ES2230490T3

ES2230490T3 - Derivados antidepresivos indoltetrahidropiridinicos de 2,3-dihidro-7h-(1,4)dioxino(2,3-e)indol.

Info

Publication number: ES2230490T3
Application number: ES02728990T
Authority: ES
Inventors: Gary Paul Stack; Megan Tran; Byron Abel Bravo
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2022-04-25
Also published as: DE60201592T2; BR0209336A; MXPA03009739A; CA2445583A1; EP1381615A2; JP2004533437A; WO2002088146A2; AU2002259010A1; CN1503800A; ATE279418T1; WO2002088146A3; CN1267438C; US6593350B2; DK1381615T3; DE60201592D1; US20020183352A1; EP1381615B1; PT1381615E

Abstract

Compuesto de fórmula 1: **(Fórmula)** en el que R1, R3, R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es CR7 o N; o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Description

Derivados antidepresivos indoltetrahidropiridínicos de 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol.

La presente invención se refiere derivados antidepresivos indoltetrahidropiridínicos de 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol, a procedimientos para la preparación de los mismos, a métodos para su utilización, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Antecedentes de la invención

La depresión mayor es un problema sanitario grave que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida de 15-20%.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han supuesto un avance significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas, y se han convertido en algunos de los fármacos más recetados. No obstante, presentan un comienzo de acción lento, necesitando a menudo varias semanas para producir todo su efecto terapéutico. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos bien conocidos para el tratamiento de la depresión y de otros trastornos. Los ISRS actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, aumentando de este modo la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y, por tanto, aumentando la activación de los receptores postsinápticos de serotonina.

Sin embargo, aunque una sola dosis de ISRS puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo que cabría esperar un aumento en la serotonina sináptica, es necesario un tratamiento a largo plazo para alcanzar una mejoría clínica.

Se ha postulado que los ISRS aumentan los niveles de serotonina en las cercanías de los cuerpos celulares serotonérgicos, y que el exceso de serotonina activa los autorreceptores somatodendríticos, los receptores 5HT_{1A}, provocando una disminución de la liberación de serotonina en áreas importantes del prosencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento en la serotonina sináptica que puede lograrse con antidepresivos.

Un antagonista 5HT_{1A} limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997)). Cabe esperar que dicha terapia combinada acelere el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina.

Por tanto, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean al mismo tiempo antagonistas del receptor 5HT_{1A}.

Descripción de la invención

Según la presente invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de fórmula:

1

en los que

R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
{}\hskip1.5cm átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbo-
{}\hskip1.5cm no, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo
{}\hskip1.5cm tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6
{}\hskip1.5cm átomos de carbono;

R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o trifluorometilo;

R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

Z es CR^{7} o N;

y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

En algunas realizaciones preferidas de la invención R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En realizaciones aún más preferidas de la invención R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R^{1} es aún más preferiblemente hidrógeno.

En otras realizaciones de la invención R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo de uno a seis átomos de carbono. En realizaciones aún más preferidas de la presente invención R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.

R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en algunas realizaciones de la invención. Más preferiblemente R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de halógeno, ciano e hidrógeno. Aún más preferiblemente, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de halógeno e hidrógeno.

Cuando Z es CR^{7}, R^{7} es preferiblemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente R^{7} es halógeno, ciano o hidrógeno. Aún más preferiblemente R^{7} es halógeno o hidrógeno.

R^{6} es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior.

Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo y ciano, y R^{6} es hidrógeno.

Compuestos aún más preferidos de la presente invención son compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y halógeno, Z es CR^{7}, R^{6} es hidrógeno, y R^{7} es hidrógeno o halógeno.

La presente invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S de los derivados de 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol como a mezclas de los estereoisómeros R y S. En toda la presente solicitud, el nombre del producto de la presente invención, cuando no se indica la configuración absoluta del derivado de 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol, tiene por objeto abarcar los enantiómeros individuales R y S, así como las mezclas de ambos. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención es preferido el estereoisómero S.

