DE60201592T2 - ANTIDEPRESSIVE INDOLTETRAHYDROPYRIDIN-DERIVATE VON 2,3-DIHYDRO-7H[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDOL - Google Patents

ANTIDEPRESSIVE INDOLTETRAHYDROPYRIDIN-DERIVATE VON 2,3-DIHYDRO-7H[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDOL Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Indoltetrahydropyridinderivate von 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol als Antidepressivum, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verfahren zu ihrer Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Größere Depression ist ein ernsthaftes Gesundheitsproblem, welches mehr als 5% der Bevölkerung betrifft, mit einer lebenslangen Prävalenz von 15–20%.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben signifikanten Erfolg beim Behandeln von Depression und verwandten Krankheiten bewirkt und befinden sich unter den am meisten verschriebenen Arzneien. Sie haben jedoch einen langsamen Wirkungsbeginn und brauchen häufig mehrere Wochen, um ihre volle therapeutische Wirkung zu entfalten. Ferner sind sie in weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind für die Behandlung von Depression und anderen Zuständen gut bekannt. SSRIs wirken durch Blockieren der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin und erhöhen so die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt, und erhöhen so die Aktivierung von postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
  • Obwohl eine einzelne Dosis von SSRI den neuronalen Serotonintransporter hemmen kann, wovon man erwarten würde, dass es synaptisches Serotonin erhöht, ist jedoch Langzeitbehandlung erforderlich, bevor klinische Verbesserung erreicht wird.
  • Es ist vorgeschlagen worden, dass die SSRIs die Serotoningehalte in der Nachbarschaft der serotonergen Zellkörper erhöhen, und dass das überschüssige Serotonin somatodendritische Autorezeptoren, 5-HT1A-Rezeptoren aktiviert, was eine Verringerung der Serotoninabgabe in Hauptbereichen des Vorderhirns verursacht. Diese negative Rückmeldung beschränkt die Zunahme von synaptischem Serotonin, die durch Antidepressiva herbeigeführt werden kann.
  • Ein 5-HT1A-Antagonist würde die negative Rückmeldung einschränken und sollte die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus verbessern. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594–1597 (1997)). Von solch einer Kombinationstherapie würde erwartet, dass sie die Wirkung des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers beschleunigt.
  • Somit ist es hochgradig wünschenswert, verbesserte Verbindungen vorzusehen, welche Serotonin-Wiederaufnahme hemmen und welche Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    vorgesehen, worin
    R1, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht;
    R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    Z für CR7 oder N steht;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung steht R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der Erfindung steht R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R1 steht noch bevorzugter für Wasserstoff.
  • In anderen Ausführungsformen der Erfindung steht R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R2 für Wasserstoff oder nied.-Alkyl.
  • R3, R4 und R5 werden in einigen Ausführungsformen der Er findung unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter werden R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano und Wasserstoff. Noch bevorzugter werden R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt aus Halogen und Wasserstoff.
  • Wo Z für CR7 steht, steht R7 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter steht R7 für Halogen, Cyano oder Wasserstoff. Noch bevorzugter steht R7 für Halogen oder Wasserstoff.
  • R6 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder nied.-Alkyl.
  • Am meisten werden Verbindungen bevorzugt, wo R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen und Cyano und R6 für Wasserstoff steht.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, wo R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff oder nied.-Alkyl steht, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff und Halogen, Z für CR7 steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff oder Halogen steht.
  • Diese Erfindung betrifft sowohl die R-, als auch S-Stereoisomere der 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indolderivate, als auch Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren. Überall in dieser Erfindung ist der Name des Produkts dieser Erfindung, wo die absolute Konfiguration des 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indolderivats nicht angezeigt ist, so gemeint, dass er die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch Gemische der beiden umfasst. In einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das S-Stereoisomer bevorzugt.
