득한 잔류물 (1.02 g) 에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉조 상에서 냉각시키고, 교반 하면서 2 % 염산 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 잔류물 (1.21 g) 을 남겼다. 농축물을 메탄올 (5 ㎖) 내에 용해시키고, 아세톤 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 다음, 여과하여, 표제 화합물 (0.64 g) 을 수거하였다. 농축물 (0.34 g) 을 메탄올 (1.5 ㎖) 및 아세톤 (3.0 ㎖) 의 혼합물로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.17 g, 총 수율 0.81 g, 수율 68 %) 을 수득하였다. 히드로클로라이드를 수산화나트륨 5 % 수용액으로 처리하여, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 수득하였다. 생성물의 광학 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었으며, 100 % e.e. 였다.
참고예 21
(S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일]에틸아민
질소 대기 중에서, 하스텔로이 오토클레이브 (200 ㎖) 에 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 (0.20 g, 1.00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(0.42 g), 메탄올 (20 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 를 충전하였다. 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하고, 반응조에 수소 기체를 50 기압까지 도입하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 상압으로 감압하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (30 ㎖) 내의 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 (20.0 g, 99.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응조에 수소 기체를 100 기압까지 재차 도입하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응조 내의 압력을 상압으로 되돌린 다음, 생성물 ((S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민) 의 광학 순도 및 전환율을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 전환율은 100 % 였으며, 광학 순도는 90.3 % e.e. 였다.
참고예 22
(S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민
질소 대기 하에서, 하스텔로이 오토클레이브 (100 ㎖) 에 (E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민 (0.50 g, 2.50 mmol), Ru2Cl4[(R)-T-BINAP]2NEt3(5.0 mg) 및 메탄올 (5.0 ㎖) 을 충전하고, 수소 기체를 100 기압까지 도입하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응조 내의 압력을 상압으로 되돌리고, 생성물 ((S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민의 광학 순도 및 전환율을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 전환율은 100 % 였으며, 광학 순도는 74.0 % e.e. 였다.
참고예 23 내지 25
참고예 22 에서 촉매만 Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP], Ru(OCOCH3)2[(R)-T-BINAP] 또는 Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3으로 대체하고, 참고예 22 에서와 동일한 방법으로 수소화를 수행하여, 하기 결과를 수득하였다 :
촉매 전환율 광학 순도
참고예 23 Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100 % 75.4 % ee
참고예 24 Ru(OAc)2((R)-T-BINAP) 100 % 74.0 % ee
참고예 25 Ru2Cl4((R)-DM-BINAP)2NEt3 100 % 36.4 % ee
참고예 20 내지 25 에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 전환율 및 광학 순도를 측정하기 위해서, 하기 조건이 사용되었다.
고성능 액체 크로마토그래피 : SHIMAZU SCL-10A
칼럼 : ULTRON ES-OVM (4.6 mm × 150 mm, 신와 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤)
이동상 : 40 mmol/ℓ KH2PO4수용액/에탄올 = 90/10 (pH = 7.5 NaOH)
파장 : UV 280 nm
유속 : 1.0 ㎖/분
참고예 26
(E)-(6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 실질적으로 동일한 방법으로, 디에틸 6-메톡시-1-인다논 및 디에틸 시아노메틸소프소네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 73 %).
m.p. : 92 - 95 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.97-3.20 (4H, m), 3.84 (3H, s), 5.61 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 0.7 & 8.1 Hz)
C12H11NO 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 77.81 ; H 5.99 ; N 7.56
실측치 : C 77.79 ; H 6.01 ; N 7.58
참고예 27
(E)-2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸아민 히드로클로라이드
에탄올 (50 ㎖) 중의 (E)-(6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴 (5.0 g, 27 mmol) 용액에 포화 암모니아/에탄올 용액 (250 ㎖) 및 라니 코발트 (10 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 (5 kgf/cm2) 하에, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 라니 코발트를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 (E)-2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸아민을 남겼다. 이 유상 잔류물을 에탄올 (20 ㎖) 내에 용해시켰다. 용액을 -40 ℃ 로 냉각시키고, 포화 염화 수소/에탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 4.3 g, 71 %).
m.p. : 177 - 179 ℃
NMR (d6-DMSO, D2O) δ : 2.76-3.00 (4H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.2 & 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, br s)
C12H15NO·HCl 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 63.85 ; H 7.14 ; N 6.21 ; Cl 15.71
실측치 : C 63.53 ; H 6.85 ; N 6.16 ; Cl 15.40
참고예 28
(E)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸]프로피온아미드
참고예 12 와 실질적으로 동일한 방법으로, (E)-2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸아민 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 78 %).
m.p. : 129 - 131 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.73-2.86 (2H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.55 (1H, br s), 5.88 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.4 & 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz)
C15H19NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 73.44 ; H 7.81 ; N 5.71
실측치 : C 72.91 ; H 7.81 ; N 5.58
참고예 29
(S)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
(E)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸]프로피온아미드 (3.5 g, 14.26 mmol) 및 Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (120 mg, 142 μmol) 을 탈기된 무수 메탄올 (70 ㎖) 에 첨가하였다. 용액을 70 ℃ 오토클레이브 (수소 압력 90 atm) 내에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키랄 (chiral) 칼럼 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, (S)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드의 비대칭 수율이 95 % e.e. 이며, 화학적 수율이 99 % 임을 발견하였다.
반응 혼합물을 감압 하에 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 유상 잔류물을 단칼럼 (short column) 크로마토그래피 (실리카겔 7 g) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (수율 2.92 g, 83 %) 을 수득하였으며, 광학 순도는 99 %e.e. 이상이고, 화학적 순도는 99 % 이상이었다.
[α]D 20= - 7.0 °(c 1.000, 에탄올)
m.p. : 76 - 77 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 8 Hz), 1.56-1.64 (1H, m), 1.72 (1H, qd, J = 8 & 13 Hz), 2.04 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2.19 (2H, q, J = 8 Hz), 2.32 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2.77 (1H, td, J = 8 & 16 Hz), 2.85 (1H, dtd, J = 4, 8 & 16 Hz), 3.11 (1H, ddt, J = 4, 8 & 14 Hz), 3.34 (3H, s), 3.37-3.41 (2H, m), 5.53 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 2 & 8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz)
C15H21NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 72.84 ; H 8.56 ; N 5.66
실측치 : C 72.59 ; H 8.50 ; N 5.84
참고예 30
(S)-N-[2-(5-브로모-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 4 와 실질적으로 동일한 방법으로, (S)-N-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 브롬으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 86 %).
[α]D 20= + 5.2 °(c 1.001, 에탄올)
m.p. : 105 - 107 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.49-1.81 (2H, m), 1.98-2.41 (2H, m), 2.21 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.69-2.98 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 5.48 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.37 (1H, s)
C15H20BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 55.23 ; H 6.18 ; N 4.29
실측치 : C 55.15 ; H 6.18 ; N 4.25
참고예 31
(S)-N-[2-(5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
디클로로메탄 (400 ㎖) 내의 (S)-N-[2-(5-브로모-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (56.7 g, 174 mmol) 용액을 - 30 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 보론 트리브로마이드 (95.8 g, 382 mmol) 을 천천히 적가하였다. 온도를 - 20 내지 - 15 ℃ 의 범위로 유지하면서, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 실온에서 10 분 동안 부가 교반하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 51.12 g, 94 %).
[α]D 20= + 2.7 °(c 1.000, 에탄올)
m.p. : 146 - 148 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.90-2.40 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.65-2.95 (2H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.82 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.27 (1H, s), 히든 (1H)
C14H18BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 53.86 ; H 5.81 ; N 4.49
실측치 : C 53.85 ; H 5.78 ; N 4.52
참고예 32
(S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모인단-1-일)에틸]프로피온아미드
N,N-디메틸포름아미드 (110 ㎖) 내의 (S)-N-[2-(5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아아미드 (48.8 g, 156 mmol) 용액을 빙냉시키고, 수소화나트륨 (6.35 g, 172 mmol, 함량 65%) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 15 분 동안 교반하였다. 수소 기체의 버블링을 중단하고, 알릴 브로마이드 (22.7 g, 188 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 중화하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 52.97 g, 96 %).
[α]D 20= + 3.7 °(c 1.003, 에탄올)
m.p. : 86 - 87 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-1.80 (2H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 2.20 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.70-2.91 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.59 (2H, m), 5.25-5.60 (3H, m), 5.97-6.20 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.37 (1H, s)
C17H22BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 57.96 ; H 6.29 ; N 3.98
실측치 : C 57.91 ; H 6.28 ; N 4.04
참고예 33
(S)-N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
N,N-디에틸아닐린 (150 ㎖) 내의 (S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (50.75 g, 144 mmol) 의 현탁액을 아르곤 대기 하, 200 - 205 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에, N,N-디에틸아닐린을 증류 제거함으로써 유상 잔류물을 남겼다. 잔류물에 물 (50 ㎖), 2N HCl (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 회 추출하여, 유기 물질을 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 7 : 3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 40.6 g, 80 %).
[α]D 20= - 51.3 °(c 1.003, 에탄올)
m.p. : 85 - 87 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45-2.13 (4H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.68-3.65 (7H, m), 4.93-5.13 (2H, m), 5.41 (1H, br s), 5.49 (1H, s), 5.89-6.10 (1H, m), 7.20 (1H, s)
C17H22BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 57.96 ; H 6.29 ; N 3.98 ; Br 22.68
실측치 : C 57.95 ; H 6.22 ; N 4.00 ; Br 22.52
참고예 34
(S)-N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-(2-히드록시에틸)인단-1-일)에틸]프로피온아미드
메탄올 (30 ㎖) 내의 (S)-N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (588 mg, 1.67 mmol) 용액을 약 - 70 ℃ 로 냉각시키고, 오존을 5 분 동안 도입하였다. 원료 물질이 사라진 것을 확인한 후에, 분말 소듐 보로히드리드 과량 (510 mg, 13.4 mmol) 을 약 - 70 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 오존화물을 분해하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 묽은 염산으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 : 부탄올 = 1 : 1 의 혼합물로 유기 물질을 추출하였다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 0.59 g, 99 %).
[α]D 20= - 43.7 °(c 1.002, 에탄올)
m.p. : 85 - 87 ℃ (에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-2.10 (4H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.62-3.01 (4H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.28 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, br s), 5.47 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.31 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 9.07 (1H, s)
C16H22BrNO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 53.94 ; H 6.22 ; N 3.93 ; Br 22.43
실측치 : C 53.97 ; H 6.09 ; N 3.97 ; Br 22.40
참고예 35
(S)-N-[2-(6-히드록시-7-(2-히드록시에틸)인단-1-일)에틸]프로피온아미드
(S)-N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-(2-히드록시에틸)인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (590 mg, 1.66 mmol), 트리에틸아민 (184 mg, 1.82 mmol) 및 5 % 팔라듐-탄소 (100 mg) 의 메탄올 현탁액을 수소 대기 하에서 촉매적 환원하였다. 수소의 이론 부피가 흡수된 시점에, 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 묽은 염산으로 약산성으로 만든 다음, 유기 물질을 에틸 아세테이트 : 부탄올 = 1 : 1 의 혼합물로 추출하였다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류제거한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 0.42 g, 91 %).
