ES2229138T3

ES2229138T3 - Derivados antidepresivos azaheterociclilmetilicos de (1,4)- benzodiaxanos condensados con oxaheterociclos.

Info

Publication number: ES2229138T3
Application number: ES02728947T
Authority: ES
Inventors: Gary Paul Stack; Hong Gao; Elizabeth Suzanne Gildersleeve
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: WO2002088135A1; ATE279415T1; EP1381613A1; MXPA03009825A; JP2004532236A; DE60201590T2; DE60201590D1; US20020183353A1; CN1503798A; BR0209343A; CA2445543A1; US6552049B2; DK1381613T3; EP1381613B1

Abstract

Compuesto de **fórmula** en la que R1, R3, R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; Y es C=O o C(R2)2 y Z es CH2, CH2CH2, CH=CH o NR2, o Y y Z forman conjuntamente CR2=CH, N=CR2 o CR2=N; R2 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es CR7 o N; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; y n es un número entero 0, 1 ó 2; o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Description

Derivados antidepresivos azaheterociclilmetílicos de [1,4]-benzodioxanos condensados con oxaheterociclos.

La presente invención se refiere a derivados antidepresivos azaheterociclilmetílicos de [1,4]-benzodioxanos condensados con oxaheterociclos, a procedimientos para la preparación de los mismos, a métodos para su utilización y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

La depresión mayor es un problema sanitario grave que afecta a más del 5% de la población, con una incidencia a lo largo de la vida del 15-20%.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han supuesto un avance significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas, y se han convertido en algunos de los fármacos más recetados. No obstante, presentan un comienzo de acción lento, necesitando a menudo varias semanas para producir todo su efecto terapéutico. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos bien conocidos para el tratamiento de la depresión y de otros trastornos. Los ISRS actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, aumentando de este modo la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y, por tanto, aumentando la activación de los receptores postsinápticos de serotonina.

Sin embargo, aunque una sola dosis de ISRS puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo que cabría esperar un aumento en la serotonina sináptica, es necesario un tratamiento a largo plazo para alcanzar una mejoría clínica.

Se ha postulado que los ISRS aumentan los niveles de serotonina en las cercanías de los cuerpos celulares serotonérgicos, y que el exceso de serotonina activa los autorreceptores somatodendríticos, los receptores 5HT_{1A}, provocando una disminución de la liberación de serotonina en áreas importantes del prosencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento en la serotonina sináptica que puede lograrse con antidepresivos.

Un antagonista 5HT_{1A} limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997)). Cabe esperar que dicha terapia combinada acelere el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina.

Por tanto, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean al mismo tiempo antagonistas del receptor 5HT_{1A}.

Ligandos del receptor de serotonina tales como los antagonistas 5HT_{1A} útiles en el tratamiento de la depresión se describen, por ejemplo, en los documentos US-B-6 201 004, US-B-6 218 405 y EP-A-0 897 921.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de fórmula:

1

en la que

R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
{}\hskip1,5cm átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
{}\hskip1,5cm alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene
{}\hskip1,5cm 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de
{}\hskip1,5cm carbono;

Y es C=O o C(R^{2})_{2} y Z es CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH o NR^{2}, o Y y Z, forman conjuntamente CR^{2}=CH, N=CR^{2} o
{}\hskip1,5cm CR^{2}=N;

R^{2} y R^{6} son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

X es CR^{7} o N;

Una línea de puntos representa un enlace doble opcional; y

n es un número entero 0, 1 ó 2;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono. En realizaciones aún más preferidas de la presente invención R^{1} es hidrógeno, halo o metoxi.

En otras realizaciones preferidas de la presente invención R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior. Son aún más preferidos los compuestos de Fórmula I en los que R^{2} es hidrógeno.

R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono en algunas realizaciones preferidas de la presente invención. R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan aún más preferiblemente a partir de hidrógeno, halógeno o ciano.

R^{6} es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. R^{6} es aún más preferiblemente hidrógeno.

Y es preferiblemente C(R^{2})_{2}, Z es preferiblemente CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH, o en otras realizaciones preferidas Y y Z, forman conjuntamente CR^{2}=CH.

X es preferiblemente CR^{7}. Cuando X es CR^{7}, R^{7} es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferiblemente R^{7} es hidrógeno, halógeno o ciano.

Realizaciones aún más preferidas de la presente invención son aquellas en las que R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; Y es C=O o C(R^{2})_{2} y Z es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH, o Y y Z, forman conjuntamente CR^{2}=CH; R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior; R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es un número entero 0 ó 1; y R^{6} y la línea de puntos se han definido anteriormente.