  • Wo ein Stereoisomer bevorzugt wird, kann es in einigen Ausführungsformen im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgesehen werden. So betrifft ein Enantiomer, welches im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer ist, eine Verbindung, welche durch Trenntechniken isoliert oder getrennt wird, oder frei vom entsprechenden Enantiomer hergestellt wird. Im Wesentlichen frei, wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Verbindung aus einem signifikant größeren Anteil eines Stereoisomers besteht. In bevorzugten Ausführungsformen besteht die Verbindung aus mindestens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung besteht die Verbindung aus mindestens etwa 99 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus racemischen Gemischen durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren isoliert werden, einschließlich Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen oder durch hierin beschriebene Verfahren. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Hrsg. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • Alkyl, wie hierin verwendet, betrifft eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und schließt gerade und verzweigte Ketten ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Nied.-Alkyl betrifft Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Alkanamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkanoyloxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkansulfonamido, wie hierin verwendet, betrifft eine Gruppe R-S(O)2-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Carboxamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe -CO-NH2.
  • Carboalkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Halogen (oder Halo), wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Cinnamon-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Glycol-, Pyrotrauben-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluolsulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
  • Spezielle Beispiele der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    2-[(4-(1H-Indo1-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-8-methyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;
    2-[(4-(1H-Indo1-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;
    2-{[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl] methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol;
    8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-pyridin-1(2H)nyl) methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol und
    8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts sieht diese Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) vor, welche Verfahren eines der Folgenden umfassen:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      worin R1 und R2 wie hierin definiert sind und X für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen oder eine organische Sulfonyloxygruppe wie Methan- oder Toluol- steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00050002
      worin Z, R3, R4, R5 und R6 wie hierin definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder
    • (b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder
    • (c) Trennen eines isomeren Gemisches aus Verbindungen der Formel (I), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu isolieren.
  • Wo es in den hierin beschriebenen Umsetzungen erforderlich ist, können reaktive Substituentengruppen/Stellen vor der Umsetzung geschützt und danach entfernt werden.
  • Die 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole der Formel I werden wie unten veranschaulicht hergestellt. Speziell wird das passend substituierte Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (2) herzustellen, und dann durch ein Reagens wie Natriumhydroxid entmethyliert. Das sich ergebende 4-Nitro-2-allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (4) herzustellen, und in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um sowohl Claisen-Umlagerung der Allylgruppe, als auch Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der sich ergebende primäre Alkohol (5) wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins oder Pyridins zum Tosylat (6) umgewandelt, oder alternativ durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Kombination mit Triphenylphosphin in ein Halogenid. Die Allyl-Seitenkette wird dann durch Behandlung mit Ozon bei niedriger Temperatur zum Aldehyd (7) gespalten, gefolgt von Aufarbeitung mit einer tertiären Base wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin oder durch Behandlung mit katalytischem Osmiumtetroxid und Natriumperiodat. Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff über Platinoxid führt direkt zur Bildung des Indols (8), worin R2 für Wasserstoff steht.
  • Alternativ kann das Aldehyd mit einem passenden Alkyl-Grignard-Reagens oder mit Trifluormethyltrimethylsilan in Gegenwart von Cäsiumfluorid behandelt, dann mit einem geeigneten Oxidanten wie Pyridiniumchlorchromat (PCC) oder dem Swern-Reagens zu einem Keton oxidiert werden und mit Wasserstoff über Platinoxid reduziert werden, um die Indole zu ergeben, worin R2 für Alkyl oder Trifluormethyl steht.
  • Figure 00070001
    Schema I
  • Ersatz des Tosylats oder Halogenids mit dem passend substituierten Indoltetrahydropyridin in etwas hoch siedendem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung, worin R2 für ein Halogen wie Chlor oder Brom steht, werden aus dem oben beschriebenen Nitroaldehyd (7) durch das Verfahren von Schema II hergestellt. Das Aldehyd wird durch einen geeigneten Oxidanten wie dem Jones-Reagens (CrO3, H2SO4 in Aceton) zur Phenylessigsäure (10) oxidiert und dann wird die Nitrogruppe durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff zum Amin (11) reduziert. Cyclisierung des Oxindols wird durch Behandlung mit Säure bewirkt und das Oxindol durch Behandlung mit dem passenden Kohlenstofftetrahalogenid und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid in das Halogenindol wie Brom- oder Chlorindol umgewandelt.
