DE69713294T2 - Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung

Info

Publication number
DE69713294T2
DE69713294T2 DE69713294T DE69713294T DE69713294T2 DE 69713294 T2 DE69713294 T2 DE 69713294T2 DE 69713294 T DE69713294 T DE 69713294T DE 69713294 T DE69713294 T DE 69713294T DE 69713294 T2 DE69713294 T2 DE 69713294T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
reaction
mono
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69713294T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69713294D1 (de
DE69713294T3 (de
Inventor
Kohji Fukatsu
Masaomi Miyamoto
Shigenori Ohkawa
Osamu Uchikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27286462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69713294(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE69713294D1 publication Critical patent/DE69713294D1/de
Publication of DE69713294T2 publication Critical patent/DE69713294T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69713294T3 publication Critical patent/DE69713294T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine tricyclische Verbindung mit ausgezeichneter Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, ein Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung.
    • HINTERGRUND DES FACHGEBIETS
  • Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin), das ein prinzipiell in der Zirbeldrüse synthetisiertes und abgesondertes Hormon ist, nimmt bei Dunkelheit zu und nimmt bei Helligkeit ab. Melatonin wirkt supprimierend auf Pigmentzellen und die weiblichen Keimdrüsen und wirkt als ein Synchronisationsfaktor der biologischen Uhr, während es an der Übertragung des photoperiodischen Codes teilnimmt. Deswegen wird Melatonin für die Therapie von Krankheiten als verwendbar erachtet, welche die Melatoninaktivität betreffen, wie Fortpflanzungs- und endokrine Störungen, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Jet-Lag- Syndrom und verschiedene Störungen im Zusammenhang mit dem Altern, etc.
  • Kürzlich wurde berichtet, daß die Produktion von Melatonin die biologische Uhr des Körpers im Hinblick auf das Altern zurückstellen könnte (siehe Ann. N. Y. Acad. Sci., Band 719, S. 456-460 (1994)). Wie früher berichtet wird Melatonin jedoch leicht von metabolischen Enzymen in vivo metabolisiert (siehe Clinical Examinations, Band 38, Nr. 11, S. 282-284 (1994)). Deswegen kann man nicht sagen, daß Melatonin als eine pharmazeutische Substanz geeignet ist.
  • Es sind verschiedene Melatonin-Agonisten und -Antagonisten, wie die unten erwähnten, bekannt.
  • (1) EP-A-578620 offenbart Verbindungen:
  • (2) EP-A-420064 offenbart eine Verbindung:
  • (3) EP-A-447285 offenbart eine Verbindung:
  • (4) EP-A-662471 offenbart eine Verbindung:
  • (5) EP-A-591057 offenbart eine Verbindung:
  • (6) EP-A-527687 offenbart Verbindungen:
  • (7) EP-A-506539 offenbart Verbindungen:
  • Es sind tricyclische oder polycyclische Verbindungen mit einer cyclischen Ethergruppierung, wie die unten erwähnten, bekannt.
  • (1) Verbindungen von:
  • sind in Tetrahedron Lett., Band 36, S. 7019 (1995), offenbart.
  • (2) Verbindungen von:
  • sind in J. Med. Chem., Band 35, S. 3625 (1992), offenbart.
  • (3) Verbindungen von:
  • sind in Tetrahedron, Band 48, S. 1039 (1992), offenbart.
  • (4) Verbindungen von:
  • sind in Tetrahedron Lett., Band 32, S. 3345 (1991), offenbart.
  • (5) Eine Verbindung von:
  • ist in Bioorg. Chem., Band 18, S. 291 (1990), offenbart.
  • (6) Eine Verbindung von:
  • ist in J. elektroanal. Chem. Interfacial Electrochem., Band 278, S. 249 (1990), offenbart.
  • Es gibt jedoch keinen Bericht, der sich auf die Beziehung zwischen diesen Verbindungen und Melatoninrezeptoren bezieht.
  • Als tricyclische Verbindungen mit einer Melatoninrezeptor-Affinität, sind folgende Verbindungen bekannt:
  • wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; R² für -CR³R&sup4;(CH&sub2;)pNR&sup5;COR&sup6; steht (wobei R³, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe stehen, und R&sup6; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe steht); n steht für eine ganze Zahl von 2 bis 4; und p steht für eine ganze Zahl 1 bis 4 (WO- A-9517405), und die Verbindungen:
  • wobei R¹ für -CR³R&sup4;(CH&sub2;)pNR&sup5;COR&sup6; steht (wobei R³, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe stehen, und R&sup6; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe steht); R² steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, OR&sup7; oder CO&sub2;R&sup7; (wobei R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht), vorausgesetzt, daß wenn q gleich 2 ist, jedes von R² gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, OR&sup7; oder CO&sub2;R&sup7; stehen; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; und q für 1 oder 2 steht (WO-A-9529173).
  • Es wird erwartet, daß Melatoninagonisten, die von Melatonin verschiedenen Strukturen und eine ausgezeichnete Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, eine ausgezeichnete intrazerebrale Mobilität und eine ausgezeichnete metabolische Stabilität besitzen, ein wirksameres pharmazeutisches Mittel als Melatonin sind.
  • Derzeit sind keine Verbindungen bekannt, die in Bezug auf ihre Aktivität auf Melatoninrezeptor und ihre metabolische Stabilität und die intrazerebrale Mobilität völlig zufriedenstellend sind. Deswegen besteht der ernsthafte Wunsch, Verbindungen zu entwickeln, die in Bezug auf ihre chemische Struktur von den obengenannten bekannten Verbindungen verschieden sind, die ausgezeichnete agonistische oder antagonistische Aktivität gegen Melatoninrezeptor besitzen und die deswegen für eine Verwendung in Medikamenten wie pharmazeutischen Zubereitungen völlig zufriedenstellend sind.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verbindung, die dadurch charakterisiert ist, daß sie eine R¹-CO-Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylengruppe (in der R¹ dieselben wie nachfolgend definierten Bedeutungen besitzt) am Y der Grundgerüstgruppierung der folgenden Formel besitzt:
  • wobei alle Symbole dieselben wie im folgenden definierten Bedeutungen besitzen, und welche durch die folgende Formel dargestellt wird:
  • wobei
  • R¹ für eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine optional substituierte Aminogruppe oder eine optional substituierte heterocyclische Gruppe steht;
  • R² für ein Wasserstoffatom oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht;
  • R³ für ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine optional substituierte heterocyclische Gruppe steht;
  • X für CHR&sup4;, NR&sup4;, O oder S steht, wobei R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht;
  • Y für C, CH oder N steht, vorausgesetzt, daß wenn X gleich CH&sub2; ist, Y gleich C oder CH ist;
  • für eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung steht;
  • der Ring A für einen optional substituierten, 5- bis 7-gliedrigen Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
  • der Ring B für einen optional substituierten Benzolring steht; und
  • m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  • oder ein Salz davon, oder ein Salz davon [nachfolgend als Verbindung (I) bezeichnet], das eine unerwartet gute Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor als ein Melatonin- Agonist besitzt und deswegen für eine Verwendung in Medikamenten wie pharmazeutischen Zubereitungen ausreichend zufriedenstellend ist.
    • AUSFÜHRLICHE ERLÄUTERUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt zur Verfügung;
  • (1) die Verbindung (I),
  • (2) die Verbindung von obigem (1), wobei R¹ gleich (i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino,
  • (ii) eine Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, von denen jede substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder
  • (iii) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatom ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom enthält, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, Formyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Oxo, Amidino, Imino, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, 3- bis 6-gliedrigem cyclischen Amino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Sulfamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl;
  • R² gleich (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino;
  • R³ gleich (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder (iii) eine 5- bis 14- gliedrige heterocyclische Gruppe ist, welche neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatom enthält ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, Formyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Oxo, Amidino, Imino, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, 3- bis 6-gliedrigem cyclischem Amino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylenedioxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Sulfamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl;
  • R&sup4; gleich (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino;
  • Ring A eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls neben Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom 1 bis 3 Heteroatom ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom enthält, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (ii) einem Halogen, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (iv) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, (v) Formyl, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, (vii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, (viii) Formyloxy, (ix) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, (x) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, (xi) Carboxyl, (xii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (xiii) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, (xiv) Carbamoyl, (xv) einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (xvi) Oxo, (xvii) Amidino, (xviii) Imino, (xix) Amino, (xx) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, (xxi) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (xxii) 3- bis 6-gliedrigem cyclischem Amino, (xxiii) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, (xxiv) Hydroxy, (xxv) Nitro, (xxvi) Cyano, (xxvii) Mercapto, (xxviii) Sulfo, (xxix) Sulfino, (xxx) Phosphono, (xxxi) Sulfamoyl, (xxxii) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfamoyl, (xxxiii) Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (xxxiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (xxxv) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, (xxxvi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (xxxvii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, (xxxviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und (xxxix) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl; und
  • Ring B ein Benzolring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einem Halogen, (ii) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (iii) einer Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, von denen jede substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (iv) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, (v) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder (vi) einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe;
  • (3) die Verbindung von obigem (1), wobei
  • ist, wobei R&sup4;' eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
  • (4) Verbindung nach obigem (1), welche eine Verbindung der Formel:
  • ist, wobei Ring A' ein gegebenenfalls substituierter, sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist;
  • n eine ganzen Zahl von 0 bis 2 ist;
  • und gleich oder verschieden sind und jede eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist; und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
  • (5) die Verbindung von obigem (1), wobei R¹ (i) eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, (ii) eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, (iii) eine gegebenenfalls substituierte C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylgruppe, (iv) eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylgruppe, (v) ein gegebenenfalls substituiert Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, (vi) eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylaminogruppe oder (vii) ein gegebenenfalls substituierte 5- oder 6- gliedrige Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe ist,
  • (6) die Verbindung von obigem (1), wobei R¹ eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist,
  • (7) die Verbindung von obigem (1), wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist,
  • (8) die Verbindung von obigem (1), wobei R² ein Wasserstoffatom ist,
  • (9) die Verbindung von obigem (1), wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist,
  • (10) die Verbindung von obigem (1), wobei R³ ein Wasserstoffatom ist,
  • (11) die Verbindung von obigem (1), wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist,
  • (12) die Verbindung von obigem (1), wobei X gleich CHR&sup4; ist,
  • (13) die Verbindung von obigem (1), wobei X gleich CHR&sup4; ist und eine Einzelbindung ist,
  • (14) die Verbindung von obigem (13), wobei X gleich CH&sub2; ist,
  • (15) die Verbindung von obigem (1), wobei X gleich NR&sup4; ist,
  • (16) die Verbindung von obigem (1), wobei Y gleich C oder CH ist,
  • (17) die Verbindung von obigem (1), wobei Y gleich CH ist,
  • (18) die Verbindung von obigem (1), wobei m gleich 2 ist,
  • (19) die Verbindung von obigem (1), wobei Ring A ein Tetrahydrofuranring ist,
  • (20) die Verbindung von obigem (1), wobei Ring A unsubstituiert ist,
  • (21) die Verbindung von obigem (1), wobei Ring B unsubstituiert ist,
  • (22) die Verbindung von obigem (4), wobei n gleich 0 oder 1 ist,
  • (23) die Verbindung von obigem (1), welche eine Verbindung der folgenden Formel ist:
  • ist, wobei R1b gleich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
  • X' gleich CH&sub2;, NH oder NCHO ist,
  • eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist,
  • R3a ein Wasserstoffatom oder Phenyl ist,
  • Ea gleich CH&sub2;CH&sub2;, CH=CH, CH&sub2;O, CH=N, CONH oder CH&sub2;NH ist,
  • na gleich 0 oder 1 ist,
  • Ring A" ein 5- oder 6-gliedriger sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, und
  • Ring B' ein Benzolring ist, der mit Halogen substituiert sein kann;
  • (24) die Verbindung von obigem (23), wobei eine Einzelbindung ist und X' gleich NH ist,
  • (25) die Verbindung von obigem (1), welche (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid ist,
  • (26) die Verbindung von obigem (1), welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid ist,
  • (27) die Verbindung von obigem (1), welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid ist,
  • (28) die Verbindung von obigem (1), welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid ist,
  • (29) die Verbindung von obigem (1), welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid ist,
  • (30) ein Verfahren zur Herstellung eine Verbindung von obigem (1), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (i):
  • wobei aller Symbole wie in obigem (1) definiert sind, oder (ii):
  • wobei aller Symbole wie oben definiert sind, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel:
  • R¹COOH
  • wobei R¹ wie oben definiert ist, oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, wobei im Bedarfsfall die resultierende Verbindung einer Reduktion und/oder Alkylierung unterzogen wird,
  • (31) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von obigem (4), umfassend das Unterziehen einer Verbindung der Formel:
  • wobei R&sup5; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht; L für eine Abgangsgruppe steht; und die anderen Symbole wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon einer Cyclisierung, und wobei im Bedarfsfall die resultierende Verbindung einer Reduktion unterzogen wird,
  • (32) eine Verbindung der Formel:
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind, oder ein Salz davon,
  • (33) eine Verbindung der Formel:
  • wobei Xa für CHR4a, NR4a, O oder S steht, wobei R4a für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht; Ya für C, CH oder N steht, vorausgesetzt, daß wenn Xa gleich NH oder NCH&sub3; ist, Ya gleich CH oder N ist; und die anderen Symbole wie oben definiert sind, oder ein Salz davon,
  • (34) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung von obigem (1) umfaßt,
  • (35) die Zusammensetzung von obigem (34), die eine Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor besitzt,
  • (36) die Zusammensetzung von obigem (35), die ein regulierendes Mittel für den zirkadianen Rhythmus ist,
  • (37) die Zusammensetzung von obigem (35), die ein regulierendes Mittel für den Schlaf-Wach-Rhythmus ist,
  • (38) die Zusammensetzung von obigem (35), die ein regulierendes Mittel für das Zeitzonenänderungssyndrom ist, und
  • (39) die Zusammensetzung von obigem (35), die ein therapeutisches Mittel für Schlafstörungen ist.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe" in der wie hierin bezeichneten "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" umfaßt zum Beispiel eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine monocyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, etc., und diese hat vorzugsweise von 1 bis 16 Kohlenstoffatome. Konkret schließt dies zum Beispiel eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, etc. ein.
  • Die "Alkylgruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe und schließt im allgemeinen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc. ein.
  • Die "Alkenylgruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine niedere Alkenylgruppe und schließt im allgemeinen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, etc. ein.
  • Die "Alkinylgruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine niedere Alkinylgruppe und schließt im allgemeinen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppen wie Ethinyl, Propargyl, 1-Propinyl, etc. ein.
  • Die "Cycloalkylgruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine niedere Cycloalkylgruppe und schließt im allgemeinen C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc. ein.
  • Die "Arylgruppe" ist vorzugsweise eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einschließlich zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl, etc. Von diesen wird im allgemeinen Phenyl verwendet.
  • Die Substituenten für die "Kohlenwasserstoffgruppe" der "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" umfassen zum Beispiel ein Halogenatom (z. B., Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte niedere Alkylgruppe (z. B., eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2- Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6- Trifluorhexyl, etc.), eine niedere Alkoxygruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc.), eine Aminogruppe, eine niedere Monoalkylaminogruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino, etc.), eine niedere Dialkylaminogruppe (z. B., eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylaminogruppe wie Dimethylamino, Diethylamino, etc.), eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkylcarbonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe wie Acetyl, Propionyl, etc.), eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, etc.), eine Carbamoylgruppe, eine niedere Monoalkylcarbamoylgruppe (z. B., eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoylgruppe wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, etc.), eine niedere Dialkylcarbamoylgruppe (z. B., eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoylgruppe wie Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, etc.), eine Arylcarbamoylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoylgruppe wie Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, etc.), eine Arylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe wie Phenyl, Naphthyl, etc.), eine Aryloxygruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe wie Phenyloxy, Naphthyloxy, etc.), eine gegebenenfalls halogenierte niedere Alkylcarbonylaminogruppe (z. B., eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylaminogruppe wie Acetylamino, Trifluor acetylamino, etc.), eine Oxogruppe, etc. Die "Kohlenwasserstoffgruppe" der "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Gruppe 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus den oben erwähnten Substituenten ausgewählte besitzen. Wenn die Zahl der Substituenten zwei oder mehr ist, können alle Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Die "heterocyclische Gruppe" in der wie hierin bezeichneten "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" umfaßt zum Beispiel eine 5- bis 14-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10-gliedrige), mono- bis tricyclische (vorzugsweise mono- oder dicyclische) heterocyclische Gruppe, wobei jede zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 oder 2 Arten, 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome besitzt. Konkret umfaßt dies zum Beispiel eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, wie 2- oder 3- Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyrazolidinyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl; eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N- Oxido-2-, -3- oder -4-pyridyl, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, N-oxido-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Piperidino, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl; ein di- oder tricyclische kondensierte heterocyclische Gruppe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen (vorzugsweise eine Gruppe, die gebildete wird durch Kondensieren der obengenannten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Gruppen mit einer oder zwei 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Gruppen, von denen jede gegebenenfalls zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatome besitzt), wie Indolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Indolidinyl, Chinolidinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Dibenzofuranyl, Ccarbazolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Chromanyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, etc. Von diesen sind 5- bis 7-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heterocyclische Gruppen bevorzugt, die jeweils zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome besitzen.
  • Die Substituenten für die "heterocyclische Gruppe" der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" umfassen zum Beispiel, ein Halogenatom (z. B., Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), eine niedere Alkylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc.), eine Cycloalkylgruppe (z. B., eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.), eine niedere Alkinylgruppe (Z. B., eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe wie Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, etc.), eine niedere Alkenylgruppe (z. B., eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, etc.), eine Aralkylgruppe (z. B., eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- Aralkylgruppe wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Phenethyl, etc.), eine Arylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe wie Phenyl, Naphthyl, etc., vorzugsweise Phenyl), eine niedere Alkoxygruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy, tert-Butoxy, etc.), eine Aryloxygruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe wie Phenoxy, etc.), eine niedere Alkanoylgruppe (z. B., Formyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, etc.), eine Arylcarbonylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylgruppe wie Benzoyl, Naphthoyl, etc.), eine niedere Alkanoyloxygruppe (z. B., Formyloxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, etc.), eine Arylcarbonyloxygruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxygruppe wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy, etc.), eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, etc.), eine Aralkyloxycarbonylgruppe (z. B., eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, etc.), eine Carbamoylgruppe, eine niedere Mono-, Di- oder Tri-halogenoalkylgruppe (z. B., eine Mono-, Di- oder Trihalogeno-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, etc.), eine Oxogruppe, eine Amidinogruppe, eine Iminogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Monoalkylaminogruppe (z. B., eine Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, etc.), eine niedere Dialkylaminogruppe (z. B., eine Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe wie Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Methylethylamino, etc.), eine 3- bis 6-gliedrige cyclische Aminogruppe mit, zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls 1 bis 3 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen und einem Stickstoffatom (z. B., eine 3- bis 6-gliedrige cyclische Aminogruppe wie Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl, N-Ethylpiperazinyl, etc.), eine Alkylendioxygruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy, Ethylendioxy, etc.), eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfinogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Monoalkylsulfamoylgruppe (z. B., eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoylgruppe wie N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Isopropylsulfamoyl, N-Butylsulfamoyl, etc.), eine Dialkylsulfamoylgruppe (z. B., eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoylgruppe wie N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl, N,N-Dipropylsulfamoyl, N,N-Dibutylsulfamoyl, etc.), eine Alkylthiogruppe (z. B., C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, etc.), eine Arylthiogruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppe wie Phenylthio, Naphthylthio, etc.), eine niedere Alkylsulfinylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl, etc.), eine Arylsulfinylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylsulfinylgruppe wie Phenylsulfinyl, Naphthylsulfinyl, etc.), eine niedere Alkylsulfonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylgruppe wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, etc.), eine Arylsulfonylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe wie Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, etc.), etc.
  • Die "heterocyclische Gruppe" der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Gruppe 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten besitzen, die aus den oben erwähnten ausgewählt sind. Im Fall, daß die Gruppe zwei oder mehr Substituenten hat, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Die wie hierin bezeichnete "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" umfaßt Aminogruppen, von denen jede gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten besitzt von zum Beispiel den obengenannten "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen". Bevorzugte Substituenten für die obige "Aminogruppe" umfassen zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe. Die Substituenten, die die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" oder die "C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe" gegebenenfalls besitzen können, sind zum Beispiel die gleichen, wie die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Die "niedere Alkylgruppe" für die wie hierin bezeichnete "gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe" umfaßt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl. Die niedere Alkylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie dieselben, wie sie die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Der "niedere Alkoxygruppe" in der wie hierin bezeichneten "gegebenenfalls substituierten niederen Alkoxygruppe" umfaßt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy. Die niedere Alkoxygruppe kann gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie dieselben, wie sie die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Der wie hierin bezeichnete "gegebenenfalls substituierte Benzolring" umfaßt zum Beispiel einen Benzolring, der gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten besitzen kann, ausgewählte aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, etc.), einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, einer Amidogruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub3;-Acylaminogruppe wie Formamido, Acetamido, etc.), einer gegebenenfalls substituierten niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylendioxygruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy, Ethylendioxy, etc.), an beliebigen substituierbaren Positionen im Ring.
  • Für diese "gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" und "gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe" wird auf dieselben verwiesen, wie sie ausführlich oben beschrieben wurden. Für den Fall, daß diese "Kohlenwasserstoffgruppe", "Aminogruppe" und "niedere Alkoxygruppe" jede zwei oder mehr Substituenten besitzen, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Der "gegebenenfalls substituierte Benzolring" ist vorzugsweise ein Benzolring, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, etc.), einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, etc.) und einer Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe.
  • In den obengenannten Formeln stellt R¹ eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe dar.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe" der von R¹ dargestellten "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ist vorzugsweise zum Beispiel, eine Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, etc.), eine Alkenylgruppe (z. B. C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe wie Vinyl, etc.), eine Alkinylgruppe (z. B. eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe wie Ethinyl), eine Cycloalkylgruppe (z. B. eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.), oder eine Arylgruppe (z. B. eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe wie Phenyl, etc.), besonders bevorzugt eine Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, etc.) oder eine Cycloalkylgruppe (z. B. eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, etc.). Diese "Alkylgruppe", "Alkenylgruppe", "Alkinylgruppe", "Cycloalkylgruppe" und "Arylgruppe" können jede 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie dieselben, wie die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann, vorzugsweise Halogenatome wie Fluor.
  • Bevorzugte Substituenten für die von R¹ dargestellte "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" sind einer oder zwei Substituenten, ausgewählt aus zum Beispiel einer gegebenenfalls substituierten niederen Alkylgruppe und einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, weiter bevorzugt ein Substituent einer gegebenenfalls substituierten niederen Alkylgruppe. Die "niedere Alkylgruppe" schließt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl und tert-Butyl ein. Die "niedere Alkylgruppe" kann gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie dieselben, welche die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann. Die "Arylgruppe" schließt zum Beispiel eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe wie Phenyl, etc. ein. Die "Arylgruppe" kann gegebenenfalls 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie dieselben, welche die obengenannte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann, vorzugsweise solche, die ausgewählt sind aus zum Beispiel einem Halogenatom wie Fluor und Chlor und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie Methoxy und Ethoxy. Die "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" schließt zum Beispiel eine substituierte Phenylaminogruppe ein, die substituiert ist mit 1 bis 3 niederen Alkoxygruppen (z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, etc.), oder eine Monoalkylaminogruppe, die substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe (z. B. einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, etc.)
  • Die "heterocyclische Gruppe" der von R¹ dargestellten "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatome besitzt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefelatomen. Konkret umfaßt sie zum Beispiel 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 4- Imidazolinyl, 2-, 3- oder 4-Pyrazolidinyl, Piperidino, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1- oder 2-Piperazinyl, Morpholinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl und 3-Isoxazolyl. Besonders bevorzugt ist es eine 6-gliedrige, heterocyclische, Stickstoff-enthaltende Gruppe (z. B. Pyridyl, etc.).