[α]D 20= - 69.7 °(c 1.002, 에탄올)
m.p. : 144 - 146 ℃ (에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.45-2.10 (4H, m), 2.16 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.60-3.00 (4H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 3.29 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.86 (2H, q, J = 5.5 Hz), 5.00 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.41 (1H, br s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.86 (1H, s)
C16H23NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.29 ; H 8.36 ; N 5.05
실측치 : C 69.46 ; H 8.28 ; N 5.11
참고예 36
6,7-디메톡시-1-인다논
참고예 18 과 실질적으로 동일한 방법으로, 4-브로모-6,7-디메톡시-1-인다논으로부터 표제 화합물을 유상물로서 제조하였다 (수율 84 %).
NMR (CDCl3) δ : 2.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz)
참고예 37
(E)-(6,7-디메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 실질적으로 동일한 방법으로, 6,7-디메톡시-1-인다논 및 디에틸 시아노메틸 포스포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 81 %).
m.p. : 111 - 113 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 2.95-3.15 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.24 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz)
C13H13NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 72.54 ; H 6.09 ; N 6.51
실측치 : C 72.38 ; H 6.11 ; N 6.53
참고예 38
2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸아민 히드로클로라이드
에탄올 (10 ㎖) 내의 (E)-(6,7-디메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴 (1.8 g, 8.36 mmol) 의 현탁액에 라니 니켈 (2.5 g, W2) 및 4M 암모늄/에탄올 용액 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 (4 내지 5 atm) 하에 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 5 % Pd-C (0.2 g, 50 % 함수) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 (상압) 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 (E)-2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸아민을 남겼다. 화합물을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화수소/에탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과에 의해 수거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 1.68 g, 78 %).
m.p. : 141 - 143 ℃ (에탄올로부터 재결정화)
NMR (d6-DMSO) δ : 1.59-1.83 (2H, m), 1.95-2.26 (2H, m), 2.60-2.94 (4H, m), 3.21-3.41 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, br s)
C18H19NO2·HCl 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 60.58 ; H 7.82 ; N 5.43 ; Cl 13.75
실측치 : C 60.03 ; H 7.55 ; N 5.66 ; Cl 14.11
참고예 39
N-[2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸]아세트아미드
참고예 12 와 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸아민 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 83 %).
m.p. : 79 - 81 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.70-1.93 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.15-2.36 (1H, m), 2.67-3.21 (3H, m), 3.25-3.53 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.90 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz)
C15H21NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 68.42 ; H 8.94 ; N 5.32
실측치 : C 68.16 ; H 7.78 ; N 5.35
참고예 40
N-[2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 12 와 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸아민 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 86 %).
m.p. : 90 - 92 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.70-1.94 (3H, m), 2.10-2.36 (1H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.65-3.20 (3H, m), 3.25-3.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.90 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz)
C16H23NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.29 ; H 8.36 ; N 5.05
실측치 : C 69.23 ; H 8.09 ; N 5.14
참고예 41
N-[2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸]부티르아미드
참고예 12 와 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸아민 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 84 %).
m.p. : 66 - 68 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.95 (5H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66-3.20 (3H, m), 3.26-3.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.87 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz)
C17H25NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.07 ; H 8.65 ; N 4.81
실측치 : C 69.84 ; H 8.43 ; N 4.80
참고예 42
N-[2-(6,7-디히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 31 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 73 %).
m.p. : 98 - 101 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.98 (3H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.60-3.15 (3H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.52-3.75 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.01 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.62 (1H, s)
C14H19NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 67.45 ; H 7.68 ; N 5.62
실측치 : C 67.35 ; H 7.60 ; N 5.66
참고예 43
N-[2-(6,7-디히드록시인단-1-일)에틸]부티르아미드
참고예 31 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(6,7-디메톡시인단-1-일)에틸]부티르아미드로부터 유상물로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 92 %).
NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-2.00 (5H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.60-2.78 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.03-3.21 (1H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.42-3.61 (1H, m), 6.20 (1H, br s), 6.38 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.13 (1H, br s)
참고예 44
6-디메톡시-7-니트로-1-인다논
0 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, 진한 황산 (130 ㎖) 내의 6-메톡시-1-인다논 (30.0 g, 185 mmol) 용액에 진한 황산 (100 ㎖) 내의 포타슘 니트레이트 (24.3 g, 0.24 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 21.7 g, 58 %).
m.p. : 155 - 158 ℃
NMR (CDCl3) δ : 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz)
참고예 45
(E)-(6-메톡시-7-니트로인단-1-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 실질적으로 동일한 방법으로, 6-메톡시-7-니트로-1-인다논 및 디에틸 시아노메틸포스포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 84 %).
m.p. : 138 - 141 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 3.00-3.20 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.42 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz)
참고예 46
(E)-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴
참고예 3 과 실질적으로 동일한 방법으로, (E)-(6-메톡시-7-니트로인단-1-일리덴)아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 79 %).
m.p. : 119 - 121 ℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.90-3.20 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 5.60 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 47
N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]아세트아미드
참고예 38 과 실질적으로 동일한 방법으로, (E)-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴로부터 2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸아민을 제조하였다. 이와 같이 수득된 조생성물을 부가 정제 없이 하기 반응을 위해 사용하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.3 g, 17.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (2.2 g, 14.4 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 내에 현탁시켰다. 빙냉 하에, 아세트산 (0.65 ㎖) 을 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 빙냉하였다. 혼합물에 상술한 조 2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸아민의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 2N 염산으로 히드로클로라이드를 유기층으로부터 추출하였다. 이어서, 이와같이 수득된 수층 (水層) 을 수산화나트륨 4N 수용액으로 pH 10 으로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 수층으로부터 유기 물질을 추출하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 에탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 1.6 g, 66 %).
m.p. : 94 - 97 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.60-2.10 (6H, m), 2.20 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.32 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.78 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 5.70 (1H, br s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 48
N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 47 과 실질적으로 동일한 방법으로, (E)-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴 및 프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 40 %).
m.p. : 71 - 73 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.6-2.0 (3H, m), 2.12 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.25 (1H, m), 2.7-3.2 (3H, m), 3.34 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.80 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 5.67 (1H, br s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 49
N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]부티르아미드
참고예 47 과 실질적으로 동일한 방법으로, (E)-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일리덴)아세토니트릴 및 부티르산으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
m.p. : 65 - 68 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-2.40 (8H, m), 2.60-3.20 (3H, m), 3.34 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.80 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 5.67 (1H, br s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz)
참고예 50
N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (20 ㎖) 내의 N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]아세트아미드 (1.1 g, 4.4 mmol) 의 용액에 보론 트리브로마이드 (2.1 ㎖, 22.1 mmol) 을 서서히 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 10 % 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]아세트아미드 (수율 630 mg, 61 %) 를 수득하였다. 생성물의 일부를 에탄올에 용해시키고, 포화 염산/에탄올 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 결정성 침전물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다.
m.p. : 225 - 228 ℃ (에탄올로부터 재결정화)
NMR (d6-DMSO) δ : 1.30-1.80 (2H, m), 1.83 (3H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 2.60-3.50 (5H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, br s), 10.32 (1H, br s), 히든 (2H)
참고예 51
N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 50 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드로부터 유상물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 88 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-2.00 (3H, m), 2.14 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.23 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.34 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.69 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 히든 (1H)
참고예 52
N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]부티르아미드
참고예 50 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(7-아미노-6-메톡시인단-1-일)에틸]부티르아미드로부터 유상물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.90 (6H, m), 2.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.40 (2H, br s), 5.86 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 53
N-[2-(5-브로모-6-(2-프로피닐)옥시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 32 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 프로파르길 브로마이드로부터 표제 화합물 (수율 99 %) 을 수득하였다.
m.p. : 104 - 107 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-2.40 (6H, m), 2.55 (1H, t, J = 2.3Hz), 2.7-3.2 (3H, m), 3.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, d, J = 2.3 Hz), 5.48 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 7.38 (1H, s)
참고예 54
N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 32 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 알릴 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 93 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-2.20 (4H, m), 2.32 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.6-3.2 (3H, m), 3.32 (2H, q, J = 5.3 Hz), 4.60 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.28 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.43 (1H, s), 5.52 (1H, br s), 6.05 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s)
참고예 55
N-[2-(5-브로모-6-(2-메틸-2-프로페닐)옥시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 32 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 메탈릴 클로라이드로부터 표제 화합물 (수율 84 %) 을 수득하였다.
m.p. : 105 - 108 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 1.9-2.4 (6H, m), 2.80 (2H, m), 3.08 (lH, m), 3.38 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (2H, s), 5.00 (lH, s), 5.17 (lH, s), 5.40 (lH, br s), 6.76 (lH, s), 7.37 (lH, s)
참고예 56
N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 33 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-알릴옥시인단-1-일)에틸]프로피온아미드로부터 유상물로서 표제화합물을 수득하였다 (수율 87%).
NMR (CDC13) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-2.10 (4H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.70-3.70 (7H, m), 4.90-5.20 (2H, m), 5.41 (lH, br s), 5.49 (lH, s), 5.90-6.20 (lH, m), 7.20 (lH, s)
참고예 57
N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-(2-메틸-2-프로페닐)인단-1-일)에틸]프로피온아미드
참고예 33 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-(2-메틸-2-프로페닐)옥시인단-1-일)에틸] 프로피온아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 91%).
m.p.: 89 - 91 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40-1.80 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.60-3.50 (7H, m), 4.49 (lH, s), 4.79 (lH, s), 5.32 (lH, br s), 5.47 (lH, s), 7.21 (lH, s)
참고예 58
(R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]아세트아미드
(E)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸]아세트아미드 (119.0 mg, 0.515 mmol) 및 Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP] (40 mg, 50 μmol) 에 탈기한 무수 메탄올 (70 ㎖) 을 첨가함으로써 제조한 용액을 오토클레이브에 공급하고, 100 atm 의 수소 압력 하에서, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키랄 칼럼을 사용한 고성능 액상 크로마토그래피를 수행하여, (R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]아세트아미드의 비대칭 수율이 81 % e.e. 이며 화학적 수율이 82 % 임을 발견하였다.
참고예 59
(S)-N-[2-(6-에톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
(E)-N-[2-(6-에톡시인단-1-일리덴)에틸]프로피온아미드 (239.5 mg, 0.924 mmol) 및 Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (78 mg, 93 μmol) 에 탈기 무수 메탄올 (70 ㎖) 을 첨가하여 제조한 용액을 오토클레이브에 공급하고, 100 atm 의 증기 압력 하에서, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키랄 칼럼을 사용하여 고성능 액상 크로마토그래피를 수행하여, (S)-N-[2-(6-에톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드의 비대칭 수율이 95 % e.e. 이며, 화학적 수율이 88 % 임을 발견하였다.
