CN100402534C - 一种三环类化合物及其在制药中的应用 - Google Patents
一种三环类化合物及其在制药中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100402534C CN100402534C CNB2006100974466A CN200610097446A CN100402534C CN 100402534 C CN100402534 C CN 100402534C CN B2006100974466 A CNB2006100974466 A CN B2006100974466A CN 200610097446 A CN200610097446 A CN 200610097446A CN 100402534 C CN100402534 C CN 100402534C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrochysene
- oxazine
- butyl
- trans
- chromene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通式(I)的三环类化合物或其立体异构体,或其药学上可以接受的盐,及其在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用,其中,R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基,R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环,R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基,X、Y是O、N或S,A是五元或六元碳环、五元或六元杂环,m是1~8。本发明能够显著降低纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的戒断症状的跳跃次数,减少戒断后体重的下降,与阳性对照药舒必利活性相当,甚至超过阳性对照。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域,涉及一种多巴胺D3受体部分激动剂即三环类化合物及其在制药中的应用。
背景技术
多巴胺受体亚型属G蛋白偶联受体家族,具7个跨膜结构域。Seeman于1988年根据序列和信号传导偶联的不同将多巴胺受体亚型分为两个家族:D1样多巴胺受体包括D1和D5受体;D2样多巴胺受体包括D2,D3和D4受体。D2受体是传统抗精神病药的主要结合靶点,但会引起锥体外副作用。D3受体主要集中在大脑边缘系统的多巴胺的神经通道,与情感和认知功能相关。在边缘系统的神经结构中,有内源性脑啡肽及内啡肽神经通路,多巴胺神经元与内源性阿片神经通路有轴突联系,构成多巴胺-阿片受体-大脑对随意运动的控制机制。这些发现启发人们设想利用D3受体部分激动剂治疗中枢神经系统疾病,例如启发人们设想D3受体参与对毒品和毒品成瘾的发病过程,可能参与海洛因成瘾者的心瘾发作时的对毒品的极度渴求和强制性寻找毒品的精神行为,同时启发人们设想D3受体可能参与中枢神经精神性疾病如精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程,该设想已在治疗精神分裂症和帕金森病方面成功应用。
对已经发现的多巴胺D3受体配体进行分类总结,共分四大类型:1)氨基四氢萘类;2)四氢异喹啉,苯并氮杂,氨基茚满类;3)四氢吡咯和吡咯类;4)苯基哌嗪类。虽然D3受体部分激动剂不是唯一的、最后的解决治疗中枢神经系统疾病的有效方法,但是在目前,此类药物的出现仍不失为中枢神经系统疾病的治疗增添了一线曙光。
目前在中枢神经系统疾病已经给人们带来了严重的健康和社会问题,例如可卡因等毒品成瘾仅在中国,吸毒人数已经从2000年的86万增加到2004年的114万;但据估计现有实际吸毒人数超过200万,每年吸毒耗费超过1000亿元。
海洛因等药物成瘾者戒毒的关键问题,在于戒断精神依赖性(心瘾)。心瘾是一种严重的疾病状态,反复出现毒品寻求的强制性行为。近年来,毒品成瘾的神经药理学研究方面已取得了很大进展,但到目前为止,对于海洛因成瘾者心瘾的形成机制仍没有确切的认识。最新研究表明,如对可卡因等毒品研究的启示,抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放,作用于多巴胺受体,从而产生脑内相关核团的神经适应性改变和构成心瘾的精神行为的表现。大脑边缘多巴胺通路中多巴胺D3受体,构成精神,情绪,意向行为的控制系统的重要组成.大脑边缘多巴胺神经元与相应的投射通路与海洛因的心瘾形成密切相关。大脑边缘系统中的伏膈核等脑内核团神经网路中,多巴胺受体的过渡激活是毒品成瘾产生欣快和奖赏效应(正性回报系统)的关键脑区和靶点。而这些神经结构的网络活动又不能完全阻断。实验证明多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因成瘾有较好的治疗效果。我们使用D3部分激动剂,治疗吗啡成瘾小鼠在戒断后引起的强制性行为,效果明显,由此强烈提示,此类新型药物有可能控制海洛因成瘾者由心瘾驱使的强制性寻找毒品行为。
发明内容
本发明的目的是寻找一类可以治疗中枢神经系统的三环类多巴胺D3受体部分激动剂。
本发明的另一目的是提供上述多巴胺D3受体部分激动剂在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。
本发明的目的是通过以下列技术措施实现的:
下述结构通式(I)的化合物或其立体异构体:
其中,
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基;
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环;
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基;
X是O、N或S;
Y是O、N或S;
A是五元或六元碳环、五元或六元杂环;
m是1~8;
或其药学上可以接受的盐。
其中,
R3优选氢、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基;
X优选O或S;
Y优选O或N,最优选O;
A优选六元碳环或杂环,最优选苯环、吡啶或嘧啶;
M优选2~6,最优选3~5。
R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的卤代烷氨基、卤素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
取代苯基中的取代基为C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、卤素、氨基或硝基。
上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。
上述化合物中,
“C1-6的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷基,它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基,包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。“C1-3的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷基。
“C1-6的烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氧基,它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基,包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“C1-3的烷氧烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氧烷基。
“C1-6的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氨基,它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基,包括但不局限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基等。“C1-3的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氨基。
“C3-8的脂肪环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为3-8的脂环烃,它可以为单环或多环,或是有侧链的,包括但不局限于环丙烷、环戊烷、环庚烷、环辛烷、环丁烷或环己烷等。
“五元或六元碳环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指饱和或不饱和的五元碳环或六元碳环,包括但不局限于环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、苯环等。
“五元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有多个杂原子的五元环,其中每个杂原子可以是独立的O、N或S,包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、氮唑、氢化呋喃、氢化噻吩、氢化吡咯、氢化咪唑或氢化噻唑等,最好是呋喃、噻吩或吡咯。
“六元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有含有1个或多个杂原子的六元环,其中每个杂原子可以是独立的O、N或S,包括但不局限于吡啶、嘧啶、吡嗪、氢化吡啶、氢化嘧啶或氢化吡嗪,最好是吡啶或吡嗪。
“稠杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含有1个或多个杂原子的双环或三环,其中每个杂原子可以是独立的O、N或S,包括但不局限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、氮蒽。
“卤素”这个词汇在这里如果没有另外说明是指氟、氯、溴或碘,最好是氯或溴。
“C1-6的卤代烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷基,其中“C1-6的烷基”如上所述,包括但不局限于三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、二氯乙基或氯丙基。
“C1-6的卤代烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷氧基,其中“C1-6的烷氧”基如上所述,包括但不局限于三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、二氯乙氧基或氯丙氧基。
“C1-6的卤代烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷氨基,其中“C1-6的烷氨基“如上所述,包括但不局限于三氯甲氨基、三氟甲氨基、二氟甲氨基、二氯甲氨基、氟甲氨基、氯甲氨基、氯乙氨基、溴甲氨基、溴乙氨基、二氯乙氨基或氯丙氨基。
在上述化合物的结构式中,Y为O时,吗啉环为顺式或反式。
上述药学上可接受的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
上述化合物或其药学上可以接受的盐可以在制备治疗中枢神经系统药物,特别是药物成瘾药物、精神分裂症药物以及帕金森病药物中的应用。
总体的制备方法
以取代苯酚(或者取代苯硫酚)为起始原料,经丙烯腈加成、浓HCl酸解、PPA环合、盐酸羟胺成肟、p-TsCl磺酯化、Neber重排、氯乙酰氯酰胺化、NaBH4还原、NaOH环合、LAH还原、缩合、水合肼肼解和酰胺化13步反应制备了三环类(特别是苯并吡喃吗啉类)目标化合物。具体合成路线见反应式1。
其中中间体(67)的合成是以邻苯二甲酰亚胺(72)与氢氧化钾甲醇溶液反应生成钾盐(73),后者在丙酮中与1,4-二溴丁烷发生取代反应得到化合物(67),见反应式2。
反应式2
生物活性研究
吗啡连续给药,四天后给纳络酮诱发戒断症状,观察D3受体部分激动剂缓解阿片类药物成瘾戒断症状的效果。
材料
(1)动物 小鼠(20±2g),雄性小鼠,由青龙山动物场提供,动物证号:SCXK(苏)2002-0018。饲养在塑料笼中,每天给予3g鼠饲料,自由进水。每天换一次垫料。
(2)药物 盐酸吗啡注射液(10mg/ml,s.c.,东北制药集团公司沈阳第一制药厂,批号:051003);诱发戒断症状药物纳洛酮注射液(0.4mg/ml,s.c.,北京四环医药科技股份有限公司,批号:0510172);阳性对照药:舒必利,筛选新型化合物D3受体部分激动剂.