  • Figure 00080001
    Schema II
  • Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Indol-tetrahydropyridin in etwas hoch siedendem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindung der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können alternativ aus dem 7-Nitro-8-allyl-benzodioxan, hergeleitet von der Claisen-Umlagerung durch das Verfahren von Schema III hergestellt werden. Der Alkohol wird wie oben beschrieben in das Tosylat oder Halogenid (6) umgewandelt und die Doppelbindung wird durch Behandlung mit Bis-acetonitril-palladium(II)chlorid in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert. Abspaltung des Olefins mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Periodat ergibt das o-Nitrobenzaldehyd (12), welches mit dem passenden Nitroalkan in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators kondensiert wird, um das entsprechende o,β-Dinitrostyrol (13) zu ergeben. Reduktion beider Nitrogruppen mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff wird durch Cyclisierung begleitet, um das Indol (8) zu bilden. Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Indoltetrahydropyridin wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
  • Figure 00090001
    Schema III
  • Das in der oben beschriebenen Kondensation verwendete o-Nitrobenzaldehyd kann alternativ wie in Schema IV gezeigt hergestellt werden. Das passende mono-allylierte Catechin (14) wird mit Glycidyltosylat wie oben beschrieben (15) aufgearbeitet und mit refluxierendem Mesitylen umgelagert. Cyclisierung des Benzodioxanmethanols (16) wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat in Ethanol bewirkt und der Alkohol wird wie oben beschrieben zum Tosylat oder Halogenid (17) umgewandelt. Nach Umlagerung der Doppelbindung durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladium(II)chlorid in refluxierendem Methylenchlorid und Abspaltung mit Ozon oder Osmiumtetroxid und Natriumperiodat wie oben beschrieben, wird das sich ergebende Aldehyd (18) mit einer Kombination aus Salpetersäure und Zinn(IV)chlorid regioselektiv nitriert, um (12) herzustellen.
  • Figure 00100001
    Schema IV
  • Verbindungen der Erfindung, worin R2 für Methyl steht, können am bequemsten aus dem oben beschriebenen 7-Nitro-8-allyl-benzodioxan (6) durch das Verfahren von Schema V hergestellt werden.
  • Figure 00100002
    Schema V
  • Die Nitrogruppe wird mit Zinn(II)chlorid-dihydrat in refluxierendem Ethylacetat reduziert, um (19) herzustellen, und Cyc1isierung des 2-Methylindols (8a), bewirkt durch mehrtägige Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril(II)chlorid, Lithiumchlorid und 1,4-Benzochinon bei Raumtemperatur in Tetrahydrofu ran. Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Indoltetrahydropyridin wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
  • Die Guaiacole, Catechole und Indoltetrahydropyridine passend zur obigen Chemie sind bekannte Verbindungen oder können durch einen Fachmann hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren in ihre Enantiomere getrennt werden, oder vorzugsweise können die einzelnen Enantiomere direkt durch Substitution von (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das S-Benzodioxan-methanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer) anstelle von Epihalogenhydrin oder racemischem Glycidyltosylat in den obigen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737, 1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität der Verbindungen der Erfindung für den Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindung, 3H-Paroxetin von vorderen kortikalen Membranen von männlichen Ratten zu ersetzen, wurde unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem 3H-Paroxetin zu trennen, und einem Wallac 1205 Beta Plate® Zähler bestimmt, um gebundene Radioaktivität zu quantifizieren. So für klinische Standard-Antidepressiva bestimmte Ki's sind 1,96 nM für Fluoxetin, 14,2 nM für Imipramin und 67,6 nM für Zimelidin. Es ist eine starke Korrelation zwischen 3H-Paroxetinbindung in der vorderen Kortex von Ratten und 3H-Serotonin-Aufnahmehemmung gefunden worden.