  • Bevorzugte Substituenten für die von R¹ dargestellte "gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" schließen zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor, Fluor, etc.), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, etc.), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, etc.) und eine Aralkyloxycarbonylgruppe (z. B. eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;- Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, etc.) ein.
  • R¹ ist zum Beispiel vorzugsweise (i) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, (ii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Cycloalkylgruppe, (iii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkenylgruppe, (iv) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, (v) eine gegebenenfalls substituiert niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, (vi) eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe oder (vii) ein gegebenenfalls substituiert 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Stickstoff-enthaltende Gruppe.
  • Die "niedere Alkylgruppe" ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Die "niedere Cycloalkylgruppe" ist vorzugsweise eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die "niedere Alkenylgruppe" ist vorzugsweise eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe wie Vinyl, 1-Propenyl und Butenyl. Die "Arylgruppe" ist vorzugsweise eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Die "niedere Alkylaminogruppe" ist vorzugsweise ein Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino. Die "Arylaminogruppe" ist vorzugsweise eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylaminogruppe wie Phenylamino. Die "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder dergleichen. Diese Gruppen können jede gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten besitzen, wie diejenigen, welche die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Weiter bevorzugt ist R¹ (i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, (ii) eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, (iv) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkylcarbonylaminogruppe und einem Halogenatom, (v) ein Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, (vi) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylaminogruppe, die gegebenenfalls mit einer bis drei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist, oder (vii) ein 6-gliedrige, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe die gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonylgruppen substituiert ist. Noch weiter bevorzugt ist R¹ eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2- Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6- Trifluorhexyl, etc.), eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.) oder eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, etc.) Unter anderem ist R¹ vorzugsweise eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, insbesondere ein gegebenenfalls halogeniertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, etc.).
  • In den obengenannten Formeln stellt R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe dar.
  • R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe, weiter bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe, noch weiter bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • In den obengenannten Formeln stellt R³ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe dar.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe" der von R³ dargestellten "gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ist zum Beispiel vorzugsweise eine Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, etc.), eine Alkenylgruppe, (z. B. eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe wie Vinyl, etc.) eine Alkinylgruppe (z. B. eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe wie Ethinyl, etc.), eine Cycloalkylgruppe (z. B. eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.) oder eine Arylgruppe (z. B. eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe wie Phenyl, etc.). Er ist weiter bevorzugt eine Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe wie Methyl, etc.) oder eine Arylgruppe (z. B., ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen wie Phenyl, etc.). Diese "Alkylgruppe", "Alkenylgruppe", "Alkinylgruppe", "Cycloalkylgruppe" und "Arylgruppe", die jede gegebenenfalls 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten besitzen könne, wie dieselben, welche die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann (z. B. Halogenatome wie Fluor, etc.).
  • Die "heterocyclische Gruppe" der von R³ dargestellten "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ist vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen. Konkret umfaßt sie zum Beispiel 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 4-Imidazolinyl, 2-, 3- oder 4-Pyrazolidinyl, Piperidino, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1- oder 2-Piperazinyl, Morpholinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl, etc. Weiter bevorzugt ist eine Stickstoff-enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe (z. B. Pyridyl, etc.).
  • Bevorzugte Substituenten für die von R³ dargestellte "gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" umfassen zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor, Fluor, etc.), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, etc.), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, etc.), eine Aralkyloxycarbonylgruppe (z. B. eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, etc.), eine Aminogruppe, eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (z. B. Methylamino, Ethylamino, etc.) eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, etc.) etc.
  • R³ ist zum Beispiel vorzugsweise (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, (iii) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, (iv) eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Gruppe, etc., weiter bevorzugt zum Beispiel, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine niedere Alkylgruppe, (iii) eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, (iv) eine gegebenenfalls substituierte, Stickstoff-enthaltende, 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe.
  • Die obigen Substituenten schließen zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, etc. ein.
  • Weiter bevorzugt ist R³ zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe und eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • In den obengenannten Formeln steht X für CHR&sup4;, NR&sup4;, O oder S, wobei R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht.
  • Xa steht für CHR4a, NR4a, O oder S, wobei R4a ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt.
  • R&sup4; und R4a sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom beziehungsweise eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe. Weiter bevorzugt ist ein Wasserstoffatom.
  • X ist vorzugsweise CHR&sup4;, wobei R&sup4; genau so wie oben definiert ist, O oder S. Oder, X ist vorzugsweise CHR&sup4; oder NR&sup4;, wobei R&sup4; genau so wie oben definiert ist.
  • Xa ist vorzugsweise CHR4a oder NR4a, wobei R4a genau so wie oben definiert ist.
  • In den obigen Formeln steht Y für C, CH oder N. Y ist vorzugsweise C oder CH.
  • Ya steht für C, CH oder N. Ya ist vorzugsweise C oder CH.
  • In den obengenannten Formeln steht Ring A oder Ring A' für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7- gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring.
  • Der "5- bis 7-gliedrige, Sauerstoff-enthaltende, heterocyclische Ring" umfaßt 5- bis 7-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heterocyclische Ringe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen gegebenenfalls 1 oder 2 Arten an 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen und ein Sauerstoffatom.
  • Der obengenannte heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein durch die folgende Formel dargestellter Ring:
  • wobei E für (i) CH&sub2;CH&sub2;, (ii) CH=CH, (iii) CH&sub2;O, (iv) OCH&sub2;, (v) CH&sub2;S(O)q', wobei q' eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, (vi) S(O)q'CH&sub2;, wobei q' genau so wie oben definiert ist, (vii) CH&sub2;NH, (viii) NHCH&sub2;, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH oder (xii) CONH; und n' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, steht.
  • E ist vorzugsweise (i) CH&sub2;CH&sub2;, (ii) CH=CH, (iii) CH&sub2;O, (iv) OCH&sub2;, (v) CH&sub2;NH, (vi) NHCH&sub2;, (vii) N=N, (viii) CH=N oder (ix) N=CH, besonders bevorzugt (i) CH&sub2;CH&sub2; oder (ii) CH=CH.
  • Konkret umfaßt der obige Ring zum Beispiel einen 5- gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring wie 2,3-Dihydrofuran, Furan, 1,3-Dioxol, Oxazolin, Isoxazol, 1,2,3-Oxadiazol und Oxazol und einen 6-gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring wie 2H-3,4-Dihydropyran, 2H-Pyran, 2,3-Dehydro-1,4-dioxan und 2,3-Dehydromorpholin.
  • Weiter vorzugsweise ist der obige Ring ein durch die folgende Formel dargestellter Ring:
  • wobei n wie oben definiert ist.
  • Konkret werden 2,3-Dihydrofuran, Furan, 2H-3,4-Dihydropyran und 2H-Pyran bevorzugt.
  • Die Substituenten, die der Ring A oder Ring A' gegebenenfalls besitzen kann, umfassen zum Beispiel ein Halogenatom (z. B., Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl-(z. B., C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-(z. B., C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkinyl-(z. B., C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl)-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkenyl- (z. B., C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl)-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(z. B., C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl)-gruppe, eine niedere Alkoxygruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, etc.), eine Aryloxygruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe wie Phenoxy, etc.), eine niedere Alkanoylgruppe (z. B., Formyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, etc.), eine Arylcarbonylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylgruppe wie Benzoyl, Naphthoyl, etc.), eine niedere Alkanoyloxygruppe (z. B., Formyloxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, etc.), eine Arylcarbonyloxygruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonyloxygruppe wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy, etc.), eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, etc.), eine Aralkyloxygruppe (z. B., eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, etc.), eine Carbamoylgruppe, eine niedere Mono-, Di- oder Tri-halogenoalkylgruppe (z. B., eine Mono-, Di- oder Trihalogeno-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, etc.), eine Oxogruppe, eine Amidinogruppe, eine Iminogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Monoalkylaminogruppe (z. B., eine Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, etc.), eine niedere Dialkylaminogruppe (z. B., eine Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminogruppe wie Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Methylethylamino, etc.), eine 3- bis 6-gliedrige cyclische Aminogruppe mit zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus zum Beispiel Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, und einem Stickstoffatom (z. B., eine 3- bis 6-gliedrige cyclische Aminogruppe wie Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl, N-Ethylpiperazinyl, etc.), eine Alkylendioxygruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy, Ethylendioxy, etc.), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfinogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Monoalkylsulfamoylgruppe (z. B., eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoylgruppe wie N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Isopropylsulfamoyl, N-Butylsulfamoyl, etc.), eine Dialkylsulfamoylgruppe (z. B., eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoylgruppe wie N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl, N,N-Dipropylsulfamoyl, N,N-Dibutylsulfamoyl, etc.), eine Alkylthiogruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, etc.), eine Arylthiogruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthiogruppe wie Phenylthio, Naphthylthio, etc.), eine niedere Alkylsulfinylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl, etc.), eine Arylsulfinylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinylgruppe wie Pphenylsulfinyl, Naphthylsulfinyl, etc.), eine niedere Alkylsulfonylgruppe (z. B., eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, etc.), eine Arylsulfonylgruppe (z. B., eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylgruppe wie Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, etc.), etc.
  • Die obige "niedere Alkylgruppe", "niedere Alkenylgruppe", "niedere Alkinylgruppe", "niedere Cycloalkylgruppe" und "Arylgruppe" können jede gegebenenfalls 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie diejenigen, welche die obige "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Bevorzugte Substituenten, die Ring A oder Ring A' gegebenenfalls besitzen kann, umfassen zum Beispiel ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und eine Oxogruppe. Für die Substituenten in dieser "gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe", "gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe" und "gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" wird zum Beispiel auf die Substituenten verwiesen, welche die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Ring A und Ring A' können an einer beliebigen substituierbaren Position 1 bis 4, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten besitzen, die aus den oben erwähnten ausgewählt sind, je nach der Zahl der sie bildenden Kohlenstoffatome. Wenn der Ring zwei oder mehr Substituenten besitzt, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Ring A und Ring A' sind, zum Beispiel;
  • wobei n wie oben definiert ist; und R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder 1 oder 2 Substituenten steht, die aus den zuvor erwähnten "bevorzugten Substituenten für Ring A oder Ring A' " ausgewählt sind. R&sup5; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom und 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyle, weiter bevorzugt ein Wasserstoffatom, das einen unsubstituierten Ring A und unsubstituierten Ring A' anzeigt.
  • In den obengenannten Formeln steht Ring B für einen gegebenenfalls substituierten Benzolring.
  • Die Substituenten, die Ring B gegebenenfalls haben kann, umfassen zum Beispiel die zuvor für den "gegebenenfalls substituierten Benzol-Ring" erwähnten "Substituenten". Unter anderen sind die Substituenten am Ring B vorzugsweise ein Halogenatom und eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe, weiter bevorzugt ein Halogenatom und eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe (insbesondere Methyl). Bezüglich der Substituenten für die "gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe", wird zum Beispiel auf dieselben Substituenten verwiesen, welche die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe" gegebenenfalls besitzen kann.
  • Ring B kann an einer beliebigen substituierbaren Position einen oder zwei, vorzugsweise einen Substituent besitzen, der aus den oben erwähnten ausgewählt ist. Wenn Ring B zwei Substituenten besitzt, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Zum Beispiel ist Ring B vorzugsweise
  • wobei R&sup6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkoxygruppe steht. R&sup6; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe (insbesondere Methyl). Weiter bevorzugt ist R&sup6; ein Wasserstoffatom.
  • In den obengenannten Formeln steht m für eine ganze Zahl von 1 bis 4. Vorzugsweise ist m eine ganze Zahl von 1 bis 3. Weiter bevorzugt 2 oder 3. Besonders bevorzugt ist 2.
  • In den obengenannten Formeln steht n für eine ganze Zahl von 0 bis 2. Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 0 oder 1. Besonders bevorzugt ist 0.
  • Beispiele von
  • sind
  • wobei R&sup4;' für eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
  • R&sup4;' ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylgruppe.
  • Bevorzugte Beispiele von
  • sind
  • wobei die Symbole genau so wie oben definiert sind. Unter ihnen sind
  • bevorzugte, wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Weiter bevorzugt sind
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Mehr bevorzugt sind
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt ist
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Beispiele von
  • sind
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Beispiele von
  • sind
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Bevorzugt unter ihnen sind
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Weiter bevorzugt sind
  • oder
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Unter ihnen sind weiter bevorzugt
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Unter ihnen sind weiter bevorzugt auch
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt ist
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Beispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen mit den folgenden Strukturformeln.
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen zum Beispiel Verbindungen der folgenden Formeln ein:
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Ebenfalls bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind die Verbindung der Formel (I) wobei;
  • R¹ (i) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, (ii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Cycloalkylgruppe, (iii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkenylgruppe, (iv) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, (v) eine gegebenenfalls substituiert niedere Mono- oder Di-alkylaminogruppe, (vi) eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe oder (vii) eine gegebenenfalls substituiert, 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe ist;
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist;
  • R³ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe oder (iii) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist;
  • X gleich CHR&sup4; oder NR&sup4; ist wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist;
  • Y gleich C, CH oder N ist, vorausgesetzt, daß Y gleich C oder CH ist, wenn X gleich CH&sub2; ist,;
  • eine Einzelbindung oder ein Doppelbindung ist;
  • Ring A ein gegebenenfalls substituierter, 5- bis 7- gliedriger, Sauerstoff-enthaltender, heterocyclischer Ring ist;
  • Ring B ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist; und
  • m gleich 1 oder 2 ist.
  • Weiter bevorzugt ist die Verbindung, bei der
  • R¹ (i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der aus einem Halogen und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bestehenden Gruppe, (ii) eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, (iv) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-carbonylaminogruppe und einem Halogen, (v) ein Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, (vi) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylaminogruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist, oder (vii) eine 6-gliedrige, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonylgruppen substituiert ist, ist;
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist;
  • R³ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylgruppe oder (iii) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist;
  • X gleich CHR&sup4; oder NR&sup4; ist, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist;
  • Y gleich C, CH oder N ist, vorausgesetzt, daß Y gleich C oder CH ist, wenn X gleich CH&sub2; ist;
  • eine Einzelbindung oder ein Doppelbindung ist;
  • Ring A gleich
  • ist, wobei die Symbole wie oben definiert sind;
  • Ring B gleich
  • ist, wobei R6a für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe steht; und
  • m gleich 1 oder 2 ist.
  • Darunter bevorzugt ist die durch die folgende Formel dargestellte Verbindung:
  • wobei R1b für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, R6b für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, n für 0 oder 1 steht, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt, wenn. Xb gleich CH&sub2; ist, und eine Einzelbindung darstellt, wenn Xb gleich NH ist,
  • und ein Salz davon.
  • Darunter bevorzugt ist auch die Verbindung der Formel:
  • wobei R1b gleich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, X' gleich CH&sub2;, NH oder NCHO ist, eine Einzelbindung oder Doppelbindung ist, R3a ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl ist, Ea gleich CH&sub2;CH&sub2;, CH=CH, CH&sub2;O, CH=N, CONH oder CH&sub2;NH ist, na gleich 0 oder 1 ist, Ring A" ein 5- oder 6-gliedriger, Sauerstoff-enthaltender, heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem Hydroxy substituiert sein kann, und Ring B' ein Benzolring ist, der mit einem Halogen substituiert sein kann, und ein Salz davon. Darunter ist auch die Verbindung bevorzugt, bei der eine Einzelbindung oder Doppelbindung ist, wenn X' gleich CH&sub2; oder NCHO ist, und ein Einzelbindung ist, wenn X' gleich NH ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen ein,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(4-Fluor-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(4-Fluor-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-fnro[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid, und
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid.
  • Weiter bevorzugt sind
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]-benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(5-Fluor-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid,
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid, und
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid.
  • Besonders bevorzugt sind
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid,
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid,
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid, und
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid.
  • Salze der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umfassen zum Beispiel pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Zum Beispiel werden Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren, Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren erwähnt. Bevorzugte Beispiele der Salze mit anorganischen Basen umfassen zum Beispiel Alkalimetallsalze wie Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze und Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Basen umfassen zum Beispiel Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6- Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren umfassen zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Säuren umfassen zum Beispiel Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsolfonsäure. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit basischen Aminosäuren umfassen zum Beispiel Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit sauren Aminosäuren umfassen zum Beispiel Salze mit Aspartamsäure und Glutaminsäure.
  • Unter anderem sind pharmazeutisch akzeptable Salze bevorzugt, welche zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wenn die Verbindung (I) eine oder mehrere basische funktionelle Gruppen besitzt; und Alkalimetallsalze wie Natriumsalze und Kaliumsalze oder Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze, wenn die Verbindung (I) eine oder mehrere saure funktionelle Gruppen besitzt, umfaßt.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann hydratisiert oder solvatisiert sein.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) und eines Salzes davon (nachfolgend als Verbindung (I) bezeichnet) der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend aufgezeigt.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden gemäß zum Beispiel der in den folgenden Reaktionsschemata veranschaulichten Reaktionsprozesse, oder gemäß dazu analoger Prozesse.
  • Die Verbindungen (III) bis (LXXIV) in den folgenden Reaktionsschemata umfassen deren Salze, auf welche die zuvor erwähnten Salze der Verbindung (I) verweisen.
  • Die Symbole für die Verbindungen in den folgenden Reaktionsschemata sind wie zuvor definiert.
  • Die Verbindung (III) kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry), 4. Ausgabe, Band 21, Seiten 1-148 (herausgegeben von der Japan Chemical Society), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (VI), wobei L für eine Abgangsgruppe steht, wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe und eine Arylsulfonyloxygruppe, und R&sub7; für eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht, kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in Bull. Chem. Soc. Japan, Band 64, Seite 1410 (1991), J. Indian Chem. Soc., Band 66, Seite 656 (1989), J. Med. Chem., Band 29, Seite 1586 und Seite 1904 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XIII) kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in J, Chem. Soc., Seite 4691 (1963), Chem. Lett., Seite 165 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Das durch L dargestellte Halogenatom umfaßt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Alkylsulfonylgruppe, die durch L dargestellt wird, umfaßt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl etc.). Die durch L dargestellte Alkylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, etc.). Die durch L dargestellte Arylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonyloxygruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, etc.).
  • Für die Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschemata können, falls verfügbar, im Handel erhältliche Produkte direkt verwendet werden.
  • Die Verbindung (IV) kann aus der Verbindung (III) und Malonsäure über die Knoevenagel-Kondensation in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ein mol der Bindung (III) wird umgesetzt mit ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol an Malonsäure. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridine, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimehtylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (III) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel jegliches Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150ºC, vorzugsweise 0 bis 130ºC. Das Produkt (IV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eine Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XIII) (in welcher R&sup9; für eine Kohlenwasserstoffgruppe steht) kann erhalten werden durch Umsetzen eines Phosphonato-Carbonions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, mit der Verbindung (III). Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z- Isomere. Das Trialkylphosphonoacetat umfaßt zum Beispiel Triethylphosphonoacetat, etc. Ein mol der Verbindung (III) wird mit ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol des Trialkylphosphonoacetats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (IIT) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran., Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Die Mischung der Isomeren der Verbindung (VIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (IX) kann hergestellt werden durch Hydrolisieren der Estergruppierung der Verbindung (VIII) mit einer Säure oder Base. Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis-Säure und eines Thiols oder Sulfids; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethodxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (VIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethyloxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 120ºC. Das Produkt (IX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann auf einfache Weise mittels Abtrennung gereinigt werden, zum Beispiel mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie.
  • Die Verbindung (VII) (in welcher R&sup9; für Kohlenwasserstoffgruppe steht) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit einem Esterderivat der Formel R³CH&sub2;COOR&sup9; (in welcher R³ und R&sup9; wie oben definiert sind) in Gegenwart einer Base. Für die "Kohlenwasserstoffgruppe", welche durch R&sup9; dargestellt wird, wird zum Beispiel auf die oben erwähnte "Wasserstoffgruppe" verwiesen. Unter anderem ist R&sup9; vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe die Methyl, Ethyl, Isopropyl, etc.) oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Die "gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Benzylgruppe 1 bis 3 Substituenten wie Halogenatome und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl besitzen. Konkret umfaßt dies zum Beispiel Benzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, etc.
  • Das oben erwähnte Esterderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (VI) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-N-Methylpiperidin, N- Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 mol bis S. 0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (VI) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionnitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Das Produkt (VII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels gewöhnlicher Verfahren isoliert werden, und es kann durch Abtrennen, zum Beispiel mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (VII), in welcher R³ und R&sup4; Kohlenwasserstoffe sind, kann auch durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (VIII) in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart verschiedener Katalysatoren hergestellt werden.
  • Die für die Reduktion brauchbaren Katalysatoren umfassen zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer-Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. Die Menge des zu verwendenden Katalysators kann ungefähr 5 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 5 bis 300 Gew.-% relativ zu Verbindung (VIII) betragen. Die Reaktion ist vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des verwendeten Katalysators und der Menge davon und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. Der Druck der Reaktion beträgt im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Additive (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, können dem Reaktionssystem zugegeben werden. Saure Additive, welche für den Zweck brauchbar sind, umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Chromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc. Basische Additive sind ebenfalls vorteilhaft verwendbar und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Das Produkt (VII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (V), in welcher R³ und R&sup4; Wasserstoffe sind, kann hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (IV) oder der Verbindung (IX) in einer Wasserstoffatmosphäre auf dieselbe Weise wie bei der Reduktion zur Herstellung der Verbindung (VII).
  • Die Verbindung (V) kann auch hergestellt werden durch Hydrolisieren der Estergruppierung der Verbindung (VII) mit einer Säure oder einer Base. Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis- Säure und eines Thiols oder Sulfid; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet: Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 6,0 mol pro mol der Verbindung (VII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformaid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Acetone, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 120ºC. Das Produkt (V) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es auch aus der Reaktionsmischung mittels gewöhnlicher Verfahren isoliert werden, und es kann durch Abtrennen, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XIV) kann aus der Verbindung (XIII) und einem Aldehydderivat der Formel R&sup4;CHO (in welcher R&sup4; wie oben definiert ist), durch eine Aldolkondensation in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere. Das Aldehydderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-tert-butoxid, etc. Diese Basen werden in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonnitril, Propionnitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Die Verbindung (XIV) kann auch hergestellt werden, indem ein Aldol-Zwischenprodukt, das in Gegenwart einer Base wie Lithiumdiisopropylamid erhalten, einer Dehydratisierung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung in Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure unterzogen wird. Das Produkt (XIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels eines gewöhnlichen Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (X) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (V) oder die Verbindung (XIV) einer Cyclisierung unterwirft. Die Cyclisierung wird mittels per se bekanntem Verfahren durchgeführt, zum Beispiel durch ein Verfahren des Erwärmens, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren, umfassend die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und dann Durchführen einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300ºC, vorzugsweise 100 bis 200ºC.
  • In dem Fall, wo eine Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr in 0,5 bis 20 mol pro mol der Verbindung (V) oder der Verbindung (XIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N;N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe die Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird, nachdem die Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wurde, wird das Halogenierungsmittel beispielhaft angegeben durch Thionylhalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, etc.; Phosphorylhalogenide wie Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, etc.; Phosphorhalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, etc.; Oxalylhalogenide wie Oxalylchlorid, etc.; Phosgen, etc. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (V) verwendet.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 120ºC. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die in der nächsten Cyclisierung zu verwendende Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Die Lewis- Säure wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (V) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignet Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -5 bis 120ºC. Das durch die oben erwähnte Cyclisierung hergestellte Produkt (X) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Carbonions, welches gebildet wird durch die Behandlung von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (X), um die Verbindung (XI) zu ergeben, gefolgt von einer Dehydratisierung der resultierenden Verbindung (XI). Die Verbindung (XII) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Acetonitril wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Diese Basen werden in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 100ºC, vorzugsweise -78 bis 50ºC. Das erhaltene Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Der in der Dehydratisierung zu verwendende Katalysator umfaßt zum Beispiel Säurekatalysatoren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc.; basische Katalysatoren wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Falls gewünscht, kann auch ein Dehydratisierungsmittel wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Methansulfonylchlorid verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine beliebige Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • Die Verbindung (XII) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbonions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Dialkylcyanomethylphosphonats mit einer Base, mit der Verbindung (X). Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer der E-Form oder Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere. Das Dialkylcyanomethylphosphonat umfaßt zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat etc. Das Diethylcyanomethylphosphonat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium- tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5, 0 mol, vorzugsweise ungefähr 1, 0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Die Mischung der Isomere der Verbindung (XII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, wie sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Erweiterung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (XII) kann durch eine per se bekannte Kohlenstoffkettenerweiterungsreaktion durchgeführt werden, zum Beispiel eine Reaktion, welche eine Hydrolyse einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine Carboxylgruppe oder das Überführen des Carboxyls in die Esterform, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um ein Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung, umfaßt.
  • Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XII). Das zu verwendende Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc., oder der zu verwendende Hydrierungskatalysator umfaßt zum Beispiel Raney-Nickel, Raney-Cobalt, etc. Hinsichtlich der Menge des Reduktionsmittels, wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XII) verwendet, während der Metallhydridkomplex in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XII) verwendet wird. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 80 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt verwendet wird, können Amine wie Ammoniak zu dem Reaktionssystem zugegeben werden, um mögliche Nebenreaktionen zu verhindern. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und der verwendeten Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt verwendet wird, beträgt der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Das Produkt (XV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es mittels üblicher Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) mit m = 2 oder 3 kann hergestellt werden durch Isomerisieren der Verbindung (XV) mit einer Säure. Der zu verwendende Säurekatalysator umfaßt zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 100ºC. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) mit m = 1 kann hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (X) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure, dann Behandeln des resultierenden Zwischenprodukts mit einer Säure, um deren Trimethylsyliloxygruppe zu entfernen, und anschließendes Reduzieren an ihrer Cyanogruppe, Die Lewis- Säure umfaßt zum Beispiel Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Der Lewis-Säure-Katalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Anwesenheit eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 100ºC. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Als nächstes wird das obige Produkt mit einer Säure behandelt. Die Säure umfaßt vorzugsweise zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Die Säure wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 150ºC. Die Reduktion der Cyanogruppe in der resultierenden Verbindung kann unter denselben Bedingungen wie denen für die Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII) durchgeführt werden. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVI) mit einer Carbonsäure oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist). Die reaktiven Derivate der Carbonsäure umfassen zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butansäureanhydrid, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxybernsteinsäureamid, Ester mit N-Hydroxyphthalamid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.) etc.
  • Anstelle der Verwendung des obigen reaktiven Derivats, kann die Carbonsäure oder deren Salz direkt mit der Verbindung (XVI) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittels umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N-di-substituierte Carbodiemide wie N,N'-Dicyclohexalcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiemid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenpyidiniumsalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1- methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure läuft. Die Carbonsäure von R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist) oder ein reaktives Derivat davon wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo Säurehalogenide als die reaktiven Derivate der Carbonsäuren verwendet werden, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um den freigesetzten Halogenwasserstoff aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein solches Entsäuerungsmittel vorher zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC.
  • Die Verbindung (XVII) kann auch hergestellt werden, während dies von einer Isomerisierung des Reaktionssystems begleitet wird, durch das folgende Verfahren, wobei eine Carbonsäure der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat zu der Verbindung (XV) gegeben wird, und die Mischung unter sauren Bedingungen während 5 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde, bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC gerührt wird, die Reaktionsmischung dann einer Acylierung durch Zugabe des oben erwähnten Entsäuerungsmittels unterzogen wird. Die Carbonsäure oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2- Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitrile, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (XVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Für die Herstellung einer optisch aktiven Verbindung (XVII) wird ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der Verbindung (XV) einer Reduktion unter Verwendung eines Katalysators für eine asymmetrische Reduktion, z. B. ein Komplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin, unterzogen wird und dann das resultierende einer Acylierung unterzogen wird. Als der oben erwähnte Komplex aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin kann zum Beispiel ein Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin erwähnt werden. Es werden vorzugsweise Ruthenium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-Derivate, einschließlich Dirutheniumtetrachlorobis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]triethylamin und [2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]- rutheniumdiacetat verwendet. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung eines optisch aktiven Aminoalkylderivats aus der Verbindung (XXXV), welche später beschrieben wird. Die Bedingungen einer Acylierung des auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Aminoalkylderivats sind im wesentlichen dieselben wie die für die Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wird.
  • Für die Herstellung der optisch aktiven Verbindung (XVII), wird ebenfalls ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der acylierten Verbindung (XV) einer Reduktion unter Verwendung eines Katalysators für eine asymmetrische Reduktion, z. B. ein Komplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin, umfaßt. Als den Kommplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin kann zum Beispiel erwähnt werden ein Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin. Vorzugsweise werden verwendet Ruthenium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'- binaphthyl-Derivate, einschließlich Dirutheniumtetrachloro-bis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]triethylamin und [2,2'-bis-(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]rutheniumdiacetat. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung eines optisch aktiven Aminoalkylderivats aus Verbindung (XXXV), welche später beschrieben wird. Die Bedingungen für eine Acylierung der Verbindung (XV) sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung der Verbindung (I) aus Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wird.
  • Zum Erhalt der Verbindung (XVII), in welcher R² eine Alkylgruppe ist, wird die acylierte Verbindung, welche im obigen Verfahren erhalten wurde, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid und Sulfonate mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (XVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Das Produkt (XVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (XVII) zu erhalten, in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in Verbindung (XVII) unter denselben Bedingungen katalytisch reduziert wie die bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus Verbindung (VIII).
  • Die Verbindung (XVIII) kann hergestellt werden durch Entfernen der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in Verbindung (XVII). Der Schritt des Entschützens wird durch per se bekannte Verfahren durchgeführt. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for Phenols und Catechols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991) verwiesen.
  • Die Verbindung (XIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid, Sulfonate mit Alkoholen, etc.) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XX) [wobei R&sup8; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, R&sup9; für eine Kohlenwasserstoffgruppe steht und die anderen Symbole wie oben definiert sind] kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden α-Halogenketon (z. B. α-Chlorketon, α-Bromketon, α-Iodketon, etc.) in Gegenwart einer Base. Das α-Halogenketon wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXI) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. substituierten Acetylenalkylhalogeniden, Sulfonaten mit substituierten Acetylenalkoholen, etc.) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XXI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) hergestellt werden. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden durch zum Beispiel ein Verfahren des Erwärmens der Verbindung, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren unter Verwendung einer basischen Substanz oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmung wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Brombenzol etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc.; N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300ºC, vorzugsweise 150 bis 250ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung durch Verwendung einer saueren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer basischen Substanz durchgeführt wird, umfaßt die basische Substanz zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc. Die basische Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • Das durch die oben erwähnte Cyclisierung erhaltene Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch per se bekannte Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Um die Verbindung (I) zu erhalten, in welcher die.
  • Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in Verbindung (I) unter denselben Bedingungen katalytisch reduziert, wie die bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus Verbindung (VIII). Reaktionsprozeß 2:
  • Die Verbindung (XXII) kann hergestellt werden durch Alkylierung der Verbindung (X), gefolgt von deren Behandlung mit Bromwasserstoffsäure. Für die Alkylierung wird ein Grignard-Reagens, das aus Cyclopropylbromid und Magnesium hergestellt wird, mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt und dann auf Verbindung (X) angewendet. Die Herstellung des Grignard-Reagens aus Cyclopropylbromid kann durch bekannte Verfahren durchgeführt werden. Magnesium wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, pro mol an Cyclopropylbromid verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150ºC, vorzugsweise 40 bis 80ºC. Im Reaktionssystem kann eine geringe Menge an Iod vorhanden sein. Das auf diese Weise hergestellte Grignard-Reagens wird bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reaktion zu vollenden. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation oder ohne dessen Entfernung wird dann das Grignard-Reagens mit einem dazugegebenen Lösungsmittel verdünnt, und die Verbindung (X) wird tropfenweise zugegeben und mit dem Reagens umgesetzt. Die Verbindung (X) in einer Menge von ungefähr 0,4 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,4 bis 1,0 mol pro mol des Grignard-Reagens verwendet. Das zum Verdünnen des Grignard-Reagens verwendete Lösungsmittel ist nicht speziell definiert, insofern die beabsichtigte Reaktion darin abläuft, und umfaßt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlortoluol, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel. Die Menge des für die Verdünnung zu verwendenden Lösungsmittels kann ungefähr das 1,0- bis 30- fache des Volumens, vorzugsweise ungefähr das 1,0- bis 15-fache des Volumens bezogen auf das Grignard-Reagens sein. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150º C, vorzugsweise 40 bis 100ºC. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die Menge der zu verwendenden Bromwasserstoffsäure beträgt ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (X). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 80ºC. Das Produkt (XXII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXII) mit einem Kaliumphthalimid. Das Kaliumphthalimid wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Kondensation der Verbindung (XXII) mit Kaliumphthalimid wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXII). Das Lösungsmittel umfaßt vorzugsweise zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. Das Produkt (XXIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXII) mit einer Cyanoverbindung. Die Cyanoverbindung umfaßt zum Beispiel Natriumcyanid, Kaliumcyanid und eine Mischung davon. Sie kann im Reaktionssystem durch Umsetzen von Cyanwasserstoff mit einem basischen Material wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat hergestellt werden. Die Cyanoverbindung wird in einer Menge von ungefähr 0,8 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, ortho-Dichlorbenzol, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Eine Kombination von Wasser und einem Wasser-unlöslichen oder kaum wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, wie das von den obigen Lösungsmitteln ausgewählte, kann auch in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators verwendet werden. Das Phasentransferkatalysator umfaßt zum Beispiel quartäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, etc.; und quartäre Phosphoniumsalze. Der Phasentransferkatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,005 bis 0,5 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 150ºC. Das Produkt (XXIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) kann hergestellt werden durch Zersetzung der Imidogruppe in Verbindung (XXIII). Dazu wird im allgemeinen 1 mol der Verbindung (XXIII) behandelt mit ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr from 1,0 bis 5,0 mol an Aminen wie Methylamin, Ethylamin, etc., Hydrazinen wie Hydrazin, Phenylhydrazin, etc., Alkalimetallsulfide wie Natriumsulfid, Kaliumsulfid, etc., Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 100ºC. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) kann auch hergestellt werden durch Reduzieren der Cyanogruppe in Verbindung (XXIV) auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XV) aus Verbindung (XII). Reaktionsprozeß 3:
  • Die Verbindung (XXV) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Org. Chem., Band 49, Seite 409 (1984) und J. Indian Chem. Soc., Band 36, Seite 76 (1959), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XXVIII) (worin L für eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc., Seite 2455 (1956) und ebenda, Seite 4665 (1958), oder dazu analoger Verfahren.
  • Das durch L dargestellte Halogenatom umfaßt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc. Die durch L dargestellte Alkylsulfonylgruppe umfaßt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl, etc.), etc. Die durch L dargestellte Alkylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, etc.), etc. Die durch L dargestellte Arylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonyloxygruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, etc.), etc.
  • Als die Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschemata können, falls verfügbar, im Handel erhältliche Produkte direkt verwendet werden.
  • Die Verbindung (XXVI) kann aus der Verbindung (XXV) und Malonsäure hergestellt werden durch die Knoevenagel- Kondensation in Gegenwart einer Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (IV) aus der Verbindung (III). Ein mol der Verbindung (XXV) wird umgesetzt mit ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol an Malonsäure. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, Piperidin, N- Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150ºC, vorzugsweise 0 bis 130ºC. Das Produkt (XXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXX) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbonions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, mit der Verbindung (XXV), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (VIII) aus der Verbindung (III). Diese Verbindung (XXX) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z- Isomere erhalten. Wie zuvor erwähnt, umfaßt das Trialkylphosphonoacetat zum Beispiel Ethyldiethylphosphonoacetat, etc. Ein mol der Verbindung (XXV) wird mit ungefähr 110 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol eines Dialkyl Alkylphosphonats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung (XXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Die Mischung der Isomeren der Verbindung (XXX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während sied in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXI) kann hergestellt werden durch Hydrolysieren der Estergruppierung der Verbindung (XXX) mit einer Säure oder Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (IX) aus der Verbindung (VIII). Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis-Säure und eines Thiol oder Sulfids; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die alkalische Hydrolyse werden im allgemeinen Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamid, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXX) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise von 0 bis 120º C. Das Produkt (XXXI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXVIII) und eines Esterderivat der Formel R³CH&sub2;COOR&sup9; (in welcher R³ und R&sup9; wie oben definiert sind) in der Gegenwart einer Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VI). Die durch R&sup9; "Kohlenwasserstoffgruppe" umfaßt zum Beispiel die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe". Von den wie oben erwähnten Beispielen der Kohlenwasserstoffgruppe ist R&sup9; vorzugsweise eine nieder Alkylgruppe (z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, etc.) oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Die "gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Benzylgruppe einen bis drei Substituenten wie Halogenatome oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylgruppen besitzen. Konkret umfaßt dies zum Beispiel Benzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, etc.
  • Das Esterderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXVIII). Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Das Produkt (XXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIX) kann auch hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (XXX) in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart verschiedener Katalysatoren, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten katalytischen Reduktion der Verbindung (VIII) zur Verbindung (VII). Die für die Reduktion verwendeten Katalysatoren umfassen zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer-Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. Die Menge des zu verwendenden Katalysators kann ungefähr 5 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 5 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XXX) betragen. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und der davon verwendeten Menge. Im allgemeinen beträgt sie 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. Der Druck für die Reaktion beträgt im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Es können Additive (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, zu dem Reaktionssystem gegeben werden. Saure Additive, welche für diesen Zweck vorteilhaft verwendet werden können, umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10- Camphersulfonsäure, etc. Es können auch basische Additive vorteilhaft verwendet werden und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Das Produkt (XXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXVII) kann hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (XXVI) oder Verbindung (XXXI) in einer Wasserstoffatmosphäre auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten katalytischen Reduktion der Verbindung (XXX) zur Verbindung (XXIX) oder der katalytischen Reduktion der Verbindung (IV) oder der Verbindung (IX) zur Verbindung (V).
  • Die Verbindung (XXVII) kann auch hergestellt werden durch Hydrolysieren der Estergruppierung der Verbindung (XXIX) mit einer Säure oder Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (V) aus der Verbindung (VII). Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination aus einer Lewis-Säure und einem Thiol oder Sulfid; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 6,0 mol pro mol der Verbindung (XXIX) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 120ºC. Das Produkt (XXVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXII) kann durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XXVII) hergestellt werden, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Cyclisierung der Verbindung (V) zu Verbindung (X). Die Cyclisierung kann zum Beispiel durch ein Verfahren des Erwärmens der Verbindung, ein Verfahren der Verwendung eines sauren Substanz, ein Verfahren, welches die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und dann ein Durchführen einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure umfaßt, oder dazu analoger Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300ºC, vorzugsweise 100 bis 200ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung durch Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, ist die saure Substanz beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXVII). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1, 2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird, nachdem die Verbindung (XXVII) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wurde, kann das zu verwendende Halogenierungsmittel beispielsweise angegeben werden als Thionylhalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, etc.; Phosphorylhalogenide wie Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, etc.; Phosphorhalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, etc.; Oxalylhalogenide wie Oxalylchlorid, etc.; Phosgen, etc. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise von -10 bis 120ºC. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die in der nächsten Cyclisierung zu verwendende Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Die Lewis-Säure in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Monochlorbenzol, o- Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -5 bis 120ºC. Das durch die obige Cyclisierung erhaltene Produkt (XXXII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um zu bewirken, daß diese Cyclisierungsreaktionen hauptsächlich in der gewünschten Richtung ablaufen, kann die Cyclisierung nach einer Substitution mit einem Halogenatom oder -atomen an einer Position oder Positionen am Benzolring, welche für die gewünschte Cyclisierung unerwünscht sind, durchgeführt werden. In diesem Fall umfaßt die Halogenierung zum Beispiel eine gewöhnliche Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels (z. B. Halogen wie Brom oder Chlor), eine Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels zusammen mit einen Metallkatalysator wie Eisen, eine Chlorierung unter Verwendung von Titantetrachlorid-Trifluoressigsäure, eine Halogenierung unter Verwendung eines Kupferhalogenids, eine Chlorierung unter Verwendung von Sulfurylchlorid- Aluminiumchlorid, und so weiter. Darunter ist die übliche Halogenierung für die Halogenierung des ersten Schritts bevorzugt, und wenn eine Halogenierung im nächsten Schritt notwendig ist, ist das Verfahren unter Verwendung von Eisen als einem Katalysator bevorzugt. In dieser Reaktion wird das Halogenierungsmittel in einer Menge von 0,8 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Der Eisenkatalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, vorzugsweise 0,05 bis 0,2 Äquivalenten, pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird in der Abwesenheit oder Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 120ºC, vorzugsweise -10 bis 80ºC. Es ist auch möglich, zwei oder drei Stufen einer Halogenierung in einem Schritt zu bewirken; wobei in diesem Fall das Halogenierungsmittel in einer Menge verwendet wird, die zweimal die oben erwähnte Menge ist.
  • Die Verbindung (XXXIV) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Carbonions, welches gebildet wird ruch die Behandlung von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (XXXII), um die Verbindung (XXXIII) zu erhalten, gefolgt von einer Dehydratisierung der resultierenden Verbindung (XXXIII), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X). Die Verbindung (XXXIV) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Acetonitril wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 100ºC, vorzugsweise -78 bis 50ºC. Das erhaltene Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Der für die Dehydratisierung zu verwendende Katalysator umfaßt zum Beispiel Säurekatalysatoren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc., und basische Katalysatoren wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Falls gewünscht kann ein Dehydratisierungsmittel wie N,N- Cyclohexylcarbodiimid, ebenso wie Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, etc. verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • Die Verbindung (XXXIV) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbonions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, mit der Verbindung (XXXII), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X). Diese Verbindung (XXXIV) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E- Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Das Trialkylphosphonoacetat umfaßt zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat etc. Ein mol der Verbindung (XXXII) wird mit ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol eines Trialkylphosphonoacetats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -78 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Die Mischung aus Isomeren der Verbindung (XXXIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • In dem Fall, wo die Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (XXXIV) verlängert wird, kann dies durch eine per se bekannte Kohlenstoffkettenerweiterung durchgeführt werden, zum Beispiel eine Reaktion, welche eine Hydrolyse einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine Carboxylgruppe umfaßt, oder Überführen des Carboxyls in eine Esterform, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um einen Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (XXXV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XXXIV), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Das dafür brauchbare Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc. Der brauchbare Hydrierungskatalysator umfaßt zum Beispiel einen Katalysator wie Raney-Nickel, Raney- Cobalt, etc. Im Hinblick auf die Menge des Reduktionsmittels wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXXIV) verwendet, wird der Metallhydridkomplex in in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXXIV) verwendet. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 80 bis 300 Gew.-%, relativ zu der Verbindung (XXXIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Raney-Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysator verwendet wird, können Amine wie Ammoniak zu dem Reaktionssystem gegeben werden, um jegliche mögliche Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und dessen verwendete Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. In dem Fall, wo ein Raney-Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysator verwendet wird, beträgt der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Das Produkt (XXXV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Durch Verwenden von härteren Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Verbindung (XXXV) (z. B. Durchführen der Reaktion bei höheren Temperaturen und über eine längere Zeit), kann eine Reduktion des Doppelbindungsanteils und eine Reduktion einer Silano-Gruppe auch gleichzeitig durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung (I) wird ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der Verbindung (XXXV) einer Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem Katalysator für eine asymmetrische Reduktion umfaßt, gefolgt von einem Unterziehen des Resultierenden einer Acylierung.
  • Als den Katalysator für eine asymmetrische Reduktion können zum Beispiel Komplexe aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin erwähnt werden. Beispiele der Komplexe aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin umfassen Komplexe aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin. Darunter wird im allgemeinen ein Ruthenium-2,2'- bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-Derivat wie Dirutheniumtetrachloro-bis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'- binaphthyl]triethylamin verwendet.
  • Bei dem optisch aktiven tertiären Phosphin im Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin existieren zwei Arten an optischen Isomeren, d. h. (R)- und (S)-Isomere. Durch eine optionale Auswahl von einem der (R)- oder (S)-Isomere des optisch aktiven Phosphins in dem Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin kann die gewünschte optisch aktive Verbindung selektiv (in im wesentlichen reinen Zustand) erhalten werden.
  • Die Reduktionsreaktion kann unter erhöhtem Druck in zum Beispiel einem Autoklav unter dem nachfolgend beschriebenen Wasserstoffdruck durch Erwärmen und Rühren durchgeführt werden.
  • Die Menge an Katalysator aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin beträgt raltiv zur Verbindung (XXXV) das 1/2 bis 1/1000-fache an mol, vorzugsweise das 1/10 bis 1/500-fache an mol.
  • Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele des organischen Lösungsmittels umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol, etc.; aliphatische Ester wie Ethylacetat, n-Propylacetat, n-Butylacetat, etc.; Ether wie Isopropylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, etc.; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Darunter sind Alkohole bevorzugt, und besonders bevorzugt ist Methanol.
  • Bei der Reaktion ist das Volumen des organischen Lösungsmittel relativ zu einem Gewichtsteil der Verbindung (XXXV) für gewöhnlich das 1 bis 1000-fache des Volumens, vorzugsweise das 2 bis 20-fache des Volumens. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 0 bis 150ºC, vorzugsweise 5 bis 100ºC, weiter bevorzugt 10 bis 80ºC. Der Wasserstoffdruck in der Reaktion reicht für gewöhnlich von 5 bis 150 kg/cm², vorzugsweise 30 bis 110 kg/cm². Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 50 Stunden, weiter bevorzugt 5 bis 25 Stunden.
  • Bei der Reaktion kann optional eine Lewis-Säure, Protonensäure oder dergleichen zu der Reaktionsmischung gegeben werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden, nachdem zu der Reaktionsmischung vorab die gewünschte optisch aktive Verbindung unter den zu reduzierenden Verbindungen in einer Menge zugegeben wird, die für gewöhnlich von 1/200 bis 1/5 mal das Gewicht, vorzugsweise vorzugsweise von 1/100 bis 1/10 mal das Gewicht relativ zu einem Gewichtsteil der Ausgangsverbindung (XXXV) reicht.
  • Die Umwandlungsreate der Verbindung (XXXV) zu der gewünschten optisch aktiven Verbindung kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Es wird ein geeignetes Volumen der Reaktionsmischung, welche als Probe nach Vollendung der Reaktion entnommen wurde, einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer per se bekannten geeigneten chiralen Säule [z. B. Chiralpak (hergestellt von Daicel Chemical Industries Ltd.), ULTRON ES-OVM (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)] unterzogen, so daß die entsprechenden Mengen der gewünschten optiv aktiven Verbindungen bestimmt werden können.
  • Aus der durch die oben erwähnte Reaktion erhaltenen Reaktionsmischung können optisch aktive Aminderivate durch per se bekannte Verfahren (z. B. Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer, Kristallisation, Rekristallisation und Chromatographie) erhalten werden.
  • Die optisch aktive Verbindung (I) kann hergestellt werden, indem das auf diese Weise erhaltene optisch aktive Aminderivat einer Acylierung unterzogen wird. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wird.
  • Die Verbindung (XXXVI) mit m = 2 oder 3 kann hergestellt werden durch Isomerisieren der Verbindung (XXXV) mit einer Säure, auf dieselbe Weise wie bei oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus der Verbindung (XV). Bevorzugte Beispiele des zu verwendenden Säurekatalysators umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid- Ether-Komplex, etc. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 100ºC. Das Produkt (XXXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXVI) mit. m = 1 kann hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (XXXII) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure, dann Behandeln des resultierenden Zwischenprodukts mit einer Säure, um deren Trimethylsilyloxygruppe zu entfernen, und deren anschließendes Reduzieren an ihrer Cyanogruppe, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus Verbindung (X). The Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Der Lewis-Säure-Katalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 100ºC. Das erhaltene Zwischenprodukt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Als nächstes wird das Zwischenprodukt mit einer Säure behandelt. Die Säure umfaßt vorzugsweise zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Die Säure wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 150ºC. Die Reduktion der Cyanogruppe in dem resultierenden Zwischenprodukt kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie denen bei der Herstelllung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Das Produkt (XXXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) kann auch hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (XXXVI) mit einer Carbonsäure oder einem Salz oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R¹- COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist). Das reaktive Derivat der Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydride, Propionsäureanhydride, Butansäureanhydride, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxysuccinimid, Ester mit N-Hydroxyphthalimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.), etc.