(3)仪器 带有护栏的烧杯(15-cm直径,40-cm高);血球记数器(江苏省江阴第二医疗器械厂,型号:XQ-1),电子天平(北京赛多利斯天平有限公司,型号:BS110S)。吗啡急性成隐
盐酸吗啡用于诱导小鼠成瘾性,每天分别在8:30,12:30以及16:30皮下注射给予吗啡3次,剂量分别为50,50以及75mg/kg。在第四天,再给予吗啡50mg/kg(在给予纳洛酮之前2小时)。
纳洛酮诱导戒断症状:
最后一次给予吗啡(50mg/kg)后2小时,给予纳洛酮(2mg/kg)后引起戒断症状。小鼠放在带有护栏的烧杯(15-cm直径,40-cm高)中,在烧杯底部垫上经过称重的滤纸来收集湿的以及干的排泄物。给予纳洛酮之后的30min内,小鼠出现强制性向上猛烈跳跃,小鼠自发活动情况异常,体重下降(%),竖尾反应(Struab’s tail)等。
受试药物的给药方式、剂量及时间
给予纳洛酮以前30min,给予受试化合物50mg/Kg,ip,对比例1仅给予纳洛酮,对比例2给予纳洛酮以前60min给予舒必利50mg/Kg ip.
观察指标:(给予纳洛酮之后30分钟内)
1.小鼠跳跃次数;
2.纳洛酮诱导的戒断症状体重变化(给予纳洛酮2小时后);
3.排便次数(大便颗粒数)及排便量(g)/100g体重;
4.小鼠自发活动情况;
根据小鼠的活动的情况,分数范围可以打0~5分,方案如下:不走动的打0分,连续的跑动可以打满分5分,介于两者之间的,如偶尔动一下打1分,动一下,停一下的可以打1-2分,经常动的,打2-3分,连续走动打3分,有时走动,有时跑动的,打4分。
5.竖尾反应;
采用半定量的方法对竖尾反应进行打分:正常情况下小鼠的尾巴是下垂的,与小鼠躯干呈现90度角,可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些与躯干平行可以打一分。与水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分,水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。
6.吗啡成瘾四天内体重变化。
反应式1
实验结果
1.体重
小鼠在给予吗啡成瘾的4天中,体重持续下降,第2天、第3天、第4天分别比第1天下降7.9%,10.4%,12.0%。(结果见图1)
2.跳跃次数:
化合物Ia-1、Ia-3、Ib-4、Ib-6、Ib-7BP897能显著改善纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠跳跃次数(结果见图2,图3)。
Ia-2小鼠腹腔注射后均死亡;Ia-5小鼠腹腔注射后,小鼠全身颤抖,有一只小鼠给药后18分钟死亡;Ia-6小鼠腹腔注射后均死亡;Ia-7小鼠腹腔注射后基本静止不动,全身抽搐,有惊厥样症状;Ia-8小鼠腹腔注射后均死亡;Ia-12小鼠腹腔注射后全身抽搐,有惊厥样症状,爬行缓慢,偶尔站立;Ia-14小鼠腹腔注射后有惊厥样症状,其中两只小鼠死亡;Ib-5给药后2小时体温下降,小鼠自发活动明显降低,趋于死亡;Ic-2小鼠腹腔注射后均死亡;Ic-5小鼠腹腔注射后均死亡。
3.体重下降(%)
除Ib-2、Ib-3、Ib-7外,其他化合物都能显著改善纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的体重下降(结果见图4,图5)。
4.排便次数(大便颗粒数)
除化合物Ia-1、Ia-2、Ia-6、Ia-13、Ib-3、Ib-7、Ia-8、Ia-14、Ic-2、Ic-3、Ic-5外,其余化合物能明显抑制纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的排便次数。(见图6,图7)
5.排便量(g)/100g体重(结果见图8,图9)
6.自发活动
根据小鼠的活动的情况,分数范围可以打0~5分,方案如下:不走动的打0分,连续的跑动可以打满分5分,介于两者之间的,如偶尔动一下打1分,动一下,停一下的可以打1-2分,经常动的,打2-3分,连续走动打3分,有时走动,有时跑动的,打4分。(结果见图10,图11)
化合物Ia-1、Ia-3、Ia-13、Ib-1、Ib-2、Ib-7、Ib-8、IIa-1、IIa-2、IIa-6、IIa-7、IIa-8、IIa-9、IIa-15、IIb-2、IIc-2、IIc-3、IIc-4、IIc-5、IIc-13、IId-5、IId-8、IIIa-3显著改善纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的自发活动情况。
7.竖尾反应
采用半定量的方法对竖尾反应进行打分:正常情况下小鼠的尾巴是下垂的,与小鼠躯干呈现90度角,可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些与躯干平行可以打一分。与水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分,水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。(结果见图12,图13)
化合物Ia-1、Ia-4、Ia-10、Ia-12、Ib-2、Ib-4、Ib-6、Ib-7、Ib-8、Ic-1显著增加小鼠的竖尾反应。
实验结果表明,本发明三环类化合物能够显著降低纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的戒断症状的跳跃次数,减少戒断后体重的下降,与阳性对照药舒必利和BP897活性相当,甚至超过阳性对照,其中,评价最好的化合物是Ib-2、Ic-8、Id-1、Id-10、Ie-3和Ie-4。
说明书附图
图1是小鼠在给予吗啡成瘾的4天中体重持续下降示意图。
图2是化合物Ia-1~Ia-14对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数示意图。
图3是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数示意图。
图4是化合物Ia-1~Ia-14对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的体重降低改善作用示意图。
图5是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠的体重降低改善作用示意图。
图6是化合物Ia-1~Ia-14对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便次数的作用示意图。
图7是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便次数的作用示意图。
图8是化合物Ia-1~Ia-14对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便量(g)/100g体重的作用示意图。
图9是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠排便量(g)/100g体重的作用示意图。
图10是化合物Ia-1~Ia-14对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠自发活动情况示意图。
图11是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对纳洛酮诱导吗啡成瘾小鼠自发活动情况示意图。
图12是化合物Ia-1~Ia-14对小鼠竖尾反应的影响示意图。
图13是化合物Ib-1~Ib-8,Ic-1~Ic-5对小鼠竖尾反应的影响示意图。
图2~13中,Mean±SD,n=3,##P<0.01vs.control;**P<0.01,*P<0.05vs.纳洛酮。
具体实施方式
制备I:(±)反式-3-氯乙酰胺-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-醇(61)和(±)顺式-3-氯乙酰胺-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-醇(62)
在茄形瓶中加入45g苯酚(53),350mL丙烯腈,以及催化量的金属钠,80℃搅拌回流。反应48h后停止,减压蒸去多余的丙烯腈,冷却得到褐色固体,加入饱和的K2CO3溶液,过滤,冰水洗涤滤饼至滤液显中性,干燥滤饼,得到3-苯氧基丙腈(54)。
将化合物(54)和浓盐酸,90℃回流搅拌,反应约3h后停止反应。待冷却后抽滤,并用冰水洗涤3次,干燥得到3-苯氧基丙酸(55)。
将180mL多聚磷酸和40g化合物(55)混合反应大约4h后,停止加热,并向茄形瓶中加入约600mL冰水,继续机械搅拌,析出浅绿色固体,抽滤,冰水洗涤,烘干得3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮(56)。
将30g化合物(56),36g盐酸羟胺,35mL比啶以及350mL甲醇。在70℃下回流搅拌4h后,停止反应,蒸去约2/3的溶剂后,将其倒入约600mL冰水中,析出浅黄色固体,抽滤,滤饼用冰水洗涤,干燥得3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-肟(57)。
将25g化合物(57),80g对甲苯磺酰氯,350mL吡啶,0℃下反应4h后撤去冰浴,在25℃反应2h,向茄形瓶中加入约550mL冰水,继续搅拌,析出固体,抽滤,滤饼用冰水洗涤两次,干燥得3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-甲苯磺酰基肟(58)。
在280mL无水乙醇中投11g金属钠,在钠完全消失后加上冰浴,缓慢滴加溶有38g化合物(58)(0.121mol)的400mL甲苯溶液。0℃反应4h后撤去冰浴,25℃反应2h,然后35℃反应0.5h,停止反应,抽滤弃去固体,往滤液中滴加10%稀盐酸至溶液PH值为2。用分液漏斗分出水层,减压浓缩至干,得到3-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮盐酸盐(59)。
将化合物(59)19.4g,1000mL氯仿,缓慢依次加入20%的NaOH溶液200mL和氯乙酰氯(25mL)/氯仿溶液。反应4h后撤去冰浴,在常温下搅拌1h,停止搅拌,分出有机层,分别用水、饱和食盐水洗涤3次,用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤,浓缩滤液,得到的固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶,得到3-氯乙酰胺-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮(60),mp 86-87℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):4.07-4.08(m,1H,-CH-),4.12(s,2H,-CH2Cl),4.86-5.00(m,2H,Ar-O-CH2-),7.00-7.10(m,2H,Ar-H),7.41(br,1H,-NH-),7.51-7.57(m,1H,Ar-H),7.90(dd,1H,Ar-H);ESI-MS m/z:238.1[M-H]-.