Los más preferidos son aquellos ejemplos en los que R^{1} es hidrógeno, halo o metoxi, Y es C(R^{2})_{2} y Z es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH, o Y y Z, forman conjuntamente CR^{2}=CH; R^{2} es hidrógeno; R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo o ciano, R^{6} es hidrógeno, n es 0 y la línea de puntos en el azaheterociclo representa un enlace doble.

La presente invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S del [1,4]-benzodioxano condensado con aminometil-oxaheterociclo, como a mezclas de los estereoisómeros R y S. En toda la presente solicitud, el nombre del producto de la presente invención, cuando no se indica la configuración absoluta del [1,4]-benzodioxano condensado con aminometil-oxaheterociclo, tiene por objeto abarcar los enantiómeros individuales R y S, así como las mezclas de ambos. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención es preferido el estereoisómero S.

Cuando un estereoisómero es preferido, puede proporcionarse, en algunas realizaciones, sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. Sustancialmente exento, tal como se utiliza en la presente memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero. En realizaciones preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Componuds (McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Se reconoce asimismo que pueden existir tautómeros de los compuestos reivindicados. La presente invención abarca, por tanto, las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención.

Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.

Alcanamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Carboxamido, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -CO-NH_{2}.

Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables conocidos similares.

Compuestos específicos de la presente invención son:

3-(1-{[8-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-f][1,4]benzodioxin-2-il]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol;

3-{1-[2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol;

3-{1-[2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-1H-indol;

3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol; y

5-fluoro-3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol, y las sales farmacéuticas de los mismos.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar a compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la presente memoria, que comprende una de las siguientes etapas:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

2

en la que R^{1}, Y y Z son como se ha definido en la presente memoria y L es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico, tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):

3

en la que la línea de puntos, X, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);

o

(b): convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal ácida de adición del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

o

(c): redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o una sal ácida del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Cuando sea necesario en las reacciones descritas en la presente memoria, los grupos/sitios sustituyentes reactivos pueden protegerse antes de la reacción y eliminarse después.

Los 2-azaheterociclilmetil-furo[3,2-f][1,4]benzodioxanos de la presente invención se preparan de forma ventajosa como se ilustra más adelante. A no ser que se indique otra cosa, las variables son como se ha definido anteriormente. Específicamente, el 4-benciloxisalicilaldehído, sustituido de modo apropiado, se alquila con bromuro o cloruro de alilo en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio. El grupo aldehído se convierte a continuación en un fenol, por oxidación con ácido meta-cloroperoxibenzoico (reacción de Baeyer Villiger), seguido por la escisión del éster de formato resultante con metanol en alúmina básica. El fenol así obtenido se trata después por alquilación con un haluro o tosilato de glicidilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, y el producto se somete a la reordenación de Claisen en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como mesitileno, en condiciones de reflujo. La ciclación del producto de la reordenación de Claisen del benzodioxano se realiza por tratamiento con metanol y bicarbonato de sodio. Tras la conversión del benzodioxano-2-metanol en el tosilato con cloruro de p-toluenosulfonilo, diisopropiletilamina y dimetilaminopiridina catalítica, o con un haluro por tratamiento con trifenilfosfina y tetrabromuro o cloruro de carbono, la cadena lateral alílica se escinde para formar un aldehído con peryodato de sodio y tetróxido de osmio catalítico. Tras la reducción del aldehído a alcohol con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de tetra-n-butilamonio y la eliminación del grupo protector bencilo con hidrógeno en paladio en carbono, la ciclación del dihidrofurano se lleva a cabo mediante una reacción de Mitsonobu con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo.

Esquema I

4

5

La sustitución del haluro o tosilato con los azaheterociclos apropiados para la invención mediante calentamiento en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como dimetilsulfóxido, proporciona los compuestos del título de la invención en los que el heterociclo condensado es dihidrofurano. Alternativamente, la oxidación del producto de la ciclación de Mitsonobu con un oxidante tal como DDQ, seguido por sustitución del haluro o tosilato con el azaheterociclo apropiado proporciona los compuestos del título de la invención en los que el heterociclo condensado es furano. La reacción del aldehído mencionado anteriormente con un reactivo de Grignard apropiado (R^{2}MgBr) proporciona el correspondiente alcohol secundario, que, tras la desprotección y ciclación como se ha descrito anteriormente, da lugar a los compuestos de la invención en los que R^{2} es alquilo. La oxidación del aldehído mencionado anteriormente para formar el ácido carboxílico, utilizando un oxidante apropiado, tal como el reactivo de Jones (CrO_{3}/H_{2}SO_{4}), seguido por la desprotección como se ha descrito anteriormente y la ciclación en ácido da lugar a los compuestos de la invención en los que Y es C=O. La esterificación del ácido carboxílico y el tratamiento del éster con exceso de reactivo de Grignard da lugar a un alcohol terciario, que, tras la desprotección como se ha descrito anteriormente y la ciclación en ácido, da lugar a los compuestos de la invención en los que el dihidrofurano condensado está dialquilado.