  • Hohe Affinität für den Serotonin-5-HT1A-Rezeptor wurde durch Testen der Fähigkeit der beanspruchten Verbindung begründet, [3H]-8-OHDPAT (Dipropylaminotetralin) von dem 5-HT1A-Serotonin-Rezpetor zu ersetzen, einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985) folgend, welches CHO-Zellen nutzt, welche stabil mit humanen 5-HT1A-Rezeptoren transfiziert sind. Die 5-HT1A-Affinitäten für die Verbindungen der Erfindung werden unten als Ki's berichtet.
  • Antagonisten-Wirksamkeit bei 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Verwendung eines 35S-GTPγS-Bindungstests ähnlich demjenigen begründet, welcher durch Lazareno und Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993) verwendet wurde, in welchem Test die Fähigkeit der Verbindung, die Bindung von 35S-GTPγS an Membranen zu beeinflussen, welche klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren enthalten, bestimmt wurde. Agonisten erzeugen einen Anstieg der Bindung, während Antagonisten keinen Anstieg erzeugen, sondern eher die Wirkungen des Standardagonisten 8-OHDPAT umkehren. Die maximal hemmende Wirkung der Testverbindung wird als Imax dargestellt, während ihre Wirkkraft durch den IC50 definiert wird.
  • Die Ergebnisse der drei experimentellen Standardtestverfahren, welche in den drei vorhergehenden Absätzen beschrieben werden, waren wie folgt:
  • Figure 00120001
  • Wie die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, die Wiederaufnahme des Gehirn-Neurotransmitters Serotonin wirkkräftig zu blockieren. Sie sind daher für die Behandlung von Depression und anderen Erkrankungen brauchbar, welche üblicherweise durch die Verabreichung von Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmer (SSRI)-Antidepressiva behandelt werden. Darüber hinaus haben die Verbindungen dieser Erfindung wirkkräftige Affinität für und Antagonist-Wirksamkeit bei 5-HT1A-Serotoninrezeptoren des Gehirns. Kürzliche klinische Versuche, welche Arzneigemische (z. B. Fluoxetin und Pindolol) einsetzen, haben einen schnelleren Beginn von Antidepressivum-Wirksamkeit für eine Behandlung gezeigt, welche SSRI-Wirksamkeit und 5-HT1A-Antagonismus kombiniert (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M. B. Tome et al., 1997). Die Verbindungen der Erfindung sind somit außergewöhnlich interessant und brauchbar zum Behandeln von depressiven Erkrankungen.
  • Somit sind die Verbindungen dieser Erfindung kombinierte Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/5-HT1A-Antagonisten und sind zur Behandlung von Zuständen brauchbar, welche mit der Wiederaufnahme von Serotonin und den Serotonin-1A-Rezeptor verwandt sind oder dadurch beeinflusst werden, wie Depression (einschließlich, aber nicht begrenzt auf depressive Hauptstörungen, Kindheitsdepression und Dysthymie), Angststörung, Panikstörung, posttraumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung (auch als prämenstruelles Syndrom bekannt), Aufmerksamkeitsdefizitstörung (mit oder ohne Hyperaktivität), obsessive Zwangsstörung (einschließlich Trichotillomanie), sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit, sexueller Dysfunktion (einschließlich vorzeitiger Ejakulation) und verwandten Krankheiten.