将14g化合物(60),170ml二氯甲烷和125ml甲醇,常温搅拌至固体完全溶解,在0℃下慢慢加入5.5g(0.145mol)硼氢化纳,反应2h后,停止反应,往茄形瓶中加入适量10%的稀盐酸淬灭反应,减压浓缩至干得白色固体,加入少量水,抽滤,滤饼干燥重结晶,得(±)反式-3-氯乙酰胺-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-醇(61)。
将上述的重结晶母液浓缩,柱层析,得(±)顺式-3-氯乙酰胺-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-醇(62)。
制备II:4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70)
将9g化合物(61)和400mL异丙醇,完全溶解后再加入50%的NaOH溶液0.6mL,常温搅拌10h,用稀盐酸调整PH至中性,蒸干溶剂得白色固体,加入少量水振荡,抽滤,滤饼干燥,得(±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-3-酮(63)。
将4.2g化合物(63),无水乙醚350mL,在40℃下回流15min至固体全部溶解,加上冰浴冷却到0℃,分两批缓缓加入3.5g LiAlH4,再慢慢升温至40℃回流反应10h,停止反应,在冷却后依次加入4.8mL水,4N NaOH溶液4.8mL,以及9.8mL水。搅拌0.5h后过滤,滤液干燥抽滤,滤液浓缩得到(±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪(65)。
将2.9g化合物(65),5.1g化合物(67),2.7g碘化钠(0.018mol),4.1g碳酸钾(0.030mol),130mL乙腈,80℃回流反应48h,停止反应后,抽滤,滤液浓缩,用硅胶柱层析分离得到2-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]异吲哚-1,3-二酮(68)。
将4.5g化合物(68)和250mL无水乙醇,80℃回流反应,等固体全部溶解后再加入4ml水合肼。反应约5h后停止反应,蒸干溶剂,加入水溶解,用氯仿萃取合并有机层,,无水硫酸镁干燥抽滤,滤液浓缩蒸干,得到4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70)。
制备III:4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71)
具体实验操作同制备II,以化合物(62)代替(61),得到4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71)。
制备例IV:4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-1)和4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-1)
以对甲氧基苯酚(53-1)代替苯酚(53),同上述依次实验步骤操作,制备4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-1)和4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-1)。
制备例IV:4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-2)和4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-2)
以苯硫酚(53-2)代替苯酚(53),同上述依次实验步骤操作,制备4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-2)和4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-2)。
实施例1:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I a-4)
取化合物(70)0.52g以20ml氯仿溶解,加入K2CO3 2g和萘甲酰氯2g,以适量氯仿溶解,用恒压滴液漏斗滴加,滴加结束后,抽滤,母液减压浓缩,用柱层析分离,得白色固体0.67g,收率82.3%,mp161-162℃。
IR(KBr):v 3265,2947,2866,2806,1632,1583,1456,1302,1128,1080,989,932,787,762,717cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,23.8,27.8,39.8,52.1,53.2,59.6,65.8,67.0,75.3,115.6,120.7,122.0,124.7,124.8,125.3,125.4,126.4,127.1,128.4,128.7,130.1,130.5,133.7,134.9,153.1,169.6;ESI-MS m/z:417.2[M+H]+;Anal.calcd for C26H28N2O3(%):C74.97,H6.78,N6.73;Found:C74.56,H6.86,N6.49.
实施例2:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I a-1)
具体实验操作同实施例1,以氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得白色固体(I a-1)0.65g,收率80.5%,mp124-125℃。
Data for I a-1:IR(KBr):v 3302,3072,2970,2864,2812,1632,1587,1541,1302,1230,1128,986,841,746cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.60-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH 2 -CH2-NH-),2.33-2.46(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O-),2.50-2.55(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.79-2.81(m,1H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH-),2.92(d,1H,J=11.78Hz,-N-CH 2 -CH2-O-),3.48(q,2H,J=6.35Hz,-CONH-CH 2 -),3.87-3.94(m,2H,one of -O-CH 2 -CH2-N- and one of Ar-O-CH2-),4.05-4.10(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.43(d,1H,J=8.96Hz,Ar-CH-),4.51(dd,1H,J=3.66Hz and 10.78Hz,Ar-O-CH2-),6.18(br,1H,-NH-CO-),6.76-6.79(m,1H,Ar-H),6.92-6.95(m,1H,Ar-H),7.13-7.16(m,1H,Ar-H),7.37-7.42(m,3H,Ar-H),7.69-7.72(m,2H,Ar-H);13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.9,52.1,53.2,59.6,65.9,67.1,75.5,115.7,120.7,122.1,125.5,128.3,128.8,128.8,133.1,137.1,153.2,166.5;ESI-MS m/z:401.0[M+H]+;Anal.calcd forC22H25ClN2O3(%):C65.91,H6.29,N6.99;Found:C65.89,H6.29,N6.80.
实施例3:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I a-2)
具体实验操作同实施例1,以β-氯苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得白色固体(I a-2)0.68g,收率82.5%,mp164-165℃。
Data for I a-2:IR(KBr):v 3300,3043,2958,2868,2814,1637,1626,1541,1489,1230,1126,1080,777,748,474cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.7,27.8,39.9,52.1,53.3,59.6,65.9,67.1,75.5,115.7,120.7,122.1,123.5,125.5,126.8,127.3,127.6,127.8,128.5,128.8,128.9,132.0,132.7,134.7,153.2,167.6;ESI-MS m/z:417.2[M+H]+;Anal.calcd forC26H28N2O3(%):C74.97,H6.78,N6.73;Found:C74.53,H6.95,N6.81.
实施例4:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I a-3)
具体实验操作同实施例1,以溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得白色固体(I a-3)0.71g,收率79.8%,mp162-163℃。
Data for I a-3:IR(KBr):v 3302,2958,2866,2812,1632,1545,1489,1302,1230,1126,1014,841,748cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.9,52.1,53.2,59.5,66.0,67.1,75.5,115.7,120.7,122.1,125.4,126.1,128.5,128.8,131.8,133.6,153.2,166.6;ESI-MSm/z:445.2[M+H]+;Anal.calcd for C22H25BrN2O3(%):C59.33,H5.66,N6.29;Found:C59.11,H5.63,N6.10.
实施例5:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I a-5)
具体实验操作同实施例1,以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到淡黄色固体0.69g,收率77.6%,mp163-164℃。
IR(KBr):v 3300,2958,2866,2814,1626,1587,1487,1450,1302,1126,986,932,851,746cm-1;ESI-MS m/z:443.1[M+H]+;Anal.calcd for C28H30N2O3·1/2HCl(%):C73.00,H6.63,N6.08;Found:C72.99,H6.72,N5.97.
实施例6:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(I a-6)
具体实验操作同实施例1,以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I a-6)0.69g,收率75.2%,mp193-195℃。
Data for I a-6:IR(KBr):v 3317,2943,1632,1230,1126cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.7,27.8,40.0,52.2,53.2,56.5,59.6,60.9,66.0,67.2,75.5,104.6,115.7,120.8,122.1,125.5,128.8,130.2,141.2,153.2,153.3,167.3;ESI-MS m/z:443.1[M+H]+;Anal.calcdfor C25H32N2O6·1/4HCl(%):C64.43,H6.93,N6.01;Found:C64.39,H6.95,N5.88.
实施例7:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I a-7)
具体实验操作同实施例1,以吲哚甲酰氯2g代替萘甲酰氯,得到白色固体0.57g,收率70.8%,mp180-181℃。
Data:IR(KBr):v 3317,2943,2864,2812,1632,1583,1346,1124,1082,854,754,660cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.8,39.4,52.1,53.2,59.5,66.0,67.1,75.5,101.8,112.0,115.6,120.7,122.9,122.1,124.5,125.4,127.7,128.8,130.7,136.3,153.2,161.7;ESI-MS m/z:406.2[M+H]+.