El furano condensado de la invención en el que R^{2} es metilo se prepara alternativamente mediante el procedimiento presentado más adelante, en el que el 7-hidroxbenzodioxano-2-metanol sustituido de modo apropiado se alquila con 2,3-dicloro-1-propeno en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y la reordenación de Claisen se efectúa en condiciones de reflujo en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como dietilanilina. Los regioisómeros así obtenidos se separan por cromatografía en columna de gel de sílice y

Esquema II

6

el derivado 8-(2-cloro-3-propeno) deseado se cicla para formar el furano por tratamiento con ácido trifluoroacético. La tosilación y la sustitución del tosilo con los azaheterociclos apropiados para la invención proporciona los compuestos del título.

Los piranos condensados de la presente invención se preparan como se ilustra más adelante. El benzodioxano-2-metiltosilato de 7-benciloxi-8-alilo descrito anteriormente se trata con borano en tetrahidrofurano, seguido por oxidación con peróxido de hidrógeno, para dar lugar al derivado 3-hidroxipropilo. La desprotección del fenol

Esquema III

\vskip1.000000\baselineskip

7

con hidrógeno en paladio en carbono y la ciclación con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo proporciona el pirano no sustituido. Alternativamente, la oxidación del alcohol con el reactivo de Jones, o con cualquier otro oxidante adecuado, da lugar al ácido carboxílico, que, tras la desprotección como se ha descrito anteriormente, se cicla para formar la lactona mediante tratamiento con el ácido apropiado. La esterificación del ácido carboxílico y el tratamiento del éster con exceso de reactivo de Grignard proporciona el alcohol terciario, que, tras la desprotección como se ha descrito anteriormente y la ciclación en ácido, proporciona el pirano disustituido. Como en el caso anterior, la sustitución del tosilato con azaheterociclos apropiados para la invención proporciona los compuestos del título de la invención.

Los piranos insaturados (cromenos) se preparan mediante el método presentado más adelante. Específicamente, el 7-hidroxibenzodioxano-2-metiltosilato sustituido de modo apropiado se alquila con un haluro de propargilo disustituido adecuado (por ejemplo, 3-clorometil-1-butino) en presencia de una base tal como carbonato de potasio, o con un alcohol propargílico disustituido en condiciones de Mitsonobu. El éter resultante se reordena en condiciones de reflujo en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como dietilanilina, para dar lugar al cromeno directamente, en forma de mezcla de isómeros de posición. La separación de los regioisómeros por cromatografía en columna y la sustitución del tosilato con los azaheterociclos apropiados proporciona los compuestos del título de la
invención.

\newpage

Esquema IV

8

Los compuestos de la invención en los que el heterociclo condensado es isoxazol se preparan como se ilustra más adelante. El 7-benciloxi-8-alilbenzodioxano-2-metiltosilato descrito anteriormente se trata con cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) en cloruro de metileno o benceno en condiciones de reflujo para llevar a cabo una isomerización del enlace en una conjugación con el anillo aromático. La escisión de la olefina con tetróxido de osmio y peryodato de sodio proporciona después el o-benciloxibenzaldehído, que se desprotege como se ha descrito anteriormente mediante tratamiento con hidrógeno en paladio en carbono. La ciclación para formar el isoxazol se efectúa mediante tratamiento con ácido hidroxilamina-O-sulfónico y bicarbonato de sodio. Alternativamente, el aldehído puede tratarse con el reactivo de Grignard apropiado y el alcohol secundario resultante puede oxidarse hasta formar una cetona con un oxidante adecuado tal como clorocromato de piridinio o con el reactivo de Swern. La desprotección como se ha descrito anteriormente y la ciclación con ácido hidroxilamina-O-sulfónico proporciona el isoxazol sustituido con alquilo. Como en el caso anterior, la sustitución del tosilato con azaheterociclos apropiados para la invención proporciona los compuestos del título de la invención.

Esquema V

9

Los compuestos de la invención en los que el heterociclo condensado es oxazol se preparan como se ilustra más adelante. El o-benciloxibenzaldehído descrito anteriormente se trata con un oxidante adecuado, tal como el reactivo Jones (CrO_{3}/H_{2}SO_{4}) para dar lugar al correspondiente ácido carboxílico. El tratamiento del ácido con difenilfosforilazida y una base terciaria tal como diisopropiletilamina en t-butanol lleva a cabo una reacción de Curtius y proporciona la correspondiente anilina protegida en forma del derivado t-butoxicarbonilo (t-BOC). El grupo t-BOC se elimina en un ácido tal como ácido trifluoroacético y la ciclación del oxazol se efectúa sometiéndolo a reflujo en el ortoéster apropiado. Como en el caso anterior, la sustitución del tosilato con azaheterociclos apropiados para la invención proporciona los compuestos del título de la invención.