  • Anstelle der Verwendung des reaktiven Derivats kann die Carbonsäure oder Salz davon direkt mit der Verbindung (XXXVI) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittels umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N'-di-substituierte Carbodiimide wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenopyridiniumsalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1- methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure abläuft. Die Carbonsäure der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen bei ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Säurehalogenid als ein reaktives Derivat einer Carbonsäure verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um die freigesetzten Halogenwasserstoffe aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein solches Entsäuerungsmittel vorab zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und den Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC.
  • Die Verbindung (I) kann auch hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (XXXV) mit einer Carbonsäure der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist), einem Salz oder einem reaktiven Derivat davon, deren Rühren unter sauren Bedingungen während 5 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde, bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC, und anschließendes Zugeben eines Entsäuerungsmittels wie dem oben erwähnten zu dem Reaktionssystem, um dadurch das resultierende Zwischenprodukt acyliert zu machen. Das Verfahren kann begleitet sein von einer Isomerisierung des Reaktionssystems, um die Verbindung (I) zu ergeben. Die Carbonsäure oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei welcher R² eine Alkylgruppe ist, wird die wie oben erhaltene acylierte Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid, Sulfonate mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (I) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (I) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Das Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in der Verbindung (I) unter denselben Bedingungen katalytisch reduziert wie denen bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII). Reaktionsprozeß 4:
  • Die Verbindung (XXXVII) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc., Seite 2525 (1952); ebenda, Seite 1165 (1954); J. Org. Chem., Band 49, Seite 4833 (1984); J. Heterocyclic Chem., Band 24, Seite 941 (1987); J. Med. Chem., Band 17, Seite 747 (1974); Helv. Chim. Acta, Band 48, Seite 252 (1965), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XXXVIII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenide, Sulfonaten mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,8 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XXXVIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden α-Halogenketon in der Gegenwart einer Base. Das α-Halogenketon wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2- Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XXXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XL) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. substituierte Acetylenalkylhalogenide, Sulfonate mit substituierten Acetylenalkoholen, etc.) in der Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol gro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Das Produkt (XL) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • In der oben erwähnten Alkylierung, wenn die Alkylierung nicht selektiv auf die Hydroxylgruppe der Verbindung ausgerichtet ist, soll die Aminogruppe der Verbindung, falls notwendig, geschützt und entschützt werden. Das Schützen und das Entschützen der Aminogruppe kann gemäß herkömmlicher bekannter Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991), verwiesen.
  • Die Verbindung (XLI) kann hergestellt werden durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL). Die Cyclisierung kann durch zum Beispiel ein Verfahren des Erwärmens, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren unter Verwendung einer basischen Substanz oder dazu analoger Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Brombenzol, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc.; N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300ºC, vorzugsweise 100 bis 250ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer basischen Substanz durchgeführt wird, umfaßt die basische Substanz zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc. Die basische Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC.
  • Die Doppelbindung in dem durch die obige Cyclisierung neu gebildeten Ring kann gegebenenfalls auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) reduziert werden.
  • Das durch die Cyclisierung erhaltene Produkt (XLI) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLI) gemäß per se bekannter Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 25, Teil 3 (W. J. Houlihan, Herausgeber, John Wiley and Sons, Inc., New York), Seite 361 (1979); J. Chem. Soc., Seite 3842 (1954); Tetrahedron, Band 36, Seite 2505 (1980); Monatsh. Chem., Band 117, Seite 375 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XLIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLII) und Nitromethan durch eine Aldolkondensation in der Gegenwart einer Base. Diese wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z- Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Nitromethan wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 50 mol pro mol der Verbindung (XLII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; primäre Amine wie Methylamin, Propylamin, Butylamin, Benzylamin, Anilin, etc.; Ammoniumacetat, Aluminiumoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 5,0 mol, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (XLII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise von -10 bis 150ºC. Das Produkt (XLIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLIV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XLIII). Das dafür brauchbare Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydridcyanid, etc. Als Hydrierungskatalysator sind zum Beispiel Raney-Nickel, Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer- Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. brauchbar. Additives (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, können zu dem Reationssystem zugegeben werden. Saure Additive, die für diesen Zweck vorteilhaft verwendet werden können umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc. Basische Additive können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Im Hinblick auf die Menge des zu verwendenden Reduktionsmittels, wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XLIII) verwendet, und der Metallhydridkomplex wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XLIII) verwendet. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 100 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XLIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators oder des Reduktionsmittels und der davon verwedeten Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC. In dem Fall, wo Raney-Nickel oder dergleichen Katalysator verwendet wird, soll der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären betragen. Das Produkt (XLIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLIV) kann auch hergestellt werden gemäß per se bekannter Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Med. Chem., Band 35, Seite 3625 (1992); Tetrahedron, Band 48, Seite 1039 (1992), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XLIV) mit einer Carbonsäure oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist). Die reaktiven Derivate der Carbonsäure umfassen zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydride, Propionsäureanhydride, Butansäureanhydride, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxysuccinimid, Ester mit N-Hydroxyphthalimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-4-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.), etc.
  • Anstelle der Verwendung der reaktiven Derivate, kann die Carbonsäure oder deren Salz direkt mit der Verbindung (XLIV) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittel umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N'-di-substitutierte Carbodiimide wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenopyridiniusalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1- methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure abläuft. Die Carbonsäure der Formel R¹-COOH (in welcher R¹ wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XLIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • In dem Fall, daß Säurehalogenide als die reaktiven Derivate der Carbonsäuren verwendet werden, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um dem freigesetzten Halogenwasserstoff auf dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein Entsäuerungsmittel vorab zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und den Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei der R² eine Alkylgruppe ist, wird die wie oben erhaltene acylierte Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenide, Sulfonate mit Alkoholen) in der Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 110 bis 2, 0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (I) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc..; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (I) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann., insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC. Das Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, kann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) hergestellt werden. Reaktionsprozeß 5:
  • Die Verbindung (XLV) kann hergestellt werden durch, zum Beispiel Schützen der primären Aminogruppe von 5-Hydroxytryptamin (5-HT). R¹&sup0; steht für eine Schutzgruppe, und die "Schutzgruppe" umfaßt eine solche wie später erwähnte "Aminoschutzgruppe". Das Schützen der Aminogruppe kann gemäß per se bekannter Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel verwiesen auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for the Amino group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991).
  • Die Verbindung (XLVI) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XXXVIII) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLVII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XXXIX) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLVIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XL) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLIX) kann hergestellt werden aus den Verbindungen (XLVI), (XLVII) oder (XLVIII), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XLI) aus den Verbindungen (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL). Sie kann auch hergestellt werden durch pre se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben in Tetrahedron Lett., Band 36, S. 7019 (1995) oder dazu analoger Verfahren. Die Verbindung (XLIX) in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, kann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Entschützen der geschützten Aminogruppe an der Seitenkette in der Verbindung (XLIX), gefolgt von einem Verarbeiten der resultierenden Verbindung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XLIV). Das Entschützen der Aminogruppe kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung im Kapitel "Protection for the Amino Group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991) verwiesen. Reaktionsprozeß 6:
  • Die Verbindung (L) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. substituiertem Allylhalogenid oder Sulfonsäureester eines substituierten Allylalkohols) in der Gegenwart einer Base. Relativ zu 1 mol der Verbindung (XVIII), werden ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, des Alkylierungsmittels verwendet. Beispiele der Base umfassen basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (XVIII), werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, der Base verwendet. Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.: Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich -20 bis 200ºC, vorzugsweise 0 bis 150ºC. Während das Produkt (L) in der nachfolgenden Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LI) kann hergestellt werden, in dem die Verbindung (L) einer Claisen-Umlagerung unterzogen wird. Die Claisen-Umlagerung kann durchgeführt werden durch per se bekannte Verfahren, die zum Beispiel beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 14- Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), 3,2 Phenol, S. 559 (zusammengestellt von The Chemical Society of Japan), Organic Reactions, Band 2, Seiten 1-48, Band 22, Seiten 1-252, oder dazu analoger Verfahren. Konkret wird die Umlagerungsreaktion durch Erwärmen der Verbindung (LI) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel werden Lösungsmittel mit hohen Siedepunkten verwendet, wie N,N- Diethylanilin, Diphenylether, 1,2,3,4-Tetramethylbenzol, etc. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 150 bis 250ºC, vorzugsweise 180 bis 220ºC. Während das Produkt (LI) in der nachfolgenden Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallistaion, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LII) kann hergestellt werden durch oxidatives Spalten der Doppelbindung der Verbindung (LI), gefolgt von einem Unterziehen der Verbindung einer Reduktion. Die durch L in der Verbindung (LI) dargestellte Abgangsgruppe ist vorzugsweise ein Hydroxy, Halogenatome, Alkylsulfonat, Arylsulfonat. Die oxidative Spaltung kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden, unter Verwendung von zum Beispiel Permanganat, Permanganat- Periodat, Chromsäure, Bleitetraacetat-N&sub3;-Komplex, Ozon, Osmiumtetroxid-Wasserstoffperoxid, Osmiumtetroxid-Periodsäure, Rutheniumtetroxid, Iodosylverbindung, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid oder organisches Peroxid, organische Persäure, Nitrobenzol und anodische Oxidation, wobei ein Verfahren zum Beispiel beschrieben ist in Shin Jikken Kagaku Koza, Band 15 - Oxidation and Reduction - (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan), oder durch dazu analoge Verfahren. In zum Beispiel dem Fall einer Ozonoxidation, sind, während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ester wie Ethylacetat, etc.; Amide wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; oder eine Mischung davon bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der Kapazität des Ozongenerators für gewöhnlich 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich -100 bis 0ºC, vorzugsweise -75 bis -20ºC. Als das in der nachfolgenden Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel werden zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, und Metallhydridkomplexverbindungen wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid verwendet. Die Menge des zu verwendenden Reduktionsmittels beträgt im Fall eines Metallhydrids zum Beispiel ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LI), und im Fall einer Metallhydridkomplexverbindung beträgt sie ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LI). Die Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels ist vorteilhaft bei der Durchführung dieser Reaktion. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion abläuft, sind als ein solches Lösungsmittel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel bevorzugt. Während die Reaktionszeit mit der Aktivität und der Menge des verwendeten Reagenz variiert, beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich -78ºC bis 120ºC, vorzugsweise von -78ºC bis 50ºC. Während die Verbindung (LII) für die nachfolgende Reaktion wie sie ist oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann sie aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ia) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LII) (wobei L gleich Hydroxy ist) nach einem Umwandeln zu einer Sulfonatverbindung oder einem Halogenat einer Ringsschlußreaktion unterzogen wird.
  • Die Sulfonatverbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (LII) mit einer entsprechenden Sulfonylchloridverbindung (z. B. Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylchlorid wie Methansulfonylchlorid), in der Gegenwart einer Base. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) werden ungefähr 110 bis 50,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, einer Sulfonylchloridverbindung verwendet. Beispiele der Basen umfassen basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium- tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) wird die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol verwendet. Die Verwendung eines zu der Reaktin inerten Lösungsmittels ist für die Durchführung dieser Reaktion vorteilhaft. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion abläuft, sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich -78 bis 150ºC, vorzugsweise -30 bis 30ºC. Während die auf diese Weise erhaltene Sulfonatverbindung für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann sie aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Das Halogenat kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LII) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird. Beispiele des Halogenierungsmittels umfassen Phosphohalogenid wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortribromid, Halogen und Thionylchlorid. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) werden ungefähr 1,0 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol des Halogenierungsmittels verwendet. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern die Reaktion abläuft, wobei Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon bevorzugt sind. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200ºC, vorzugsweise von 10 bis 100ºC, Während das auf diese Weise erhaltene Halogenid für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatograpie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ia) wird hergestellt, indem die auf diese Weise erhaltene Sulfonatverbindung oder das Halogenid einer Ringschlußreaktion in der Gegenwart einer Base unterzogen wird. Beispiele der Base umfassen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N- Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Sulfonatverbindung oder des Halogenids werden ungefähr 1,0 bis 50 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol der Base verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ester wie Ethylacetat, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine Mischung davon. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 0 bis 250ºC, vorzugsweise 10 bis 120ºC. Das Produkt (Ia) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Reaktionsprozeß 7:
  • Die Verbindung (LIII) kann durch per se bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc. Seite 548 (1927), Tetrahedron, Band 25, S. 5475 (1969), Band 34, 5. 1435 (1978), Band 39, S. 2803 (1983), und Can. J. Chem. Band 57, S. 1598 (1979), oder gemäß dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (LIV) kann hergestellt werden durch Entschützen der geschützten Hydroxylgruppe auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XVIII) aus der Verbindung (XVII). Dieses Entschützen wird durch allgemein bekannte Verfahren durchgeführt. Es wird zum Beispiel verwiesen auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for Phenols and Catechols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991).
  • Die Verbindung (Ib) wird hergestellt, indem eine Ringbildungsreaktion am Diolabschnitt der Verbindung (LIV) durchgeführt wird. Dieses Verfahren wird gemäß herkömmlicher bekannter Schritte durchgeführt, zum Beispiel Verfahren, die offenbart sind in dem Kapitel "Protection for 1,2- and 1,3-diols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991), Synthesis, S. 839 (1986), Tetrahedron Letters, Band 32, S. 2461 (1991), Band 33, S. 4165 (1992), J. Heterocyclic Chem. Band 26, S. 193 (1989) oder dazu analoger Verfahren. Reaktionsprozeß 8:
  • Die Verbindung (LV) wird hergestellt, indem die Verbindung (X) einer Nitrierung unterzogen wird. Die Nitrierung kann zum Beispiel durchgeführt werden gemäß "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 14, - Synthesis and Reaction of Organic compounds (III), Kapitel "7 N-containing compounds" (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan). Konkret werden (1) eine Synthese unter Verwendung von gemischten Säuren von Salpetersäure und Schwefelsäure, (2) eine Synthese unter Verwendung von Acetylnitrat, (3) eine Synthese unter Verwendung von Salpetersäure, (4) eine Synthese unter Verwendung von Nitroniumtrifluoromethansulfonat und (5) eine Synthese unter Verwendung von Nitrat wie Natriumnitrat oder Kaliumnitrat mit einer Mineralsäure verwendet, und darunter wird im allgemeinen eine Nitrierung unter Verwendung von Nitrat und Mineralsäure verwendet. In diesem Fall werden relativ zu 1 mol der Verbindung (X), ungefähr 0,8 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol des Nitrats verwendet. Als die Mineralsäure wird im allgemeinen Schwefelsäure in einer Menge von 10 bis 2000 Gew.-% der Verbindung (X) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, wird für gewöhnlich als das Lösungsmittel eine Mineralsäure, welche als der Katalysator verwendet wird, auch als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -20 bis 120ºC, vorzugsweise von -10 bis 20ºC. Das Produkt (LV) kann aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LVII) kann auf dieselbe Weise wie bei dem oben erwähnten Verfahren der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, indem ermöglicht wird, daß ein Carbonion, das hergestellt wird durch Verarbeiten von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (LV) reagiert, um die Verbindung (LVI) zu ergeben, gefolgt von einem Unterziehen der Verbindung (LVI) einer Dehydratisierung. Die Verbindung (LVII) wird als ein einzelnes Koordinationsisomer der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung aus E- und Z-Verbindungen erhalten. Relativ zu einem mol der Verbindung (LV) werden ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol an Acetonitril verwendet. Beispiele der Basen umfassen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium- tert-butoxid, etc. Die Menge dieser zu verwendenden Basen reicht von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Es ist vorteilhaft, daß diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, werden als das Lösungsmittel bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; oder eine Mischung davon verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -78 bis 100ºC, vorzugsweise von -78 bis 50ºC. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Beispiel des für die Dehydratisierung zu verwendenden Katalysators umfassen einen sauren Katalysator wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure und einen Bortrifluorid-Ether-Komplex; und einen basischen Katalysator wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und es können ferner Dehydratisierungsmittel verwendet werden wie N,N-Cyclohexylcarbodiimid; Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Methansulfonylchlorid. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan und Hexan; Amide wie N,N- Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; oder eine Mischung davon. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200º C, vorzugsweise von 0 bis 150ºC.
  • Die Verbindung (LVII) kann auf dieselbe Weise wie bei dem oben erwähnten Verfahren der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, indem ermöglicht wird, daß ein Phosphonatcarbonion, welches hergestellt wird durch Verarbeiten von Alkylsulfonsäurediester mit einer Base, mit der Verbindung (LV) reagiert, um ein einzelnes Stereoisomer der E-Form oder Z-Form oder eine Mischung von E- oder Z-Verbindungen zu erhalten. Als Alkylsulfonsäurediester wird zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat verwendet. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LV) werden ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol des Alkylphosphonsäurediester verwendet. Beispiele der Basen umfassen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Menge dieser zu verwendenden Basen reicht von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Es ist vorteilhaft, daß diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, werden als das Lösungsmittel bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise von 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -78 bis 200ºC, vorzugsweise von 0 bis 150ºC. Während das Produkt in der nachfolgenden Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Eine Verlängerung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (LVII) wird gemäß einer bekannten Reaktion für eine Kohlenstoffkettenverlängerung durchgeführt. Zum Beispiel wird die Cyanogruppe einer Hydrolyse unter alkalischen oder sauren Bedingungen unterzogen, um sie in eine Carboxylgruppe umzuwandeln, oder nach einem Überführen der Carboxylgruppe zu einem Ester, wird der resultierende einer Reduktion unterzogen um einen Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (LVIII) wird hergestellt aus der Verbindung (LVII) durch eine Kombination in der selben Weise wie bei der unten erwähnten Reduktion einer Nitrogruppe der Verbindung (LXII) und der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel. Als das Reduktionsmittel werden zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid; Metallhydridkomplexverbindungen wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid verwendet; oder, als ein Katalysator für eine Hydrierung werden Katalysatoren wie Raney-Nickel und Raney-Cobalt verwendet; oder es kann auf eine geeignete Kombination davon zurückgegriffen werden. Die Menge eines Reduktionsmittel im Fall der Verwendung eines Metallhydrids reicht zum Beispiel von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LVII), und im Fall der Verwendung einer Metallhydridkomplexverbindung reicht dessen Menge relativ zu 1 mol der Verbindung (LVII), von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, und im Fall der Hydrierung reicht die Menge eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 80 bis 300 Gew.-%, relativ zur Verbindung (LVII). Es ist vorteilhaft, diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchzuführen. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Im Fall der Verwendung eines Raney- Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysators können ferner Amine wie Ammoniak gegebenenfalls zugegeben werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu unterdrücken. Während die Reaktionszeit mit der Aktivität und der Menge des verwendeten Reagenz variieren, reicht sie für gewöhnlich von ungefähr einer Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise von einer Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 120ºC, vorzugsweise von 20 bis 80ºC. In dem Fall der Verwendung eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, reicht der Wasserstoffdruck für gewöhnlich 1 bis 100 atm. Während das Produkt (LVIIT) für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LIX) mit m = 1 kann auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, nämlich indem die Verbindung (LV) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure verarbeitet wird, die resultierende Trimethylsilyloxygruppe mit einer Säure entfernt wird, die Cyanogruppe und die Doppelbindung dann reduziert werden, gefolgt von einer Acylierung der resultierenden Aminverbindung. Als die im ersten Schritt zu verwendende Lewis-Säure können zum Beispiel erwähnt werden Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid und wasserfreies Eisenchlorid. Die Menge dieser zu verwendenden Lewis-Säure reicht von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 0,01 bis 1,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, und dessen bevorzugte Beispiele umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -10 bis 200ºC, vorzugsweise von -10 bis 100ºC. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Das Produkt wird dann mit einer Säure behandelt, um die Trimethylsiloxygruppe zu entfernen. Bevorzugte Beispiele der Säure umfassen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; und Bortrifluorid- Ether-Komplex. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren reicht von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200ºC, vorzugsweise von 20 bis 150ºC. Die Reduktion der Cyanogruppe und der Doppelbindung kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII) verwendet werden. Eine nachfolgende Acylierung kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI) verwendet wurde. Während das Produkt (LIX) für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann durch zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Acylierung der Verbindung (LIX) mit m = 2 oder 3 kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI) verwendet wurden. Während das Produkt (LIX) für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ic) wird hergestellt, indem die Schutzgruppe R&sup7; der phenolischen Hydroxylgruppe der Verbindung (LIX) entschützt wird, gefolgt von einem Cyclisieren unter Ausbildung eines Oxazolrings. Das Entschützen wird für gewöhnlich in Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt. Als die Säure werden zum Beispiel eine Lewis-Säure wie Bortribromid oder wasserfreies Aluminiumchlorid und eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure verwendet. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren reicht von ungefähr 0,1 bis 100 mol, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LIX). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen dessen bevorzugte Beispiele Halogenkohlenstoffe wie Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -10 bis 120ºC, vorzugsweise von 0 bis 80ºC. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion kann durch ein per se bekanntes Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel Verfahren, die offenbart sind in Synth. Commun., Band 16, S. 365 (1986) und Org. Prep. Proc. Int., Band 22, S. 613 (1990) oder dazu analoger Verfahren.
  • Ferner wird angegeben, daß die Verbindung (Ic), mit R² = Alkylgruppe, hergestellt wird, nach der oben erwähnten Cyclisierungsreaktion, durch Alkylierung in der Gegenwart einer Base unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsmittels (z. B. Alkylhalogenid oder Sulfonsäureester eines Alkohols). Relativ zu 1 mol der Verbindung (1c) werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, des Alkylierungsmittels verwendet. Beispiele der Base umfassen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin und Lutidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N- Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (Ic) werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, der Base verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen dessen bevorzugte Beispiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -20 bis 200ºC, vorzugsweise von -10 bis 150ºC. Das Produkt (Ic) kann aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Reaktionsprozeß 9:
  • Die Verbindung (LXI) wird hergestellt aus der Verbindung (LX) und einem entsprechenden Alkylierungsmittel auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LV) aus der Verbindung (X).
  • Die Verbindung (LXII) wird hergestellt aus der Verbindung (LXI) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XX) aus der Verbindung (XVIII).
  • Die Herstellung der Verbindung (LXIII) aus der Verbindung (LXII) wird durchgeführt, indem die Nitrogruppe der Verbindung (LXII) einer katalytischen Reaktion mit einem Reduktionsmittel unterzogen wird, gefolgt von einer Cyclisierung. Die Reduktion der Nitrogruppe kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden, welche zum Beispiel beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 15 - Oxidation and Reduction (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan), oder durch dazu analoge Verfahren. Konkret werden als das bei der Reduktion der Nitrogruppe zu verwendende Reduktionsmittel zum Beispiel Metalle wie Zink, Eisen, Zinn etc.; Metallhalogenide wie Zinnchlorid, etc.; Schwefelverbindungen wie Natriumsulfid, Natriumhydrosulfid, Natriumhydrosulfit, Ammoniumsulfid, etc.; Metalhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, etc. verwendet; oder es werden Katalysatoren verwendet wie Platin, Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Platinschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Rhodium-Aluminiumoxid. Die Menge des Reduktionsmittels in zum Beispiel dem Fall der Verwendung eines Metallhydridkomplexes reicht von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LXII), und im Fall der Hydrierung reicht die Menge an Katalysator von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 80 bis 300 Gew.-%, relativ zu der Verbindung (LXII). Es ist vorteilhaft diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Während die Reaktionszeiten mit der Aktivität und der Menge des verwendete Reagenz variieren, reichen sie für gewöhnlich von einer Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise von eine Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 120ºC, vorzugsweise von 20 bis 80ºC. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Palladium-Kohlenstoff verwendet wird, reicht der Wasserstoffdruck für gewöhnlich von 1 bis 100 atm. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Die Cyclisierung wird unter Erwärmen oder in Gegenwart eines basischen Katalysators druchgeführt. Beispiele der Base als dem Katalysator umfassen Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; Metallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Lithiumreagenzien wie Butyllithium, Phenyllithium, etc.; und Grignardreagenzien wie Methylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, etc.; und die Menge reicht für gewöhnlich von 0,01 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise von 0,05 bis 0,5 Äquivalente. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, und seine bevorzugten Beispiele umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von -20 bis 200ºC, vorzugsweise von -10 bis 150ºC. Das Produkt (LXIII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LXIV) wird hergestellt aus der Verbindung (LXIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X).