实施例8:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I a-8)
具体实验操作同实施例1,以间氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体(I a-8)0.56g,收率69.8%,mp140-141℃。
Data for I a-8:IR(KBr):v 3304,2956,2864,2817,1633,1545,1489,1300,1126,1080,986,891,748,685cm-1;ESI-MS m/z:401.1[M+H]+;Anal.calcd for C22H25ClN2O3(%):C65.91,H6.29,N6.99;Found:C65.55,H6.48,N6.68.
实施例9:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I a-9)
具体实验操作同实施例1,以对甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.54g,收率68.3%,mp193-195℃。
Data:IR(KBr):v 3327,2935,2875,2808,1630,1608,1537,1491,1456,1292,1026,983,847,770,750,658cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.3,27.6,39.5,52.0,53.2,55.4,59.7,65.4,66.7,75.2,113.8,115.7,120.8,125.5,127.0,128.7,128.9,153.1,162.2,167.1;ESI-MS m/z:397.2[M+H]+;Anal.calcd for C23H28N2O4·1H2O(%):C66.67,H7.24,N6.76;Found:C66.86,H7.21,N6.46.
实施例10:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I a-10)
具体实验操作同化合物(I a-1)的合成,以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I a-10)0.45g,收率63.5%,mp149-151℃。
Data for I a-10:IR(KBr):v 3317,2953,2862,2814,1637,1537,1477,1302,1222,986,889,827,750,602cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.7,27.7,38.9,52.1,53.2,59.6,66.0,67.2,75.5,112.1,112.2,114.0,115.6,120.7,122.2,125.4,128.7,143.6,143.7,148.2,153.2,158.4;ESI-MS m/z:357.2[M+H]+;Anal.calcd for C20H24N2O4(%):C67.40,H6.79,N7.86;Found:C67.09,H6.97,N7.60.
实施例11:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I a-11)
具体实验操作同实施例1,以对硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.56g,收率67.4%,mp124-126℃。
Data:IR(KBr):v 3398,3317,3228,2920,2536,1633,1549,1448,1244,997,862,814,700cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.6,40.1,52.1,53.1,59.5,65.9,67.1,75.5,115.6,120.7,122.1,123.8,125.4,128.1,128.8,140.3,149.6,153.1,165.5;ESI-MS m/z:412.2[M+H]+;Anal.calcd for C22H25N3O5(%):C64.22,H6.12,N10.21;Found:C64.14,H6.33,N9.87.
实施例12:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(I a-12)
具体实验操作同化合物(I a-1)的合成,以邻甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I a-12)0.45g,收率56.8%,mp123-124℃。
Data for I a-12:IR(KBr):v 3331,2966,2945,2862,2804,1630,1545,1489,1452,1244,1043,1028,758,656cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.5,52.1,53.3,56.0,59.4,66.1,67.2,75.6,111.4,115.6,120.7,121.4,121.8,125.4,128.7,132.3,1132.6.153.2.157.4.165.3;ESI-MS m/z:397.1[M+H]+;Anal.calcd for C23H28N2O4(%):C69.67,H7.12,N7.07;Found:C69.40,H7.28,N6.66.
实施例13:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I a-13)
具体实验操作同实施例1,以苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.59g,收率80.2%,mp156-157.5℃。
Data:IR(KBr):v 3306,2958,2874,2813,1630,1541,1489,1451,1286,1041,932,789,694cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.53-1.72(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH 2 -CH2-NH-),2.28-2.57(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- andAr-CH-CH-N-),2.76-2.85(m,1H,-N-CH 2 -CH2-CH2- CH2-NH-),2.91(d,1H,J=11.71Hz,-N-CH 2 -CH2-O-),3.48(q,2H,J=6.43Hz,-CONH-CH 2 -),3.85-3.95(m,2H,one of-O-CH 2 -CH2-N- and one of Ar-O-CH2-),4.04-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.42(d,1H,J=8.88Hz,Ar-CH-),4.51(dd,1H,J=3.70Hz and 10.79Hz,Ar-O-CH2-),6.28(br,1H,-NH-CO-),6.75-6.78(m,1H,Ar-H),6.90-6.95(m,1H,Ar-H),7.12-7.15(m,1H,Ar-H),7.36-7.49(m,4H,Ar-H),7.74-7.77(m,2H,Ar-H);13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.7,27.8,39.8,52.1,53.3,59.6,66.0,67.2,75.5,115.7,120.7,122.2,125.5,126.9,128.6,128.8,131.4,134.8,153.2,167.6;ESI-MS m/z:367.2[M+H]+;Anal.calcd for C22H26N2O3(%):C72.11,H7.15,N7.64;Found:C71.76,H7.05,N7.64.
实施例14:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I a-14)
具体实验操作同实施例1,以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I a-14)0.46g,收率62.2%,mp160-161℃。
Data for I a-14:IR(KBr):v 3319,2960,2874,1624,1545,1489,1450,1124,1016,984,843,817,717cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.7,52.1,53.2,59.5,65.9,67.1,75.4,115.6,120.6,122.1,125.4,127.5,128.0,128.7,129.6,138.9,153.1,161.9;ESI-MSm/z:373.0[M+H]+;Ahal.calcd for C20H24N2O3S(%):C64.49,H6.49,N7.52;Found:C64.27,H6.50,N 7.50.
实施例15:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺(I a-15)
具体实验操作同实施例1,以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.49g,收率65.8%,mp149-150℃。
Data:IR(KBr):v 3306,3082,2933,1641,1549,1452,1373,1230,1128,847,748,660cm-1;1.21-1.86(m,14H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH- and 5×hexane-CH2),2.01-2.06(ttt,1H,hexane-CH-),2.26-2.56(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-and Ar-CH-CH-N-),2.73-2 77(m,1H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH-),2.86-2.90(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),3.23-3.28(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.85-3.95(m,2H,one of -O-CH 2 -CH2-N-and one of Ar-O-CH2-),4.04-4.10(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.41(d,1H,J=9.17Hz,Ar-CH-),4.51(m,1H,Ar-O-CH2-),5.50(br,1H,-NH-CO-),6.75-6.78(m,1H,Ar-H),6.89-6.94(m,1H,Ar-H),7.05-7.08(m,1H,Ar-H),7.12-7.18(m,1H,Ar-H),7.37-7.40(m,1H,Ar-H);13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.4,23.7,25.7,27.7,29.7,39.0,39.7,45.6,52.1,53.2,59.4,59.5,66.0,67.2,75.5,115.6,120.6,122.2,125.4,127.5,1279,128.7,129.6,153.2,176.0;ESI-MS m/z:373.2[M+H]+.
实施例16:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I b-2)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71)代替(70),以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.71g,收率80.6%,mp163-164℃。
Data:IR(KBr):v 3417,3338,2935,2870,2796,1626,1483cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.75-1.82(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.58-2.62(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.74-2.85(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),3.17-3.20(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.58(q,2H,J=5.96Hz,-CONH-CH 2 -),3.92-3.97(m,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.22-4.26(m,1H,Ar-O-CH2-),4.52-4.59(m,1H,Ar-O-CH2-),4.64(br,1H,Ar-CH-),6.38(br,1H,-NH-CO-),6.86-6.89(m,1H,Ar-H),6.96-7.00(m,1H,Ar-H),7.22-7.28(m,1H,Ar-H),7.32-7.37(m,1H,Ar-H),7.44-7.55(m,3H,Ar-H),7.64-7.72(m,4H,Ar-H),7.86-7.89(m,2H,Ar-H).
实施例17:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I b-1)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71)代替(70),以氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I b-1)0.66g,收率82.5%,mp152-153℃。
Data for I b-1:IR(KBr):v3333,2939,2870,2802,1633,1485,1124cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.76-1.78(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.63-2.68(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.82-2.86(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),3.23-3.24(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.51-3.60(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.96(br,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.24-4.28(m,1H,Ar-O-CH2-),4.52-4.58(m,1H,Ar-O-CH2-),4.70(br,1H,Ar-CH-),6.45(br,1H,-NH-CO-),6.86-6.89(m,1H,Ar-H),6.98-7.03(m,1H,Ar-H),7.23-7.29(m,1H,Ar-H),7.32-7.37(m,1H,Ar-H),7.43-7.47(m,2H,Ar-H),7.75-7.77(m,2H,Ar-H).