Esquema VI

10

Los salicilaldehídos, benzodioxanos y azaheterociclos apropiados para las reacciones químicas anteriores son compuestos conocidos o pueden prepararse por un experto en la materia. Los compuestos de la invención pueden redisolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (para la S-benzodioxano-metanamina) o del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (para el enantiómero R) en lugar de la epihalohidrina o del tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores.

Como en el caso de los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de bloquear la recaptación del neurotransmisor cerebral serotonina. Son, por tanto, útiles para el tratamiento de la depresión y de otras enfermedades tratadas habitualmente mediante la administración de antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de angustia, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, trastorno adictivos causados por el abuso de etanol o cocaína, y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de la presente invención tienen afinidad por, y actividad antagonista en, los receptores cerebrales de serotonina 5-HT_{1A}. Los ensayos clínicos recientes empleando mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento que combinaba la actividad ISRS y el antagonismo 5-HT_{1A} (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997). Los compuestos de la invención son, por tanto, extremadamente interesantes y útiles para el tratamiento de las enfermedades depresivas.

Para determinar la afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se empleó un protocolo similar al utilizado por Cheetham et al. (Neuropharmacol., 32: 737 (1993). La capacidad del compuesto para desplazar la ^{3}H-paroxetina de membranas del córtex frontal de ratas machos se determinó utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina fijada de la libre, y un contador Wallac 1205 Beta Plate® para cuantificar la radiactividad fijada. Las Ki determinadas de esta manera para los antidepresivos clínicos son: 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para la imipramina y 67,6 nM para la zimeldina. Se ha encontrado una fuerte correlación entre la unión de ^{3}H-paroxetina en el córtex frontal de ratas y la inhibición de la captación de ^{3}H-serotonina.

La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1A} se verificó probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [^{3}H]8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HT_{1A}, siguiendo el procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985), que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5-HT_{1A} humanos. Las afinidades de los compuestos de la invención por el 5-HT_{1A} se describen más adelante en forma de Ki.

Se comprobó la actividad antagonista en los receptores 5-HT_{1A} utilizando un ensayo de fijación de ^{35}S-GTP\gammaS similar al utilizado por Lazareno y Birdsall, Br. J. Pharmacol. 109: 1120 (1993), en el que se determinó la capacidad del compuesto de prueba de interferir en la unión de ^{35}S-GTP\gammaS a membranas que contenían el receptor de 5-HT_{1A} humano clonado. Los agonistas producen un aumento en la unión, mientras que los antagonistas no producen ningún aumento, sino que contrarrestan los efectos del agonista estándar 8-OHDPAT. El efecto máximo inhibidor del compuesto de prueba se representa como I_{max}, mientras que su potencia se define por la Cl_{50}.

Los resultados de los tres procedimientos estándar de análisis experimental descritos en los tres párrafos anteriores son los siguientes:

	Afinidad por el transportador	Afinidad por el receptor	Función 5-HT_{1A}
	de 5-HT	5-HT_{1A}

Compuesto	KI (nM)	KI(nM)	Cl_{50} (nM) (_{Imax})
Ejemplo 1	185,0	14,07	241,0 (62,0)
Ejemplo 2	34,0	45,96	264,0 (66,0)
Ejemplo 3	115,0	19,56	19,0 (61,0)
Ejemplo 4	8,5	30,44	868,0 (100)
Ejemplo 5	10,0	29,37	347,0 (100)

Por tanto, los compuestos de la presente invención son al mismo tiempo inhibidores de la recaptación de serotonina y antagonistas 5-HT_{1A}, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tratadas habitualmente mediante la administración de antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como depresión (incluidos, sin limitarse a los mismos, trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia), ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno por déficit de atención (con o sin hiperactividad), trastorno obsesivo-compulsivo (incluida la tricotilomanía), fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, eritema vasomotor, adición a la cocaína y al alcohol, trastornos sexuales (incluida la eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas.

Por tanto, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las afecciones mencionadas anteriormente en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, comprendiendo los métodos la provisión de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.

La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, mezclas del mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).

Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellos que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y son aceptables desde el punto de vista biológico.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos válidos pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de
iones.

Pueden utilizarse excipientes líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en composiciones en forma de líquido estéril para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo, en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.

Preferiblemente la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

La cantidad que se ha de administrar a un paciente variará en función del producto administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.

Proporcionar, tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.

La presente invención incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I. "Profármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la materia, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). ``Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y ss. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la presente invención.