Cuando un estereoisómero es preferido, puede proporcionarse en algunas realizaciones sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. Sustancialmente exento, tal como se utiliza en la presente memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero. En realizaciones preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Redisolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.

Alcanamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Carboxamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -CO-NH_{2}.

Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.

Ejemplos específicos de la presente invención incluyen:

2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-8-metil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;

2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;

2-{[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;

8-etil-2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol; y

8-etil-2-[(4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol.

Por consiguiente, en un aspecto adicional la presente invención proporciona procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), comprendiendo dichos procedimientos una de las siguientes etapas:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

2

en el que R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la presente memoria y X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico, tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):

3

en el que Z, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);

o

(b): convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal del mismo por adición de ácido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

o

(c): redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Cuando sea necesario en las reacciones descritas en la presente memoria, los grupos/sitios sustituyentes reactivos pueden protegerse antes de la reacción y eliminarse después.

Los 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indoles de Fórmula I se preparan como se ilustra más adelante. Específicamente, el nitroguayacol (1) sustituido de modo apropiado se alquila con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio para, producir (2), y después se desmetila con un reactivo tal como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2-aliloxifenol (3) resultante se alquila después con tosilato de glicidilo o con una epihalohidrina en presencia de una base tal como hidruro de sodio, para producir (4), y se calienta en un disolvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno, para efectuar tanto la reordenación de Claisen del grupo alilo como la ciclación del anillo de dioxano. El alcohol primario (5) resultante se convierte en el tosilato (6) por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una amina terciaria o, alternativamente, en un haluro, por reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. Después, la cadena lateral de alilo se escinde para formar el aldehído (7) mediante tratamiento con ozono a baja temperatura, seguido por tratamiento con una base terciaria tal como diisopropiletilamina o trietilamina, o mediante tratamiento con tetróxido de osmio catalítico y peryodato de sodio. La reducción del grupo nitro con hidrógeno en óxido de platino da lugar directamente a la formación del indol (8), en el que R^{2} es hidrógeno.

Alternativamente, el aldehído puede tratarse con reactivo de Grignard alquílico apropiado o con trifluorometil-trimetilsilano en presencia de fluoruro de cesio, y después

Esquema I

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4

\newpage

oxidarse para formar una cetona con un oxidante adecuado tal como clorocromato de piridinio (PCC) o el reactivo de Swern, y reducirse con hidrógeno en óxido de platino, para dar lugar a los indoles en los que R^{2} es alquilo o trifluorometilo. La sustitución del tosilato o haluro con la indoltetrahidropiridina sustituida de modo apropiado en un disolvente de alto punto de ebullición tal como dimetilsulfóxido proporciona los compuestos del título de la invención.

Los compuestos de la invención en los que R^{2} es un halógeno tal como cloro o bromo se preparan a partir del nitroaldehído (7) descrito anteriormente, mediante el procedimiento del Esquema II. El aldehído se oxida hasta formar el ácido fenilacético (10) con un oxidante adecuado tal como el reactivo de Jones (CrO_{3},H_{2}SO_{4} en acetona) y después el grupo nitro se reduce hasta formar la amina (11) mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono. La ciclación para formar el oxindol se efectúa mediante tratamiento con ácido y el oxindol se convierte en el

Esquema II

5

haloindol tal como bromo- o cloroindol mediante tratamiento con el tetrahaluro de carbono apropiado y trifenilfosfina en un disolvente tal como cloruro de metileno. La sustitución del tosilato con la indoltetrahidropiridina sustituida de modo apropiado en un disolvente de alto punto de ebullición tal como dimetilsulfóxido proporciona los compuestos del título de la invención.