实施例18:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I b-3)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71)代替(70),以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.53g,收率71.3%,mp114-115℃。
Data:IR(KBr):v 3350,3084,2941,2854,2814,1624,1541cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.65-1.75(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.55-2.59(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.55-2.83(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),3.12-3.16(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.52(q,2H,J=6.47Hz,-CONH-CH 2 -),3.88-3.93(m,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.20-4.24(m,1H,Ar-O-CH2-),4.51-4.57(m,1H,Ar-O-CH2-),4.62(d,1H,J=2.76Hz,Ar-CH-),6.20(br,1H,-NH-CO-),6.85-6.88(m,1H,Ar-H),6.96-7.00(m,1H,Ar-H),7.09-7.13(m,1H,Ar-H),7.22-7.27(m,1H,Ar-H),7.31-7.37(m,1H,Ar-H),7.48-7.53(m,2H,Ar-H).
实施例19:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I c-1)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以对溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-1)0.77g,收率81.5%,mp189-190℃。
Data for I c-1:IR(KBr):v 3446,3304,2960,2862,2812,1632,1541,1495,1223cm-1;1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.70(br,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.48-2.78(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- and Ar-CH-CH-N-),2.95-3.11(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),3.45-3.52(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.76(s,3H,Ar-OCH3),3.99-4.10(m,3H,-O-CH 2 -CH2-N- and one ofAr-O-CH2-),4.47-4.65(m,2H,Ar-CH- and one of Ar-O-CH2-),6.49(br,1H,-NH-CO-),6.69-6.77(m,2H,Ar-H),6.92-6.93(m,1H,Ar-H),7.56-7.62(m,2H,Ar-H),7.67-7.70(m,2H,Ar-H);13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.8,27.2,39.3,39.4,51.9,53.0,55.8,60.2,64.9,66.3,74.8,109.5,115.9,116.6,126.1,128.6,131.8,154.1,166.6;ESI-MS m/z:475.0[M+H]+;Anal.calcd for C23H27BrN2O4·1/4HCl(%):C57.13,H5.64,N5.80;Found:C56.93,H5.60,N5.66.
实施例20:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I c-2)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-2)0.75g,收率79.7%,mp185-186℃。
Data for I c-2:IR(KBr):v 3431,3300,2945,2868,2814,1632,1547,1495,1207,748cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.8,52.1,53.2,55.7,59.7,65.8,67.1,75.5,109.4,115.6,116.4,122.4,127.1,127.2,127.3,127.9,128.9,133.4,134.0,144.3,147.1,153.9,167.3;ESI-MS m/z:473.2[M+H]+;Anal.calcd for C20H24N2O3S(%):C73.70,H6.83,N5.93;Found:C73.69,H6.68,N5.94.
实施例21:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯甲酰胺(I c-3)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-3)0.69g,收率80.6%,mp176-177℃。
Data for I c-3:IR(KBr):v 3439,3307,2949,2862,2810,1630,1541,1495,1431,1209,1128,729cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.8,27.2,39.4,51.9,53.0,55.8,60.2,64.8,64.9,65.1,66.3,66.4,74.9,109.5,115.9,116.6,128.4,128.8,137.7,146.9,154.1,166.5;ESI-MS m/z:431.1[M+H]+;Anal.calcd for C23H27ClN2O4·1/4H2O(%):C63.52,H6.33,N6.44;Found:C63.49,H6.12,N6.43.
实施例22:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I c-4)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),,得到白色固体(I c-4)0.70g,收率78.9%,mp145-146℃。
Data for I c-4:IR(KBr):v 3442,3304,3059,2960,2865,2800,1635,1495cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.8,23.0,27.6,39.4,51.9,53.1,55.8,60.0,64.4,64.6,64.9,65.1,66.2,74.7,109.5,115.8,116.6,124.7,124.8,125.3,126.4,127.1,128.3,130.1,130.5,133.7,134.6,146.9,154.0,169.7;ESI-MS m/z:447.1[M+H]+;Anal.calcd for C27H30N2O4(%):C72.62,H6.77,N6.27;Found:C72.61,H6.61,N6.24.
实施例23:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I c-5)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-5)0.55g,收率63.4%,mp191-192℃。
Data for I c-5:IR(KBr):IR(KBr):v3334,3047,2949,2864,2814,1616,1552,1495,1207cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.7,27.3,39.0,51.9,53.1,55.8,60.2,64.8,66.2,74.8,102.4,109.5,111.9,115.9,116.6,120.6,121.9,124.5,127.6,130.7,136.3,146.9,154.1,161.8;ESI-MS m/z:436.2[M+H]+;Anal.calcd for C23H27ClN2O4·1/4HCl(%):C67.54,H6.58,N9.45;Found:C67.53,H6.42,N9.49.
实施例24:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(I c-6)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-6)0.73g,收率75.6%,mp160-161.5℃。
Data for I c-6:IR(KBr):v 3415,3296,3009,2947,2862,2814,1630,1585,1500,1130,798cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.9,23.4,27.3,39.5,39.8,51.9,53.0,55.7,56.2,56.4,59.8,60.1,60.3,60.8,61.1,64.9,65.1,66.4,66.8,74.9,104.6,108.7,109.5,115.6,115.8,116.4,116.5,121.8,129.9,141.0,146.9,153.2,154.1,167.2;ESI-MS m/z:487.3[M+H]+;Anal.calcd for C26H34N2O7(%):C64.18,H7.04,N5.76;Found:C64.13,H6.84,N5.77.
实施例25:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I c-7)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以对硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到黄色固体0.62g,收率69.8%,mp149-150℃。
Data:IR(KBr):v 3415,3309,2943,2872,2816,1635,1497cm-1;13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):23.2,27.5,40.0,52.4,53.4,56.2,60.7,65.2,66.6,75.2,109.9,116.4,117.1,124.2,128.7,129.2,140.4,147.2,150.0,154.6,166.0;ESI-MS m/z:442.2[M+H]+;Anal.calcd forC23H27N3O6(%):C62.57,H6.16,N9.52;Found:C62.24,H6.14,N9.34.
实施例26:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I c-8)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以对甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.58g,收率68.5%,mp197-199℃。
Data:IR(KBr):v 3304,2958,2860,2814,1626,1495,1261cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):22.4,26.9,38.8,51.3,52.6,54.8,55.2,59.6,64.4,65.5,65.7,65.9,74.2,74.4,109.0,113.2,115.3,116.1,126.3,128.2,146.4,153.6,161.7,166.6;ESI-MS m/z:427.2[M+H]+;Anal.calcd for C23H27N3O6(%):C67.59,H7.09,N6.57;Found:C67.33,H7.09,N6.53.
实施例27:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I c-9)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯,得到黄色固体0.52g,收率66.8%,mp132-134℃。
Data:IR(KBr):v 3419,3315,3136,2958,2864,2814,1645,1537,1223,1078,729cm-1;13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):22.8,27.9,38.8,52.2,53.4,56.2,60.6,65.1,66.4,74.9,109.9,112.6,114.6,116.4,117.1,144.3,147.3,148.3,154.5,159.0;ESI-MS m/z:387.2[M+H]+;Anal.calcd for C21H26N2O5·1/4HCl(%):C63.78,H6.64,N7.09;Found:C63.67,H6.59,N7.09.
实施例28:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺(I c-10)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.53g,收率65.3%,mp161-163℃。
Data:IR(KBr):v 3415,3302,2931,2854,2814,1641,1495,1207cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.5,25.8,27.8,29.8,39.0,45.7,52.1,53.2,55.8,59.7,66.0,67.3,109.5,115.6,116.5;ESI-MS m/z:403.2[M+H]+;Anal.calcd for C23H34N2O4·1/8HCl(%):C67.89,H8.39,N6.89;Found:C67.82,H8.33,N6.84.
实施例29:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(I c-12)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯,得到黄色固体(I c-12)0.37g,收率46.5%,mp136-138℃。
Data for I c-12:IR(KBr):v 3415,3323,2939,2866,2814,1635,1497,1209cm-1;13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):23.4,25.5,27.3,39.5,39.6,39.7,39.7,39.9,40.1,40.2,40.4,40.6,52.0,52.8,53.1,55.7,59.5,59.6,65.7,65.8,67.0,67.1,75.4,109.5,115.4,116.3,122.5,122.6,123.1,123.2,130.6,135.3,147.0,147.1,148.6,151.7,153.8,165.8,180.1;ESI-MS m/z:398.3[M+H]+;Anal.calcd for C23H27N3O6·17/8HCl(%):C60.65,H7.18,N9.64;Found:C60.37,H6.94,N9.61.