Intermediario 1

{7-[(2-cloro-2-propenil)oxi]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metanol

A una solución de 1,36 g (7,47 mmol) de (2S)-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol en 50 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 0,36 g (9,0 mmol) de dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió 1,0 ml (11 mmol) de 2,3-dicloro-1-propeno y la reacción se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 40 horas. El disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó por 200 ml de cloruro de metileno. La solución se lavó con 50 ml de HCl acuoso 0,1 N y con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener \sim2 g de un aceite muy oscuro. El aceite se cromatografió en columna de gel de sílice con hexano al 20% /cloruro de metileno y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 1,1 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): doblete 7,76 \delta (1 H); doblete 6,53 \delta (1 H); doblete de dobletes 6,45 \delta (1 H); doblete 5,66 \delta (1 H); doblete 5,48 \delta (1 H); singlete amplio 5,04 \delta (1 H); singlete 4,6 \delta (2 H); doblete de dobletes 4,25 \delta (1 H); multiplete 4,12 \delta (1 H); doblete de dobletes 3,92 \delta (1H); multiplete 3,6 \delta (2 H).

Intermediario 2

5-(2-cloro-2-propenil)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ol

Una solución de 1,1 g (4,3 mmol) de {(2S)-7-[(2-cloro-2-propenil)oxi]-2,3 dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metanol en 60 ml de N,N-dietilanilina se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con 250 ml de acetato de etilo y se extrajo ocho veces con porciones de 50 ml de HCl acuoso 2 N. Después se lavó con 40 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 50 ml de salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío, para dar lugar a 1,4 g de un aceite negro, que se cromatografió en columna de gel de sílice con metanol al 0,5% en cloruro de metileno, para dar lugar a 0,40 g del enantiómero (S) del compuesto del título, así como a 0,39 g del producto de Claisen sustituido en 6, ambos en forma de aceite de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): singlete 9,05 \delta (1 H); doblete 6,60 \delta (1 H); doblete 6,30 \delta (1 H); doblete 5,10 \delta (1 H); multiplete 5,00 \delta (2 H); doblete 4,85 \delta (1 H); doblete de dobletes 4,15 \delta (1 H); multiplete 4,08 \delta (1 H); doblete de dobletes 3,90 \delta (1 H); multiplete 3,55 \delta (2 H); singlete 3,50 \delta (2 H).

Intermediario 3

[8-metil-2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-il]metanol

Una solución de 0,40 g (1,6 mmol) de (3S)-5-(2-cloro-2-propenil)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ol en 70 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. Después se eliminó el disolvente en vacío y se sustituyó por 100 ml de metanol. Se añadió carbonato de potasio (3,0 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después y el filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 0,20 g (60%) del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): doblete 6,94 \delta (1 H); doblete 6,71 \delta (1 H); singlete 6,48 \delta (1 H); triplete 5,07 \delta (1 H); doblete de dobletes 4,30 \delta (1 H); multiplete 4,22 \delta (1 H); multiplete 4,00 \delta (1 H); multiplete 3,65 \delta (2 H); singlete 2,38 \delta (3 H).

Intermediario 4

4-metilbencenosulfonato de [8-metil-2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-il]metilo

A una solución de 0,20 g (0,90 mmol) de [(2S)-8-metil-2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-il]metanol en 5,0 ml de piridina se le añadió 1,0 g (5,2 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se eliminó el disolvente en vacío y se sustituyó por 200 ml de cloruro de metileno. La solución se lavó con porciones de 100 ml de HCl acuoso 2 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un residuo de color marrón. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno/hexano 1:1 como eluyente, y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,28 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,79 \delta (2 H); doblete 7,30 \delta (2 H); doblete 6,86 \delta (1 H); doblete 6,68 \delta (1 H); singlete 6,29 \delta (1 H); multiplete 4,48 \delta (1 H); multiplete 4,26 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,06 \delta (1 H); singlete 2,43 \delta (3 H); singlete 2,41 \delta (3 H).

Ejemplo 1 3-(1-{[8-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-f][1,4]benzodioxin-2-il]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol

A una solución de 0,28 g (0,75 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-metil-2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-il]metilo y 0,45 g (2,3 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10 ml de tetrahidrofurano/dimetilformamida 1:1 se le añadieron 1,5 g (1,1 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con hexano al 50% /acetato de etilo, para dar lugar a 0,13 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo, p.f. 198-200ºC.