  • Die Verlängerung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (LXIV) kann auf eine Weise durchgeführt werden, die analog zu bekannten Kohlenstoffkettenverlängerungsreaktionen ist, zum Beispiel Hydrolisieren einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zum Überführen in eine Carboxylgruppe oder Überführen der Carboxylgruppe zu einer Esterverbindung, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um eine Alkoholverbindung zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (LXV) wird hergestellt aus der Verbindung (LXIV), auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Die Verbindung (LXVI) wird hergestellt aus der Verbindung (LXV) durch katalytische Hydrierung. Die Verbindung (LXVI) kann auch direkt aus der Verbindung (LXIV) hergestellt werden durch Verwenden von stärkeren Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindung (LXV).
  • Die Verbindung (LXVII) wird hergestellt, indem die Amidogruppierung der Verbindung (LXVI) einer Reduktion unterzogen wird. Als das Reduktionsmittel wird eine Metallhydridkomplexverbindung (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) verwendet. Für gewöhnlich werden als das Lösungsmittel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; oder eine Mischung solcher Ether mit einem inerten Lösungsmittel (z. B. Hexan, Cyclohexan, etc.) verwendet. Die Menge des für die Reaktion zu verwendenden Reduktionsmittels reich für gewöhnlich von 1 bis 30 Äquivalenten, vorzugsweise vob. 3 bis 10 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur reicht von -20 bis 150ºC, vorzugsweise von 10 bis 100ºC. Das Produkt (LXVII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindungen (Id) und (Ie) können hergestellt werden aus den Verbindungen (LXVI) bzw. (LXVII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der (XVII) aus der Verbindung (XVI).
  • Die Verbindung (LXIX) kann hergestellt werden aus Verbindung (LXVIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI). Reaktionsprozeß 10:
  • Die Verbindung (LXVIII) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren oder ist im Handel erhältlich, wie Serotonin oder dessen Salz.
  • Die Verbindung (LXX) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXIX) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (L) aus der Verbindung (XVIII).
  • Die Verbindung (LXXI) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXX) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LI) aus der Verbindung (L).
  • Die Verbindung (LXXII) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LXXI) eine Reduktion unterzogen wird, wobei dann das Resultat einer Formylierung unterzogen wird. Als das Reduktionsmittel wird üblicherweise eine Metallhydridkomplexverbindung wie Natriumcyanoborhydrid verwendet. Als das Lösungsmittel werden für gewöhnlich eine organische Säure wie Essigsäure und Propionsäure oder eine Mischung der organischen Säure mit einem inerten Lösungsmittel (z. B. Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; und Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, etc.) verwendet. Die Menge des für die Reaktion zu verwendenden Reduktionsmittels reicht für gewöhnlich von 1 bis 30 Äquivalenten, vorzugsweise von 3 bis 10 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur reicht von -20 bis 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 80ºC. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 3 Stunden. Die anschließende Formylierung kann durchgeführt werden gemäß den Bedingungen, die zum Beispiel beschrieben sind in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" von "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage, 1991), T. W. Green. Das Produkt (LXXII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LXXIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXXII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LII) aus der Verbindung (LI).
  • Die Verbindung (LXXIV) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXXIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (Ia) aus der Verbindung (LII).
  • Die Verbindung (LXXIV) kann unter Verwendung von per se bekannten Verfahren erhalten werden, zum Beispiel einer Cyclisierungsreaktion unter Verwendung eines Säurekatalysators (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, BF&sub3;-Etherat, etc.), Persäure (z. B. m-Chlorperbenzoesäure, etc.) oder Halogen (z. B. Iod, Brom, etc.).
  • Die Verbindung (If) kann hergestellt werden durch Entfernen der Formylgruppe aus der Verbindung (LXXIV) in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines basischen Katalysators. Für die Reaktionsbedingungen für eine Entfernung der Formylgruppe wird verwiesen auf die Beschreibung in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" von "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage, 1991) T. W. Green.
  • Falls gewünscht kann auch eine Alkylierung oder Oxidation des Indolins zum Indol durchgeführt werden.
  • Gleich nach deren Isomerisierung können die Konfigurationsisomere (E- und Z-Form) der oben erwähnten Verbindungen (XII), (XV), (XXXIV), (XXXV), (LVII), (LXIV) oder (LXV) isoliert und gereinigt werden durch Abtrennung, zum Beispiel Extraktion, Rekristallisation, Destillation, Chromatograpie oder dergleichen, um reine Verbindungen zu erhalten. Falls gewünscht kann die Isomerisierung der Doppelbindung in diesen Verbindungen mittels der Verfahren durchgeführt werden, die beschrieben werden in "Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experimental Chemistry)" Band 14 (herausgegeben von Japan Chemical Society), Seiten 251-253; "Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry 19)", 4. Auflage, Seiten 273- 274 (herausgegeben von the Japan Chemical Society), oder dazu analoger Verfahren, zum Beispiel Verfahren unter Erwärmen, unter Verwendung eines sauren Katalysators, eines Übergangsmetallkatalysators, eines Metallkatalysators, eines Radikalkatalysators oder eines starken Basenkatalysators oder einer leichten Bestrahlung, um die entsprechenden reinen Isomere zu erhalten.
  • Die Verbindung (I) umfaßt in Abhängigkeit von den Substituenten darin Stereoisomere. Die vorliegende Erfindung umfaßt nicht nur einzelne Isomere sondern auch Mischungen davon.
  • Falls gewünscht, kann jeder der oben erwähnten Reaktionsschritte begleitet sein von einer bekannten Entschützung, Acylierung, Alkylierung, Hydrierung, Oxidation, Reduktion, Kohlenstoffkettenverlängerung und Substituentenaustauschreaktion, entweder alleinig oder in einer Kombination aus zwei oder mehreren derartigen Reaktionen, um die Verbindung (I) zu erhalten. Für diese Reaktionen wird zum Beispiel verwiesen auf die Verfahren, die beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza (New lectures on Experimental Chemistry)", Bände 14 und 15 (herausgegeben von Japan Chemical Society, veröffentlicht 1977, 1978) oder dazu analoge Verfahren.
  • In den oben erwähnten Reaktionsschritten zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und jenen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der Erfindung können, in dem Fall wo die Ausgangsverbindungen dafür Substituenten, eine Aminogruppe, Carboxylgruppe und/oder Hydroxylgruppe besitzen, diese Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, wie solche, die allgemein in der Peptidchemie verwendet werden. Nach der Reaktion können die Schutzgruppen entfernt werden, um das beabsichtigte Produkt zu erhalten.
  • Die Aminoschutzgruppe umfaßt zum Beispiel Formylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, etc.), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylgruppen (z. B. Benzoylgruppe, etc.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl, etc.), Tritylgruppe, Phthaloylgruppe, N,N-Dimethylaminomethylengruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein, wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.) und einer Nitrogruppe.
  • Die Carboxylschutzgruppe umfaßt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe (z. B. Phenylgruppe, etc.) Tritylgruppe, Silylgruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit ein bis drei Substituenten wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), Formylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetylpropionyl, Butylcarbonyl, etc.) und Nitrogruppe.
  • Die Hydroxyschutzgruppe umfaßt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe (z. B. Phenylgruppe, etc.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylgruppen (z.B. Benzylgruppe, etc.), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylgruppe (z. B. Benzoylgruppe, etc.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl, etc.), Tetrahydropyranylgruppe, Tetrahydrofuranylgruppe, Silylgruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit einem bis drei Substituenten wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonylgruppe (z. B. Phenylgruppe), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, etc.) und Nitrogruppe.
  • Die Schutzgruppen können durch per se bekannte Verfahren oder dazu analoge Verfahren entfernt werden. Verwendbar ist zum Beispiel eine Reduktion oder ein Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base, ultravioletter Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N- methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid oder Palladiumacetat.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann gemäß bekannter Mittel isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion, flüssige Umwandlung, Lösungsmitteltransfer, Kristallisation, Rekristallisation oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen und deren Salze für die Verbindung (I) der Erfindung können auch durch bekannte Verfahren wie die oben erwähnten isoliert und gereinigt werden, können jedoch je nachdem auch direkt im nächsten Reaktionsschritt ohne eine Isolierung verwendet werden.
  • In dem Fall, wo die Verbindung (I) durch Rekristallisation gereinigt wird, sind zum Beispiel verwedbar Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (Z. B. Benzol, Toluol, Xylol, etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, etc.), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, etc.), Ether (z. B. Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, etc.), Ketone (Z. B. Aceton, Methylethylketon, etc.), Nitrile (z. B. Acetonitril, etc.), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid, etc.), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid, etc.), Ester (z. B. Ethylacetat, etc.), Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure, etc.), etc. Diese können einzeln oder, falls gewünscht, als Mischungen, welche zwei oder mehrere in geeigneten Verhältnissen, zum Beispiel mit 1/1 bis 1/10, umfassen, verwendet werden.
  • In dem Fall, wo die Produkte als freie Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschritten erhalten werden, können sie durch per se bekannte Verfahren in ihre Salze umgewandelt werden. In dem Fall, wo sie als Salze erhalten werden, können die Salze durch übliche Verfahren in die freien Verbindungen oder andere Salze umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann aus den Reaktionsmischungen durch bekannte Mittel isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Lösungsmitteltransfer, Konzentrierung, Lösungsmittelextraktion, fraktionierte Destillation, Kristallisation, Rekristallisation oder Chromatographie.
  • Wo die Verbindung (I) als Konfigurationsisomere, Diastereomere oder Konfomere existiert, kann sie falls gewünscht gemäß den oben erwähnten Mitteln für eine Trennung und Reinigung getrennt isoliert werden. Mischungen der optisch aktiven Verbindung (I) können durch gewöhnliche Antipolentrennung in die (+)-Form und (-)-Form isoliert werden.
  • Die Verbindung der Formel (i)
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind, oder (ii)
  • wobei die Symbole wie oben definiert sind, oder ein Salz davon, wie sie in dem Reaktionsprozeß zur Herstellung der oben erwähnten Verbindung (I) erhalten wird, ist eine neue Verbindung und kann als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Darunter sind die folgenden bevorzugt: 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin, 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylamin, und deren Salze.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigt eine hohe Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, und die Verbindung (I) ist in hohem Maße selektiv auf insbesondere ML-1-Rezeptor. Die Verbindung besitzt eine geringe Toxizität, während sie wenig Nebenwirkungen besitzt, und ist daher für Medikamente brauchbar.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird als ein Melatoninagonist in Säugetieren (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Affen, Mensch, etc.) und ist als eine Zusammensetzung mit einer Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor brauchbar, insbesondere eine Zusammensetzung, die gegenüber Melatoninrezeptor agonistisch ist, und kann daher verwendet werden zur Vorbeugung und Heilung von Störungen der biorhythmischen Steuerung und verschiedener anderer Erkrankungen, welche durch Melatonin beeinflußt werden können, zum Beispiel Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Jet-Lag, Schichtarbeitersyndrom, saisonale Melancholie, genitale und neuroendokrine Erkrankungen, senile Demenz, Alzheimerkrankheit, verschiedene Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Altern (z. B. zur Verhinderung des Alterns, etc.), cerebrovasculare Erkrankungen (z. B. cerebrale Hämorrhagie, etc.), Schädelverletzung, spinale Verletzung, Stress, Epilepsie, Konvulsionen, Ängste, Depression, Parkinson, Bluthochdruck, Glaukom, Krebs, Insomnie und Diabetes. Sie wirkt auch als ein Melantoninantagonist in Säugetieren. Darüberhinaus ist sie auch wirksam bei einer Immunregulation, nootropischen Regulation, Beruhigung und Regulation des Eisprungs (z. B. Empfängnisverhütung). Die Verbindung (I) kann zum Beispiel verwendet werden in Regulatoren für den Biorhythmus, vorzugsweise Medikamenten für Schlafstörungen (z. b. schlafinduzierende Medikamente, etc.), Regulatoren für den Schlaf-Wach- Rhythmus (einschließlich solche für eine Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus), Medikamente für physiologische Syndrome, die durch eine Zeitzonenänderung verursacht werden, zum Beispiel den sogenannten Jet-Lag, etc.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung besitzt eine geringe Toxizität und kann sicher verabreicht werden über perorale oder parenterale Routen (z. B. für eine lokale Verabreichung, rektale Verabreichung, intravenöse Verabreichung, etc.), entweder direkt oder als pharmazeutische Zusammensetzungen, die mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern unter Verwendung von per se bekannten Verfahren gemischt werden, zum Beispiel als Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten), Pulvern, Granalien, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, Injektionen, Suppositorien, verzögernd freisetzende Zubereitungen, Pflaster und auch als Kaugummi, etc. Die Menge der Verbindung (I) in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beträgt ungefähr 0,01 bis nahezu 100 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Dosis der Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit von dem Subjekt, welchem die Zusammensetzung verabreicht wird, der Verabreichungsroute, der Erkrankung etc. Wenn die Zusammensetzung zum Beispiel einem erwachsenen Patienten verabreicht wird, der an Schlafstörungen leidet, wird sie vorzugsweise einmal täglich oder mehrmals in unterteilten Dosen in einer Menge von ungefähr 0,0005 bis 2 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht, weiter vorzugsweise ungefähr 0,001 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, angegeben als die Menge an aktivem Bestandteil der Verbindung (I), verabreicht. Die Zusammensetzung kann mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden (z. B. Medikamenten vom Benzodiazepine-Typ, umfassend Benzodiazepinverbindungen wie Triazolam, Diazepam, Alprazolam, Estazolam, etc.; regulierende Mittel für den Schlafrhythmus, umfassend Fettsäurederivatre wie Butoctamid und deren Salze, etc.; schlafreduzierende Substanzen, umfassend cis-9,10-Octadecenamid, etc.). Solche andere aktive Bestandteile und die Verbindung (I) können mittels per se bekannter Verfahren gemischt weden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu ergeben (z. B. Tabletten, Pulver, Granalien, Kapseln, einschließlich Weichkapseln, Flüssigkeiten, Injektionen, Suppositorien, Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, etc.); oder sie können getrennt in verschiedene Zubereitungen formuliert werden, welche entweder gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten ein und demselben Subjekt verabreicht werden.
  • Pharmazeutisch aktzeptable Träger, die bei der Herstellung der Zusammensetzung dar vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen verschiedene organische und anorganische Trägersubstanzen, welche als für pharmazeutische Zusammensetzungen brauchbar bekannt sind. Zum Beispiel umfassen sie Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Trennmittel, etc. in festen Zusammensetzungen; Lösungsmittel, Hilfslösemittel, Suspensionsmittel, isotonische Mittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel, etc. in flüssigen Zusammensetzungen. Falls gewünscht, können auch übliche Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Süßstoffe, Adsorbentien, Feuchthaltemittel und andere Additive verwendet werden.
  • Arzneimittelträger, die in vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen zum Beispiel Laktose, weißen Zucker, D-Mannitol, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid, etc.
  • Gleitmittel umfaßen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talg, colloidales Siliciumdioxid, etc.
  • Bindemittel umfaßen zum Beispiel kristalline Cellulose, weißen Zucker, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, etc.
  • Trennmittel umfassen zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose, etc.
  • Lösungsmittel umfassem zum Beispiel Wasser für eine Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, etc.
  • Hilfslösemittel umfassen zum Beispiel Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, etc.
  • Suspensionsmittel umfassen zum Beispiel Tenside wie Stearyltriethanolamine, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid, Glycerinmonostearate, etc.; hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, etc.
  • Isotonische Mittel umfassen zum Beispiel Glucose, D- Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannitol, etc.
  • Puffer umfassen zum Beispiel Puffferflüssigkeiten wie Phosphate, Acetate, Carbonate, Citrate, etc.
  • Schmerzlindernde Mittel umfassen zum Beispiel Benzylalkohol, etc.
  • Konservierungsmittel umfassen zum Beispiel Parahydroxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sobrinsäure, etc.
  • Antioxidationsmittel umfassen zum Beispiel Sulfite, Ascorbinsäure, a-Tocopherol, etc.
    • BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele, Zubereitungsbeispiele und experimentellen Beispiele, welche jedoch lediglich zur Veranschaulichung der Ausführungsformen der Erfindung dienen und nicht die Erfindung einschränken, ausführlich beschrieben. Es können verschiedene Modifikationen und Veränderungen in der vorliegenden Erfindung gemacht werden, ohne von Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
  • "Raumtemperatur", auf welche in den folgenden Referenzbeispielen und Beispielen Bezug genommen wird, bedeutet im allgemeinen eine Temperatur von ungefähr 10ºC bis 35ºC. Soweit nicht anderweitig spezifisch angegeben, bedeutet "%" Gewichtsprozent.
  • Die Abkürzungen, auf welche hier Bezug genommen wird, bedeuten folgendes:
  • s: Singulett
  • d: Dublett
  • t: Triplett
  • q: Quartett
  • m: Multiplett
  • br: breit
  • J: Kopplungskonstante
  • Hz: Hertz
  • CDCl&sub3;: Deuterochloroform
  • d&sub6;-DMSO: (Dimethylsulfoxid)-d&sub6;
  • D&sub2;O: Deuteriumoxid
  • NMR: magnetische Protonenkernresonanz
  • BINAP: 2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
  • T-BINAP: 2,2'-bis[Di(4-methylphenyl)phosphino]-1,1'- binaphthyl
  • DM-BINAP: 2,2'-bis[Di(3,5-dimethylphenyl)-phosphino]- 1,1'-binaphthyl
    • Referenzbeispiel 1 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd
  • Titanchlorid (28 ml) wurde tropfenweise zu einer Dichlormethanlösung (100 ml) gegeben, welche 2,3-Dihydrobenzofuran (10,0 g, 83,2 mmol) und Dichlormethylmethylether (11,3 ml, 0,125 mmol) enthielt, während man mit Eis kühlt. Die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt, während man weiter mit Eis kühlte, und dann wurde Wasser dazugegeben. Dichlormethan wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethyl Acetat 1/1) gereinigt, um 11,4 g (Ausbeute: 92%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,70 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,83 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 2 Ethyl-(E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat
  • 60% Natriumhydrid (3,39 g, 84,6 mmol) wurde einer Tetrahydrofuranlösung (150 ml) von Triethylphosphonoacetat (19,0 g, 84,6 mmol) zugegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd (11,4 g, 76,9 mmol) gegeben und während 1 Stunde weitergerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Hexan/Ethyl Acetat = von 95/5 bis 9/1) gereinigt, um 14,7 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 16,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 3 Ethyl-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • 5% Palladium-Kohlenstoff (1 g, enthaltend 50% Wasser) wurde zu einer Ethanollösung (150 ml) von Ethyl-(E)-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat (14,7 g, 66,7 mmol) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 14,6 g (Ausbeute: 99%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, s)
  • Die hierin erhaltene Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.
    • Referenzbeispiel 4 Ethyl-3-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • Brom (10,5 g, 65,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer Essigsäurelösung (150 ml) enthaltend Ethyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (14,5 g, 65,8 mmol) und Natriumacetat (5,94 g, 72,4 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben, der dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieser wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 19,2 g (Ausbeute: 97%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7, 6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s)
  • Die hierin erhaltene Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.
    • Referenzbeispiel 5 3-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure
  • Eine wäßrige Lösung (100 ml) von Natriumhydroxid (15 g) wurde einem Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von Ethyl-3- (7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (19,1 g, 63,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und diese dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 12,8 g (Ausbeute: 73%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 117-118ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s), verdeckt (1H)
    • Referenzbeispiel 6 4-Brom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Thionylchlorid (10,1 ml, 0,139 mol) wurde zu 3-(7- Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure (12,7 g, 46, 2 mmol) gegeben, die Mischung wurde bei 75ºC über 30 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Säurechlorid zu erhalten. Das auf diese Weise hergestellte Säurechlorid wurde tropfenweise zu einer 1,2-Dichlorethansuspension (100 ml) von wasserfreiem Aluminiumchlorid (6,77 g, 50,8 mmol) gegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 8,2) und dann aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um 1,00 g (Ausbeute: 9%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 149-150ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,64-2,72 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,41-7,43 (1H, m)
    • Referenzbeispiel 7 (E)-(4-Brom-1,6,7,8-tetrahydro--2H-indeno[5,4-b]furan-8- yliden)acetonitril
  • 60% Natriumhydrid (0,17 g, 4,35 mmol) wurde einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von Diethylcyanomethylphosphonat (0,77 g, 4,35 mmol) zugegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt. Dazu wurde eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml) von 4-Brom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (1,00 g, 3,95 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 Stunden weitergerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = von 85/15 bis 8/2) und dann aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um 0,47 g (Ausbeute: 43%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 200-203ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,02-3,18 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,42-5,46 (1H, m), 7,31 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 8 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure
  • Malonsäure (7,5 g, 72,1 mmol) und Piperidin (0,84 g, 9,83 mmol) wurden einer Pyridinlösung (20 ml) von 3- Fluor-4-methoxybenzaldehyd (10,1 g, 65,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wärme bei 120ºC für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und das Pulver, das ausfiel, wurde durch Filtration entnommen. Das Pulver wurde getrocknet und in Essigsäure (300 ml) aufgelöst, ohne weiter gereinigt zu werden. Dazu wurde 5% Palladium-Kohlenstoff zugegeben (3 g, enthaltend 50% Wasser), und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 8,54 g (Ausbeute: 66%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 114-117ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,80-7,00 (3H, m), verdeckt (1H)
    • Referenzbeispiel 9 5-Fluor-6-methoxy-1-indanon
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde die Zielverbindung aus 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure erhalten. Die Ausbeute betrug 91%.
  • Smp.: 152-153ºC (Umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,29 (d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub9;FO&sub2;:
  • Berechnet: C 66,66; H 5,03
  • Gefunden: C 66,82; H 5,06
    • Referenzbeispiel 10 (E)-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Zielverbindung aus 5-Fluor-6-methoxy-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat erhalten. Die Ausbeute betrug 75%.