实施例30:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I c-13)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.42g,收率52.1%,mp117-119℃。
Data:IR(KBr):v 3309,2945,2866,2812,1626,1547,1495cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.4,23.6,27.6,27.7,295.5,36.3,39.3,39.7,52.1,53.2,55.8,59.6,59.7,65.9,67.1,75.6,109.4,115.6,116.4,118.3,122.5,126.4,127.6,128.0,128.7,129.0,129.5,129.7,132.6,139.0,142.4,147.1,153.9,161.9;ESI-MS m/z:403.2[M+H]+;Anal.calcd for C21H26N2O4S(%):C62.66,H6.51,N6.96;Found:C62.66,H6.35,N6.75.
实施例31:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I c-14)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以间氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到褐色固体(I c-14)0.41g,收率47.6%,mp192-193℃。
Data for I c-14:IR(KBr):v 3415,3055,2945,2339,1649,1537,1225,743cm-1;1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.72(br,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.57-3.21(m,5H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and -N-CH 2 -CH2-O- and -Ar-CH-CH-N-),3.39-3.44(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.74(s,3H,Ar-OCH3),4.15(br,3H,-O-CH 2 -CH2-N- and one of Ar-O-CH2-),4.63(m,2H,Ar-CH- and one of Ar-O-CH2-),6.69-6.74(m,2H,Ar-H),6.89(d,1H,J=2.74Hz,Ar-H),7.37-7.40(m,1H,Ar-H),7.44-7.46(m,1H,Ar-H),7.83(d,1H,J=7.67Hz,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),8.37(br,1H,-NH-CO-);13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):26.2,38.4,38.0,39.2,39.3,39.5,39.7,39.8,40.0,50.8,52.1,55.0,59.1,109.2,115.1,116.0,125.3,127.0,129.1,130.3,133.4,136.1,146.1,153.2,165.4;ESI-MS m/z:431.2[M+H]+.
实施例32:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I c-16)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I c-16)0.66g,收率83.2%,mp157-158℃。
Data for I c-16:IR(KBr):v 3311,3084,2958,2864,2812,1633,1497,1223cm-1;13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.6,27.7,39.8,52.1,53.2,55.8,59.7,65.8,67.1,75.5,109.4,115.6,116.4,122.5,126.8,128.5,131.4,134.7,147.1,153.9,167.6;ESI-MS m/z:397.3[M+H]+;Anal.calcd for C23H28N2O4·5/4HCl(%):C62.50,H6.62,N6.34;Found:C62.66,H6.35,N6.75.
实施例33:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I c-17)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-1)代替(70),以β-萘甲酰氯甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到白色固体(I c-17)0.73g,收率81.9%,mp143-145℃。
Data for Ic-17:IR(KBr):v 3421,3302,2951,2866,2810,1635,1541,1495,1209cm-1;13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):23.8,27.8,39.8,52.1,53.3,55.8,59.7,65.8,67.1,75.5,109.4,115.6,116.4,124.7,124.7,125.3,126.4,127.1,128.3,130.1,130.5,133.7,134.9,147.1,153.9,169.6;ESI-MS m/z:447.3[M+H]+;Anal.calcd for C27H30N2O4(%):C72.62,H6.77,N6.27;Found:C72.53,H6.71,N6.25.
实施例34:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I d-1)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅红色固体(I d-1)0.73g,收率79.3%,mp161-163.5℃。
Data for I d-1:IR(KBr):v 3296,2941,2864,2814,1628,1541,744cm-1;1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.63-1.73(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.39-2.52(m,2H,one of-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.60-2.63(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.91-2.98(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- and one ofAr-S-CH2-),3.15(dd,1H,J=3.66Hz and 12.55Hz,Ar-S-CH2-),3.51(q,2H,J=6.36Hz,-CONH-CH 2 -),3.88(t,1H,J=10.89Hz,-O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.36(d,1H,J=8.64Hz,Ar-CH-),6.38(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.36-7.46(m,3H,Ar-H),7.54-7.60(m,3H,Ar-H),7.64(d,2H,J=8.32Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.27Hz,Ar-H);13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):23.4,27.3,27.7,39.8,51.6,53.1,60.7,66.8,124.5,125.4,126.2,127.2,127.2,127.7,127.4,127.5,128.0,128.9,131.3,133.4,134.0,140.0,144.2,167.3;ESI-MS m/z:4593[M+H]+;Anal.calcd for C28H30N2O2S(%):C73.33,H6.59,N6.11;Found:C73.09,H6.51,N6.10.
实施例35:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I d-2)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以对氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I d-2)0.65g,收率78.5%,mp164-165℃。
Data for I d-2:IR(KBr):v 3437,3294,3064,2864,2814,1689,1228,1539,1473,1092,744cm-1;13C-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):23.3,27.3,27.6,39.8,51.6,53.0,60.6,66.7,124.5,125.4,126.2,127.5,128.3,128.5,128.8,131.1,131.2,133.0,134.0,137.7,166.5;ESI-MS m/z:417.2[M+H]+;Anal.calcd for C22H25ClN2O2S(%):C63.37,H6.04,N6.72;Found:C62.99,H6.01,N6.48.
实施例36:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I d-3)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以对溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I d-3)0.71g,收率77.2%,mp180-181℃。
Data for I d-3:IR(KBr):v 3304,3057,2956,2862,2814,1632,1473,741cm-1;1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.60-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.38-2.50(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.61-2.62(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.89-2.97(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2- CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.13(dd,1H,J=3.67Hz and 12.53Hz,Ar-S-CH2-),3.47(q,2H,J=6.38Hz,-CONH-CH 2 -),3.87(t,1H,J=10.95Hz,-O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.35(d,1H,J=8.21Hz,Ar-CH-),6.27(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.54-7.56(m,3H,Ar-H),7.62-7.64(m,2H,Ar-H).
实施例37:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(I d-4)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.71g,收率75.4%,mp173.5-174.5℃。
1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.57-1.70(m,4H,-N-CH2- CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.37-2.51(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.58-2.62(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.88-2.95(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.61Hz and 12.51Hz,Ar-S-CH2-),3.45-3.48(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.84-3.92(m,10H,3×Ar-OCH3 and one of -O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.33(d,1H,J=9.20Hz,Ar-CH-),6.27(br,1H,-NH-CO-),6.99(s,2H,Ar-H),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.54-7.56(m,1H,Ar-H.
实施例38:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I d-5)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体(I d-5)0.53g,收率68.9%,mp154-155℃。
1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.53-1.72(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.31-2.55(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.57-2.61(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.84-2.96(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.13(dd,1H,J=3.67Hz and 12.53Hz,Ar-S-CH2-),3.45(q,2H,J=6.51Hz,-CONH-CH 2 -),3.85(td,1H,J=2.35Hz and 11.52Hz,-O-CH 2 -CH2-N-),4.06(ddd,1H,J=1.31Hz and 3.44Hz and 11.26,-O-CH 2 -CH2-N-),4.32(d,1H,J=9.26Hz,Ar-CH-),6.23(br,1H,-NH-CO-),7.04-7.14(m,4H,Ar-H),7.44(dd,1H,J=1.16Hz and 5.00Hz,Ar-H),7.50(dd,1H,J=1.17Hz and 3.71Hz,Ar-H),7.53-7.57(m,1H,Ar-H).
实施例39:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(I d-6)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以邻甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I d-6)0.48g,收率58.3%,mp85-86℃。
Data for I d-6:13C-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):23.4,27.4,27.5,27.7,39.4,51.7,53.2,56.0,60.4,66.9,111.3,121.4,123.2,124.5,125.4,126.2,127.4,131.0,132.3,132.6,133.3,157.4,165.3;ESI-MS m/z:413.3[M+H]+;Anal.calcd for C23H28N2O3S(%):C66.96,H6.84,N6.79;Found:C66.96,H6.67,N6.48.
实施例40:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I d-7)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以对甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I d-7)0.52g,收率63.5%,mp128-130℃。
1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.58-1.67(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.35-2.50(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.57-2.61(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.87-2.95(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.68Hz and 12.53Hz,Ar-S-CH2-),3.46(q,2H,J=6.42Hz,-CONH-CH 2 -),3.83(s,3H,Ar-OCH3),3.85-3.88(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.08(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.33(d,1H,J=9.25Hz,Ar-CH-),6.22(br,1H,-NH-CO-),6.90-6.93(m,2H,Ar-H),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.54-7.56(m,1H,Ar-H),7.71-7.74(m,2H,Ar-H).