  • Somit sieht die vorliegende Erfindung Verfahren zum Behandeln, Verhindern, Hemmen oder Mildern von jeder der oben aufgeführten Krankheiten in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen vor, wobei die Verfahren Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an einen Säuger, der dessen bedarf, umfassen.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, zum Behandeln oder Kontrollieren von Erkrankungszuständen oder Bedingungen des zentralen Nervensystems umfasst, welche mindestens eine Verbindung der Formel I, Gemische daraus und oder pharmazeutische Salze davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen. Solche Zusammensetzungen werden gemäß annehmbaren pharmazeutischen Verfahren hergestellt, wie in Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Hrsg. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) beschrieben. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind jene, die mit den anderen Inhaltsstoffen in der Formulierung kompatibel und biologisch annehmbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel dienen können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger können in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet werden.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien oder Zäpfchen. In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeden solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
  • Die einem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit davon variieren, was verabreicht wird, dem Zweck der Verabreichung wie Prophylaxe oder Therapie und dem Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung und Ähnlichem. In therapeutischen Anwendungen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit leidet, in einer Menge, welche ausreichend ist, die Symptome der Krankheit und ihre Komplikationen zu heilen oder mindestens teilweise zu mildern. Eine Menge, welche angemessen ist, dies zu erreichen, wird als „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die bei der Behandlung eines bestimmten Falls zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die einbezogenen Variablen schließen den besonderen Zustand und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Im Allgemeinen beträgt eine Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit allmählicher Erhöhung der täglichen Dosis auf etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsgrad beim Menschen vorzusehen.
  • Verabreichen/Vorsehen, wie hierin verwendet, bedeutet entweder direktes Verabreichen einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, oder Verabreichen einer Proarznei, Derivats oder Analogs, welches eine äquivalente Menge des Wirkstoffs oder der Substanz innerhalb des Körpers bilden wird.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Proarzneien von Verbindungen der Formel I ein. „Proarznei" wie hierin verwendet bedeutet eine Verbindung, welche durch metabolische Mittel (z. B. durch Hydrolyse) in vivo in eine Verbindung der Formel I umwandelbar ist. Es sind verschiedene Formen von Proarzneien nach Stand der Technik bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Hrsg.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Hrsg.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Hrsg.), „Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1–38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1998); und Higuchi und Stella (Hrsg.) Produgs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) diskutiert.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Zwischenverbindung 1
  • 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
  • 97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden in einem Liter N,N-Dimethylformamid gelöst und 1,5 Äquivalente von Allylbromid wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für zwei Stunden auf 65°C erhitzt, nach welcher Zeit viel der dunklen Farbe ausgelöscht war und TLC (1 : 1 Methylenchlorid/Hexan) Verlust von Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g blassgelben Feststoff. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe ergab Fp. 93–94°C.
  • Zwischenverbindung 2
  • 2-Allyloxy-4-nitrophenol
  • Zu einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2 N wässerigem Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt. Der oben hergestellte blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol wurde in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und dann wurde die Temperatur auf 95°C erhöht und für 3 Stunden gehalten, nach welcher Zeit das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das Gemisch durfte sich abkühlen und wurde in ein Gemisch aus 1 l Eis und 1 l 2 N HCl gegossen. 73 Gramm von rohem, aber homogenem (durch TLC 1 : 1 Methylenchlorid/Hexan) gewünschten Produkt wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtration isoliert. Das Material wurde nachfolgend in 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silicagel filtriert, um 68 g blassgelben Feststoff zu ergeben, welcher, wenn er aus Ethyl/Acetat/Hexan umkristallisierte, Fp. 61–62°C ergab. Die wässerigen Stammflüssigkeiten aus der anfänglichen Kristallisation oben wurden mit 2 1 Ethylacetat extrahiert. Dieses wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft. Säulenchromatographie an Silica mit 1 : 1 Methylen chlorid/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Elution mit 2% Methanol in Chloroform ergab 12 g eines dunklen Öls, welches langsam in Vakuum kristallisierte. Dies erwies sich als Claisen-Produkt 3-Allyl-4-nitrocatechol.
  • Zwischenverbindung 3
  • 2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
  • 20 g (0,50 mol) von 60% NaH/Mineralöl wurden in einem zwei Liter Kolben platziert und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 l von N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben, gefolgt von 77 g (0,40 mol) des im vorherigen Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenol. Zugabe des Phenols wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat zugegeben und das Gemisch wurde bei 70–75°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid ersetzt. Dieses wurde mit 500 ml Portionen von 2 N HCl (wäss.), gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, in Vakuum zu einem Öl konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert. Dies ergab 43 g Produkt, welches mit Spuren der zwei Ausgangsmaterialien verunreinigt war, gefolgt von 21 g reinem Produkt als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 l von 10% Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um 34 g reines (homogen an Silicagel-TLC mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran zu ergeben (Fp. 64°C).