참고예 60
(R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
(Z)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일리덴)에틸]프로피온아미드 (258.5 mg, 1.05 mmol) 및 Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (84 mg, 100 μmol) 에 탈기 무수 메탄올 (70 ㎖) 을 첨가함으로써 제조한 용액을 오토클레이브에 공급하고, 100 atm 의 수소 압력 하 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키랄 칼럼을 사용한 고성능 액상 크로마토그래피를 수행하여, (R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드의 비대칭 수율이 80 % e.e. 이며, 화학적 수율이 95 % 임을 발견하였다.
참고예 61
(R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드
(Z)-N-[2-(6-메톡시인단-l-일리덴)에틸]프로피온아미드 (245.5 mg, 1.0 mmol) 및 Ru2Cl4[(S)-BINAP]2NEt3(169 mg, 100 μmol) 에 탈기 무수 메탄올 70 ㎖ 을 첨가하여 제조한 용액을 오토클레이브에 공급하고, 100 atm 의 수소 압력 하 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키랄 칼럼을 사용한 고성능 액상 크로마토그래피를 수행하여, (R)-N-[2-(6-메톡시인단-1-일)에틸]프로피온아미드의 비대칭 수율이 86 % e.e. 이며, 화학적 수율이 82 % 임을 발견하였다.
참고예 62
6-히드록시-7-니트로-인다논
참고예 45 와 실질적으로 동일한 방법을 반복하여, 6-히드록시-l-인다논으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
m.p.: 218 - 220 ℃ (에탄올/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.37 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.95 (lH, s), 6.95 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (lH, d, J = 8.4 Hz)
참고예 63
에틸 [(4-니트로-3-옥소인단-5-일)옥시]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 내의 6-히드록시-7-니트로-l-인다논 (8.0 g, 41 mmol) 용액에 탄산 칼륨 (11.7 g, 82 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (5.5 ㎖, 50 mmol) 을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 유기 물질을 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 10.8 g, 94 %).
m.p.: 137 - 139 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 7.25 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (lH, d, J = 8.4 Hz)
참고예 64
에틸 [(4-아미노-3-옥소인단-5-일)옥시]아세테이트
참고예 3 과 실질적으로 동일한 방법으로, 에틸 [(4-니트로-3-옥소인단-5-일)옥시]아세테이트로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
NMR (CDC13) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.3-3.0 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, s), 5.89 (2H, br s), 6.53 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (lH, d, J = 8.2 Hz)
참고예 65
7,8-디히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2,9(lH,3H)-디온
톨루엔 (200 ㎖) 내의 에틸 [(4-아미노-3-옥소인단-5-일)옥시]아세테이트 (8.7 g, 34.9 mmol) 용액에 포타슘 t-부톡시드 (400 mg, 3.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 12 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트로 유기 물질을 추출하고, 포화 염수 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 4.8 g, 66 %).
m.p.: 136 - 139 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.10 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.68 (2H, s), 7.01 (lH, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (lH, d, J = 7.2 Hz), 9.52 (lH, br s)
참고예 66
(E)-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로-2-옥소인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일리덴)아세토니트릴
참고예 7 과 실질적으로 동일한 방법으로, 7,8-디히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2,9(lH,3H)-디온 및 디에틸 시아노메틸포스포네이트를 제조하였다 (수율 86 %).
m.p.: 158 - 161 ℃ (클로로포름으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 3.00-3.20 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.62 (lH, t, J = 2.3 Hz), 6.97 (lH, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (lH,,d, J = 8.2 Hz), 8.07 (lH, br s)
참고예 67
N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드
물 (50 ㎖) 내의 세로토닌 히드로클로라이드 (10 g, 47.5 mmol) 용액에 아르곤 대기 하, 물 (20 ㎖) 내의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 탄산 나트륨 (5.3 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 프로피온산 무수물 (6.2 g, 49.9 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 1 N HCl, 탄산수소 나트륨의 포화 수용액 및 물로 세척하고, 건조한 다음, 농축하여, 유상물로서 표제 화합물 (수율 10.0 g, 98.0 %) 을 수득하였다. 상기 화합물을 부가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
NMR (d6-DMSO) δ : 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.72 (lH, br s), 6.61 (lH, dd, J = 8.8 & 2.2 Hz), 6.85 (lH, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (lH, s), 7.15 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (lH, t, J = 7.2 Hz), 10.45 (lH, s)
참고예 68
N-[2-(5-알릴옥시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드
아르곤 대기 하, 0 ℃ 에서, N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드 (20.0 g, 92.5 mmol), 세슘 카르보네이트 (31.6 g, 97 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 의 혼합물에 알릴 브로마이드 (11 g, 90.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물로 세척한 다음에 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 다음에, 표제 화합물을 유상물로서 남겼다 (수율 20.0 g, 79.4 %). 상기 생성물을 부가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, dt, J = 5.6 & 1.6 Hz), 5.28 (lH, dq, J = 10.6 & 1.4 Hz), 5.35 (lH, dq, J = 17.2 & 1.4 Hz), 5.61 (lH, t, J = 7.0 Hz), 6.10 (lH, m), 6.89 (lH, dd, J = 8.8 & 2.2 Hz), 6.99 (lH, d, J = 2.2 Hz), 7.05 (lH, d, J = 2.6 Hz), 7.25 (lH, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (lH, br s)
참고예 69
N-[2-(4-알릴-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드
N,N-디에틸아닐린 (100 ㎖) 에 N-[2-(5-알릴옥시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드 (20.0 g, 73.4 mmol) 을 용해시켰다. 아르곤 대기 하, 200 ℃ 에서 6 시간 동안 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 이어서, 용매를 분리 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 1 N HCl 및 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축하였다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 14.1 g 을 수득하였다 (수율 71 %).
NMR (d6-DMSO) δ : 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.86 (lH, d, J = 9.2 Hz), 4.90 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.00 (lH, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (lH, t, J = 5.0 Hz), 8.35 (lH, s), 10.49 (lH, s), 히든 (lH)
참고예 70
N-[2-(4-알릴-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드
반응 온도를 약 15 ℃ 로 유지시키면서, 아세트산 (20 ㎖) 내의 N-[2-(4-알릴-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드 (3.73 g, 14.3 mmol) 용액에 소듐 시아노보로히드리드 (2.7 g, 43.0 mmol) 을 나누어 첨가하였다. 15 내지 20 ℃ 의 온도를 유지하면서, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 부가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 71
N-[2-(4-알릴-l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드
빙냉 하에, 포름산 (3.3 g, 71.7 mmol) 및 아세트산 무수물 (7.32 g, 71.7 mmol) 을 혼합하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에, 포름산 (10 ㎖) 내의 N-[2-(4-알릴-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 생성물을 10 % 메탄올/에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 2.0 g, N-[2-(4-알릴-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드로부터 46 %).
m.p.: 173 - 175 ℃ (메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (d6-DMSO) δ : 1.01 (3H, dt, J = 1.6 & 7.6 Hz), 1.30-1.50 (lH, m), 1.60-1.87 (lH, m), 2.08 (2H, dq, J = 1.6 & 7.6 Hz), 3.00-3-50 (5H, m), 3.60-4.10 (2H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 5.80-6.04 (lH, m), 6.65 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.08, 7.59 (lH, d x 2, J = 8.4 Hz), 7.86 (lH, br s), 8.36, 8.85 (lH, s x 2), 9.17, 9.23 (lH, s x 2)
C17H22N2O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 67.53 ; H 7.33 ; N 9.26
실측치 : C 67.25 ; H 7.26 ; N 9.25
참고예 72
N-[2-[l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)인돌-3-일]에틸]프로피온아미드
참고예 34 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-알릴-l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 66 %) .
NMR (d6-DMSO) δ : 1.00 (3H, dt, J = 2.2 & 7.4 Hz), 1.30-1.55 (lH, m), 1.58-2.02 (lH, m), 2.06 (2H, dq, J = 2.2 & 7.4 Hz), 2.50-2.80 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.22-4.00 (5H, m), 4.70-4.80 (lH, m), 6.62 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.05, 7.57 (lH, d x 2, J = 8.4 Hz), 7.81 (lH, br s), 8.36, 8.84 (1H, s x 2), 9.16, 9.21 (lH, s x 2)
참고예 73
N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드
참고예 67 과 실질적으로 동일한 방법으로, 세로토닌 히드로클로라이드 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 39 %).
NMR (d6-DMSO) δ : 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.29 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.59 (lH, dd, J = 8.4 & 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03 (lH, s), 7.12 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (lH, t, J = 7.4 Hz), 8.59 (lH, s), 10.47 (1H, s)
참고예 74
N-[2-(5-알릴옥시인돌-3-일)에틸]부티르아미드
참고예 68 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드 및 알릴 브로마이드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 91 %).
NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.27 (lH, dq, J = 10.2 & 1.4 Hz), 5.43 (lH, dq, J = 17.2 & 1.4 Hz), 5.63 (lH, t, J = 7.0 Hz), 5.80-6.20 (1H, m), 6.89 (lH, dd, J = 8.8 & 2.2 Hz), 6.98 (lH, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (lH, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (lH, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (lH, br s)
참고예 75
N-[2-(4-알릴-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드
참고예 69 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-알릴옥시인돌-3-일)에틸]부티르아미드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 90 %).
NMR (d6-DMSO) δ : 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.86 (1H, dd, J = 9.2 & 1.8 Hz), 4.93 (lH, d, J = 1.4 Hz), 5.80-6.20 (lH, m), 6.68 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (lH, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (lH, t, J = 5.0 Hz), 8.36 (lH, s), 10.49 (lH, s)
참고예 76
N-[2-(4-알릴-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드
참고예 70 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-알릴-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 84 %).
NMR (d6-DMSO) δ : 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.80 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.70 (8H, m), 4.91-5.07 (2H, m), 5.80-6.01 (lH, m), 6.63 (lH, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (lH, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (lH, t, J = 5.5 Hz), 9.13 (lH, s)
참고예 77
N-[2-(4-알릴-l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드
참고예 71 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-알릴-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 75 %).
NMR (d6-DMSO) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.83 (4H, m), 2.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.40 (5H, m), 3.60-4.03 (2H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 5.80-6.01 (lH, m), 6.64 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.08, 7.59 (lH, d x 2, J = 8.4 Hz), 7.88 (lH, br s), 8.36, 8.85 (lH, s x 2), 9.17, 9.22 (lH, s x 2)
Cl8H24N203에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 68.33 ; H 7.65 ; N 8.85
실측치 : C 68.17 ; H 7.65 ; N 8.99
참고예 78
N-[2-[l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)인돌-3-일]에틸]부티르아미드
참고예 34 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-알릴-l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시인돌-3-일)에틸]부티르아미드로부터 유상물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 69 %).