  • Smp.: 197-199ºC (Umkristallisiert aus Hexan/Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00-3,19 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 10,3 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FNO:
  • Berechnet: C 70,93; H 4,96; N 6,89
  • Gefunden: C 70,65; H 5,13; N 6,99
    • Referenzbeispiel 11 2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin
  • Auf dieselbe Weise wie in dem hierin später erwähnten Beispiel 18 wurde die Zielverbindung aus (E)-(5-Fluor-6- methoxyindan-1-yliden)acetonitril erhalten. Die Ausbeute betrug 88%. Die Verbindung war ölig.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,08 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,0 Hz), verdeckt (2H)
    • Referenzbeispiel 12 N-[2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Propionylchlorid (2,5 g, 27,0 mmol) wurde allmählich und tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) enthaltend 2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin (4,35 g, 20,8 mmol) und Triethylamin (4,21 g, 41,6 mmol) gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die organische Substanz wurde mit Ethylacetat herausextrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Ethylacetat/Hexan = 90/10), um 4,87 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 76-78ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,81 (2H, m), 1,94-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,4 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;NFO&sub2;:
  • Berechnet: C 67,90; H 7,60; N 5,28
  • Gefunden: C 67,83; H 7,27; N 5,25
    • Referenzbeispiel 13 N-[2-(5-Fluor-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Bortribromid (7,9 g, 31,5 mmol) wurde allmählich und tropfenweise zu einer Dichlormethanlösung (100 ml) von N- [2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (4,18 g, 15,8 mmol) gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem über 2 Stunden gerührt worden war, während weiterhin mit Eis gekühlt wurde, wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dann bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt und die organische Substanz mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Ethylacetat/Hexan = 9/1), um 3,68 g (Ausbeute: 93%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 93-96ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,80 (2H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,20-2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 10,6 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;NFO&sub2;:
  • Berechnet: C 66,91; H 7,22; N 5,57
  • Gefunden: C 66,84; H 7,10; N 5,54
    • Referenzbeispiel 14 N-[2-(5-Fluor-6-(2-propynyloxy)indan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Kaliumcarbonat (1,37 g, 9,95 mmol) und Propargylbromid (2,4 g, 19,9 mmol) wurden zu einer Dimethylformamidlösung (10 ml) von N-[2-(5-Fluor-6-hydroxyindan-1- yl) ethyl] propionamid (0,5 g, 1,99 mmol) gegeben und bei 120ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, und die organische Substanz wurde mit Ethylacetat herausextrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Ethylacetat) gereinigt, um 0,56 g (Ausbeute: 97%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 78-81ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,83 (2H, m), 1,91-2,11 (1H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,20-2,41 (1H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2,65- 2,95 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 2,2 Hz), 5,47 (1H, br s), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 15 Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • Brom (0,80 g, 5,01 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5- yl)propionat (1,0 g, 3,34 mmol) und Eisen (10 mg) in Essigsäure (10 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethyl Acetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 0,67 g (Ausbeute: 53%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 42-43ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 16 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde die Zielverbindung aus Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat erhalten. Die Ausbeute betrug 93%.
  • Smp.: 177-178ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 17 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Auf dieselbe Weise wie in. Referenzbeispiel 6 wurde die Zielverbindung aus 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure erhalten. Die Ausbeute betrug 88%.
  • Smp.: 224-226ºC (Umkristallisiert aus Chloroform/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,79 (2H, t, J = 9,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 18 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • 5% Palladium-Kohlenstoff (50% wasserhaltig, 2,9 g) und Natriumacetat (17,9 g, 0,22 mol) wurde zu einer Lösung von 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4- b]furan-8-on (29,0 g, 87,4 mmol) in Essigsäure (550 ml) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und normalem Druck katalytisch reduziert. Nach Absorption der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 15 : 85) gereinigt, um die Zielverbindung zu ergeben. Die Ausbeute betrug 13,5 g (89%).
  • Smp.: 133-134ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 8,8 Hz) 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;O&sub2;:
  • Berechnet: C 75,84; H 5,79
  • Gefunden: C 75,69; H 5,75
    • Referenzbeispiel 19 (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Zielverbindung aus 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4- b]furan-8-on und Diethylcyanomethylphosphonat erhalten. Die Ausbeute betrug 60%.
  • Smp.: 149-151ºC (Umkristallisiert aus Methanol)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,67 (2H, t, J = 8,8 Hz) 5,45 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;NO:
  • Berechnet: C 79,17; H 5,62; N, 7,10
  • Gefunden: C 79,21; H 5,82; N, 7,18
    • Referenzbeispiel 20 (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl]ethylaminhydrochlorid
  • Ein Hastelloy-Autoklav (200 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (1,00 g, 5,00 mmol), Ru&sub2;Cl&sub4;(R)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (21, 0 mg) und Methanol (10 ml) gefüllt. Ins Gefäß wurde Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 100 Atmosphären eingeleitet. Die Mischung wurde für 20 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionssystem wurde auf Normalzustand druckentlastet, gefolgt von einer Bestimmung der Umwandlung und der optischen Reinheit des Produktes, (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin), mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Die Umwandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 88,8%e.e:.
  • Toluol (10 ml) wurde dem Rückstand (1,02 g) zugegeben, der durch Konzentrierung unter reduziertem Druck erhalten wurde. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gerührt, und es wurde unter Rühren 2% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand (1,21 g) zurückzulassen. Das Konzentrat wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst, zu dem Aceton (10 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und dann einer Filtration unterzogen, um die Titelverbindung (0,64 g) zu sammeln. Ferner, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat (0,34 g) wurde aus einer Mischung aus Methanol (1,5 ml) und Aceton (3,0 ml) umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,17 g, Gesamtausbeute 0,81 g, Ausbeute 68%) zu ergeben. Dieses Hydrochlorid wurde mit einem 5% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid verarbeitet, um (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin zu ergeben Die optische Reinheit des Produktes wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 100%e.e.
    • Referenzbeispiel 21 (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl]ethylamin
  • Ein Hastelloy-Autoklav (200 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno- [5,4-b]furan-8-yl)ethylamin (0,20 g, 1,00 mmol), Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (0,42 g), Methanol (20 ml) und Methylenchlorid (5 ml) gefüllt. Die Mischung wurde bis 50ºC erwärmt, gefolgt von einem Einleiten von Wasserstoffgas ins Gefäß bis zu einem Druck von 50 Atmosphären. Die Reaktionsmischung wurde während 15 Minuten bei 50ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Normaldruck druckentlastete. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-yliden)ethylamin (20,0 g, 99,4 mmol) in Methanol (30 ml) gegeben. In das Reaktionsgefäß wurde nochmals Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 100 Atmosphären eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei 55ºC gerührt. Der Druck im Gefäß wurde auf Normalzustand zurückgebracht und dann die Umwandlung und die optische Reinheit des Produktes, ((S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin), mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Umwandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 90,3%e.e.
    • Referenzbeispiel 22 (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylamin
  • Ein Hastelloy-Autoklav (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (0,50 g, 2,50 mmol), Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-T-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (5,0 mg) und Methanol (5,0 ml) gefüllt, gefolgtvon einem Einleiten von Wasserstoffgases bis zu einem Druck von 100 Atmosphären. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei 50ºC gerührt. Der Druck im Gefäß wurde zu Normalzustand zurückgebracht, und die Umwandlung und die optische Reinheit des Produktes, ((S)- 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4,b]furan-8-yl)ethylamin, wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Umwandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 74,0%e.e.
    • Referenzbeispiele 23 bis 25
  • Nur der Katalysator in Referenzbeispiel 22 wurde ersetzt durch Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(R)-BINAP], Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(R)-T- BINAP] oder Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-DM-BINAP]&sub2;NEt&sub3;, und die Hydrierung wurde in der gleichen Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 22, um die folgenden Ergebnisse zu erhalten:
  • Für die Bestimmung der Umwandlung und der optischen Reinheit mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie in Referenzbeispielen 20 bis 25 wurden die folgenden Bedingungen verwendet.
  • Hochleistungsflüssigkeitschromatographie: SHIMAZU SCL-10A
  • Säule: ULTRON ES-OVM (4,6 mm · 150 mm, SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)
  • Mobile Phase: 40 mmol/l KH&sub2;PO4 wäßr. Lsg/Ethanol = 90/10 (pH = 7,5 NaOH)
  • Wellenlänge: UV 280 nm
  • Durchflußrate: 1,0 ml/min.
    • Referenzbeispiel 26 (E)-(6-Methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus Diethyl-6-methoxy-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 73%).
  • Smp.: 92-95ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,97-3,20 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,61 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 0,7 & 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO:
  • Berechnet: C 77,81; H 5,99; N 7,56
  • Gefunden: C 77,79; H 6,01; N 7,58
    • Referenzbeispiel 27 (E)-2-(6-methoxyindan-1-yliden)ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-(6-Methoxyindan-1-yliden)acetonitril (5, 0 g, 27 mmol) in Ethanol (50 ml) wurden eine gesättigte Ammoniak/Ethanol-Lösung (250 ml) und Raney-Cobalt (10 g) gegeben. Die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm²) gerührt. Das Raney-Cobalt wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um (E)-2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethylamin zu ergeben. Dieser ölige Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde auf -40ºC abgekühlt und eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung zugegeben. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 4,3 g, 71%).
  • Smp.: 177-179ºC
  • NMR (d&sub6;-DMSO, D&sub2;O) δ: 2,76-3,00 (4H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6, 85 (1H, dd, J = 2,2 & 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (2H, br s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO.HCl:
  • Berechnet: C 63,85; H 7,14; N 6,21; Cl 15,71
  • Gefunden: C 63,53; H 6,85; N 6,16; Cl 15,40
    • Referenzbeispiel 28 (E)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus (E)-2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethylamin und Propionylchlorid (Ausbeute 78%) hergestellt.
  • Smp.: 129-131ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,55 (1H, br s), 5,88 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,4 & 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 73,44; H 7,81; N 5,71
  • Gefunden: C 72,91; H 7,81; N 5,58
    • Referenzbeispiel 29 (S)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • (E)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (3,5 g, 14,26 mmol) und Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(S)-BINAP] (120 mg, 142 umol) wurden zu entgastem absoluten Methanol (70 ml) gegeben. Die Lösung wurde während 3 Stunden bei 70ºC in einem Autoklav (Wasserstoffdruck 90 atm) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Analyse mittels einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit chiraler Säule unterzogen, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (S)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]- propionamid 95%e.e betrug, während die chemische Ausbeute davon 99% betrug.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde mittels einer Kurzsäulenchromatographie (Silicagel 7 g) gereinigt, gefolgt von einer Rekristallisation aus Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung (Ausbeute 2,92 g, 83%) zu ergeben, deren optische Reinheit nicht niedriger als 99%e.e. und die chemische Reinheit nicht niedriger als 99% war.
  • [α]D²&sup0; = -7,0º (c 1,000, Ethanol)
  • Smp.: 76-77ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56-1,64 (1H, m), 1,72 (1H, qd, J = 8 & 13 Hz), 2,04 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2,19 (2H, q, J = 8 Hz), 2,32 (1H, dtd, J = 4,8 & 13 Hz), 2,77 (1H, td, J = 8 & 16 Hz), 2,85 (1H, dtd, J = 4,8 & 16 Hz), 3,11 (1H, ddt, J = 4,8 & 14 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 5,53 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J = 2 & 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 72,84; H 8,56; N 5,66
  • Gefunden: C 72,59; H 8,50; N 5,84
    • Referenzbeispiel 30 (S)-N-[2-(5-Brom-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 wurde die Titelverbindung aus (S)-N-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Brom hergestellt (Ausbeute 86%).
  • [α]D²&sup0; = +5,2º (c 1,000, Ethanol)
  • Smp.: 105-107ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,49-1,81 (2H, m), 1,98-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-2,98 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,37 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 55,23; H 6,18; N 4,29
  • Gefunden: C 55,15; H 6,18; N 4,25
    • Referenzbeispiel 31 (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Brom-6-methoxyindan-1- yl) ethyl] propionamid (56, 7 g, 174 mmol) in Dichlormethan (400 ml) wurde auf -30ºC gekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise langsam Bortribromid (95,8 g, 382 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten gerührt, während die Temperatur im Bereich von -20 bis - 15ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und während weiteren 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 51,12 g, 94%).
  • [α]D²&sup0; = +2,7º (c 1,001, Ethanol)
  • Smp.: 146-148ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,82 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), verdeckt (1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 53,86; H 5,81; N 4,49
  • Gefunden: C 53,85; H 5,78; N 4,52
    • Referenzbeispiel 32 (S)-N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1- yl)ethyl]propionamid (48,8 g, 156 mmol) in N,N-Dimethylformamid (110 ml) wurde mit Eis gekühlt und es wurde allmählich wurde Natriumhydrid (6,35 g, 172 mmol, Gehalt 65%) zugegeben. Die Mischung wurde während ungefähr 15 Minuten gerührt. Als das Sprudeln von Wasserstoffgas aufhörte, wurde Allylbromid (22,7 g, 188 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 52,97 g, 96%) zu ergeben.
  • [α]D²&sup0; = +3,7º (c 1,003, Ethanol)
  • Smp.: 86-87ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70-2,91 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,59 (2H, m), 5,25-5,60 (3H, m), 5,97- 6,20 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98
  • Gefunden: C 57,91; H 6,28; N 4,04
    • Referenzbeispiel 33 (S)-N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Eine Suspension von (S)-N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan- 1-yl)ethyl]propionamid (50,75 g, 144 mmol) in N,N- Diethylanilin (150 ml) wurde unter Argonatmosphäre über 2,5 Stunden bei 200-205ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, gefolgt von einem Abdestillieren des N,N-Diethylanilins unter reduziertem Druck, um einen öligen Rückstand zurückzubehalten. Zu dem Rückstand wurde Wasser (50 ml), 2 N HCl (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde zweimal einer Extraktion unterzogen, um das organische Material zu extrahieren. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 7 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 40,6 g, 80%) zu ergeben.
  • [α]D²&sup0; = -51,3º (c 1,003, Ethanol)
  • Smp.: 85-87ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45-2,13 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68-3,65 (7H, m), 4,93-5,13 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,89-6,10 (1H, m), 7,20 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
  • Gefunden: C 57,95; H 6,22; N 4,00; Br 22,52
    • Referenzbeispiel 34 (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (588 mg, 1,67 mmol) in Methanol (30 ml) wurde auf ungefähr -70ºC gekühlt und es wurde für 5 Minuten Ozon eingeleitet. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde eine überschüssige Menge pulvrigen Natriumborhydrides (510 mg, 13,4 mmol) bei -70ºC zu der Reaktionsmischung gegeben, um das Ozonid zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit einer Mischung aus Ethylacetat : Butanol = 1 : 1. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, von dem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde dann mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung (Ausbeute 0,59 g, 99%) zu ergeben.
  • [α]D²&sup0; = 43,7º (c 1,002, Ethanol)
  • Smp.: 85-87ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40-2,10 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,62-3,01 (4H, m), 3,07-3,22 (1H, m), 3,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, br s), 5,47 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, br s), 7,20 (1H, s), 9,07 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;BrNO&sub3;:
  • Berechnet: C 53,94; H 6,22; N 3,93; Br 22,43
  • Gefunden: C 53,97; H 6,09; N 3,97; Br 22,40
    • Referenzbeispiel 35 (S)-N-[2-(6-Hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Eine Methanolsuspension von (S)-N-[2-(5-Brom-6- hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1- yl)ethyl]propionamid (590 mg, 1,66 mmol), Triethylamin (184 mg, 1,82 mmol) und 5% Palladium-Kohlenstoff (100 mg) wurde einer katalytischen Reduktion unter einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Zu dem Zeitpunkt, als das berechnete Volumen an Wasserstoff absorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit einer Mischung aus Ethylacetat : Butanol = 1 : 1. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, gefolgt von einem Waschen mit Diethylether, um die Titelverbindung (Ausbeute 0,42 g, 91%) zu ergeben.
  • [α]D²&sup0; = 69,7º (c 1,002, Ethanol)
  • Smp.: 144-146ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,45-2,10 (4H, m), 2,16 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,00 (4H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,86 (2H, q, J = 5,5 Hz), 5,00 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,41 (1H, br s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,86 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 69,29; H 8,36; N 5,05
  • Gefunden: C 69,46; H 8,28; N 5,11
    • Referenzbeispiel 36 6,7-Dimethoxy-1-indanon
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 18 wurde die Titelverbindung aus 4-Brom-6,7-dimethoxy-1-indanon als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 84%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 37 (E)-(6,7-dimethoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 6,7-Dimethoxy-1- indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 81%).
  • Smp.: 111-113ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,95-3,15 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,24 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 72,54; H 6,09; N 6,51
  • Gefunden: C 72,38; H 6,11; N 6,53
    • Referenzbeispiel 38 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Suspension von (E)-(6,7-Dimethoxyindan-1- yliden)acetonitril (1,8 g, 8,36 mmol) in Ethanol (10 ml) wurden Raney-Nickel (2,5 g, W2) und 4 M Ammonium/Ethanol- Lösung (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre über 6 Stunden bei 60ºC gerührt (4 bis 5 atm). Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, zu dem 5% Pd-C (0,2 g, 50% wasserhaltig) gegeben wurde. Die Mischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt (Normaldruck). Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde konzentriert, um (E)-2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin zu erhalten. Die Verbindung wurde in Ethanol aufgelöst (2 ml), zu welchem eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung gegeben wurde. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (Ausbeute 1,68 g, 78%) zu ergeben.
  • Smp.: 141-143ºC (Umkristallisiert aus Ethanol)
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,59-1,83 (2H, m), 1,95-2,26 (2H, m), 2,60-2,94 (4H, m), 3,21-3,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, br s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub2;.HCl:
  • Berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75
  • Gefunden: C 60,03; H 7,55; N 5,66; Cl 14,11
    • Referenzbeispiel 39 N-[2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin und Acetylchlorid hergestellt (Ausbeute 83%).
  • Smp.: 79-81ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70-1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,15-2,36 (1H, m), 2,67-3,21 (3H, m), 3,25-3,53 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 68,42; H 8,94; N 5,32
  • Gefunden: C 68,16; H 7,78; N 5,35
    • Referenzbeispiel 40 N-[2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)eahyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin und Propionylchlorid hergestellt (Ausbeute 86%).
  • Smp.: 90-92ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,94 (3H, m), 2,10-2,36 (1H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,65-3,20 (3H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 69,29; H 8,36; N 5,05
  • Gefunden: C 69,23; H 8,09; N 5,14
    • Referenzbeispiel 41 N-[2-(6,7-dimethoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin und Butyrylchlorid hergestellt (Ausbeute 84%).
  • Smp.: 66-68ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-1,95 (5H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66-3,20 (3H, m), 3,26-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 70,07; H 8,65; N 4,81
  • Gefunden: C 69,84; H 8,43; N 4,80
    • Referenzbeispiel 42 N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 73%).
  • Smp.: 98-101ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-1,98 (3H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60-3,15 (3H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,52-3,75 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,62 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 67,45; H 7,68; N 5,62
  • Gefunden: C 67,35; H 7,60; N 5,66
    • Referenzbeispiel 43 N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid (Ausbeute 92%) als ein öliges Produkt hergestellt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60-2,78 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,03-3,21 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,42-3,61 (1H, m), 6,20 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,13 (ZH, br s)
    • Referenzbeispiel 44 6-Methoxy-7-nitro-1-indanon
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-indanon (30,0 g, 185 mmol) in konz. Schwefelsäure (130 ml) wurde eine Lösung von Kaliumnitrat (24,3 g, 0,24 mol) in konz. Schwefelsäure (100 ml) gegeben, während die Innentemperatur auf unter 0ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde während 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen, gefolgt vom einer Extraktion mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 21,7 g, 58%).
  • Smp.: 155-158ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,78 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,13 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 45 (E)-(6-Methoxy-7-nitroindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 6-Methoxy-7- nitro-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 84%).
  • Smp.: 138-141ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,42 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 46 (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Titelverbindung aus (E)-(6-Methoxy- 7-nitroindan-1-yliden)acetonitril hergestellt (Ausbeute 79%).
  • Smp.: 119-121ºC (Umkristallisiert aus Hexan/Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90-3,20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 5,60 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 47 N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 38 wurde 2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin hergestellt aus (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril. Das somit erhaltene Rohprodukt wurde, ohne weitere Reinigung, für die unten beschriebene Umsetzung verwendet. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidehydrochlorid (3,3 g, 17,2 mmol) und 1- Hydroxybenzotriazolmonohydrat (2,2 g, 14,4 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid suspendiert (30 ml). Zu der Suspension wurde unter Eiskühlung Essigsäure (0,65 ml) gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welche weiterhin mit Eis gekühlt wurde. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung des obengenannten rohen 2-(7-Amino-6-methoxyindan- 1-yl)ethylamins in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Von der organischen Schicht wurde das Hydrochlorid mit 2 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Dann wurde die somit erhaltene wäßrige Schicht mit einem 4 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Aus der wäßrigen Schicht wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert, welches über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Ethanol = 10 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 1,6 g, 66%) zu ergeben.
  • Smp.: 94-97ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60-2,10 (6H, m), 2,20 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,78 (2H, br 5), 3,83 (3H, s), 5,70 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 48 N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 47 wurde die Titelverbindung aus (E)-(7-Amino-6- methoxyindan-1-yliden)acetonitril und Propionsäure hergestellt (Ausbeute 40%).
  • Smp.: 71-73ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,12 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25 (1H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 49 N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 47 wurde die Titelverbindung aus (E)-(7-Amino-6- methoxyindan-1-yliden)acetonitril und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 71%).
  • Smp.: 65-68ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,40 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 50 N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1- yl)ethyl]acetamidhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1- yl) ethyl]acetamid (1,1 g, 4,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde allmählich tropfenweise Bortribromid (2,1 ml, 22,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welches einer Extraktion mit 10% Methanol/Chloroform unterzogen wurde. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]acetamid (Ausbeute 630 mg, 61%) zu ergeben. Ein Teil des Produktes wurde in Ethanol aufgelöst, zu dem eine gesättigte Chlorwasserstoffsäure/Ethanol-Lösung gegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 225-228ºC (Umkristallisiert aus Ethanol)
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,30-1,80 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,90- 2,20 (2H, m), 2,60-3,50 (5H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, br s), 10,32 (1H, br s), verdeckt (2H)
    • Referenzbeispiel 51 N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 50 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino- 6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 88%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,70- 2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, br s), 5,69 (ZH, br s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), verdeckt (1H)
    • Referenzbeispiel 52 N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 50 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino- 6-methoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 89%)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,90 (6H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, m), 2,60- 2,90 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,40 (2H, br s), 5,86 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 53 N-[2-(5-Brom-6-(2-propynyl)oxyindan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6- hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Propargylbromid hergestellt (Ausbeute 99%).
  • Smp.: 104-107ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,40 (6H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J = 2,3 Hz), 5,48 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,38 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 54 N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6- hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Allylbromid hergestellt (Ausbeute 93%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,6-3,2 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 4,60 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,43 (1H, s), 5,52 (1H, br s), 6,05 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,35 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 55 N-[2-(5-Brom-6-(2-methyl-2-propenyl)oxyindan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6- hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Methallylchlorid hergestellt (Ausbeute 84%).
  • Smp.: 105-108ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,9-2,4 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,40 (1H, br s), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 56 N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 33 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6- allyloxyindan-1-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 87%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,10 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,70-3,70 (7H, m), 4,90-5,20 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,90-6,20 (1H, m), 7,20 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 57 N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-1-yl) ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 33 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6- (2-methyl-2-propenyl)oxyindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 91%).
  • Smp.: 89-91ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,49 (1H, s), 4,79 (1H, s), 5,32 (1H, br s), 5,47 (1H, s), 7,21 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 58 (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (E)-N-[2-(6- Methoxyindan-1-yliden)ethyl]acetamid (119,0 mg, 0,515 mmol) und Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(R)-BINAP] (40 mg, 50 umol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 50ºC unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid 81%ee betrug und die chemische Ausbeute 82% betrug.
    • Referenzbeispiel 59 (S)-N-[2-(6-Ethoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (E)-N-[2-(6- Ethoxyindan-1-yliden) ethyl]propionamid (239,5 mg, 0,924 mmol) und Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(S)-BINAP] (78 mg, 93 umol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 50ºC unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (S)-N-[2-(6-Ethoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 95%e.e. betrug und die chemische Ausbeute 88% betrug.
    • Referenzbeispiel 60 (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (Z)-N-[2-(6- Methoxyindan-1-yliden) ethyl]propionamid (258,5 mg, 1,05 mmol) und Ru(OCOCH&sub3;)&sub2;[(S)-BINAP] (84 mg, 100 umol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 70ºC unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 3 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 80%e.e. betrug und die chemische Ausbeute 95% betrug.
    • Referenzbeispiel 61 (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von 70 ml an entgastem absolutem Methanols zu (Z)-N-[2-(6- Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (245,5 mg, 1,0 mmol) und Ru&sub2;Cl&sub4;[(S)-BINAP]&sub2;NEt&sub3; (169 mg, 100 ptmol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 70ºC unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 86%e.e. betrug und die chemische Ausbeute 82% betrug.
    • Referenzbeispiel 62 6-Hydroxy-7-nitroindanon
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 45 wurde die Titelverbindung aus 6-Hydroxy-1-indanon hergestellt (Ausbeute 61%).