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
    Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43.
  • Zwischenverbindung 4
  • (8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
  • Wie oben hergestelltes (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (20 g, 80 mmol) wurde bei 155°C in Mesitylen für 24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Filtration des schwarzen Feststoffs, welcher sich bildete, ergab 1,5 g sehr polares Material. Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum, gefolgt von Säulenchro matographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent, ergab 10 g zurückgewonnenes Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten, umlagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols, welches bei Stehen in Vakuum langsam kristallisierte (Fp. 67°C). Die Ausbeute, basierend auf zurückgewonnenem Ausgangsmaterial, betrug 75%.
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
    Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35.
  • Zwischenverbindung 5
  • Toluol-4-sulfonsäure-8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester
  • 9,55 g (38,0 mmol) (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol wurden in 465 ml Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Es wurde dann Wasser zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2 N HCl (wäss.), mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und Säulenchromatographie an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergab 12,6 g (92%) Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)-dioxin-2-ylmethylester, welcher beim Stehen langsam zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte (Fp. 60–62°C).
    Elementaranalyse: C19H19NO7S
    Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
    Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44.
  • Zwischenverbindung 6
  • [8-Allyl-7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • (2R)-Toluol-4-sulfonsäure-8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester (5,3 g, 13 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (14,7 g, 65 mmol) wurden in 500 ml Ethylacetat vereinigt und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde durch die Zugabe von 300 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gelöscht. Das zweiphasige Gemisch wurde durch Celite filtriert, die Phasen wurden getrennt und die wässerige mit 200 m Ethylacetat zurück-extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 2,2 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,35 δ (2H); Doublett 6,6 δ (1H); Doublett 6,25 δ (1H); Multiplett 5,8 δ (1H); Singulette 5,05 δ (1H); Doublett 5,0 δ (1H); Multiplett 4,4 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Doublett von Doubletten 4,0 δ (1H); Doublett 3,25 δ (2H); Singulett 2,45 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 7
  • [8-Methyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Bis-acetonitril(II)chlorid (0,153 g, 0,60 mmol), 1,4-Benzochinolin (0,64 g, 6,0 mmol) und Lithiumchlorid (2,5 g, 60 mmol) wurden in 85 ml Tetrahydrofuran vereinigt und das Gemisch wurde unter Argon für 5 Minuten gerührt. Eine Lösung aus (2R)-[8-Allyl-7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzol-sulfonat (2,2 g, 5,9 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und mit 200 ml Portionen aus 1 N wässeriger HCl, gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 1,1 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als grauen Schaum. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); breites Singulett 7,75 δ (1H); Doublett 7,3 δ (2H); Doublett 6,75 δ (1H); Doublett 6,63 δ (1H); Singulett 6,1 δ (1H); Multiplett 4,5 δ (1H); Multiplett 4,25 δ (3H); Doublett von Doubletten 4,07 δ (1H); Singulett 2,43 δ (3H); Singulett 2,40 δ (3H).
  • Beispiel 1
  • 2-[(4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-8-methyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol
  • Eine Lösung aus 0,55 g (1,5 mmol) von [(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]-dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,50 g (2,5 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridi nyl)-1H-indol in 6,0 ml DMSO wurde bei 65–7°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 200 ml Portionen von gesättigtem, wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 1% Methanol in Chloroform als Eluent säulenchromatographiert, um 0,21 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 212–215°C.
    Elementaranalyse für: C25H25N3O2·0,50 H2O;
    Berechnet: C, 73,51; H, 6,42; N, 10,29;
    Gefunden: C, 73,64; H, 6,31; N, 10,28.