Análisis elemental de: C_{25}H_{24}N_{2}O_{3}\cdot 0,60 H_{2}O

Calculado: C, 73,01; H, 6,18; N, 6,81

Encontrado: C, 73,38; H, 5,97; N, 7,40

Intermediario 5

2-aliloxi-4-(benciloxi)benzaldehído

Se añadió una solución de 45,8 g (0,20 mol) de 2-hidroxi-4-(benciloxi)benzaldehído en 250 ml de dimetilformamida, gota a gota durante 1 hora, a una suspensión espesa de 10,6 g (0,26 mol) de dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se añadieron 28 ml (0,33 mol) de bromuro de alilo en 30 ml de dimetilformamida. La reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. Después se eliminó el disolvente en vacío y se sustituyó por 500 ml de acetato de etilo. Esta solución se lavó con porciones de 500 ml de HCl acuoso 2 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío, para dar lugar a 53,6 g (100%) de los compuestos del título en forma de sólido de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): singlete 10,2 \delta (1 H); doblete de dobletes 7,65 \delta (1 H); multiplete 7,40 \delta (5 H); doblete 6,80 \delta (1 H); doblete de dobletes 6,75 \delta (1 H); multiplete 6,05 \delta (1 H); doblete de dobletes 5,45 \delta (1 H); doblete de dobletes 5,30 \delta (1 H); singlete 5,20 \delta (2 H); multiplete 4,70 \delta (2 H).

\newpage

Intermediario 6

2-aliloxi-4-(benciloxi)fenol

A una solución de 53,6 g (0,20 mol) de 2-aliloxi-4-(benciloxi)benzaldehído en 500 ml de cloruro de metileno se le añadió una solución de 90 g (\sim0,3 mol) de ácido m-cloroperoxibenzoico al 57-86% en 500 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después se diluyó hasta 2 l con cloruro de metileno y se lavó cuatro veces con porciones de 500 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color marrón, que volvió a disolverse en 1 l de metanol, se le añadieron 110 g de alúmina básica, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La alúmina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta obtener 50 g de un sólido de color amarillo. El sólido crudo se cromatografió en columna de gel de sílice con hexano/cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 33 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 62ºC.

Análisis elemental de: C_{16}H_{16}O_{3}

Calculado: C, 74,98; H, 6,29

Encontrado: C, 75,27;H, 6,31

Intermediario 7

2-{[2-(aliloxi)-4-(benciloxi)fenoxi]metil}oxirano

Se lavó hidruro de sodio (4,3 g, 0,11 mol de una dispersión al 60% en aceite mineral) con hexano y se resuspendió en 100 ml de N,N-dimetilformamida. A esta suspensión se le añadió una solución de 25,4 g (0,10 mol) de 2-aliloxi-4-(benciloxi)fenol en 100 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadieron 22,8 g (0,10 mol) de tosilato de (2R)-(-)-glicidilo. La mezcla se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después a 35ºC durante 15 horas. El disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó por 800 ml de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó con 200 ml de agua y el agua se extrajo de nuevo con 200 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 400 ml de salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío hasta obtener un sólido de color marrón. La cromatografía en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio lugar a 28,5 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido blanco.

Análisis elemental de: C_{19}H_{20}O_{4}

Calculado: C, 73,06; H, 6,45

Encontrado: C, 72,67;H, 6,50

Intermediario 8

[8-alil-7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metanol

Una solución de (2S)-2-{[2-(aliloxi)-4-(benciloxi)fenoxi]metil}oxirano (28,5 g, 91,3 mmol) en 1 l de mesitileno se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Después se eliminó el disolvente en vacío y se sustituyó por 500 ml de etanol. Se añadió bicarbonato de sodio (25,0 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla se filtró, el etanol se eliminó en vacío y se añadieron 500 ml de cloruro de metileno. Esta solución se lavó con porciones de 500 ml de agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener un aceite oscuro, que se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 15,6 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de aceite de color canela.

^{1}H-RMN (CDCI_{3}): multiplete 7,4 \delta (5 H); doblete 6,7 \delta (1 H); doblete 6,5 \delta (1 H); multiplete 6,0 \delta (1 H); singlete 5,05 \delta (2 H); multiplete 5,0 \delta (2 H); multiplete 4,3 \delta (2 H); doblete de dobletes 4,1 \delta (1 H); doblete de dobletes 3,8 \delta (2 H); multiplete 3,5 \delta (2 H), singlete amplio 1,9 \delta (1 H).

Intermediario 9

4-metilbencenosulfonato de [8-alil-7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1,4-bezodioxin-2-il]metilo

A una solución de 15,6 g (50,0 mmol) de [(2S)-8-alil-7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metanol en 100 ml de cloruro de metileno se le añadieron 26,3 ml (0,15 mol) de N,N-diisopropiletilamina, 0,63 g (5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 14,25 g (75,0 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente. La combinación de las fracciones del producto y la concentración en vacío dio lugar a 18,0 g (77%) del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 76-77ºC.