  • Smp.: 218-220ºC (Umkristallisiert aus Ethanol/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 63 Ethyl-[(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-7-nitro-1-indanon (8,0 g, 41 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (11,7 g, 82 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt und es wurde tropfenweises Ethylbromacetat (5,5 ml, 50 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann über eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (Ausbeute 10,8 g, 94%) zu ergeben.
  • Smp.: 137-139ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 64 Ethyl-[(4-amino-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Titelverbindung aus hergestellt Ethyl-[(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat (Ausbeute 98%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,3-3,0 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 5,89 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 65 7,8-Dihydroindeno[5,4-b][1,4]oxazine-2,9(1H,3H)-dione
  • Zu einer Lösung von Ethyl-[(4-amino-3-oxoindan-5- yl)oxy]acetat(8,7 g, 34,9 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (400 mg, 3,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 12 Stunden unter Argonatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, gefolgt von einer Neutralisierung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, das mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen wurde, gefolgt von einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 4,8 g, 66%).
  • Smp.: 136-139ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,74 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,2 HZ), 7,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,52 (1H, br s)
    • Referenzbeispiel 66 (E)-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][1,4] oxazin- 9-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 7,8-Dihydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2,9(1H,3H)dion und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 86%).
  • Smp.: 158-161ºC (Umkristallisiert aus Chloroform)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,62 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, br s)
    • Referenzbeispiel 67 N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von Serotoninhydrochlorid (10 g, 47,5 mmol) in Wasser (50 ml) wurden unter Argonatmosphäre Tetrahydrofuran (20 ml) und eine Lösung von Natriumcarbonat (5,3 g) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Propionsäureanhydrid (6,2 g, 49,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde mit 1 N HCl, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser, gewaschen, welche getrocknet und dann konzentriert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 10,0 g, 98,0%) als ein öliges Produkt zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 6,61 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 10,45 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 68 N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Allylbromid (11 g, 90,8 mmol) wurde unter Argonatmosphäre bei 0ºC zu einer Mischung aus N-[2-(5-Hydroxyindol- 3-yl)ethyl]propionamid (20,0 g, 92,5 mmol), Cäsiumcarbonat (31,6 g, 97 mmol) und N,N-Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei 50ºC gerührt und Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, um die Titelverbindung (Ausbeute 20,0 g, 79,4%) als ein öliges Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, dt, J = 5,6 & 1,6 Hz), 5,28 (1H, dq, J = 10,6 & 1,4 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, br s)
    • Referenzbeispiel 69 N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • In N,N-Diethylanilin (100 ml) wurde N-[2-5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (20,0 g, 73,4 mmol) aufgelöst. Die Lösung wurde für 6 Stunden bei 200ºC unter Argonatmosphäre erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das dann getrennte Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 1 N HCl und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, gefolgt von einem Trocknen und Konzentrieren. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulechromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat 8 : 2), um 14,1 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,00 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 10,49 (1H, s), verdeckt (1H)
    • Referenzbeispiel 70 N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3- yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3- yl) ethyl] propionamid (3,73 g, 14,3 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (2,7 g, 43,0 mmol) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf ungefähr 15ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde während 1 Stunde unter Aufrechterhaltung der Temperatur auf 15 bis 20ºC gerührt und dann in Wasser gegoßen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Referenzbeispiel 71 N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3- yl)ethyl]propionamid
  • Ameisensäure (3,3 g, 71,7 mmol) und Essigsäureanhydrid (7,32 g, 71,7 mmol) wurden unter Eiskühlung vermischt und die Mischung wurde während 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von N-[2-(4-Allyl-2,3- dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid in Ameisensäure (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 10% Methanol/Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,0 g, 46% von N-[2-(4- Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid).
  • Smp.: 173-175ºC (Umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat)
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,01 (3H, dt, J = 1,6 & 7,6 Hz), 1,30- 1,50 (1H, m), 1,60-1,87 (1H, m), 2,08 (2H, dq, J = 1,6 & 7,6 Hz), 3,00-3,50 (5H, m), 3,60-4,10 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,04 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d · 2, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, s · 2), 9,17, 9,23 (1H, s · 2)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 67,53; H 7,33; N 9,26
  • Gefunden: C 67,25; H 7,26; N 9,25
    • Referenzbeispiel 72 N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 34 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl- 1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 66%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,00 (3H, dt, J = 2,2 & 7,4 Hz), 1,30- 1,55 (1H, m), 1,58-2,02 (1H, m), 2,06 (2H, dq, J = 2,2 & 7,4 Hz), 2,50-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,22-4,00 (5H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05, 7,57 (1H, d · 2, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, br s), 8,36, 8,84 (1H, s · 2), 9,16, 9,21 (1H, s · 2)
    • Referenzbeispiel 73 N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 67 wurde die Titelverbindung aus Serotoninhydrochlorid und Butyrylchlorid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 39%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 & 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,59 (1H, s), 10,47 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 74 N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 68 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid und Allylbromid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 91%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, dq, J = 10,2 & 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, br s)
    • Referenzbeispiel 75 N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 69 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 90%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J = 9,2 & 1,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 10,49 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 76 N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 70 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl- 5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 84%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,80 (4H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,70 (8H, m), 4,91-5,07 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,13 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 77 N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 71 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl- 2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 75%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,83 (4H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,40 (5H, m), 3,60-4,03 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d · 2, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, s · 2), 9,17, 9,22 (1H, s · 2)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 68,33; H 7,65; N 8,85
  • Gefunden: C 68,17; H 7,65; N 8,99
    • Referenzbeispiel 78 N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 34 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl- 1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 69%).
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,81 (4H, m), 2,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50-2,82 (2H, m), 2,98-4,00 (7H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06, 7,57 (1H, d · 2, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,35, 8,83 (1H, s · 2), 9,17, 9,22 (1H, s · 2)
    • Referenzbeispiel 79 (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)methanol
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd (30,0 g, 0,202 mol) in Methanol (150 ml) wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (3,83 g, 0,101 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 27,6 g, 91%) als ein öliges Produkt zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,67 (1H, s), 3,20 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 80 5-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-5- yl)methanol (29,0 g, 0,193 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Eis/Salz Kühlung Phosphortribromid (34,8 g, 0,129 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 27,6 g, 91%).
  • Smp.: 57-60ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,51 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 81 Ethyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Zu einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung, hergestellt aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (37,4 g, 0,232 mol), n-Butyllithium (127 ml, 1,6 M Hexanlösung) und Tetrahydrofuran (150 ml), wurde bei -78ºC eine Lösung von Ethylphenylacetat (33,3 g, 0,203 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 5- Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran (41,0 g, 0,193 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute 54,5 g, 95%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 6,2 & 13,8 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 9,0 & 13,8 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 6,2 & 9,0 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,21-7,38 (5H, m)
    • Referenzbeispiel 82 Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 wurde die Titelverbindung aus 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 97%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, dd, J 6,2 & 13,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,29 (21H, dd, J = 8,8 & 13,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 5,2 & 8,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,30-7,32 (5H, m)
    • Refererzzbeispiel 83 Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 15 wurde die Titelverbindung aus Ethyl-3-(7- brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 35%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 5,4 & 14,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,4 & 14,0 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 5,4 & 9,4 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28-7,32 (5H, m)
    • Referenzbeispiel 84 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde die Titelverbindung aus Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat hergestellt (Ausbeute 56%).
  • Smp.: 188-189ºC (Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,06-3,21 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 8,8 & 14,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 8,8 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (5H, s), verdeckt (1H)
    • Referenzbeispiel 85 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4- b]furan-8-on
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde die Titelverbindung aus 3-(6,7-Dibrom- 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure hergestellt (Ausbeute 81%).
  • Smp.: 208-211ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,19 (1H, dd, J = 3,9 & 17,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 8,3 & 17,7 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 3,9 & 8,3 Hz), 4,81 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,15-7,45 (5H, m)
    • Referenzbeispiel 86 1,2,6,7-Tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 18 wurde die Titelverbindung aus 4,5-Dibrom- 1,2,6,7-tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on hergestellt (Ausbeute 70%).
  • Smp.: 108-110ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,12 (1H, dd, J = 4,0 & 16,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,1& 16,8 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,0 & 8,1 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,29 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 87 (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yliden)acetonitril und (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril
  • Zu einer siedenden Lösung von 1,2,6,7-Tetrahydro-7- phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (4,4 g, 17,6 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde die Phosphonatylid-Lösung gegeben, die hergestellt wurde aus Diethylcyanomethylphosphonat, (3,27 g, 18,5 mmol) Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,73 g, 18,5 mmol) und Tetrahydrofuran (80 ml). Die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zu dieser Lösung wurde zusätzlich die gleiche Menge der Phosphonatylid-Lösung gegeben. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, gefolgt von einer Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether, um die Mischung aus (A) (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yliden)acetonitril und (B) (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril zu ergeben (A : B = 1 : 2) (Ausbeute 0,85 g, 18%).
  • Smp.: 123-126ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • (A) 3,03 (1H, dd, J = 17,2 & 1,8 Hz), 3,32 (2H, dt, J = 11,4 & 2,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 17,2 & 8,4 Hz), 4,48 (1H, dt, J = 8,4 & 1,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 11,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m)
  • (B) 3,61 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m)
    • Beispiel 1 N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid
  • Wäßrige 1 N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,050 ml, 0,528 mmol) wurden zu einer Tetrahydrofuranlösung (1,5 ml) von 2-(1,6,7,8-Tetrahydro- 2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrobromid (0,10 g, 0,352 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 Minuten gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Isopropylether/Hexan, um 0,057 g (Ausbeute: 66%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 78-79ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,53-2,12 (3H, m), 1,96 (3H, s), 2,20-2,38 (1H, m), 2,70-2,96 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,45- 4,68 (2H, m), 5,46 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 73,44; H 7,81; N 5,71
  • Gefunden: C 73,55; H 7,90; N 5,60
    • Beispiel 2 N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrobromid und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 78%.
  • Smp.: 102-104ºC (Umkristallisiert aus Isopropylether/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,55-2,38 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,69-2,99 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,42-4,63 (2H, m), 5,61 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
  • Gefunden: C 74,20; H 8,37; N 5,25
    • Beispiel 3 N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]acetamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethylamin und Essigsäureanhydrid erhalten. Die Ausbeute betrug 54%.
  • Smp.: 185-186ºC (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,96 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, br s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 69,74; H 7,02; N 10,84
  • Gefunden: C 69, 69; H 7,09; N 10,79
    • Beispiel 4 N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethylamin und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 67%.
  • Smp.: 147-148ºC (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,02 = 2,16 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J = 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, br s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 70,56; H 7,40; N 10,29
  • Gefunden: C 70,69; H 7,54; N 10,27
    • Beispiel 5 N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethylamin und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 62%.
  • Smp.: 154-155ºC (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 2,06-2,16 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,58 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, br s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 71,30; H 7,74; N 9,78
  • Gefunden: C 71,45; H 7,86; N 9,78
    • Beispiel 6 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]acetamid
  • Platinoxid (45 mg) und Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurden zu einer Ethanollösung (40 ml) von N-[2-3,7,8,9- Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]acetamid (0,90 g, 3,48 mmol) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (bei von 4 bis 5 Atmosphären) bei 50ºC für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, dann mit Salz gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether, um 0,53 g (Ausbeute: 59%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 137-138ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,78-2,05 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96-3,14 (1H, m), 3,31-3,50 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,98-4,10 (1H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 69,20; H 7,74; N 10,76
  • Gefunden: C 69,65; H 7,74; N 10,61
    • Beispiel 7 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2- e]indol-1-yl)ethyl]propionamid erhalten. Die Ausbeute betrug 42%.
  • Smp.: 106-107ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76-2,08 (4H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,31-3,51 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,98-4,10 (1H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 70,04; H 8,08; N 10,21
  • Gefunden: C 70,18; H 8,34; N 10,13
    • Beispiel 8 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1- yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid erhalten. Die Ausbeute betrug 55%.
  • Smp.: 91-93ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 1,91-2,10 (2H, m), 2,05 (2H, q, J = 8,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,98-4,09 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 6,11 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 70,80; H 8,39; N 9,71
  • Gefunden: C 70,55; H 8,45; N 9,68
    • Beispiel 9 N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Brombenzollösung (15 ml) von N-[2-(5-Fluor-6-(2- propionyloxy)indan-1-yl)ethyl]propionamid (0,55 g, 1,90 mmol) wurde für 8 Stunden bei 250ºC in einem abgedichteten Rohr gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Ethylacetat) gereinigt, um 0,27 g (Ausbeute: 49%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 108-110ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,81 (2H, m), 1,89-2,30 (2H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,55-3,00 (2H, m), 3,16-3,40 (3H, m), 4,66-4,92 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 9,9 Hz, 3,7 Hz), 6,43-6,53 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 10,6 Hz)
    • Beispiel 10 N-[2-(5-Fluor-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid erhalten. Die Ausbeute betrug 80%.
  • Smp.: 106-108ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,84 (2H, m), 1,84-2,27 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,01 (4H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,21-3,41 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J = 10,6 Hz)
    • Beispiel 11 (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid wurde durch Hochleistungssäulenchromatographie (Apparatur: LC-Modul 1 (Nippon Milliporen Ltd.); Säule: Ceramospher RU-1 (10 (i.d.) · 250 mm, Shiseido); mobile Phase: Methanol; Durchflußrate: 4,4 ml/min. Säulentemperatur: 50ºC; Probenkonzentration: 17% (w/v); eingespritzte Menge: 8,5 mg) optisch getrennt, um die Zielverbindung zu ergeben.
  • [α]D²&sup0; = -57,8º (c 1,004, Chloroform)
  • Smp.: 113-115ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
  • Gefunden: C 73,86; H 7,97; N 5,47
    • Beispiel 12 (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 durch Hochleistungssäulenchromatographie optisch getrennt, um die Zielverbindung ergeben.
  • [α]D²&sup0; = +57,8º (c 1,005, Chloroform)
  • Smp.: 113-115ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (SH, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
  • Gefunden: C 73,97; H 7,97; N 5,47
    • Beispiel 13 N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 67%.
  • Smp.: 55-57ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,90 (4H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17-2,38 (1H, m), 2,68-2,98 (2H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 4,41-4,68 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
  • Gefunden: C 74,59; H 8,33; N 5,36
    • Beispiel 14 N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid
  • Acetylchlorid (0,24 g, 3,03 mmol) wurde langsam tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 2-(1,6- Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid (0,6 g, 2,52 mmol) und Triethylamin (0,64 g, 6,31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und in Wasser gegossen, und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 98 : 2) gereinigt und ferner aus Ethylacetat umkristallisiert, um 425 mg (Ausbeute: 70%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 153-155ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,98 (3H, s), 2,80 (2% m), 3,31 (2H, br s), 3,43 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, br s), 6,30 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,05; H 7,04; N 5,76
  • Gefunden: C 73,98; H 7,06; N 5,92
    • Beispiel 15 N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylaminhydrochlorid und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 90%.
  • Smp.: 131-133ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,68; H 7,44; N 5,44
  • Gefunden: C 74,59; H 7,34; N 5,71
    • Beispiel 16 N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 95%.
  • Smp.: 131-133ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,76 (2H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 75,25; H 7,80; N 5,16
  • Gefunden: C 75,25; H 7,73; N 5,23
  • Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 1 bis 16 erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend in Tabelle 1 aufgezeigt. Tabelle 1 Beispiel 17 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylaminhydrochlorid
  • Ein gesättigt Ammoniak/Ethanol-Lösung (150 ml) und Raney-Cobalt (8,4 g) wurden zu einer Ethanollösung (150 ml) von (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yliden)acetonitril (2,6 g, 13,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm²) für 3 Stunden gerührt. Das Raney-Cobalt wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2- (1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin zu ergeben. Zu diesem Rückstand wurde eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung (100 ml) gegeben, gefolgt von einem Erwärmen unter Rückfluß während 1 Stunde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 2,75 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 243-245ºC (Umkristallisiert aus Ethanol)
  • NMR (d&sub6;-DMSO, D&sub2;O) δ: 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28 (2H, s) 3, 40 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO·HCl:
  • Berechnet: C 65,68; H 6,78; N 5,89; Cl, 14,91
  • Gefunden: C 65,81; H 6,83; N 5,90; Cl, 14,89 Beispiel 18 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylamin-Hydrobromid.
  • Raney-Nickel (0,4 g, W2) und 4 M-Ammoniak/Ethanol- Lösung (10 ml) wurden zu einer Ethanolsuspension (30 ml) von (E)-(4-Brom-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-yliden)acetonitril (0,44 g, 1,59 mmol) gegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre (bei von 4 bis 5 Atmosphären) bei Raumtemperatur über 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, und 5% Palladium-Kohlenstoff (1 g, enthaltend 50% Wasser) wurde dazugegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre (bei Normaldruck) bei Raumtemperatur über 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 0,42 g (Ausbeute: 93%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war amorph.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ; 1,58-1,83 (2H, m), 1,97-2,36 (2H, m), 2,70-2,96 (6H, m), 3,03-3,36 (3H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    • Beispiel 19 (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • Propionylchlorid (2,57 g, 27,8 mmol) wurde allmählich tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von (S)-2- (1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid (5,55 g, 23,1 mmol) und Triethylamin (4,7 g, 46,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welche dann in Wasser gegossen wurde, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 98 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 5,25 g, 88%).
  • Smp.: 113-115ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
  • Gefunden: C 73,83; H 8,12; N 5,23
    • Beispiel 20 (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von (S)-N-[2-(6-Hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (5 g, 18 mmol) in Pyridin (14,6 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,4 ml, 18 mmol) gegeben, während unter Kühlen mit Eis die Temperatur auf ungefähr -10ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde während 25 Minuten bei Temperaturen im Bereich von -10 bis -5ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde weiter tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,7 ml, 9 mmol) gegeben. Die Mischung wurde während weiterer 25 Minuten bei Temperaturen im Bereich von -10 bis -5ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde allmählich Ethylacetat (10 ml) und eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von einem Rühren über 30 Minuten. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, welches mit 2 N HCl und Wasser gewaschen wurde, gefolgt von einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Triethylamin (4,6 g, 45,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde während 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Zur Reaktionsmischung wurde 2 N HCl gegeben, welche einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 4,04 g, 86%).
  • [α]D²&sup0; = 57,8º (c 1,004, Chloroform)
  • Smp.: 113-115ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
  • Gefunden: C 73,86; H 7,97; N 5,47
    • Beispiel 21 N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8- yl)ethyl]propionamid
  • Hexamethylphosphoramid (5 ml) wurde mit Eis gekühlt, und es wurde allmählich Natriumhydrid (0,28 g, 7,5 mmol), Gehalt 65%) zugegeben. Zu dieser Mischung wurde bei Raumtemperatur über 6 Minuten tropfenweise eine Lösung von N- [2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (0,85 g, 3,41 mmol) in Hexamethylphosphoramid (5 ml) gegeben. Zu dem Zeitpunkt, als das Sprudeln des Wasserstoffgases aufhörte, wurde tropfenweise Diiodmethan (1,1 g, 4,1 mmol) zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von einem Rühren über zwei Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 280 mg, 31%).
  • Smp.: 102-104ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,68-3,00 (2H, m), 3,13-3,36 (2H, m), 3,40-3,59 (1H, m), 3,68 (1H, br s), 5,92 (2H, dd, J = 1,5 & 9,9 Hz), 6,67 (2H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 68,94; H 7,33; N 5,36
  • Gefunden: C 68,89; H 7,28; N 5,42
    • Beispiel 22 N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8- yl)ethyl]butyramid
  • Eine Lösung von N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1- yl)ethyl]butyramid (1,13 g, 4,29 mmol), Dibrommethan (2,98 g, 17,2 mmol), Kaliumcarbonat (1,78 g, 12,9 mmol) und Kupfer(II)oxid (34 mg, 0,463 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde während 3 Stunden bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, gefolgt von einem Neutralisieren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 785 mg, 67%).
  • Smp.: 71-73ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-2,40 (6H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67-3,00 (2H, m), 3,15-3,34 (2H, m), 3,39-3,58 (1H, m), 5,67 (1H, s), 5,91 (2H, dd, J = 1,5 & 9,5 Hz), 6,67 (2H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 69,79; H 7,69; N 5,09
  • Gefunden: C 69,75; H 7,40; N 5,28
    • Beispiel 23 N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1- yl)ethyl]propionamid und 1,2-Dibromethan hergestellt (Ausbeute 80%).
  • Smp.: 120-122ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,10-2,32 (1H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,61-3,01 (2H, m), 3,08-3,53 (3H, m), 4,25 (4H, br s), 5,67 (1H, br s), 6,69 (2H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 69,79; H 769; N 5,09
  • Gefunden: C 69,90; H 7,61; N 5,20
    • Beispiel 24 N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1- yl)ethyl]butyramid und 1,2-Dibromethan hergestellt (Ausbeute 90%).
  • Smp.: 84-87ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Diethylether/Petroleumether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,57-2,00 (5H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18-2,34 (1H, m), 2,61-3,01 (2H, m), 3,10-3,55 (3H, m), 4,25 (4H, s), 5,65 (1H, br s), 6,60 (2H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub3;:
  • Berechnet: C 70,56; H 8,01; N 4,84
  • Gefunden: C 70,45; H 7,85; N 4,98
    • Beispiel 25 N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8- yl)ethyl]acetamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1- yl)ethyl]acetamid (630 mg, 2,7 mmal) in Methanol (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Methylorthoformiat (7,4 ml, 67,3 mmol) und eine gesättigte HCl/Methanol- Lösung (1,4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und für eine weitere Stunde bei 60ºC. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Chloroform. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 520 mg, 79%).
  • Smp.: 89-92ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,88-2,02 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,34-2,53 (1H, m), 2,86-3,19 (3H, m), 3,59-3,72 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 68,83; H 6,60; N 11,47
  • Gefunden: C 68,64; H 6,43; N 11,50
    • Beispiel 26 N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Methylorthoformiat erhalten (Ausbeute 79%).
  • Smp.: 81-84ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-2,10 (3H, m), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 6,93 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 69,75; H 7,02; N 10,84
  • Gefunden: C 69,76; H 6,90; N 10,76
    • Beispiel 27 N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid und Methylorthoformiat hergestellt (Ausbeute 90%).
  • Smp.: 65-68ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,67-1,80 (2H, m), 1,80-2,12 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,50-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 70,56; H 7,40; N 10,29
  • Gefunden: C 70,48; H 7,30; N 10,45
    • Beispiel 28 N-[2-(5-Brom-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-(2-propynyl)oxyindan- 1-yl)ethyl]propionamid (2,9 g, 8,4 mmol) in Brombenzol (30 ml) wurde bei 200ºC während. 18 Stunden in einem abgedichteten Rohr gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,5 g, 85%).
  • Smp.: 110-111ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,50 (5H, m), 2,60-3,10 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,80-4,90 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 10,0 & 3,8 Kz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6 & 9,8 Hz), 7,18 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 58,30; H 5,76; N 4,00; Br 22,81
  • Gefunden: C 58,17; H 5,54; N 3,98; Br 22,65
    • Beispiel 29 N-[2-(5-Brom-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(5-Brom-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid (1,2 g, 3,4 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 5% Pd-C (120 mg, 50% wasserhaltig) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 327 mg, 27%).
  • Smp.: 114-116ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,30 (7H, m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,30-96,42 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 7,22 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
  • Gefunden: C 57,84; H 6,20; N 4,01; Br 22,42
    • Beispiel 30 N-[2-(2,3,4,5,6,7-Hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9- yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(5-Brom-2,3,4,5,6,7-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid (200 mg, 0,6 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 5% Pd-C (200 mg, 50% wasserhaltig) gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 130 mg, 85%).
  • Smp.: 85-88ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80-2,10 (6H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 5,35 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
  • Gefunden: C 74,56; H 8,25; N 5,16
    • Beispiel 31 N-[2-(4-Brom-2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2- propenyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (2,4 g, 6,5 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit Eis gekühlt. Zu der Lösung wurde allmählich tropfenweise ein Diethylether- Bortrifluorid-Komplex (4,0 ml, 32,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,1 g, 89%).