NMR (d6-DMSO) δ : 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.81 (4H, m), 2.03 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.50-2.82 (2H, m), 2.98-4.00 (7H, m), 4.74-4.83 (lH, m), 6.62 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.06, 7.57 (lH, d x 2, J = 8.1 Hz), 7.83 (lH, br s), 8.35, 8.83 (lH, s x 2), 9.17, 9.22 (lH, s x 2)
참고예 79
(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메탄올
빙냉 하에, 메탄올 (150 ㎖) 내의 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르발데히드 (30.0 g, 0.202 mol) 의 용액에 소듐 보로히드리드 (3.83 g, 0.101 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 유상물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 27.6 g, 91 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.67 (lH, s), 3.20 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.58 (2H, s), 6.76 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (lH, s)
참고예 80
5-브로모메틸-2,3-디히드로벤조푸란
테트라히드로푸란 (150 ㎖) 내의 (2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메탄올 (29.0 g, 0.193 mol) 용액에 인 트리브로마이드 (34.8 g, 0.129 mol) 를 빙/염 냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 27.6 g, 91 %).
m.p.: 57 - 60 ℃
NMR (CDCl3) δ : 3.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.51 (2H, s), 4.59 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73 (lH, d, J = 8.2 Hz,), 7.14 (lH, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (lH, s)
참고예 81
에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피오네이트
- 78 ℃ 에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (37.4 g, 0.232 mol), n-부틸리튬 (127 ㎖, 1.6 M 헥산 용액) 및 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 으로부터 제조된 리튬 헥사메틸디실라지드 용액에 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 내의 에틸 페닐아세테이트 (33.3 g, 0.203 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음에, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내의 5-브로모메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (41.0 g, 0.193 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 부가 교반하고, 물로 희석하고, 실온으로 승온시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 :1) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 54.5 g, 95 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.13 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 6.2 & 13.8 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.32 (lH, dd, J = 9.0 & 13.8 Hz), 3.78 (lH, dd, J = 6.2 & 9.0 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.64 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (lH, s), 7.21-7.38 (5H, m)
참고예 82
에틸 3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피오네이트
참고예 4 와 실질적으로 동일한 방법으로, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피온산으로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 97 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (lH, dd, J = 6.2 & 13.8 Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.29 (lH, dd, J = 8.8 & 13.8 Hz), 3.75 (lH, dd, J = 6.2 & 8.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.87 (lH, s), 7.04 (lH, s), 7.30-7.32 (5H, m)
참고예 83
에틸 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피오네이트
참고예 15 와 실질적으로 동일한 방법으로, 에틸 3-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피오네이트로부터 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 35 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 5.4 & 14.0 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.50 (lH, dd, J = 9.4 & 14.0 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.4 & 9.4 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.92 (lH, s), 7.28-7.32 (5H, m)
참고예 84
3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피온산
참고예 5 와 실질적으로 동일한 방법으로, 에틸 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피오네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 56 %).
m.p.: 188 - 189 ℃ (에틸 아세테이트/헥산)
NMR (CDCl3) δ : 3.06-3.21 (3H, m), 3.50 (lH, dd, J = 8.8 & 14.0 Hz), 4.01 (lH, dd, J = 5.8 Hz, 8.8 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.85 (lH, s), 7.32 (5H, s), 히든 (lH)
참고예 85
4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-7-페닐-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온
참고예 6 과 실질적으로 동일한 방법으로, 3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-페닐프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 81 %).
m.p.: 208 - 211℃
NMR (CDCl3) δ : 3.19 (1H, dd, J = 3.9 & 17.7 Hz), 3.55 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.61 (lH, dd, J = 8.3 & 17.7 Hz), 3.92 (lH, dd, J = 3.9 & 8.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.15-7.45 (5H, m)
참고예 86
1,2,6,7-테트라히드로-7-페닐-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온
참고예 18 과 실질적으로 동일한 방법으로, 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-7-페닐-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 70 %).
m.p.: 108 - 110 ℃
NMR (CDC13) δ : 3.12 (1H, dd, J = 4.0 & 16.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.53 (lH, dd, J = 8.1 & 16.8 Hz), 3.79 (lH, dd, J = 4.0 & 8.1 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.98 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.29 (6H, m)
참고예 87
(E)-(1,6,7,8-테트라히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴, 및
(1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)아세토니트릴
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내의 1,2,6,7-테트라히드로-7-페닐-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (4.4 g, 17.6 mmol) 비등 용액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (3.27 g, 18.5 mmol), 수소화나트륨 (60% 유 분산, 0.73 g, 18.5 mmol) 및 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 으로부터 제조된 포스포네이트 일리드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액에 포스포네이트 일리드 용액 동량을 부가로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 부가로 환류하고, 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1) 에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, (A) (E)-(l,6,7,8-테트라히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴 및 (B) (1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)아세토니트릴의 혼합물 (A : B ≒ 1 : 2) (수율 0.85 g, 18 %) 을 수득하였다.
m.p.: 123 - 126 ℃
NMR (CDCl3) δ : (A) 3.03 (lH, dd, J = 17.2 & 1.8 Hz), 3.32 (2H,,dt, J = 11.4 & 2.2 Hz), 3.59 (lH, dd, J = 17.2 & 8.4 Hz), 4.48 (lH, dt, J = 8.4 & 1.8 Hz), 4.68 (2H, t, J = 11.4 Hz), 5.53 (lH, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.60 (6H, m)
(B) 3.61 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.68 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.60 (6H, m)
실시예 1
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드
1 N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (0.050 ㎖, 0.528 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 내의 2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로브로마이드 (0.10 g, 0.352 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.057 g (수율 66 %) 을 수득하였다.
m.p.: 78 - 79 ℃
NMR (CDCl3) δ : 1.53-2.12 (3H, m), 1.96 (3H, s), 2.20-2.38 (lH, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.02-3.40 (5H, m), 4.45-4.68 (2H, m), 5.46 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (lH, d, J = 8.0 Hz)
C15H19NO2에 대한 원소 분석
이론치 : C 73.44 ; H 7.81 ; N 5.71
실측치 : C 73.55 ; H 7.90 ; N 5.6O
실시예 2
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로브로마이드 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 78 %.
m.p.: 102 - 104 ℃ (이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55-2.38 (4H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.69-2.99 (2H, m), 3.02-3.40 (5H, m), 4.42-4.63 (2H, m), 5.61 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (lH, d, J = 7.8 Hz)
C16H21NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.10 ; H 8.l6 ; N 5.40
실측치 : C 74.20 ; H 8.37 ; N 5.25
실시예 3
N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]아세트아미드
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-1-일)에틸아민 및 아세트산 무수물로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 54 %.
m.p.: 185 - 186 ℃ (메탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.96 (3H, s), 2.03-2.15 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.60 (lH, br s), 6.73 (lH, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (lH, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (lH, br s)
C15H18N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.74 ; H 7.02 ; N 10.84
실측치 : C 69.69 ; H 7.09 ; N 10.79
실시예 4
N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]프로피온아미드
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-1-일)에틸아민 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 67 %.
m.p.: 147 - 148 ℃ (메탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.02-2.16 (2H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.60 (lH, br s), 6.72 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (lH, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (lH, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (lH, br s)
C16H20N202에 대한 원소 분석:
이론치 : C 70.56 ; H 7.40 ; N 10.29
실측치 : C 70.69 ; H 7.54 ; N 10.27
실시예 5
N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]부티르아미드
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-1-일)에틸아민 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 62 %.
m.p.: 154 - 155 ℃ (메탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.73 (2H, m), 2.06-2.16 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52-3.63 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.58 (1H, br s), 6.72 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (lH, d, J = 2.6 Hz), 7.09 (lH, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (lH, br s)
C17H22N202에 대한 원소 분석:
이론치 : C 71.30 ; H 7.74 ; N 9.78
실측치 : C 71.45 ; H 7.86 ; N 9.78
실시예 6
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]아세트아미드
산화 백금 (45 mg) 및 염산 (2 ㎖) 을 N-[2,3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]아세트아미드 (0.90 g, 3.48 mmol) 의 에탄올 (40 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (4 내지 5 기압) 하에, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 염으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하고, 표제 화합물 0.53 g (수율 59 %) 을 수득하였다.
m.p.: 137 - 138 ℃
NMR (CDCl3) δ : 1.78-2.05 (4H, m), 1.90 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96-3.14 (lH, m), 3.31-3.50(3H, m), 3.65 (lH, t, J = 9.4 Hz), 3.98-4.10 (lH, m), 4.15-4.26 (lH, m), 6.13 (lH, br s), 6.49 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (lH, d, J = 8.4 Hz), 히든 (lH)
Cl5H20N202에 대한 원소 분석
이론치 : C 69.20 ; H 7.74 ; N 10.76
실측치 : C 69.65 ; H 7.74 ; N 10.61
실시예 7
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]프로피온아미드
실시예 6 과 동일한 방법으로, N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-1-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 42 %.
m.p.: 106 - 107 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76-2.08 (4H, m), 2.13 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.99-3.16 (lH, m), 3.31-3.51 (3H, m), 3.65 (lH, t, J = 9.4 Hz), 3.98-4.10 (lH, m), 4.15-4.24 (lH, m), 6.10 (lH, br s), 6.48 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (lH, d, J = 8.4 Hz), 히든 (1H)
C16H22N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.04 ; H 8.08 ; N 10.21
실측치 : C 70.18 ; H 8.34 ; N 10.13
실시예 8
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로피라노[3,2-e]인돌-l-일)에틸]부티르아미드
실시예 6 과 동일한 방법으로, N-[2-(3,7,8,9-테트라히드로피라노[3,2-e]인돌-1-일)에틸]부티르아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 55 %.
m.p.: 91 - 93 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDC13) δ : 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.05 (2H, q, J = 8.2 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99-3.16 (lH, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.64 (lH, t, J = 9.2 Hz), 3.98-4.09 (lH, m), 4.15-4.23 (lH,m), 6.11 (lH, br s), 6.48 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (lH, d, J= 8.4 Hz), 히든 (lH)
C17H24N2O2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.80 ; H 8.39 ; N 9.71
실측치 : C 70.55 ; H 8.45 ; N 9.68
실시예 9
N-[2-(5-플루오로-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][1]-벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드
브로모벤젠 (15 ㎖) 내의 N-[2-(5-플루오로-6-(2-프로피오닐옥시)인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (0.55 g, 1.90 mmol) 용액을 밀봉된 튜브 안에서 250 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 를 통해 정제하여 표제 화합물 0.27 g 을 수득하였다 (수율 49 %).
m.p. : 108 - 110 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.81 (2H, m), l.89-2.30 (2H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.55-3.00 (2H, m), 3.16-3.40 (3H, m), 4.66-4.92 (2H, m), 5.40 (lH, br s), 5.88 (lH, dt, J = 9.9 Hz, 3.7 Hz), 6.43-6.53 (lH, m), 6.80 (lH, d, J = 10.6 Hz)
실시예 10
N-[2-(5-플루오로-1,2,3,7,8,9-헥사히드로시클로펜타[f][1]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드
참고예 3 과 동일한 방법으로, N-[2-(5-플루오로-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][1]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 80 %.
m.p.: 106 - 108 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.47-1.84 (2H, m), 1.84-2.27 (4H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.60-3.01 (4H, m), 3.05-3.20 (lH, m), 3.21-3.41 (2H, m), 4.05-4.20 (lH, m), 4.27-4.39 (lH, m), 5.40 (1H, br s), 6.77 (lH, d, J = 10.6 Hz)
실시예 11
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]-푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 고성능 칼럼 크로마토그래피 [장치 : LC Module 1 (닛뽕 밀리포어 사) ; 칼럼 : Ceramospher RU-1 (10 (i.d.) x 250 mm, 시세이도) ; 이동상 : 메탄올 ; 유속 : 4.4 ㎖/분 ; 칼럼 온도 : 50 ℃ ; 샘플 농도 : 17 % (w/v) ; 주사량 : 8.5 mg) 에 의해 광학적으로 분할하여 표제 화합물을 수득하였다.