Análisis elemental de: C_{26}H_{26}O_{6}S

Calculado: C, 66,93;H, 5,62

Encontrado: C, 67,22; H, 5,53

Intermediario 10

4-metilbencenosulfonato de [7-(benciloxi)-8-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo

A una solución de 3,9 g (8,4 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-alil-7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1,4-bezodioxin-2-il]metilo en 300 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 1,8 ml (0,30 mmol) de tetróxido de osmio acuoso al 4%. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, después se añadió una solución de 9,0 g (40 mmol) de peryodato de sodio en 75 ml de agua, gota a gota, durante un período de 30 minutos. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se añadió acetato de etilo (400 ml) y la solución se lavó dos veces con porciones de 300 ml de agua y con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío hasta obtener 2,8 g de un aceite incoloro. El aceite volvió a disolverse en 100 ml de cloruro de metileno, se añadieron 3,0 g (12 mmol) de borohidruro de tetra-n-butilamonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se destruyó el exceso de agente reductor añadiendo con cuidado 200 ml de HCl acuoso 1 N, la fase orgánica se eliminó con un embudo de separación y la fase acuosa volvió a extraerse con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 250 ml de salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice, primero con cloruro de metileno, después con metanol al 2% en cloruro de metileno, para dar lugar a 2,3 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2H); multiplete 7,4 \delta (5 H); doblete 7,37 \delta (2 H); doblete 6,65 \delta (1 H); doblete 6,45 \delta (1H); singlete 5,0 \delta (2 H); multiplete 4,43 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1 H); triplete 3,73 \delta (2 H), triplete 2,9 \delta (2 H); singlete 2,43 \delta (3 H); singlete amplio 1,65 \delta (1 H).

Intermediario 11

4-metilbencenosulfonato de 2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetilo

Una solución de 2,3 g (4,9 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7-(benciloxi)-8-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 100 ml de metanol se añadió a una suspensión espesa de 0,40 g de paladio al 10% en carbono en 30 ml de metanol, en una botella de hidrogenación de Parr de 500 ml. La mezcla se trató con 50 psi de hidrógeno en un agitador de Parr durante 15 horas. Después se separó el catalizador por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró en vacío hasta obtener 1,72 g de un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en 100 ml de benceno y se le añadieron 2,1 g (8,0 mmol) de trifenilfosfina y 1,6 g (8,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 1,25 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 95-96ºC.

Análisis elemental de: C_{18}H_{18}O_{6}S

Calculado: C, 59,66;H, 5,01

Encontrado: C, 59,78; H, 5,02

Ejemplo 2 3-{1-[2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol

Una solución de 0,65 g (1,8 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10 ml de DMSO se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 4 horas. Una vez enfriada la reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron 400 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo, para dar 0,32 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido dorado, p.f. 207-209ºC.

Análisis elemental de: C_{24}H_{24}N_{2}O_{3}\cdot 0,50 H_{2}O

Calculado: C, 72,52; H, 6,34; N, 7,05

Encontrado: C, 72,87; H, 5,99; N, 7,12

\newpage

Intermediario 12

4-metilbencenosulfonato de 2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetilo

Una solución de 0,54 g (0,67 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetilo y 0,46 g (2,0 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en 20 ml de benceno se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,40 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de sólido de color canela. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,52 \delta (1 H); doblete 7,3 \delta (2 H); doblete 6,95 \delta (1 H); doblete 6,8 \delta (1H); doblete 6,65 \delta (1 H); multiplete 4,5 \delta (1 H); multiplete 4,25 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,1 (1 H); singlete 2,4 \delta (3 H).

Ejemplo 3 3-{1-[2,3-dihidrofuro[3,2-f][1,4]benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-1H-indol

Una solución de 0,40 g (1,1 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3-dihidrofuro[3,2-f]-[1,4]benzodioxin-2-ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10 ml de DMSO se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 4 horas. Una vez enfriada la reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron 400 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo, para dar 0,27 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 208-209ºC.

Análisis elemental de: C_{24}H_{22}N_{2}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O

Calculado: C, 73,73; H, 5,80; N, 7,17

Encontrado: C, 73,87; H, 5,57; N, 7,17

Intermediario 13

4-metilbencenosulfonato de [7-(benciloxi)-8-(3-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo

A una solución de 4,46 g (9,6 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-8-alil-7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1,4-bezodioxin-2-il]metilo en 30 ml de tetrahidrofurano a -10ºC se le añadieron 21 ml (21 mmol) de borano 1 M /tetrahidrofurano. Se dejó que la solución alcanzase la temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se añadió con cuidado bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml), seguido por 2,5 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se extrajo con tres porciones de 60 ml de éter. Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío, para dar lugar a 4,87 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); multiplete 7,4 \delta (5H); doblete 7,35 \delta (2 H); doblete 6,65 \delta (1 H); doblete 6,45 \delta (1 H); singlete 5,0 \delta (2 H); multiplete 4,45 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1 H); triplete 3,5 \delta (2 H); doblete de tripletes 2,73 \delta (2 H); singlete 2,45 \delta (3 H); multiplete 1,75 \delta (2 H).