  • Zwischenverbindung 8
  • [7-Nitro-8-(2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Eine Lösung aus 4,2 g (10 mmol) Toluol-4-sulfonsäure (2R)-8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester in 400 ml Methylenchlorid wurde in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt und mit Ozon gesättigt. Sie wurde dann mit Sauerstoff gespült und 2,6 g (20 mmol) Diisopropylethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch durfte auf Raumtemperatur kommen und wurde unter Stickstoff für 24 Stunden gerührt. Es wurde dann mit 300 ml Portionen von 2 N HCl (wäss.), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, um 3,8 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes, festes Ein-Viertel-Hydrat zu ergeben, Fp. 116–120°C.
    Elementaranalyse für: C18H17NO8S·0,25 H2O
    Berechnet: C, 52,49; H, 4,28; N, 3,40;
    Gefunden: C, 52,33; H, 3,92; N, 3,36.
  • Zwischenverbindung 9
  • 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Ein Gemisch aus 3,75 g (9,2 mmol) [(2R)-7-Nitro-8-(2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 3,0 g Platinoxid in 50 ml Ethylacetat wurde mit 45 psi Wasserstoff an einem Parr-Hydrierapparat für 6 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit zuerst 10% Hexan/Methylenchlorid, dann 1% Methanol/Methylenchlorid und zum Schluss 2% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert, um 1,50 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes, festes Ein-Viertel-Hydrat zu ergeben, Fp. 145°C.
    Elementaranalyse für: C18H17NO5S·0,25 H2O
    Berechnet: C, 59,41; H, 4,85; N, 3,85;
    Gefunden: C, 59,41; H, 4,57; N, 3,72.
  • Beispiel 2
  • 2-[(4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol
  • Eine Lösung aus 0,65 g (1,8 mmol) (2R)-2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,71 g (3,6 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol in 30 ml DMSO wurde bei 65°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 200 ml Portionen aus gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 2–4% Methanol in Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Hexan (1 : 1) pulverisiert, um 0,39 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 126°C, welcher ein Äquivalent von DMSO behält.
    Elementaranalyse für: C24H23N3O2·0,25 H2O·C2H6OS
    Berechnet: C, 66,71; H, 6,35; N, 8,98
    Gefunden: C, 66,85; H, 6,18; N, 8,77.
  • Beispiel 3
  • 2-{[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol
  • Eine Lösung aus 0,30 g (0,84 mmol) von (2R)-2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,40 g (1,8 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol in 30 ml DMSO wurde bei 65°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 200 ml Portionen von gesättigtem, wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 0–1,5% Methanol in Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1) pulverisiert, um 0,10 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 112°C, mit einem Viertel Mol Ether.
    Elementaranalyse für: C24H22FN3O2·0,25 C4H10O
    Berechnet: C, 71,16; H, 5,85; N, 9,96
    Gefunden: C, 71,10; H, 5,42; N, 9,77.
  • Zwischenverbindung 10
  • {7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat in 700 ml Benzol wurden 1,03 g Bis(acetonitril)dichlorpalladium (II) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 48 Stunden refluxiert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 7,2 g der Titelverbindung als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat wurde durch Eindampfen einer reinen E-Isomer enthaltenden Fraktion als gelber Feststoff erhalten (Fp. 105–106°C).
    Elementaranalyse für: C19H19NO7S
    Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
    Gefunden: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39.