[α]D 20= - 57.8。 (c 1.004, 클로로포름)
m.p.: 113 - 115 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.52-2.40 (4H, m), 2.17 (2H, q, J= 7.7 Hz), 2.69-3.00 (2H, m), 3.01-3.40 (5H, m), 4.42-4.64 (2H, m), 5.40 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (lH, d, J= 7.7 Hz)
C16H21NO2에 대한 원소 분석:
이론치 : C 74.10 ; H 8.16 ; N 5.40
실측치 : C 73.86 ; H 7.97 ; N 5.47
실시예 12
(R)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]-푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 실시예 11 과 동일한 방법으로 고성능 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학적으로 분할하여 표제 화합물을 수득하였다.
[α]D 20= + 57.8。 (c 1.005, 클로로포름)
m.p.: 113 - 115 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDC13) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.52-2.40 (4H, m), 2.17 (2H, q, J= 7.7 Hz), 2.69-3.00 (2H, m), 3.01-3.40 (5H, m), 4.42-4.64 (2H, m), 5.40 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (lH, d, J= 7.7 Hz)
C16H21NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.10 ; H 8.16 ; N 5.40
실측치 : C 73.97 ; H 7.97 ; N 5.47
실시예 13
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 67 %.
m.p.: 55 - 57 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.90 (4H, m), 1.92-2.08 (lH, m), 2.12 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.17-2.38 (lH, m), 2.68-2.98 (2H, m), 3.00-3.40 (5H, m), 4.41-4.68 (2H, m), 5.43 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (lH, d, J= 8.0 Hz)
C17H23NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.69 ; H 8.48 ; N 5.12
실측치 : C 74.59 ; H 8.33 ; N 5.36
실시예 14
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드
2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 (0.6 g, 2.52 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 g, 6.31 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 빙냉 용액에 아세틸 클로라이드 (0.24 g, 3.03 mmol) 을 서서히 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 유기 물질을 추출하였다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 98 : 2) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 부가로 재결정화하여, 표제 화합물 425 mg 을 수득하였다 (수율 : 70 %).
m.p. : 153 - 155 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDC13) δ : 1.98 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.31 (2H, br s), 3.43 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.57 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.62 (lH, br s), 6.30 (lH, s), 6.67 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (lH, d, J = 7.9 Hz)
Cl5Hl7NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.05 ; H 7.04 ; N 5.76
실측치 : C 73.98 ; H 7.06 ; N 5.92
실시예 15
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)-에틸]프로피온아미드
실시예 14 와 동일한 방법으로, 2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 90 %.
m.p.: 131 - 133 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.20 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.80 (2H, m), 3.31 (2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.60 (lH, br s), 6.29 (lH, s), 6.68 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (lH, d, J = 7.9 Hz)
C16H19NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.68 ; H 7.44 ; N 5.44
실측치 : C 74.59 ; H 7.34 ; N 5.71
실시예 16
N-[2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 14 와 동일한 방법으로, 2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 수율 95 %.
m.p.: 131 - 133 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.76 (2H, m), 2.14 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, m), 3.31 (2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.60 (lH, br s), 6.29 (lH, s), 6.67 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (lH, d, J = 7.9 Hz)
C17H21NO2:에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 75.25 ; H 7.80 ; N 5.16
실측치 : C 75.25 ; H 7.73 ; N 5.23
실시예 1 내지 16 에서 수득한 화합물의 화학적 구조는 하기 표 1 에 나타낸다.
실시예 17
2-(1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드
포화 암모니아/에탄올 용액 (150 ㎖) 및 라니 코발트 (8.4 g) 를 (E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴 (2.6 g, 13.2 mmol) 의 에탄올 (150 ㎖) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기 (5 kgf/cm2) 에서 3 시간 동안 교반하였다. 라니 코발트를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민을 수득하였다. 상기 잔류물에 염화 수소/에탄올 용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 수득한 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.75 g 을 수득하였다 (수율 : 88 %).
m.p.: 243 - 245 ℃ (에탄올로부터 재결정화)
NMR (d6-DMSO, D2O) δ : 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.28 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.41 (lH, s), 6.62 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (lH, d, J = 7.9 Hz)
C13Hl5NO·HCl 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 65.68 ; H 6.78 ; N 5.89 ; Cl 14.91
실측치 : C 65.81 ; H 6.83 ; N 5.90 ; Cl 14.89
실시예 18
2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로브로마이드
라니 니켈 (0.4g, W2) 및 4 M 암모니아/에탄올 용액 (10 ㎖) 을 (E)-(4-브로모-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴 (0.44 g, 1.59 mmol) 의 에탄올 (30 ㎖) 현탁액에 첨가하고, 수소 대기 하 (4 내지 5 atm), 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 5 % 팔라듐-탄소 (1 g, 50 % 함수) 를 첨가하고, 수소 대기 (상압) 하, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.42 g 을 수득하였다 (수율 93 %). 이는 무정형이었다.
NMR (CDCl3) δ: 1.58-1-83 (2H, m), 1.97-2-36 (2H, m), 2.70-2.96 (6H, m), 3.03-3.36 (3H, m), 4.42-4.64 (2H, m), 6.61 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (lH, d, J = 8.2 Hz)
실시예 19
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
빙냉 하에, (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 (5.55 g, 23.1 mmol) 및 트리에틸아민 (4.7 g, 46.3 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (2.57 g, 27.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 유기 물질을 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 98 : 2) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 5.25 g, 88 %).
m.p.: 113 - 115 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDC13) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.52-2.40 (4H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.69-3.00 (2H, m), 3.01-3.40 (5H, m), 4.42-4.64 (2H, m), 5.40 (lH, br s), 6.62 (lH, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (lH, d, J = 7.7 Hz)
C16H21NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.10 ; H 8.16 ; N 5.40
실측치 : C 73.83 ; H 8.12 ; N 5.23
실시예 20
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
(S)-N-[2-(6-히드록시-7-(2-히드록시에틸)인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (5 g, 18 mmol) 의 피리딘 (14.6 ㎖) 내의 용액에 빙냉 하에 약 -10 ℃ 의 온도를 유지하면서, 메탄술포닐 클로라이드 (1.4 ㎖, 18 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -5 ℃ 의 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.7 ㎖, 9 mmol) 를 부가 적가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5 ℃ 의 온도에서 25 분 동안 부가 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 2 N HCl 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 트리에틸아민 (4.6 g, 45.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 2N HCl 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.04 g, 86 %) 을 수득하였다.
[α]D 20= - 57.8。 (c 1.004, 클로로포름)
m.p.: 113 - 115 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.52-2.40 (4H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.69-3.00 (2H, m), 3.01-3.40 (5H, m), 4.42-4.64 (2H, m), 5.40 (1H, br s), 6.62 (lH, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (lH, d, J = 7.7 Hz)
C16H21NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.10 ; H 8.16 ; N 5.40
실측치 : C 73.86 ; H 7.97 ; N 5.47
실시예 21
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-8-일)에틸]프로피온아미드
헥사메틸 포스포르아미드 (5 ㎖) 를 빙냉시키고, 여기에 수소화나트륨 (0.28 g, 7.5 mmol, 함량 65 %) 을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물에 N-[2-(6,7-디히드록시인단-l-일)에틸]프로피온아미드 (0.85 g, 3.41 mmol) 의 헥사메틸 포스포르아미드 (5 ㎖) 내 용액을 실온에서 6 분에 걸쳐 적가하였다. 수소 기체의 버블링을 중단시킨 시점에, 반응 혼합물에 디요오도메탄 (1.1 g, 4.1 mmol) 을 적가한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화시킨 다음, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 280 mg, 31 %).
m.p.: 102 - 104 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.70-1.89 (2H, m), 1.90-2.10 (lH, m), 2.15-2.40 (lH, m), 2.20 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.68-3.00 (2H, m), 3.13-3.36 (2H, m), 3.40-3.59 (lH, m), 3.68 (1H, br s), 5.92 (2H, dd, J = 1.5 & 9.9 Hz), 6.67 (2H, s)
C15H19NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 68.94 ; H 7.33 ; N 5.36
실측치 : C 68.89 ; H 7.28 ; N 5.42
실시예 22
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-8-일)에틸]부티르아미드
N-[2-(6,7-디히드록시인단-1-일)에틸]부티르아미드 (1.13 g, 4.29 mmol), 디브로모메탄 (2.98 g, 17.2 mmol), 탄산 칼륨 (1.78 g, 12.9 mmol) 및 산화 구리(Ⅱ) (34 mg, 0.43 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 내 용액을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 다음, 묽은 염산으로 중화시켰다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 785 mg, 67 %).
m.p.: 71 - 73 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-2.40 (6H, m), 2.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67-3.00 (2H, m), 3.15-3.34 (2H, m), 3.39-3.58 (lH, m), 5.67 (lH, s), 5.91 (2H, dd, J = 1.5 & 9.5 Hz), 6.67 (2H, s)
C16H21NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.79 ; H 7.69 ; N 5.09
실측치 : C 69.75 ; H 7.40 ; N 5.28
실시예 23
N-[2-(2,3,8,9-테트라히드로-7H-인데노[4,5-b]-1,4-디옥신-9-일)에틸]프로피온아미드
실시예 22 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(6,7-디히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 1,2-디브로모에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 80 %).
m.p.: 120 - 122 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-2.00 (3H, m), 2.10-2.32 (lH, m), 2.19 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.61-3.01 (2H, m), 3.08-3.53 (3H, m), 4.25 (4H, br s), 5.67 (lH, br s), 6.69 (2H, s)
C16H2lNO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.79 ; H 7.69 ; N 5.09
실측치 : C 69.90 ; H 7.61 ; N 5.20
실시예 24
N-[2-(2,3,8,9-테트라히드로-7H-인데노[4,5-b]-1,4-디옥신-9-일)에틸]부티르아미드
실시예 22 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(6,7-디히드록시인단-1-일)에틸]부티르아미드 및 1,2-디브로모에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 90 %).
m.p.: 84 - 87 ℃ (에틸 아세테이트/디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.57-2.00 (5H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.18-2.34 (lH, m), 2.61-3.01 (2H, m), 3.10-3.55 (3H, m), 4.25 (4H, s), 5.65 (lH, br s), 6.60 (2H, s)
C17H23NO3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.56 ; H 8.01 ; N 4.84
실측치 : C 70.45 ; H 7.85 ; N 4.98
실시예 25
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
메탄올 (5 ㎖) 내의 N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-l-일)에틸]아세트아미드 (630 mg, 2.7 mmol) 용액에 빙냉 하에, 메틸 오르토포르메이트 (7.4 ㎖, 67.3 mmol) 및 포화 HCl/메탄올 (1.4 ㎖) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안, 부가로 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부은 다음, 유기 물질을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 520 mg, 79 %).