Intermediario 14

4-metilbencenosulfonato de 2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetilo

Una solución de 2,0 g (4,1 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7-(benciloxi)-8-(3-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo en 100 ml de metanol se añadió a una suspensión espesa de 0,30 g de paladio al 10% en carbono en 30 ml de metanol en una botella de hidrogenación de Parr de 500 ml. La mezcla se trató con 50 psi de hidrógeno en un agitador de Parr durante 15 horas. Después se separó el catalizador por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró en vacío hasta obtener 1,6 g de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 100 ml de benceno y se le añadieron 2,1 g (8,0 mmol) de trifenilfosfina y 1,6 g (8,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, para dar lugar a 1,2 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): doblete 7,8 \delta (2 H); doblete 7,35 \delta (2 H); doblete 6,6 \delta (1H); doblete 6,35 \delta (1 H); multiplete 4,4 \delta (1 H); multiplete 4,2 \delta (3 H); triplete 4,1 \delta (2 H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1 H); multiplete 2,55 \delta (2 H); singlete 2,45 \delta (3 H); multiplete 1,9 \delta (2 H).

Ejemplo 4 3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol

Una solución de 0,55 g (1,5 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetilo y 1,0 g (5,0 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10 ml de DMSO se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 4 horas. Una vez enfriada la reacción hasta la temperatura ambiente, se le añadieron 400 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo, para dar 0,30 g de un material que estaba contaminado con un material algo menos polar. Una segunda cromatografía en columna en gel de sílice con metanol al 0,5% /cloroformo dio lugar a 0,21 g del producto deseado en forma de espuma amarilla pálida, que se trituró con isopropanol caliente, para dar lugar a 0,070 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, p.f. 186-187ºC.

Análisis elemental de: C_{25}H_{26}N_{2}O_{3}\cdot 0,15 H_{2}O

Calculado: C, 74,11; H, 6,54; N, 6,91

Encontrado: C, 74,12; H, 6,54; N, 6,82

Ejemplo 5 5-fluoro-3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol

Una solución de 0,55 g (1,5 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]-dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetilo y 1,0 g (4,6 mmol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol en 10 ml de DMSO se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 6 horas. Una vez enfriada la reacción temperatura ambiente, se le añadieron 400 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con porciones de 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice con metanol al 0,5% en cloroformo, para dar 0,34 g del producto deseado en forma de espuma de color amarillo pálido, que se cristalizó en etanol, añadiendo 0,10 g de ácido fumárico para dar lugar a 0,24 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, p.f. 205-206ºC.

Análisis elemental de: C_{25}H_{25}FN_{2}O_{3}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50 H_{2}O

Calculado: C, 66,52; H, 5,79; N, 5,75

Encontrado: C, 66,58; H, 5,64; N, 5,51

Claims

1. Compuesto de fórmula I

11

en la que

Y es C=O o C(R^{2})_{2} y Z es CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH o NR^{2}, o Y y Z forman conjuntamente CR^{2}=CH, N=CR^{2} o CR^{2}=N;

R^{2} y R^{6} son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

X es CR^{7} o N;

la línea de puntos representa un enlace doble opcional; y

n es un número entero 0, 1 ó 2;

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es C(R^{2})_{2}.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CR^{7}.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y y X forman conjuntamente CR^{2}=CH.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es hidrógeno.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es un número entero 0 ó 1.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior; R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es un número entero 0 ó 1; o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que X es CR^{7} y R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo o metoxi, R^{2} y R^{6} son hidrógeno, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo o ciano, n es 0, y la línea de puntos representa un enlace doble; o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es CR^{7} y R^{7} es hidrógeno, halo o ciano.

15. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

3-(1-{[8-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-f]-[1,4]benzodioxin-2-il]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol;

3-{1-[2,3,8,9-tetrahidrofuro[3,2-f]-[1,4]benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol;

3-{1-[2,3-dihidrofuro[3,2-f]-[1,4]-benzodioxin-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-1H-indol;

3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]-dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol;

o

5-fluoro-3-{1-[2,3,9,10-tetrahidro-8H-[1,4]-dioxino[2,3-f]cromen-2-ilmetil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1H-indol

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

16. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente afectado de un trastorno seleccionado a partir del grupo formado por depresión, ansiedad, ataques de angustia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación, eritema vasomotor, adición a la cocaína y al alcohol, y trastornos sexuales.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el trastorno es depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada o fobia social.

18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un portador o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

19. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

12

en la que R^{1}, Y y Z son como se ha definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico, tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):

13

\vskip1.000000\baselineskip

en la que la línea de puntos, X, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I);

o