Los compuestos de la invención pueden prepararse alternativamente a partir del 7-nitro-8-alil-benzodioxano procedente de la reordenación de Claisen mediante el procedimiento del Esquema III. El alcohol se convierte en el tosilato o haluro (6) como se ha descrito anteriormente y el enlace doble se isomeriza mediante tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilopaladio (II) en cloruro de metileno o benceno en condiciones de reflujo. La escisión de la olefina con ozono o tetróxido de osmio/peryodato da lugar al o-nitrobenzaldehído (12), que se condensa con el nitroalcano apropiado en presencia de un catalizador alcalino adecuado, para dar lugar al correspondiente o,\beta-dinitroestireno (13). La reducción de ambos grupos nitro con hidrógeno en paladio en carbono se acompaña por la ciclación para formar el indol (8). La sustitución del tosilato con la indoltetrahidropiridina sustituida de modo apropiado como se ha indicado anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.

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Esquema III

6

El o-nitrobenzaldehído utilizado en la condensación descrita anteriormente puede prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema IV. El derivado apropiado de mono-alil-catecol (14) se trata con tosilato de glicidilo como se ha descrito anteriormente (15) y se reordena en mesitileno en condiciones de reflujo. La ciclación del benzodioxano-metanol (16) se efectúa mediante tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol y el alcohol se convierte en el tosilato o haluro (17) como se ha descrito anteriormente. Tras la reordenación del enlace doble mediante tratamiento con cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (lI) catalítico en cloruro de metileno en condiciones de reflujo, y la escisión con ozono o tetróxido de osmio y peryodato de sodio como se ha descrito

Esquema IV

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7

anteriormente, el aldehído resultante (18) se somete a nitración de forma regioselectiva con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV), para producir (12).

Los compuestos de la invención en los que R^{2} es metilo pueden prepararse de forma práctica a partir del 7-nitro-8-alil-benzodioxano (6) descrito anteriormente siguiendo el procedimiento del Esquema V. El grupo nitro se reduce con cloruro de estaño (II)

Esquema V

8

dihidrato en acetato de etilo en condiciones de reflujo, para producir (19), y la ciclación para formar el 2-metilindol (8a) se efectúa mediante tratamiento durante varios días con cloruro de bis-acetonitrilo (II) catalítico, cloruro de litio y 1,4-benzoquinona a temperatura ambiente en tetrahidrofurano. La sustitución del tosilato con la indoltetrahidropiridina sustituida de modo apropiado, como se ha descrito anteriormente proporciona, los compuestos del título de la invención.

Los guayacoles, catecoles e indoltetrahidropiridinas apropiados para los procedimientos químicos anteriores son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia. Los compuestos de la invención pueden redisolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (para la S-benzodioxano-metanamina) o del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (para el enantiómero R) en lugar de la epihalohidrina o del tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores.

Para determinar la afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se empleó un protocolo similar al utilizado por Cheetham et. al. (Neuropharmacol., 32: 737 (1993). La capacidad del compuesto para desplazar la ^{3}H-paroxetina de membranas del córtex frontal de ratas machos se determinó utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina fijada de la libre, y un contador Wallac 1205 Beta Plate® para cuantificar la radiactividad fijada. Las Ki determinadas de esta manera para los antidepresivos clínicos son: 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para la imipramina y 67,6 nM para la zimeldina. Se ha encontrado una fuerte correlación entre la unión de ^{3}H-paroxetina en el córtex frontal de ratas y la inhibición de la captación de ^{3}H-serotonina.

La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1A} se verificó probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [^{3}H]8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HT_{1A}, siguiendo el procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985), que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5-HT_{1A} humanos. Las afinidades de los compuestos de la invención por el 5-HT_{1A} se describen más adelante en forma de Ki.

Se determinó la actividad antagonista en los receptores 5-HT_{1A} utilizando un ensayo de fijación de ^{35}S-GTP\gammaS similar al utilizado por Lazareno y Birdsall, (Br. J. Pharmacol. 109: 1120 1993), en el que se determinó la capacidad del compuesto de prueba de interferir en la unión de ^{35}S-GTP\gammaS a membranas que contenían el receptor de 5-HT_{1A} humano clonado. Los agonistas producen un aumento en la unión, mientras que los antagonistas no producen ningún aumento, sino que contrarrestan los efectos del agonista estándar 8-OHDPAT. El efecto máximo inhibidor del compuesto de prueba se representa como \underline{I_{max}}, mientras que su potencia se define por la \underline{Cl_{50}}.