m.p.: 89 - 92 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.88-2.02 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.34-2.53 (lH, m), 2.86-3.19 (3H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 6.94 (lH, br s), 7.25 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (lH, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (lH, s)
C14Hl6N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 68.83 ; H 6.60 ; N 11.47
실측치 : C 68.64 ; H 6.43 ; N 11.50
실시예 26
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]옥사졸-8-일)에틸] 프로피온아미드
실시예 25 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 및 메틸 오르토포르메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 79 %).
m.p.: 81 - 84 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80-2.10 (3H, m), 2.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.37-2.53 (lH, m), 2.80-3.20 (3H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 6.93 (1H, br s), 7.25 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (lH, s)
C15Hl8N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.75 ; H 7.02 ; N 10.84
실측치 : C 69.76 ; H 6.90 ; N 10.76
실시예 27
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]옥사졸-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 25 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(7-아미노-6-히드록시인단-1-일)에틸]부티르아미드 및 메틸 오르토포르메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
m.p.: 65 - 68 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (2H, m), 1.80-2.12 (3H, m), 2.22 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.33-2.53 (lH, m), 2.80-3.20 (3H, m), 3.50-3.73 (2H, m), 6.90 (lH, br s), 7.25 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (lH, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (lH, s)
C16H20N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 70.56 ; H 7.40 ; N 10.29
실측치 : C 70.48 ; H 7.30 ; N 10.45
실시예 28
N-[2-(5-브로모-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][1]벤조푸란-9-일)에틸]프로피온아미드
브로모벤젠 (30 ㎖) 내의 N-[2-(5-브로모-6-(2-프로피닐)옥시인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (2.9 g, 8.4 mmol) 의 용액을 200 ℃ 에서 밀봉된 튜브 내에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 2.5 g, 85 %).
m.p.: 110 - 111 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-2.50 (5H, m), 2.60-3.10 (3H, m), 3.15-3.25 (lH, m), 3.32 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.80-4.90 (2H, m), 5.40 (lH, br s), 5.88 (lH, dt, J = 10.0 & 3.8 Hz), 6.45 (lH, dd, J = 1.6 & 9.8 Hz), 7.18 (lH, s)
C17H20BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 58.30 ; H 5.76 ; N 4.00 ; Br 22.81
실측치 : C 58.17 ; H 5.54 ; N 3.98 ; Br 22.65
실시예 29
N-[2-(5-브로모-1,2,3,7,8,9-헥사히드로시클로펜타[f][1]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드
에탄올 (10 ㎖) 내의 N-[2-(5-브로모-3,7,8,9-테트라히드로시클로펜타[f][l]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드 (1.2 g, 3.4 mmol) 용액에 5 % Pd-C (120 mg, 50 % 함수) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 327 mg, 27 %).
m.p.: 114 - 116 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-2.30 (7H, m), 2.60-3.20 (6H, m), 3.30 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.10-4.22 (lH, m), 4.30-4.42 (lH, m), 5.40 (lH, br s), 7.22 (lH, s)
C17H22BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 57.96 ; H 6.29 ; N 3.98 ; Br 22.68
실측치 : C 57.84 ; H 6.20 ; N 4.01 ; Br 22.42
실시예 30
N-[2-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f][1]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드
에탄올 (5 ㎖) 내의 N-[2-(5-브로모-2,3,4,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f][1]벤조피란-9-일)에틸]프로피온아미드 (200 mg, 0.6 mmol) 용액에 5 % Pd-C (200 mg, 50 % 함수) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 130 mg, 85 %).
m.p.: 85 - 88 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80-2.10 (6H, m), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.60-3.50 (7H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 5.35 (lH, br s), 6.63 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (lH, d, J = 8.2 Hz)
C17H23NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.69 ; H 8.48 ; N 5.12
실측치 : C 74.56 ; H 8.25 ; N 5.16
실시예 31
N-[2-(4-브로모-2,2-디메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
메틸렌 클로라이드 (40 ㎖) 내의 N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-(2-메틸-2-프로페닐)인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (2.4 g, 6.5 mmol) 용액을 빙냉하였다. 상기 용액에, 디에틸 에테르 보론 트리플루오리드 착체 (4.0 ㎖, 32.5 mmol) 를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 3 시간 동안 교반한 다음, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 2.1 g, 89 %).
m.p. : 98 - 101 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.76-2.02 (2H, m), 2.19 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.25-2.38 (lH, m), 2.62-3.16 (6H, m), 3.32 (2H, q, J = 5.3 Hz), 5.41 (lH, br s), 7.11 (lH, s)
C18H24BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 59.02 ; H 6.60 ; N 3.82 ; Br 21.81
실측치 : C 58.94 ; H 6.48 ; N 3.98 ; Br 21.97
실시예 32
N-[2-(2,2-디메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
참고예 35 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-브로모-2,2-디메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 76 %).
m.p.: 69 - 72 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60-2.10 (2H, m), 2.13 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.24-2.40 (lH, m), 2.60-3.20 (6H, s), 3.35 (2H, q, J = 5.3 Hz), 5.39 (lH, br s), 6.55 (lH, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (lH, d, J = 7.6 Hz)
Cl8H25NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 75.22 ; H 8.77 ; N 4.87
실측치 : C 74.98 ; H 8.74 ; N 4.96
실시예 33
N-[2-(4-브로모-2-메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
실시예 31 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-알릴인단-1-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 65 %).
m.p.: 131 - 133 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46-2.40 (9H, m), 2.60-3.40 (7H, m), 4.90-5.03 (lH, m), 5.42 (lH, br s), 7.11 (lH, s)
C17H22BrNO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 57.96 ; H 6.29 ; N 3.98 ; Br 22.68
실측치 : C 58.08 ; H 6.28 ; N 4.07 ; Br 22.80
실시예 34
N-[2-(4-브로모-2-히드록시메틸-2-메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
N-[2-(5-브로모-6-히드록시-7-(2-메틸-2-프로페닐)인단-1-일)에틸]프로피온아미드 (550 mg, 1.5 mmol) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 내 용액을 빙냉하였다. 상기 용액에, 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.5 mmol) 및 메타클로로퍼벤조산 (1.0 g, 4.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 티오술페이트 수용액에 부었다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 1 N HCl 및 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 유상물로서 수득하였다 (수율 420 mg, 73 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.00-1.20 (3H, m), 1.50-2.40 (10H, m), 2.60-3.81 (9H, m), 5.50 (lH, br s), 7.11 (lH, s)
C18H24BrNO3·O.5H20 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 55.25 ; H 6.44 ; N 3.58 ; Br 20.42
실측치 : C 55.58 ; H 6.46 ; N 3.58 ; Br 20.28
실시예 35
N-[2-(2-메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
참고예 35 와 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(4-브로모-2-메틸-1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 76 %).
m.p.: 68 - 72 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (1.2H, d, J = 6.2 Hz), 1.50 (1.8H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 2.60-3.40 (7H, m), 4.80-5.00 (lH, m), 5.30-5.45 (lH, m), 6.58 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (lH, d, J = 8.0 Hz)
C17H23NO2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 74.69 ; H 8.48 ; N 5.12
실측치 : C 74.62 ; H 8.55 ; N 5.24
실시예 36
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로-2-옥소인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸]프로피온아미드
l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (372.0 mg, 1.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (257 mg, 1.9 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ㎖) 내에 현탁시켰다. 현탁액에, 빙냉 하에, 프로피온산 (0.11 ㎖, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 다시 빙냉시키고, 9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 (300 mg, 1.3 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 내 용액을 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 253.0 mg, 88 %).
m.p.: 216 - 219 ℃ (에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.50-2.00 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.70-3.10 (2H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 4.59 (2H, s), 5.97 (lH, br s), 6.81 (2H, s), 9.77 (lH, br s)
실시예 37
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로-2-옥소인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸]부티르아미드
실시예 36 과 실질적으로 동일한 방법으로, 9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 및 부티르산으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 64 %).
m.p.: 209 - 212 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-2.00 (5H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.70-3.10 (2H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 4.58 (2H, s), 5.93 (lH, br s), 6.80 (2H, s), 9.72 (lH, br s)
실시예 38
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸]프로피온아미드
9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 (1.2 g, 5.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 내 용액을 빙냉시키고, 수소화리튬 알루미늄 (0.8 g, 21.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (0.8 ㎖), 15 % 수산화나트륨 수용액 (0.8 ㎖) 및 물 (2.4 ㎖) 을 차례로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 이어서, 실시예 36 과 실질적으로 동일한 방법으로, 이와 같이 수득한 2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸아민 및 프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 250 mg, 51 %).
m.p.: 80 - 83 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-2.30 (6H, m), 2.60-3.20 (3H, m), 3.32 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.85 (lH, br s), 4.20 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.84 (lH, br s), 6.50 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (lH, d, J = 8.0 Hz)
실시예 39
N-[2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸]부티르아미드
실시예 38 과 실질적으로 동일한 방법으로, 9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 및 부티르산으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 61 %).
m.p.: 115 - 118 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-2.30 (8H, m), 2.60-3.20 (3H, m), 3.32 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.45 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.80 (lH, br s), 4.22 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.54 (lH, br s), 6.52 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (lH, d, J = 8.0 Hz)
실시예 40
N-[2-(6-포르밀-1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드
N-[2-[l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)인돌-3-일]에틸]프로피온아미드 (0.8 g, 2.61 mmol) 의 피리딘 (10 ㎖) 내 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 ㎖, 2.61 mmol) 를 약 10 ℃ 주위에서 첨가하였다. 온도를 - 10 ℃ 내지 5 ℃ 를 유지하면서 혼합물을 교반하였다. 여기에 부가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 ㎖, 1.3 mmol) 를 부가로 첨가하고, 동일한 온도에서 부가로 15 분 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 희석하였다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 2N-염산 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 0.25 g, 33 %).
m.p.: 139 - 141 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.62-2.11 (2H, m), 2.19 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.01-3.50 (5H, m), 3.70-3.95 (lH, m), 4.07-4.30 (lH, m), 4.48-4.71 (2H, m), 5.70 (lH, br s), 6.63, 6.65 (lH, d x 2, J = 8.4 Hz), 6.92, 7.87 (lH, d x 2, J = 8.4 Hz), 8.43, 8.80 (lH, s x 2)
C16H20N203에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 66.65 ; H 6.99 ; N 9.72
실측치 : C 66.43 ; H 7.01 ; N 9.73
실시예 41
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드
1) N-[2-(6-포르밀-1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드 (0.18 g, 0.62 mmol) 의 에탄올 (5 ㎖) 내 용액에 포화 염화수소/에탄올 (15 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 용매를 진공 하 제거하여, 무정형으로서 표제 화합물을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO) δ : 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.54-1.76 (lH, m), 1.88-2.10 (lH, m), 2.08 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.00-3.95 (7H, m), 4.61 (2H, q, J = 8.1 Hz), 6.76 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (lH, d, = 8.4 Hz), 7.98 (lH, br s), 11.23 (lH, br s), 히든 (lH)
2) 염화수소를 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 생성된 유리 염기를 10 % 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하고 재결정화함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (수율 97 mg, 60 %).
m.p.: 96 - 98 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-2.06 (2H, m), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.99-3.50 (6H, m), 3.68 (lH, t, J = 8.3 Hz), 4.40-4.63 (2H, m), 5.86 (lH, br s), 6.44 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.52 (lH, d, J = 8.2 Hz)
C15H20N202에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 69.20 ; H 7.74 ; N 10.76
실측치 : C 68.80 ; H 7.48 ; N 10.73
실시예 42
N-[2-(6-포르밀-1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 40 과 실질적으로 동일한 방법으로 N-[2-[l-포르밀-2,3-디히드로-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)인돌-3-일]에틸]부티르아미드로부터 무정형으로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 55 %).
NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.80 (4H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.82-3.60 (5H, m), 3.80-4.26 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 5.77 (lH, br s), 6.61, 6.63 (lH, d x 2, J = 8.3 Hz), 6.92, 7.96 (1H, d x 2, J = 8.3 Hz), 8.40, 8.78 (lH, s x 2)
실시예 43
N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 41 과 실질적으로 동일한 방법으로, N-[2-(6-포르밀-1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드로부터 표제 화합물을 무정형으로서 제조하였다 (수율 64 %).
NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.50 (6H, m), 3.67 (lH, m), 4.40-4.60 (2H, m), 6.00 (lH, br s), 6.47 (lH, d, J = 8.2 Hz), 6.55 (lH, d, J = 8.2 Hz), 히든 (lH)
실시예 44
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]아세트아미드
실시예 14 와 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 69 %).
m.p.: 150 - 153 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.78 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.70 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.41 (lH, br s), 6.70 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.50 (5H, m)
실시예 45
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드
실시예 1 과 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 프로피온산 무수물로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 67 %).
m.p.: 166 - 168 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.01 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.70 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.40 (lH, br s), 6.70 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.50 (5H, m)
실시예 46
N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드
실시예 14 와 실질적으로 동일한 방법으로, 2-(1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드 및 부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다 (수율 71 %).
m.p.: 172 - 175 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.62 (2H, m), 1.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54 (2H, t, = 8.8 Hz), 3.70 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.41 (lH, br s), 6.70 (lH, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (lH, d, J = 7.7 Hz), 7.26-7.50 (5H, m)
실시예 19 내지 46 에서 수득한 화합물의 화학적 구조는 하기 표 2 에 나타낸다.
실시예 47
(E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)에틸아민
실시예 27 과 실질적으로 동일한 방법으로 (E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴로부터 유상물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 65 %).
NMR (CDCl3) δ : 2.61-2.78 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.56 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.83 (lH, m), 6.60 (lH, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (lH, d, J = 8.1 Hz), 히든 (2H)
실시예 48
9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온
(E)-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로-2-옥소인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일리덴)아세토니트릴 (3.0 g, 13.3 mmol) 및 라니 니켈 (14.0 g) 을 포화 암모니아/에탄올 용액 (300 ㎖) 내에 현탁시켰다. 현탁액을 수소 대기 하 (5 kgf/cm2) 에서, 40 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 라니 니켈 촉매를 여과 제거하였다. 여액으로부터 용매를 감압 하에 증류 제거하여 유상 잔류물을 남겼다. 잔류물을 2 N HCl 에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 4 N 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 10 으로 조정하였다. 유기 물질을 클로로포름/메탄올 (10 : 1) 의 혼합 용매를 사용하여, 수층으로부터 추출하였다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 1.9 g, 62 %).
m.p.: 128 - 134 ℃ (에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 1.40-1.90 (6H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.70 (lH, dd, J = 8.0 & 15.4 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.40 (lH, q, J = 7.9 Hz), 4.44 (lH, d, J = 15.0 Hz), 4.58 (lH, d, J = 15.0 Hz), 6.75 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (lH, d, J = 8.0 Hz)
실시예 49
2-(1,2,3,7,8,9-헥사히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-9-일)에틸아민
실시예 38 과 실질적으로 동일한 방법으로, 9-(2-아미노에틸)-1,7,8,9-테트라히드로인데노[5,4-b][1,4]옥사진-2-(3H)-온으로부터 표제 화합물을 유상물로서 제조하였다 (수율 80 %).
NMR (CDCl3) δ : 1.10-3.20 (12H, m), 3.41 (2H, m), 4.20 (2H, m), 6.49 (lH, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (lH, d, J = 8.0 Hz)
실시예 50
2-(1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민 히드로클로라이드
(E)-(1,6,7,8-테트라히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일리덴)아세토니트릴 및 (1,6-디히드로-7-페닐-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)아세토니트릴 (0.815 mg, 2.98 mmol) 의 혼합물을 포화 암모니아/에탄올 (250 ㎖) 내의 라니 코발트 (2.8 g) 상에서 실온에서 6 시간 동안 수소화하였다 (5 kgf/cm2). 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 10 % 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 포화 염화수소/에탄올 (20 ㎖) 내에 용해시키고, 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 390 mg, 42 %).
m.p.: 165 - 168 ℃ (에탄올로부터 재결정화)
NMR (CDCl3) δ : 2.87-3.14 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.72 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.63 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.58 (5H, m), 8.33 (2H, br s)
제형예 1
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수 전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g, 락토오스 60.0 g 및 옥수수 전분 35.0 g 으로 이루어진 혼합물을 10 wt% 젤라틴 수용액 (3.0 g 젤라틴) 30 ㎖ 와 함께 1 mm-메쉬 체를 통해 체침으로써 과립화한 다음에, 건조시키고, 다시 체쳤다. 생성 과립을 2.0 g 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 정제로 제형화하였다. 생성된 중심 정제를 수크로오스, 이산화 티탄, 탈크 및 아라비아 검으로 이루어진 수성 현탁액의 당코팅으로 코팅하였다. 이와 같이 코팅된 정제를 밀납으로 광을 냈다. 이와 같이, 1000 당의정을 수득하였다.
제형예 2
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수 전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 g 을 가용성 전분 수용액 (가용성 전분 7.0 g) 70 ㎖ 와 함께 과립화 한 다음, 건조시키고, 락토오스 70.0 g 및 옥수수 전분 50.0 g 과 혼합하였다. 혼합물을 1000 정제로 제형화하였다.
제형예 3
(1) 실시예 19 에서 수득한 화합물 1.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수 전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 19 에서 수득한 화합물 1.0 g, 락토오스 60.0 g 및 옥수수 전분 35.0 g 으로 이루어진 혼합물을 10 wt% 젤라틴 수용액 (3.0 g 젤라틴) 30 ㎖ 와 함께 1 mm-메쉬 체를 통해 체침으로써 과립화한 다음에, 건조시키고, 다시 체쳤다. 생성 과립을 2.0 g 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 정제로 제형화하였다. 생성된 중심 정제를 수크로오스, 이산화 티탄, 탈크 및 아라비아 검으로 이루어진 수성 현탁액의 당코팅으로 코팅하였다. 이와 같이 코팅된 정제를 밀납으로 광을 냈다. 이와 같이, 1000 당의정을 수득하였다.
실험예 1
2-[125I]요오도멜라토닌 결합 활성의 저해
7 일령 닭 (흰 레그혼) 의 전뇌를 빙냉된 분석 완충액 (50 mM, 트리스-HCl, 25 ℃ 에서 pH 7.7) 으로 균질화하고, 4 ℃ 에서 10 분 동안 44,000 × g 으로 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 완충액으로 1 회 세척하고, 사용할 때까지 -30 ℃ 에서 저장하였다. 분석을 위해, 빙조직 펠렛을 해동하고, 분석 완충액으로 균질화하여, 단백질 농도가 0.3 - 0.4 mg/㎖ 가 되게 하였다. 상기 균질화물의 시험표본 0.4 ㎖ 를 시험 화합물 및 80 pM 2-[125I]요오도멜라토닌과 함께 총 부피 0.5 ㎖ 로 25 ℃ 에서 90 분 동안 배양하였다. 반응을 빙냉된 분석 완충액 3 ㎖ 를 첨가함으로써 종결시키고, 즉시 Whatman GF/B 상에서 진공 여과하고, 빙냉된 분석 완충액 3 ㎖ 로 2 회 부가 세척하였다. 필터 상의 방사활성은 γ-카운터 (γ-counter) 에 의해 결정하였다. 특이 결합은 10-5M 멜라토닌의 존재 하에 측정된 비특이 결합을 뺌으로써 계산하였다. 50 % 저해 농도 (IC50) 은 로그-프로빗 분석 (log-probit analysis) 에 의해 결정하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
2-[125I]요오도멜라토닌 결합 저해 활성
실시예의 화합물 IC50(nM)
1 0.28
2 0.13
3 0.46
4 0.13
5 0.082
7 0.46
8 0.22
11 0.048
13 0.12
14 0.24
15 0.1
16 0.095
멜라토닌 0.68
상기 표 3 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 탁월한 멜라토닌 수용체-작동 활성을 갖는 것으로 이해된다.