实施例41:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I d-8)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯,得到黄色固体(I d-8)0.41g,收率48.9%,mp183-184℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.61-1.72(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.37-2.51(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.60-2.64(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.90-3.01(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.42Hz and 12.51Hz,Ar-S-CH2-),3.52(q,2H,J=7.86Hz,-CONH-CH 2 -),3.87-3.91(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.05-4.08(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.33(d,1H,J=9.20Hz,Ar-CH-),6.85(br,1H,-NH-CO-),7.06-7.29(m,6H,Ar-H),7.44(d,1H,J=8.23Hz,Ar-H),7.55(d,1H,J=7.28Hz,Ar-H),7.63(d,1H,J=8.06Hz,Ar-H),9.59(br,1H,Ar-NH-).
实施例42:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I d-9)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到浅黄色固体(I d-9)0.69g,收率80.2%,mp156-157℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.60-1.76(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.32-2.50(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.54-2.62(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.86-2.97(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.13(dd,1H,J=3.71Hz and 12.68Hz,Ar-S-CH2-),3.53(q,2H,J=6.44Hz,-CONH-CH 2 -),3.80-3.87(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.03-4.08(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.31(d,1H,J=9.23Hz,Ar-CH-),6.52(br,1H,-NH-CO-),7.04-7.14(m,3H,Ar-H),7.48-7.57(m,3H,Ar-H),7.80-7.90(m,4H,Ar-H),8.27(s,1H,Ar-H).
实施例43:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I d-10)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),得到浅黄色固体(I d-10)0.68g,收率79.5%,mp180-181℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.67-1.74(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.38-2.48(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.58(br,1H,Ar-CH-CH-N-),2.84-2.96(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.11(dd,1H,J=3.62Hz and 12.54Hz,Ar-S-CH2-),3.47-3.62(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.75-3.78(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.01-4.04(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.13(br,1H,Ar-CH-),6.40(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.12(m,3H,Ar-H),7.42-7.59(m,5H,Ar-H),7.83-7.88(m,2H,Ar-H),8.26-8.28(m,1H,Ar-H).
实施例44:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I d-11)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以间氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体(I d-11)0.39g,收率46.5%,mp160-162℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.59-1.69(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.37-2.50(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.58-2.62(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.89-2.96(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.65Hz and 12.51Hz,Ar-S-CH2-),3.48(q,2H,J=6.42Hz,-CONH-CH 2 -),3.84-3.89(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.07-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.34(d,1H,J=9.21Hz,Ar-CH-),6.31(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.35-7.38(m,1H,Ar-H),7.45-7.47(m,1H,Ar-H),7.54-7.56(m,1H,Ar-H),7.62-7.64(m,1H,Ar-H),7.74-7.75(m,1H,Ar-H).
实施例45:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I d-12)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体(I d-12)0.62g,收率81.6%,mp172-173℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.60-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.37-2.51(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.58-2.62(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.89-2.97(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.68Hz and 12.53Hz,Ar-S-CH2-),3.49(q,2H,J=6.45Hz,-CONH-CH 2 -),3.84-3.89(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.09(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.34(d,1H,J=9.00Hz,Ar-CH-),6.28(br,1H,-NH-CO-),7.06-7.13(m,3H,Ar-H),7.41-7.56(m,4H,Ar-H),7.75-7.77(m,2H,Ar-H).
实施例46:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I d-13)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯,得到棕黄色固体(I d-13)0.42g,收率56.2%,mp140-142℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.66(br,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.47-2.67(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- andAr-CH-CH-N-),2.97-3.19(m,4H,one of -N-CH 2 -CH2 -CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and Ar-S-CH2-),3.44-3.51(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.97-4.12(m,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.40(br,1H,Ar-CH-),6.49(dd,1H,J=1.77Hz and 3.48Hz,Ar-H),6.56(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.16(m,4H,Ar-H),7.42(dd,1H,J=0.80Hz and 1.74Hz,Ar-H),7.52-7.57(m,1H,Ar-H).
实施例47:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I d-14)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以对硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.56g,收率65.4%,mp162-163℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.56-1.74(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.35-2.56(m,2H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.60-2.63(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.87-2.97(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.74Hz and 12.51Hz,Ar-S-CH2-),3.51(q,2H,J=6.50Hz,-CONH-CH 2 -),3.81-3.90(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.05-4.11(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.31(d,1H,J=9.10Hz,Ar-CH-),6.40(br,1H,-NH-CO-),7.04-7.14(m,3H,Ar-H),7.53-7.56(m,1H,Ar-H),7.89-7.94(m,2H,Ar-H),8.25-8.29(m,2H,Ar-H).
实施例48:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺(I d-15)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以环己烷甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.43g,收率54.9%,mp172-173℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.23-1.53(m,10H,5×hexane-CH2),1.78-1.86(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.05(ttt,1H,hexane-CH),2.37-2.51(m,2H,one of-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),2.59-2.60(m,1H,Ar-CH-CH-N-),2.86-2.97(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- and one ofAr-S-CH2-),3.14(dd,1H,J=3.66Hz and 12.53Hz,Ar-S-CH2-),3.26-3.27(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.88-3.90(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.07-4.10(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.34(d,1H,J=9.13Hz,Ar-CH-),5.53(br,1H,-NH-CO-),7.07-7.12(m,3H,Ar-H),7.55(dd,1H,J=1.00Hz and 6.08Hz,Ar-H).
实施例49:N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(I d-16)
具体实验操作同实施例1,以化合物(70-2)代替(70),以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.33g,收率43.2%,mp137-139℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.63-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.38-2.61(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH 2 -CH2-O- andAr-CH-CH-N-),2.87-2.95(m,3H,one of -N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O- and one of Ar-S-CH2-),3.10-3.18(m,1H,Ar-S-CH2-),3.48-3.52(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.81-3.88(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.07-4.10(m,1H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.30-4.36(m,1H,Ar-CH-),6.23(br,1H,-NH-CO-),7.05-7.13(m,3H,Ar-H),7.34-7.39(m,1H,Ar-H),7.53-7.56(m,1H,Ar-H),8.08-8.14(m,1H,Ar-H),8.69-8.72(m,1H,Ar-H),8.97(s,1H,Ar-H).
实施例50:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I e-1)
具体实验操作同实施例1,,以化合物(71-1)代替(70),以对溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体0.76g,收率80.2%,mp176-178℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.58-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.45-2.50(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.61-2.77(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH-and one of-N-CH 2 -CH2-O-),3.00-3.03(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.42-3.49(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.75-3.85(m,5H,Ar-OCH3 and -O-CH 2 -CH2-N-),4.06-4.10(m,1H,Ar-O-CH2-),4.39-4.46(m,1H,Ar-O-CH2-),4.54(d,1H,J=2.97Hz,Ar-CH-),6.33(br,1H,-NH-CO-),6.67-6.83(m,2H,Ar-H),6.82(d,1H,J=2.79Hz,Ar-H),7.51-7.64(m,4H,Ar-H).
实施例51:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I e-2)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到白色固体0.73g,收率81.6%,mp176-177℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.67-1.76(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.45-2.53(m,1H,N-CH 2 -CH2-O-),2.64-2.82(m,3H,N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O-),3.04-3.07(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.51-3.57(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.75(s,3H,Ar-OCH3),3.80-3.87(m,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.09-4.13(m,1H,Ar-O-CH2-),4.39-4.47(m,1H,Ar-O-CH2-),4.52(br,1H,Ar-CH-),6.49(br,1H,-NH-CO-),6.67-6.91(m,3H,Ar-H),7.49-7.58(m,2H,Ar-H),7.77-7.90(m,4H,Ar-H),8.25-8.28(m,1H,Ar-H).
实施例52:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I e-3)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),以对氯苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到白色固体0.68g,收率78.6%,mp147-148.5℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.59-1.69(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.48-2.50(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.62-2.74(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O-),3.00-3.03(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.44-3.48(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.75(s,3H,Ar-OCH3),3.78-3.84(m,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.07-4.12(m,1H,Ar-O-CH2-),4.40-4.46(m,1H,Ar-O-CH2-),4.54(d,1H,J=3.03Hz,Ar-CH-),6.26(br,1H,-NH-CO-),6.67-6.79(m,2H,Ar-H),6.83(d,1H,J=2.82Hz,Ar-H),7.35-7.41(m,2H,Ar-H),7.62-7.71(m,2H,Ar-H).
实施例53:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I e-4)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),以联苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到白色固体0.73g,收率77.6%,mp151-152℃。
Data:IR(KBr):v 3302,2941,2868,2814,1632,1547,1497,1211,1124cm-1.
实施例54:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I e-5)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),得到白色固体(I e-5)0.71g,收率79.3%,mp 109-110℃。
Data for I e-5:IR(KBr):v 3427,3300,3047,2947,2835,1635,1537,1497,1213cm-1.