Los resultados de los tres procedimientos estándar de análisis experimental descritos en los tres párrafos anteriores son los siguientes:

9

Como en el caso de los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de bloquear la recaptación del neurotransmisor cerebral serotonina. Son, por tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades tratadas habitualmente mediante la administración de antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Además, los compuestos de la presente invención tienen una potente afinidad por, y actividad antagonista en, los receptores cerebrales de serotonina 5-HT_{1A}. Los ensayos clínicos recientes empleando mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento que combinaba la actividad ISRS y el antagonismo 5-HT_{1A} (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997). Los compuestos de la invención son, por tanto, extremadamente interesantes y útiles para el tratamiento de las enfermedades depresivas.

Por tanto, los compuestos de la presente invención son al mismo tiempo inhibidores de la recaptación de serotonina y antagonistas 5-HT_{1A}, y son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas o afectadas por la recaptación de serotonina y por el receptor de serotonina 1A, tales como depresión (incluidos, sin limitarse a los mismos, trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia), ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno por déficit de atención (con o sin hiperactividad), trastorno obsesivo-compulsivo (incluida la tricotilomanía), fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, trastornos sexuales (incluida la eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas.

Por tanto, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las afecciones mencionadas anteriormente en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.

La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, mezclas del mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17^{a} edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellos que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y son aceptables desde el punto de vista biológico.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos válidos pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de
iones.

Pueden utilizarse excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en composiciones en forma de líquido estéril para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral pueden ser en forma de composición líquida o sólida.

Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

La cantidad que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.

Proporcionar, tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.

La presente invención incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I y Ia. "Profármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la materia, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). ``Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y ss. (1988); e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la presente invención.

Intermediario 1

3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno

Se disolvieron 97,5 g (0,51 moles) de la sal de sodio de 5-nitroguayacol en un litro de N-dimetilformamida y se añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó hasta 65ºC durante dos horas, después de lo cual había desaparecido la mayor parte del color oscuro y la TLC (CH_{2}Cl_{2} /hexano 1:1) indicó pérdida del material de partida. El disolvente se concentró en vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló por filtración y se secó en vacío. Esto dio lugar a 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra se recristalizó en metanol, y dio un p.f. 93-94ºC.

Intermediario 2

2-aliloxi-4-nitrofenol

A un litro de dimetilsulfóxido se le añadieron 750 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó hasta 65ºC. Se le añadió el sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente, en porciones, durante un período de 30 minutos y después se aumentó la temperatura hasta 95ºC y se mantuvo durante 3 horas, después de lo cual el material de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1 l de hielo y 1 l de HCl 2 N. Se aislaron, por filtración, 73 gramos del producto deseado, crudo pero homogéneo (por TLC con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1), en forma de sólido de color marrón claro. Este material se disolvió a continuación en hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a través de gel de sílice, para dar 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se recristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f. 61-62ºC. Los licores madre acuosos de la cristalización inicial anterior se extrajeron con 2 l de acetato de etilo. Estos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta obtener un aceite oscuro. La cromatografía en columna en sílice con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 dio lugar otros 12 g del compuesto del título, en forma de sólido amarillo. La elución con MeOH al 2% en CHCl_{3} dio lugar a 12 g de un aceite oscuro, que cristalizó lentamente en vacío. Se comprobó que eral producto de Claisen, 3-alil-4-
nitrocatecol.

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Intermediario 3

2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano

Se colocaron 20 g (0,50 moles) de NaH al 60%/aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavaron con 500 ml de hexano. Se añadió 1 l de DMF, seguido por 77 g (0,40 moles) de 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en la etapa anterior. La adición de fenol se realizó en porciones en atmósfera de argón. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadieron 108 g (0,48 moles) de tosilato de (R)-glicidilo y la mezcla se calentó a 70-75ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Tras enfriar, el DMF se eliminó en vacío y se sustituyó por un litro de cloruro de metileno. Este se lavó con porciones de 500 ml de HCl 2 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró en vacío hasta obtener un aceite y se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente. Esto dio lugar a 43 g del producto contaminado con rastros de dos materiales de partida, seguido por 21 g del producto puro en forma de sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó en 1,2 l de acetato de etilo al 10%/hexano, para dar 34 g de (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano puro (homogéneo por TLC en gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1) (p.f. 64ºC).

Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{5}

Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58

Encontrado: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43

Intermediario 4

(8-alil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol

Se calentó el (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (20 g, 80 mmol), preparado como se ha descrito anteriormente, a 155ºC en mesitileno durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La filtración del sólido negro formado dio lugar a 1,5 g de un material muy polar. La evaporación del disolvente en vacío, seguido por la cromatografía en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio lugar a 10 g del material de partida recuperado y 7,5 g del (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol deseado, reordenado, que cristalizó lentamente al reposar en vacío (p.f. 67ºC). El rendimiento basado en el material de partida recuperado es 75%.

Análisis elemental de: C_{12}H_{13}NO_{5}

Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58

Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35

Intermediario 5

Éster 8-alil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico

Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmol) de (S)-(8-alil-7-nitro-2,3- dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol en 465 ml de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Después se añadió agua para desactivar el exceso de cloruro de tosilo, y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con HCl 2 N, con bicarbonato de sodio saturado y con salmuera saturada, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración, la evaporación en vacío y la cromatografía en una columna de gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente dio lugar a 12,6 g (92%) del éster (R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2- ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico, que cristalizó lentamente al reposar, hasta formar un sólido de color canela (p.f. 60-62ºC).

Análisis elemental de: C_{19}H_{19}NO_{7}S

Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45

Encontrado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44

Intermediario 6

4-metilbencenosulfonato de [8-alil-7-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo

Se combinaron el éster 8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido (2R)-tolueno-4-sulfónico (5,3 g, 13 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (14,7 g, 65 mmol) en 500 ml de acetato de etilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se desactivó añadiendo 300 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla bifásica se filtró a través de Celite, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con porciones de 250 ml de agua y salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 2,2 g del enantiómero (R) del compuesto del título, en forma de aceite anaranjado. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,35 \delta (2 H); doblete 6,6 \delta (1 H); doblete 6,25 \delta (1 H); multiplete 5,8 \delta (1 H); singlete 5,05 \delta (1 H); doblete 5,0 \delta (1 H); multiplete 4,4 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1 H); doblete 3,25 \delta (2 H); singlete 2,45 \delta (3 H).

Intermediario 7

4-metilbencenosulfonato de [8-metil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-il]metilo

Se combinaron cloruro de bis-acetonitrilo (II) (0,153 g, 0,60 mmol), 1,4-benzoquinona (0,64 g, 6,0 mmol) y cloruro de litio (2,5 g, 60 mmol) en 85 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 5 minutos. Se añadió una solución de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-[8-alil-7-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo (2,2 g, 5,9 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó después con 300 ml de acetato de etilo y se lavó con porciones de 200 ml de HCI acuoso 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente proporcionó 1,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de espuma gris. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); singlete amplio 7,75 \delta (1 H); doblete 7,3 \delta (2 H); doblete 6,75 \delta (1 H); doblete 6,63 \delta (1 H); singlete 6,1 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); multiplete 4,25 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,07 \delta (1 H); singlete 2,43 \delta (3 H); singlete 2,40 \delta
(3 H).

Ejemplo 1 2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-8-metil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol

Una solución de 0,55 g (1,5 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-il]metilo y 0,50 g (2,5 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 6,0 ml de DMSO se calentó a 65-7ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo como eluyente, para dar lugar a 0,21 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 212-215ºC.

Análisis elemental de: C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot 0,50 H_{2}O

Calculado: C, 73,51; H, 6,42; N, 10,29

Encontrado: C, 73,64; H, 6,31; N, 10,28

Intermediario 8

4-metilbencenosulfonato de [7-nitro-8-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo

Una solución de 4,2 g (10 mmol) del éster (2R)-8-alil-7-nitro2,3-dihidrobenzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico en 400 ml de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo seco/isopropanol y se saturó con ozono. Se purgó con oxígeno y se le añadieron 2,6 g (20 mmol) de diisopropiletilamina. Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después se lavó con porciones de 300 ml de HCI 2 N (acuoso), agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío, para dar lugar a 3,8 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido blanco, un cuarto hidrato, p.f. 116-120ºC.