상기 상세히 설명하고, 증명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염은 멜라토닌 수용체에 대한 탁월한 결합 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 생체 내에서 멜라토닌 활성과 결부된 각종 장애를 예방하고, 치료하는데 임상적으로 유용한 약품을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염은 생체 내 작용체를 가지며, 탁월한 수용도를 갖는다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
    [식 중에서, R1은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타내고 ;
    R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내며 ;
    R3은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타내고 ;
    X 는 CHR4, NR4, O 또는 S (식 중, R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄)를 나타내며 ;
    Y 는 C, CH 또는 N 을 나타내고 (단, X 가 CH2일 때, Y 는 C 또는 CH 임) ;
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며 ;
    고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 산소 함유의 복소환 고리를 나타내고 ;
    고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내며 ; 그리고
    m 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기,
    (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C6-14아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환가능한 아미노기, 또는
    (iii) 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C7-11아르알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, C7-11아르알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, 임의 할로겐화된 C1-4알킬, 옥소, 아미디노, 이미노, 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, C1-3알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 술포, 술피노, 포스포노, 술파모일, 모노-C1-6알킬술파모일, 디-C1-6알킬술파모일, C1-6알킬티오, C6-10아릴티오, C1-6알킬술피닐, C6-10아릴술피닐, C1-6알킬술포닐 및 C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소 원자이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 복소환기이고 ;
    R2는 (i) 수소 원자 또는 (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기이며 ;
    R3은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, 또는 (iii) 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C7-11아르알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, 포르밀옥시, C1-6알킬-카르보닐옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시, 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, C7-11아르알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, 임의 할로겐화된 C1-4알킬, 옥소, 아미디노, 이미노, 아미노, 모노-C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, C1-3알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 술포, 술피노, 포스포노, 술파모일, 모노-C1-6알킬술파모일, 디-C1-6알킬술파모일, C1-6알킬티오, C6-10아릴티오, C1-6알킬술피닐, C6-10아릴술피닐, C1-6알킬술포닐 및 C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 복소환기이고 ;
    R4는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기이고 ;
    고리 A 는 (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, (ii) 할로겐, (iii) C1-6알콕시, (iv) C6-10아릴옥시, (v) 포르밀, (vi) C1-6알킬-카르보닐, (vii) C6-10아릴-카르보닐, (viii) 포르밀옥시, (ix) C1-6알킬-카르보닐옥시, (x) C6-10아릴-카르보닐옥시, (xi) 카르복실, (xii) C1-6알콕시-카르보닐, (xiii) C7-11아르알킬옥시-카르보닐, (xiv) 카르바모일, (xv) 임의 할로겐화된 C1-4알킬, (xvi) 옥소, (xvii) 아미디노, (xviii) 이미노, (xix) 아미노, (xx) 모노-C1-4알킬아미노, (xxi) 디-C1-4알킬아미노, (xxii) 3- 내지 6-원 시클릭 아미노, (xxiii) C1-3알킬렌디옥시, (xxiv) 히드록시, (xxv) 니트로, (xxvi) 시아노, (xxvii) 메르캅토, (xxviii) 술포, (xxix) 술피노, (xxx)포스포노, (xxxi) 술파모일, (xxxii) 모노-C1-6알킬술파모일, (xxxiii) 디-C1-6알킬술파모일, (xxxiv) C1-6알킬티오, (xxxv) C6-10아릴티오, (xxxvi) C1-6알킬술피닐, (xxxvii) C6-10아릴술피닐, (xxxviii) C1-6알킬술포닐 및 (xxxix) C6-10아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 치환가능한 기로서, 탄소원자들과 하나의 산소원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자 및 산소 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 복소환기이며 ;
    고리 B 는 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 C6-14아릴기, (iii) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각기 치환가능한 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C6-14아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환가능한 아미노기, (iv) C1-6알카노일아미노기, (v) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6알킬-카르바모일, 디-C1-6알킬-카르바모일, C6-10아릴-카르바모일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6알킬-카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환가능한 C1-6알콕시기, 또는 (vi) C1-3알킬렌디옥시기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    가
    또는[식 중에서, R4' 은 임의 치환된 탄화수소기이고, 다른 기호들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 :
    [식 중에서, 고리 A' 은 임의 치환된, 산소 함유의 복소환 고리이고 ;
    n 은 0 내지 2 의 정수이며 ;
    및는 상호 동일하거나 상이하며, 각기 단일 결합 또는 이중 결합이고 ;
    다른 기호들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
  5. 제 1 항에 있어서, R1이
    (i) 임의 치환된 C1-6알킬기,
    (ii) 임의 치환된 C3-6시클로알킬기,
    (iii) 임의 치환된 C2-6알케닐기,
    (iv) 임의 치환된 C6-14아릴기,
    (v) 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기,
    (vi) 임의 치환된 C6-14아릴아미노기, 또는
    (vii) 임의 치환된 5- 또는 6-원 질소 함유의 복소환기
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 임의 할로겐화된 C1-6알킬기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R3이 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R4가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, X 가 CHR4인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, X 가 CHR4이고,가 단일 결합인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, X 가 CH2인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, X 가 NR4인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, Y 가 C 또는 CH 인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, Y 가 CH 인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, m 이 2 인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 테트라히드로푸란 고리인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 치환되지 않은 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 치환되지 않은 화합물.
  22. 제 4 항에 있어서, n 이 0 또는 1 인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 :
    [식 중에서, R1b가 C1-6알킬기이고,
    X' 가 CH2, NH 또는 NCHO 이며,
    가 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    R3a이 수소 원자 또는 페닐이며,
    Ea는 CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH 또는 CH2NH 이고,
    na는 0 또는 1 이며,
    고리 A" 는 5- 또는 6-원 산소 함유의 복소환 고리로서 히드록시기에 의해 임의 치환가능한 1 또는 2 개의 C1-6알킬기로 치환가능하며, 고리 B' 는 할로겐에 의해 치환가능한 벤젠 고리이다].
  24. 제 23 항에 있어서,가 단일 결합이고, X'가 NH 인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4,-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일)에틸]부티르아미드인 화합물인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, N-[2-(7-페닐-1,6-디히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]부티르아미드인 화합물.
  30. 하기 화학식 (i) :
    [식 중, 모든 기호는 제 1 항에서 정의된 대로이다],
    또는 (ii) :
    [식 중, 모든 기호는 제 1 항에서 정의된 대로이다]
    의 화합물, 또는 그의 염을 화학식 R1COOH (식 중, R1은 제 1 항에서 정의된 대로이다) 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요하다면 수득된 화합물을 환원 및/또는 알킬화하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  31. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 고리화하고, 필요하다면 수득된 화합물을 환원시키는 것을 포함하는 제 4 항에 따른 화합물의 제조 방법 :
    [식 중에서, R5은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기 또는 임의 치환된 아미노기이며 ; L 은 이탈기를 나타내고 ; 다른 기호들은 제 4 항에서 정의된 바대로이다].
  32. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염 :
    [식 중, 기호들은 제 1 항에서 정의된 바대로이다].
  33. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염 :
    [식 중에서, Xa는 CHR4a, NR4a, 0 또는 S 이며, 거기에서 R4a은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고 ; Ya는 C, CH 또는 N 을 나타내며, 단, Xa가 NH 일 때, Ya는 CH 또는 N 이고 ; 다른 기호들은 제 1 항에서 정의된 바대로이다].
  34. 제 1 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 멜라토닌 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 24 시간 리듬의 조절제인 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서, 수면-각성 리듬의 조절제인 조성물.
  38. 제 35 항에 있어서, 시간대 변화 신드롬의 조절제인 조성물.
  39. 제 35 항에 있어서, 수면 장애의 치료제인 조성물.
  40. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를, 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 멜라토닌의 작용과 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  41. 포유동물에서의 멜라토닌의 작용과 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2773798B1 (fr) * 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
US7008940B1 (en) 1999-08-20 2006-03-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparing thereof and agents
EP1214944B1 (en) 1999-08-20 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composition for PERCUTANEOUS ABSORPTION with a compound having a melatonin receptor agonist activity
JP4632499B2 (ja) * 1999-08-26 2011-02-16 武田薬品工業株式会社 鼻粘膜付着マトリックス
PL201229B1 (pl) * 1999-09-08 2009-03-31 Aventis Cropscience Uk Ltd Sposób zmniejszania fitotoksyczności
CA2428817C (en) * 2000-11-17 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Copolyvidone-containing preparation
WO2002040053A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant du talc/ du sulfate de baryum
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
TW200626137A (en) * 2004-12-13 2006-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
TWI391132B (zh) * 2005-04-04 2013-04-01 Takeda Pharmaceutical 憂鬱症或焦慮症用預防或治療劑
RU2420278C2 (ru) * 2005-06-22 2011-06-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Таблетка, содержащая труднорастворимый активный ингредиент
JP5017268B2 (ja) 2005-07-29 2012-09-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 覚醒を改善する方法
AU2007228087A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for prevention/treatment of irritable bowel syndrome
AR061478A1 (es) 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
JP5227806B2 (ja) * 2006-12-08 2013-07-03 武田薬品工業株式会社 三環性化合物およびその医薬用途
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
CA2674045A1 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
US20080242877A1 (en) * 2007-02-26 2008-10-02 Vinod Kumar Kansal Intermediates and processes for the synthesis of Ramelteon
WO2008136382A1 (ja) 2007-04-26 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 二環性化合物およびその医薬用途
EP2069320A2 (en) 2007-05-31 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2009060318A2 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.
US7470814B1 (en) * 2007-10-31 2008-12-30 Ferrer Internacional, S.A. Process for the preparation of substituted 7-allyl-6-hydroxy-indanes
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
JP5588177B2 (ja) * 2008-01-31 2014-09-10 武田薬品工業株式会社 注意欠陥・多動性障害の予防または治療剤
US8809392B2 (en) 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
MX2010010236A (es) 2008-03-28 2010-10-20 Ecolab Inc Acidos sulfoperoxicarboxilicos, su preparacion y metodos de uso como agentes blanqueadores y antimicrobianos.
US8871807B2 (en) 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
EP2350088A1 (en) * 2008-07-30 2011-08-03 Ferrer Internacional, S.A. 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
US20100152468A1 (en) * 2008-10-16 2010-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
BRPI0914068A2 (pt) * 2008-11-14 2015-10-13 Watson Pharma Private Ltd processo de resolução de n-[2-(1,6,7,8-tetra-hidro-2h-indeno[5, 4- b]furano-8-il)]etilamina e ramelteon
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US20120071673A1 (en) 2009-02-12 2012-03-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
EP2406242B1 (en) * 2009-03-10 2013-06-05 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of ramelteon
EP2243775A1 (en) 2009-04-07 2010-10-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanone as intermediate in the preparation of ramelteon
EP2483258A1 (en) 2009-09-29 2012-08-08 Lonza Ltd. Process for preparing 1,2,6,7-tetrahydro-8h-indeno[5,4-b]furan-8-one
WO2012035303A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN102321056B (zh) * 2011-07-29 2014-05-14 宁波人健药业集团股份有限公司 一种合成雷美替胺的方法
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
US9321664B2 (en) 2011-12-20 2016-04-26 Ecolab Usa Inc. Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof
CN106396037B (zh) 2012-03-30 2019-10-15 艺康美国股份有限公司 过乙酸/过氧化氢和过氧化物还原剂用于处理钻井液、压裂液、回流水和排放水的用途
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
EP2884275A4 (en) 2012-07-10 2016-04-13 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF STRESS-RELATED HARNINE CONTINENCE OR MIXED INCONTINENCE AND METHOD FOR SCREENING COMPOUNDS FOR INTRODUCTION TO THIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN103724357B (zh) * 2012-10-11 2016-06-08 中国药科大学 一种3,4-二氢吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
US8822719B1 (en) 2013-03-05 2014-09-02 Ecolab Usa Inc. Peroxycarboxylic acid compositions suitable for inline optical or conductivity monitoring
US20140256811A1 (en) 2013-03-05 2014-09-11 Ecolab Usa Inc. Efficient stabilizer in controlling self accelerated decomposition temperature of peroxycarboxylic acid compositions with mineral acids
US10165774B2 (en) 2013-03-05 2019-01-01 Ecolab Usa Inc. Defoamer useful in a peracid composition with anionic surfactants
CA2934825A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Shunichiro Matsumoto Indole compound
WO2017119456A1 (ja) 2016-01-08 2017-07-13 武田薬品工業株式会社 せん妄の予防または治療剤
CA3010804A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder
CN110776485B (zh) * 2019-11-22 2022-09-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种雷美替胺杂质的制备方法
WO2023059546A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Psilosterics, Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) † 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides

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Publication number Publication date
CN1212691A (zh) 1999-03-31
DK0885210T4 (da) 2008-09-08
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DE69713294T2 (de) 2003-02-13
CZ291626B6 (cs) 2003-04-16
AU706610B2 (en) 1999-06-17
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SK115098A3 (en) 1999-03-12
DK0885210T3 (da) 2002-10-07
US6218429B1 (en) 2001-04-17
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