实施例55:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(I e-6)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I e-6)0.73g,收率75.5%,mp125-126℃。
Data:IR(KBr):v 3296,2943,2866,2837,1632,1585,1498,1466,1406,1346,1232,1134cm-1。
实施例56:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I e-7)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-1)代替(70),以吲哚甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到浅黄色固体0.41g,收率46.8%,mp191-193℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.58-1.70(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.43-2.48(m,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.58-2.73(m,3H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH 2 -CH2-O-),2.99-3.02(m,1H,Ar-CH-CH-N-),3.46-3.53(m,2H,-CONH-CH 2 -),3.72-3.87(m,5H,Ar-OCH3 and -O-CH 2 -CH2-N-),4.02-4.09(m,1H,Ar-O-CH2-),4.38-4.45(m,1H,Ar-O-CH2-),4.54(d,1H,J=2.71Hz,Ar-CH-),6.40(br,1H,-NH-CO-),6.67-6.94(m,4H,Ar-H),7.08-7.13(m,1H,Ar-H),7.23-7.28(m,1H,Ar-H),7.43(d,1H,J=8.22Hz,Ar-H),7.60(d,1H,J=7.99Hz,Ar-H).
实施例57:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺(I f-1)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-2)代替(70),以联苯甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I f-1)0.74g,收率80.3%,mp153-154℃。
Data for I f-1:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.65-1.72(m,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),2.51(br,1H,-N-CH2-CH2-O-),2.67-2.73(m,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH-CH-N- and one of -N-CH2-CH2-O-),3.30(br,1H,Ar-S-CH2-),3.47-3.55(m,3H,-CONH-CH2- and one of Ar-S-CH2-),3.94(br,2H,-O-CH2-CH2-N-),4.46(br,1H,Ar-CH-),6.39(br,1H,-NH-CO-),7.03-7.14(m,3H,Ar-H),7.23-7.26(m,1H,Ar-H),7.36-7.47(m,3H,Ar-H),7.58-7.64(m,4H,Ar-H),7.82-7.83(m,2H,Ar-H);
实施例58:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I f-2)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-2)代替(70),以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯,得到白色固体(I f-2)0.59g,收率75.6%,mp125-127℃。
Data for I f-2:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.56-1.69(m,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-),2.46-2.48(m,1H,-N-CH2-CH2-O-),2.60-2.73(m,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH-CH-N- and one of-N-CH2-CH2-O-),3.24-3.26(m,1H,Ar-S-CH2-),3.44(q,2H,J=6.48Hz,-CONH-CH2-),3.48-3.53(m,1H,Ar-S-CH2-),3.87-3.95(m,2H,-O-CH2-CH2-N-),4.45(br,1H,Ar-CH-),6.33(br,1H,-NH-CO-),7.02-7.14(m,4H,Ar-H),7.24-7.26(m,1H,Ar-H),7.42-7.43(m,1H,Ar-H),7.48-7.49(m,1H,Ar-H);
实施例59:N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I f-3)
具体实验操作同实施例1,以化合物(71-2)代替(70),以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯,得到白色固体(I f-3)7.04g,收率81.5%,mp151-152℃。
Data:1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):1.68-1.75(m,4H,-N-CH2-CH 2 -CH2 -CH2-NH-),2.52(br,1H,-N-CH 2 -CH2-O-),2.68-2.70(m,4H,-N-CH 2 -CH2-CH2-CH2-NH- andAr-CH-CH-N- and one of -N-CH 2 -CH2-O-),3.31(br,1H,Ar-S-CH2-),3.47-3.55(m,3H,-CONH-CH 2 - and one of Ar-S-CH2-),3.94(br,2H,-O-CH 2 -CH2-N-),4.46(br,1H,Ar-CH-),6.49(br,1H,-NH-CO-),7.03-7.14(m,3H,Ar-H),7.21-7.22(m,1H,Ar-H),7.51-7.57(m,2H,Ar-H),7.81-7.91(m,4H,Ar-H),8.27(s,1H,Ar-H).
Claims (8)
1.下述结构通式(I)的化合物或其立体异构体:
其中,
R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基;
R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环;其中所述的取代基是C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的卤代烷氨基、卤素、硝基、氨基、苯基或取代苯基;其中取代苯基中的取代基为C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、卤素、氨基或硝基;
R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基;
X是O、N或S;
Y是O、N或S;
A是五元或六元碳环、五元或六元杂环;其中五元杂环或六元杂环中的杂原子独立的是O、N或S;
m是1~8;
或其药学上可以接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中,
R3是氢、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基;
X是O或S;
Y是O或N;
A是六元碳环或杂环;其中六元杂环中的杂原子独立的是O、N或S;
m是2~6。
3.根据权利要求2的化合物,其中,
Y是O;
A是苯环、吡啶或嘧啶;
m是3~5。
4.根据权利要求3的的化合物,式中,
吗啉环为顺式或反式。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐,选自:
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-9-甲氧基-2H,5H-[1]-苯并吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-环己烷甲酰胺
N-[4-((±)反式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-4-联苯甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺
N-[4-((±)顺式-3,4,4a,10b-四氢-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4,3-b]并-1,4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺。
6.根据权利要求1至5项中任意一项的化合物的药学上可接受的盐,所述的药学上可接受的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
7.权利要求1至6项中任意一项的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其中所述的中枢神经系统疾病为药物成瘾症、精神分裂症或帕金森病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100974466A CN100402534C (zh) | 2006-11-09 | 2006-11-09 | 一种三环类化合物及其在制药中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100974466A CN100402534C (zh) | 2006-11-09 | 2006-11-09 | 一种三环类化合物及其在制药中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1948315A CN1948315A (zh) | 2007-04-18 |
CN100402534C true CN100402534C (zh) | 2008-07-16 |
Family
ID=38017953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006100974466A Expired - Fee Related CN100402534C (zh) | 2006-11-09 | 2006-11-09 | 一种三环类化合物及其在制药中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100402534C (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105294685B (zh) * | 2015-11-23 | 2017-03-08 | 东南大学 | 六氢吡嗪并喹啉类d3受体配体及其制备方法和用途 |
WO2018021447A1 (ja) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 |
US11447484B2 (en) | 2018-01-26 | 2022-09-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect |
EP3744721A4 (en) | 2018-01-26 | 2021-11-10 | Shionogi & Co., Ltd | CONDENSED CYCLIC COMPOUND WITH ANTAGONISM TO DOPAMINE D3 RECEPTOR |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998030546A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES |
WO2002088146A2 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | ANTIDEPRESSANT INDOLETETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-7H-[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDOLE |
-
2006
- 2006-11-09 CN CNB2006100974466A patent/CN100402534C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998030546A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES |
WO2002088146A2 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | ANTIDEPRESSANT INDOLETETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-7H-[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDOLE |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1948315A (zh) | 2007-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1948298B (zh) | 一种多巴胺d3受体部分激动剂及其应用 | |
CN101704763B (zh) | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 | |
CN100402534C (zh) | 一种三环类化合物及其在制药中的应用 | |
WO2020073770A1 (zh) | 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途 | |
JP7058045B2 (ja) | 1,3-ジ置換ケテン類化合物及びその使用 | |
WO2019192602A1 (zh) | 芳香类化合物及其制备方法和用途 | |
WO2019205147A1 (zh) | 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 | |
AU2005250197A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics | |
CN107619384A (zh) | 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
EP2774919A1 (en) | Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists | |
WO1992006967A1 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
JP4527542B2 (ja) | 4(フェニル−ピペラジニル−メチル)ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用 | |
CN101037430B (zh) | (-)-美普他酚双配基衍生物和/或其盐类及其制备方法和用途 | |
WO2007025575A1 (en) | O-hydroxy- and o-amino benzamide derivatives as ikk2 inhibitors | |
CN101253146A (zh) | 用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物 | |
KR20000048767A (ko) | N-(벤조티아졸-2-일)-1-피페리딘에탄아민 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용 | |
CN110903224A (zh) | 一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
PT745584E (pt) | Compostos de arilalquil(tio)-carboxamidas tendo uma afinidade para receptores melatoninergicos processos para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
CN101092415B (zh) | 一类新的苯并杂环类化合物、其制备方法和用途 | |
CN108727416A (zh) | 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途 | |
JP2002332278A (ja) | Edg受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 | |
US6432974B1 (en) | Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor | |
CN104086486A (zh) | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 | |
CA2104626A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
CN109574856A (zh) | 一种新的金刚乙胺类似物及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080716 Termination date: 20111109 |