Análisis elemental de: C_{18}H_{17}NO_{8}S \cdot 0,25 H_{2}O

Calculado: C, 52,49; H, 4,28; N, 3,40

Encontrado: C, 52,33; H, 3,92; N, 3,36

Intermediario 9

4-metilbencenosulfonato de 2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-ilmetilo

Una mezcla de 3,75 g (9,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7-nitro-8-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo y 3,0 g de óxido de platino en 50 ml de acetato de etilo se trató con 45 psi de hidrógeno en un aparato de hidrogenación de Parr durante 6 horas. La mezcla se filtró después a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando primero hexano al 10%/cloruro de metileno, después metanol al 1%/cloruro de metileno y finalmente metanol al 2%/cloruro de metileno, para dar lugar a 1,50 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido blanco, un cuarto hidrato, p.f. 145ºC.

Análisis elemental de: C_{18}H_{17}NO_{5}S \cdot 0,25 H_{2}O

Calculado: C, 59,41; H, 4,85; N, 3,85

Encontrado: C, 59,41; H, 4,57; N, 3,72

Ejemplo 2 2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol

Una solución de 0,65 g (1,8 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-ilmetilo y 0,71 g (3,6 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 30 ml de DMSO se calentó a 65ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol al 2-4% en cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, y el residuo se trituró con cloruro de metileno/hexano (1:1), para dar lugar a 0,39 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 126ºC, que retenía un equivalente de DMSO.

Análisis elemental de: C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}\cdot 0,25 H_{2}O \cdot C_{2}H_{6}OS

Calculado: C, 66,71; H, 6,35; N, 8,98

Encontrado: C, 66,85; H, 6,18; N, 8,77

Ejemplo 3 2-{[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol

Una solución de 0,30 g (0,84 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3e]indol-2-ilmetilo y 0,40 g (1,8 mmol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 30 ml de DMSO se calentó a 65ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol al 0-1,5% en cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, y el residuo se trituró con éter/hexano (1:1), para dar lugar a 0,10 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 112ºC, con un cuarto de mol de éter.

Análisis elemental de: C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2} \cdot 0,25 C_{4}H_{10}O

Calculado: C, 71,16; H, 5,85; N, 9,96

Encontrado: C, 71,10; H, 5,42; N, 9,77

Intermediario 10

4-metilbencenosuIfonato de {7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo

A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (R)-[8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4 benzodioxin-2-il]metilo en 700 ml de benceno se le añadieron 1,03 g de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El catalizador se eliminó después por filtración y el filtrado se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color marrón. La cromatografía en columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente proporcionó 7,2 g del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros E y Z. Una muestra de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo se obtuvo en forma de sólido de color amarillo (p.f. 105-106ºC) por evaporación de una fracción que contenía el isómero E puro.

Análisis elemental de: C_{19}H_{19}NO_{7}S

Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45

Encontrado: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39

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Intermediario 11

4-metilbencenosulfonato de (8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo

Se trató 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo (10,5 g, 25,9 mmol), disuelto en 400 ml de cloruro de metileno, con exceso de ozono a -78ºC. Después se añadió diisopropiletilamina (11,5 ml, 66,0 mmol), gota a gota, durante 30 minutos y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó después hasta 600 ml con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 ml de HCI 2 N (acuoso), dos veces con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 200 ml de salmuera saturada. La solución se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite crudo de color marrón, que se cromatografió en una columna de gel de sílice con hexano al 10%/cloruro de metileno, para dar lugar a 7,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,6 \delta (1 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 7,0 \delta (1 H); multiplete 4,4-4,6 \delta (2 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); singlete 2,4 \delta (3 H).