  • Zwischenverbindung 11
  • (8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • {(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat (10,5 g, 25,9 mmol), gelöst in 400 ml Methylenchlorid, wurde mit überschüssigem Ozon bei –78°C behandelt. Diisopropylethylamin (11,5 ml, 66,0 mmol) wurde dann tropfenweise über 30 Min. zugegeben und das Gemisch durfte auf Raumtemperatur kommen und wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid auf 600 ml verdünnt, dreimal mit 100 ml Portionen von 2 N HCl (wäss.), zweimal mit 200 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrock net, filtriert und in Vakuum zu einem rohen braunen Öl konzentriert, welches an Silicagel mit 10% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert wurde, um 7,52 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,62 δ (1H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 7,0 δ (1H); Multiplett 4,4–4,6 δ (2H); Multiplett 4,2 δ (3H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 12
  • Toluol-4-sulfonsäure-7-nitro-8-(2-nitro-but-1-enyl)-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,45 mmol) (2R)-(8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methyl-4-methylbenzolsulfonat in 15 ml Essigsäure wurden 0,87 ml (9,8 mmol) Nitropropan und 0,38 g (4,9 mmol) Ammoniumacetat zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und durch 200 ml Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und die wässerige Wäsche wurde mit zusätzlichen 200 ml Ethylacetat zurück-extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 200 ml von jeweils gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem öligen gelben Feststoff konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat als Eluent ergab 0,70 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,75 δ (1H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 7,03 δ (1H); Singulett 5,3 δ (1H); Multiplett 4,45 δ (1H); Multiplett 4,4 δ (1H); Multiplett 4,21 δ (3H); Singulett 2,45 δ (3H); Quartett 2,4 δ (2H); Triplett 1,0 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 13
  • [8-Ethyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • 0,70 g (1,5 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-(2R)-7-nitro-8-(2-nitro-but-1-enyl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst und 0,10 g Platinoxid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 45 psi Wasserstoff an einem Parr-Hydrierapparat für 5 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 1 : 1 Ethylacetat/Hexan säulenchromatographiert, um 0,52 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,3 δ (2H); Doublett 6,76 δ (1H); Doublett 6,64 δ (1H); Singulett 6,16 δ (1H); Multiplett 4,5 δ (1H); Multiplett 4,3 δ (3H); Quartett 4,1 δ (1H); Quartett 2,75 δ (2H); Singulett 2,5 δ (3H); Triplett 1,3 δ (3H).
  • Beispiel 4
  • 8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol
  • Eine Lösung aus 0,52 g (1,3 mmol) [(2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]-dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,80 g (4,1 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol in 20 ml DMSO wurde bei 65°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 200 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 0–2% Methanol in Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1) pulverisiert, um 0,11 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes, festes Hydrat zu ergeben, Fp. 175–177°C.
    Elementaranalyse für: C26H27N3O2·H2O
    Berechnet: C, 72,37; H, 6,77; N, 9,74;
    Gefunden: C, 72,67; H, 6,63; N, 9,62.
  • Beispiel 5
  • 8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol
  • Eine Lösung aus 0,41 g (0,1,1 mmol) [(2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]-dioxino[2,3-e]indol-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,71 g (3,3 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol in 25 ml DMSO wurde bei 75–80°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 200 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 0–2% Methanol in Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden verei nigt und in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1) pulverisiert, um 0,090 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Hydrat zu ergeben, Fp. 81– 82°C.
    Elementaranalyse für: C26H26FN3O2·H2O
    Berechnet: C, 69,47; H, 6,28; N, 9,35;
    Gefunden: C, 69,72; H, 6,30; N, 9,25.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00260001
    worin R1, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht; R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; Z für CR7 oder N steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 für Wasserstoff oder nied.-Alkyl steht.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen und Cyano.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R6 für Wasserstoff steht.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Z für CR7 steht und R7 für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht; und R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen und Cyano, R6 für Wasserstoff steht, Z für CR7 steht und R7 für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff oder nied.-A1kyl steht, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff oder Halogen, R6 für Wasserstoff steht, Z für CR7 steht und R7 für Wasserstoff oder Halogen steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der Folgenden ist: 2-[(4-(1H-Indo1-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-8-methyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol; 2-[(4-(1H-Indo1-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol; 2-{[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl] methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indol; 8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-pyridin-1(2H)nyl) methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol; 8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-methyl]-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,7-e]indol; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Be handlung von Depression, Angststörung, Panikstörung, posttraumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, obsessiver Zwangsstörung, sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit und sexueller Dysfunktion.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus obsessiver Zwangsstörung, Panikattacken, generalisierter Angststörung und sozialer Angststörung.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Patient ein Mensch ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und x für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen oder eine organische Sulfonyloxygruppe wie Methan- oder Toluol- steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00280002
    worin Z, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder (b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder (c) Trennen eines isomeren Gemisches aus Verbindungen der Formel (I), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu isolieren.
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