Intermediario 12

Éster 7-nitro-8-(2-nitrobut-1-enil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico

A una solución de 1,0 g (2,45 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-(8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo en 15 ml de ácido acético se le añadieron 0,87 ml (9,8 mmol) de nitropropano y 0,38 g (4,9 mmol) de acetato de amonio, y la mezcla se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Una vez enfriada la mezcla, el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con 200 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con 200 ml de agua y el lavado acuoso volvió a extraerse con otros 200 ml de acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se lavaron con 200 ml, de cada uno, de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío hasta obtener un sólido oleaginoso de color amarillo. La cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente dio lugar a 0,70 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,75 \delta (1 H); doblete 7,4 \delta (2 H); doblete 7,03 \delta (1 H); singlete 5,3 \delta (1 H); multiplete 4,45 \delta (1 H); multiplete 4,4 \delta (1 H); multiplete 4,21 \delta (3 H); singlete 2,45 \delta (3 H); cuarteto 2,4 \delta (2 H); triplete 1,0 \delta
(3 H).

Intermediario 13

4-metilbencenosulfonato de [8-etil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-il]metilo

Se disolvieron 0,70 g (1,5 mmol) del éster (2R)-7-nitro-8-(2-nitrobut-1-enil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico en 100 ml de acetato de etilo y se añadieron 0,10 g de óxido de platino. La mezcla se trató con 45 psi de hidrógeno en un aparato de hidrogenación de Parr durante 5 horas. La mezcla se filtró después a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1, para dar lugar a 0,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,3 \delta (2 H); doblete 6,76 \delta (1 H); doblete 6,64 \delta (1 H); singlete 6,16 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); multiplete 4,3 \delta (3 H); cuarteto 4,1 \delta (1 H); cuarteto 2,75 \delta (2 H); singlete 2,5 \delta (3 H); triplete 1,3 \delta (3 H).

Ejemplo 4 8-etil-2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol

Una solución de 0,52 g (1, 3 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-etil-2,3-dihidro-7H-[1,4]-dioxino[2,3-e]indol-2-il]metilo y 0,80 g (4,1 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 20 ml de DMSO se calentó a 65ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol al 0-2% en cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, y el residuo se trituró con éter/hexano (1:1), para dar lugar a 0,11 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo hidrato, p.f. 175-177ºC.

Análisis elemental de: C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot H_{2}O

Calculado: C, 72,37; H, 6,77; N, 9,74

Encontrado: C, 72,67; H, 6,63; N, 9,62

Ejemplo 5 8-etil-2-[(4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol

Una solución de 0,41 g (0,1,1 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-etil-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-il]metilo y 0,71 g (3,3 mmol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 25 ml de DMSO se calentó a 75-80ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con porciones de 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol al 0-2% en cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, y el residuo se trituró con éter/hexano (1:1), para dar lugar a 0,090 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo hidrato, p.f. 81-82ºC.

Análisis elemental de: C_{26}H_{26}FN_{3}O_{2}\cdot H_{2}O

Calculado: C, 69,47; H, 6,28; N, 9,35

Encontrado: C, 69,72; H, 6,30; N, 9,25

Claims

1. Compuesto de fórmula 1:

10

en el que

: R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;

: R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo;

: R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

: Z es CR^{7} o N;

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo y ciano.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{6} es hidrógeno.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Z es CR^{7} y R^{7} es hidrógeno, halo o ciano.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; y R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono, y alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo y ciano, R^{6} es hidrógeno, Z es CR^{7} y R^{7} es hidrógeno, halo o ciano.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o halógeno, R^{6} es hidrógeno, Z es CR^{7} y R^{7} es hidrógeno o halógeno.

12. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

8-etil-2-[(4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol;

8-etil-2-[(4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol.

13. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de depresión, ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y trastornos sexuales.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el trastorno se selecciona a partir del grupo formado por trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de angustia, trastorno de ansiedad generalizada y fobia social.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que el individuo es un ser humano.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

17. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

11

en el que R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):

12

en el que Z, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);

o

(b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal del mismo por adición de ácido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

o

(c) redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.