  • Smp.: 98-101ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,76-2,02 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25-2,38 (1H, m), 2,62-3,16 (6H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,41 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 59,02; H 6,60; N 3,82; Br 21,81
  • Gefunden: C 58,94; H 6,48; N 3,98; Br 21,97
    • Beispiel 32 N-[2-(2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 35 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Brom- 2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 76%).
  • Smp.: 69-72ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60-2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,24- 2,40 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, s), 3,35 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,39 (1H, br s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 75,22; H 8,77; N 4,87
  • Gefunden: C 74,98; H 8,74; N 4,96
    • Beispiel 33 N-[2-(4-Brom-2-methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4- b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7- allylindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 65%).
  • Smp.: 131-133ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46-2,40 (9H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,90-5,03 (1H, m), 5,42 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrNO&sub2;:
  • Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
  • Gefunden: C 58,08; H 6,28; N 4,07; Br 22,80
    • Beispiel 34 N-[2-(4-Brom-2-hydroxymethyl-2-methyl-1,6,7,8-tetrahydro- 2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2- propenyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (550 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Eis gekühlt. Zu der Lösung wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und Methachlorperbenzoesäure (1,0 g, 4,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit 1 N HCl und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, zu welchem Triethylamin (1 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute 420 mg, 73%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00-1,20 (3H, m), 1,50-2,40 (10H, m), 2,60-3,81 (9H, m), 5,50 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;BrNO&sub3;,0,5H&sub2;O:
  • Berechnet: C 55,25; H 6,44; N 3,58; Br 20,42
  • Gefunden: C 55,58; H 6,46; N 3,58; Br 20,28
    • Beispiel 35 N-[2-(2-Methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 35 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Brom-2- methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 76%).
  • Smp.: 68-72ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (1,2H, d, J 6,2 Hz), 1,50 (1,8H, d, J = 6,2 Hz), 1,60-2,40 (6H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 5,30-5,45 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
  • Gefunden: C 74,62; H 8,55; N 5,24
    • Beispiel 36 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4- b][1,4]oxazin-9-yl)ethyl]propionamid
  • 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (372,0 mg, 1,9 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (257 mg, 1,9 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Eiskühlung Propionsäure (0,11 ml, 1,4 mmol) gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann erneut mit Eis gekühlt und tropfenweise eine Lösung von 9-(2-Aminoethyl)- 1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on (300 mg, 1,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 253,0 mg, 88%).
  • Smp.: 216-219ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50-2,00 (3H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 4,59 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,81 (2H, s), 9,77 (1H, br s)
    • Beispiel 37 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4- b][1,4]oxazin-9-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 36 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9- tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3)-on und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 64%).
  • Smp.: 209-212ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,93 (1H, br s), 6,80 (2H, s), 9,72 (1H, br s)
    • Beispiel 38 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl) ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on (1,2 g, 5,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Eis gekühlt, wozu Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g, 21,4 mmol) gegeben wurde. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre für 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und es wurde nacheinander Wasser (0,8 ml), eine 15%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (2,4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 36 die Titelverbindung aus somit erhaltenem 2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethylamin und Propionsäure hergestellt (Ausbeute 250 mg, 51%).
  • Smp.: 80-83ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,30 (6H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,85 (1H, br s), 4,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,84 (1H, br s); 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Beispiel 39 N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 38 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9- tetrahydroindeno [5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 61%)
  • Smp.: 115-118ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,30 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,80 (1H, br s), 4,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,54 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Beispiel 40 N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5- hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]propionamid (0,8 g, 2,61 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde bei ungefähr -10ºC Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,61 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, während die Temperatur auf -10 bis 5ºC gehalten wurde. Dazu wurde zusätzliches Methansulfonylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol) gegeben und die Mischung wurde für weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde langsam zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 0,25 g, 33%).
  • Smp.: 139-141ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,62-2,11 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,01-3,50 (5H, m), 3,70-3,95 (1H, m), 4,07-4,30 (1H, m), 4,48-4,71 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 6,63, 6,65 (1H, d · 2, J = 8,4 Hz), 6,92, 7,87 (1H, d · 2, J = 8,4 Hz), 8,43, 8,80 (1H, s · 2)
  • Elemental analysis for C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 66,65; H 6,99; N 9,72
  • Gefunden: C 66,43; H 7,01; N 9,73
    • Beispiel 41 N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]propionamid
  • 1) Zu einer Lösung von N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro- 2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid (0,18 g, 0,62 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden bei 80ºC gerührt und dann gekühlte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein amorphes Produkt zu ergeben.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,54-1,76 (1H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,08 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,00-3,95 (7H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 11,23 (1H, br s), verdeckt (1H)
  • 2) Das Hydrochlorid wurde zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und die resultierende freie Base wurde mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1) gereinigt, gefolgt von einer Rekristallisation, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 97 mg, 60%).
  • Smp.: 96-98ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70-2,06 (2H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99-3,50 (6H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,40-4,63 (2H, m), 5,86 (1H, br s), 6,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 69,20; H 7,74; N 10,76
  • Gefunden: C 68,80; H 7,48; N 10,73
    • Beispiel 42 N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 40 wurde die Titelverbindung aus N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro- 5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]butyramid als ein amorphes Produkt hergestellt (Ausbeute 55%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,80 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,82-3,60 (5H, m), 3,80-4,26 (2H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 5,77 (1H, br s), 6,61, 6,63 (1H, d · 2, J = 8,3 Hz), 6,92, 7,96 (1H, d · 2, J = 8,3 Hz), 8,40, 8,78 (1H, s · 2)
    • Beispiel 43 N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 41 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8- tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid als ein amorphes Produkt hergestellt (Ausbeute 64%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,50 (6H, m), 3,67 (1H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 6,00 (1H, br s), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), verdeckt (1H)
    • Beispiel 44 N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H- indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Acetylchlorid hergestellt (Ausbeute 69%).
  • Smp.: 150-153ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,78 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7, 2 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
    • Beispiel 45 N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H- indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Propionsäureanhydrid hergestellt (Ausbeute 67%).
  • Smp.: 166-168ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,01 (2H, q, J 7,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,40 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
    • Beispiel 46 N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H- indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid hergestellt (Ausbeute 71%).
  • Smp.: 172-175ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,62 (2H, m), 1,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
  • Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 19 bis 46 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 2 unten gezeigt. Tabelle 2
  • Me: Methyl Et: Ethyl Pr: Propyl Ph: Phenyl Beispiel 47 (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde die Titelverbindung aus (E)-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 65%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,61-2,78 (2H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,20-3,38 (4H, m), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), verdeckt (2H) Beispiel 48 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4- b][1,4]oxazin-2(3H)-on
  • (E)-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4- b][1,4]oxazin-9-yliden)acetonitril (3,0 g, 13,3 mmol) und Raney-Nickel (14,0 g) wurden in einer gesättigten Ammoniak/Ethanol-Lösung (300 ml) suspendiert. Die Suspension wurde für 6 Stunden bei 40ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm²) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und dann wurde der Raney-Nickel-Katalysator abfiltriert. Vom Filtrat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um einen öligen Rückstand zurückzulassen. Der Rückstand wurde in 2 N HCl gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Das pH der wäßrigen Schicht wurde mit einer 4 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 10 eingestellt. Das organische Material wurde aus der wäßrigen Schicht mit einem Mischungslösungsmittel von Chloroform/Methanol (10 : 1) extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 1,9 g, 62%).
  • Smp.: 128-134ºC (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40-1,90 (6H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,0 & 15,4 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz) Beispiel 49 2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9- yl)ethylamin
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 38 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9- tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2-(3H)-on als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 80%).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,10-3,20 (12H, m), 3,41 (2H, m), 4,20 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz) Beispiel 50 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylaminhydrochlorid
  • Eine Mischung aus (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl- 2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril und (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril (0,815 mg, 2,98 mmol) wurde in gesättigtem Ammoniak/Ethanol (250 ml) während 6 Stunden bei Raumtemperatur auf Raney-Cobalt (2,8 g) hydriert (5 kgf/cm²). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in gesättigtem Chlorwasserstoff/Ethanol (20 ml) gelöst und über 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Nachdem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 390 mg, 42%).
  • Smp.: 165-168ºC (Umkristallisiert aus Ethanol)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,87-3,14 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 8,33 (2H, br s)
    • Zubereitungsbeispiel 1
  • (1) in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10,0 g
  • (2) Lactose 60,0 g
  • (3) Maisstärke 35,0 g
  • (4) Gelatine 3,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Eine Mischung, umfassend 10,0 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 60,0 g an Lactose und 35,0 g an Maisstärke, wurde mit 30 ml wäßriger 10 Gew.-% Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) durch Sieben durch ein Sieb mit 1 mm Maschen granuliert, dann getrocknet und erneut gesiebt. Die resultierenden Granalien wurden mit 2,0 g an Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten geformt. Die resultierenden Kerntabletten wurden mit einem Zuckerüberzug aus einer wäßrigen Suspension, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum umfaßte, beschichtet. Die auf diese Weise beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs poliert. Somit wurde 1000 zuckerbeschichtete Tabletten erhalten.
    • Zubereitungsbeispiel 2
  • (1) in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10,0 g
  • (2) Lactose 70,0 g
  • (3) Maisstärke 50,0 g
  • (4) Lösliche Stärke 7,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • 10,0 g von der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 3,0 g an Magnesiumstearat wurden mit 70 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (710 g als lösliche Stärke) granuliert, dann getrocknet und mit 70,0 g an Lactose und 50,0 g an Maisstärke gemischt. Die Mischung wurde zu 1000 Tabletten geformt.
    • Zubereitungsbeispiel 3
  • (1) in Beispiel 19 erhaltene Verbindung 1,0 g
  • (2) Lactose 60,0 g
  • (3) Maisstärke 35,0 g
  • (4) Gelatine 3,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Eine Mischung, umfassend 1,0 g der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung, 60,0 g an Lactose und 35,0 g an Maisstärke, wurde mit 30 ml wäßriger 10 Gew.-% Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) durch Sieben durch ein Sieb mit 1 mm Maschen granuliert, dann getrocknet und erneut gesiebt. Die resultierenden Granalien wurden mit 2,0 g an Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten geformt. Die resultierenden Kerntabletten wurden mit einem Zuckerüberzug aus einer wäßrigen Suspension, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum umfaßte, beschichtet. Die auf diese Weise beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs poliert. Somit wurde 1000 zuckerbeschichtete Tabletten erhalten.
    • Experimentelles Beispiel 1 Inhibierung von 2-[¹²&sup5;I]Iodmelatonin-Binden Aktivität
  • Die Forderhirne eines 7 Tage alten Huhns (White Leghorn) wurden mit eiskaltem Assaypuffer (50 mM Tris- HCl, pH 7,7 bei 25ºC) homogenisiert und bei 44 000 · g für 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das Pellet wurde einmal mit demselben Puffer gewaschen und bei -30ºC bis zur Verwendung gelagert. Für den Assay wurde das eingefrorene Gewebepellet aufgetaut und mit dem Assaypuffer homogenisiert, um eine Proteinkonzentration von 0,3-0,4 mg/ml zu ergeben. Ein 0,4 ml Aliquot dieses Homogenisates wurde mit einer Testverbindung und 80 pM 2- [¹²&sup5;I]Iodmelatonin in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml für 90 Minuten bei 25ºC inkubiert. Die Umsetzung wurde abgeschlossen, indem man 3 ml eiskalten Assaypuffer zugab, sofort gefolgt von einer Vaccumfiltration über Whatman GF/B, welcher weitere zweimal mit 3 ml eiskaltem Assaypuffer gewaschen wurde. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels eines γ-Zählers bestimmt. Die spezifische Bindung wurde berechnet, indem man die nichtspezifische Bindung, die in Anwesenheit von 10&supmin;&sup5; M Melatonin bestimmt wurde, subtrahierte. Das 50% Inhibierugskonzentration (IC&sub5;&sub0;) wurde durch die log-probit-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Wirkung der Inhibierung der 2-[¹²&sup5;I]Iodmelatonin-Bindung
  • Aus den Ergebnissen in obiger Tabelle 3 wird deutlich, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Melatoninrezeptoragonistenaktivität besitzt.
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie ausführlich beschrieben und konkret dargelegt worden ist, besitzt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon eine ausgezeichnete Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor. Deswegen stellt die vorliegende Erfindung Medikamente zur Verfügung, die für eine Prävention und Heilung verschiedener Erkrankungen, die in Zusammenhang mit der Melatoninaktivität in vivo stehen, klinisch brauchbar sind. Außerdem besitzt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon ein ausgezeichnetes Verhalten in vivo und besitzt eine ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser.

Claims (42)

1. Verbindung der Formel:
wobei R¹ gleich (i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, dlie substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (ii) eine Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, von denen jede substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder (iii) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatom ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom enthält, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, Formyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Oxo, Amidino, Imino, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, 3- bis 6- gliedrigem cyclischen Amino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Sulfamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl;
R² gleich (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino;
R³ gleich (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder (iii) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, welche neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatom enthält ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonyl, Formyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Oxo, Amidino, Imino, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, 3- bis 6-gliedrigem cyclischem Amino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylenedioxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Sulfamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl;
X für CHR&sup4;, NR&sup4;, O oder S steht, worin R&sup4; gleich (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino;
Y für C, CH oder N steht, mit der Maßgabe, daß wenn X gleich CH&sub2; ist, Y gleich C oder CH ist, für eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung steht;
Ring A eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls neben Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom 1 bis 3 Heteroatom ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom enthält, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (ii) einem Halogen, (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (iv) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, (v) Formyl, (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, (vii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonyl, (viii) Formyloxy, (ix) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, (x) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, (xi) Carboxyl, (xii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, (xiii) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, (xiv) Carbamoyl, (xv) einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (xvi) Oxo, (xvii) Amidino, (xviii) Imino, (xix) Amino, (xx) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (xxi) Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, (xxii) 3- bis 6-gliedrigem cyclischem Amino, (xxiii) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylenedioxy, (xxiv) Hydroxy, (xxv) Nitro, (xxvi) Cyano, (xxvii) Mercapto, (xxviii) Sulfo, (xxix) Sulfino, (xxx) Phosphono, (xxxi) Sulfamoyl, (xxxii) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfamoyl, (xxxiii) Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (xxxiv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (xxxv) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, (xxxvi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (xxxvii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, (xxxviii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und (xxxix) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl;
Ring B ein Benzolring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einem Halogen, (ii) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (iii) einer Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, von denen jede substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, (iv) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylaminogruppe, (v) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder (vi) einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe; und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
gleich
oder
ist, wobei R&sup4;' wie R&sup4; in Anspruch 1 definiert ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel:
ist, wobei Ring A' wie Ring A in Anspruch 1 definiert ist;
n eine ganzen Zahl von 0 bis 2 ist;
und gleich oder verschieden sind und jede eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist; und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylamino,
eine Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, von denen jede substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, oder
eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, welche Gruppe substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, Formyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Oxo, Amidino, Imino, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, 3- bis 6-gliedrigem cyclischen Amino, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Sulfamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine gegebenenfalls halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder wie R³ unter (ii) in Anspruch 1 definiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X gleich CHR&sup4; ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X gleich CHR&sup4; ist und eine Einfachbindung ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei X gleich CH&sub2; ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X gleich NR&sup4; ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y gleich C oder CH ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y gleich CH ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m gleich 2 ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring A ein Tetrahydrofuran-Ring ist.
19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring A unsubstituiert ist.
20. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring B unsubstituiert ist.
21. Verbindung nach Anspruch 3, wobei n gleich 0 oder 1 ist.
22. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel:
ist, wobei R1b gleich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
X' gleich CH&sub2;, NH oder NCHO ist,
eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist,
R3a ein Wasserstoffatom oder Phenyl ist,
Ea gleich CH&sub2; CH&sub2;, CH=CH, CH&sub2;O, CH=N, CONH oder CH&sub2;NH ist,
na gleich 0 oder 1 ist,
Ring A" ein 5- oder 6-gliedriger sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, und
Ring B' ein Benzolring ist, der mit Halogen substituiert sein kann.
23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei eine Einfachbindung ist und X' gleich NH ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-N-[2-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist.
25. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid ist.
27. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(7-Phenyl- 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist.
28. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(7-Phenyl- 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid ist.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches ein Umsetzen einer Verbindung der Formel (i):
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder (ii):
wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der Formel:
R¹COOH
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist,
oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, und falls notwendig, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion und/oder Alkylierung umfaßt.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 4, welches ein Unterziehen einer Verbindung der Formel:
wobei R&sup5; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Aminogruppe steht; wobei die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und die Aminogruppe substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy und einem gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino;
L für eine Abgangsgruppe steht, wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe und eine Arylsulfonyloxygruppe;
und die anderen Symbole wie in Anspruch 3 definiert sind,
oder einem Salz davon, einer Cyclisierung und falls notwendig einem Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion umfaßt.
31. Verbindung der Formel:
wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ein Salz davon.
32. Verbindung der Formel:
wobei Xa für CHR4a, NR4a, O oder S steht, wobei R4a wie R&sup4; in Anspruch 1 definiert ist; Ya für C, CH oder N steht, mit der Maßgabe, daß wenn Xa gleich NH oder NCH&sub3; ist, Ya gleich CH oder N ist;
und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ein Salz davon.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt.
34. Zusammensetzung nach Anspruch 33, welche eine Bindungsaffinität für einen Melatoninrezeptor besitzt.
35. Zusammensetzung nach Anspruch 34, welche ein Regulationsmittel für den Zirkadianrhythmus ist.
36. Zusammensetzung nach Anspruch 34, welche ein Regulationsmittel für den Schlaf-Wach-Rhythmus ist.
37. Zusammensetzung nach Anspruch 34, welche ein Regulationsmittel für das Zeitzonenumstellungssyndrom ist.
38. Zusammensetzung nach Anspruch 34, welche ein therapeutisches Mittel bei Schlafstörungen ist.
39. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, welche die Wirkung von Melatonin in Säugetieren betreffen.
40. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid ist.
41. Verbindung nach Anspruch 31, welche (E)-2-(1,6,7,8- Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin ist.
42. Verbindung nach Anspruch 32, welche 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin ist.
DE69713294T 1996-03-08 1997-03-05 Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung Expired - Lifetime DE69713294T3 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5149196 1996-03-08
JP5149196 1996-03-08
JP18366796 1996-07-12
JP18366796 1996-07-12
JP2918597 1997-02-13
JP2918597 1997-02-13
PCT/JP1997/000677 WO1997032871A1 (en) 1996-03-08 1997-03-05 Tricyclic compounds, their production and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69713294D1 DE69713294D1 (de) 2002-07-18
DE69713294T2 true DE69713294T2 (de) 2003-02-13
DE69713294T3 DE69713294T3 (de) 2009-01-15

Family

ID=27286462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69713294T Expired - Lifetime DE69713294T3 (de) 1996-03-08 1997-03-05 Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218429B1 (de)
EP (2) EP1550655A1 (de)
JP (1) JP4358917B2 (de)
KR (1) KR100494214B1 (de)
CN (3) CN100441574C (de)
AT (1) ATE219071T1 (de)
CA (1) CA2241666C (de)
CZ (1) CZ291626B6 (de)
DE (1) DE69713294T3 (de)
DK (1) DK0885210T5 (de)
ES (1) ES2175350T5 (de)
HK (1) HK1087112A1 (de)
HU (1) HU224220B1 (de)
NO (1) NO322205B1 (de)
NZ (1) NZ330656A (de)
PL (1) PL188093B1 (de)
PT (1) PT885210E (de)
SK (1) SK283970B6 (de)
TW (1) TW562803B (de)
WO (1) WO1997032871A1 (de)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2773798B1 (fr) * 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
DE60043017D1 (de) * 1999-08-20 2009-11-05 Takeda Pharmaceutical Zusammensetzung für perkutane Absorption mit einem melantoninrezeptor-agonistisch wirkendem Wirkstoff
ATE293628T1 (de) * 1999-08-20 2005-05-15 Takeda Pharmaceutical Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
JP4632499B2 (ja) * 1999-08-26 2011-02-16 武田薬品工業株式会社 鼻粘膜付着マトリックス
HU230234B1 (hu) * 1999-09-08 2015-10-28 Aventis Cropscience Uk Ltd. Új herbicid készítmények
WO2002040053A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant du talc/ du sulfate de baryum
CA2428817C (en) * 2000-11-17 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Copolyvidone-containing preparation
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
TW200626137A (en) * 2004-12-13 2006-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
BRPI0607684A2 (pt) * 2005-04-04 2009-09-22 Takeda Pharmaceutical composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar distúrbios de depressão ou ansiedade, e, uso de (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetraidro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-il)-eti l]-propionamida
ES2366381T3 (es) * 2005-06-22 2011-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimido que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble.
KR101187461B1 (ko) 2005-07-29 2012-10-02 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 각성을 향상시키는 방법
TW200803837A (en) 2006-03-20 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical Prophylactic or therapeutic agent for irritable bowel syndrome
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
CN101605795A (zh) * 2006-12-08 2009-12-16 武田药品工业株式会社 三环化合物及其药物用途
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
US8247429B2 (en) 2006-12-28 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
EP2139845A1 (de) * 2007-02-26 2010-01-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zwischenprodukte und verfahren zur synthese von ramelteon
EA200971003A1 (ru) 2007-04-26 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Бициклическое соединение и его фармацевтическое применение
EP2098519A1 (de) 2007-05-31 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur Synthese von Ramelteon und seinen Zwischenprodukten
WO2009060318A2 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.
US7470814B1 (en) * 2007-10-31 2008-12-30 Ferrer Internacional, S.A. Process for the preparation of substituted 7-allyl-6-hydroxy-indanes
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
SG185969A1 (en) * 2008-01-31 2012-12-28 Takeda Pharmaceutical Prophylactic or therapeutic agent for attention deficit/hyperactivity disorder
WO2009118714A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Ecolab Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
US8871807B2 (en) 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
US8809392B2 (en) 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
AU2009275918A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ferrer Internacional S. A. 1,6-dihydro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
EP2344468A4 (de) * 2008-11-14 2012-08-01 Watson Pharma Private Ltd Verfahren zur herstellung von ramelteon
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
WO2010092107A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
CA2754802A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of ramelteon
EP2243775A1 (de) 2009-04-07 2010-10-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthese von 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanon als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Ramelteon
EP2483258A1 (de) * 2009-09-29 2012-08-08 Lonza Ltd. Verfahren zur herstellung von 1,2,6,7-tetrahydro-8h-inden[5,4-b]furan-8-on
JP5758395B2 (ja) * 2009-10-15 2015-08-05 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬
WO2012035303A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN102321056B (zh) * 2011-07-29 2014-05-14 宁波人健药业集团股份有限公司 一种合成雷美替胺的方法
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
US9321664B2 (en) 2011-12-20 2016-04-26 Ecolab Usa Inc. Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof
US9242879B2 (en) 2012-03-30 2016-01-26 Ecolab Usa Inc. Use of peracetic acid/hydrogen peroxide and peroxide-reducing agents for treatment of drilling fluids, frac fluids, flowback water and disposal water
EP2884275A4 (de) 2012-07-10 2016-04-13 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung oder prävention von stressbedingter harninkontinenz oder mischinkontinenz sowie verfahren zum screening von verbindungen zum einbringen in diese pharmazeutische zusammensetzung
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
CN103724357B (zh) * 2012-10-11 2016-06-08 中国药科大学 一种3,4-二氢吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
US8822719B1 (en) 2013-03-05 2014-09-02 Ecolab Usa Inc. Peroxycarboxylic acid compositions suitable for inline optical or conductivity monitoring
US20140256811A1 (en) 2013-03-05 2014-09-11 Ecolab Usa Inc. Efficient stabilizer in controlling self accelerated decomposition temperature of peroxycarboxylic acid compositions with mineral acids
US10165774B2 (en) 2013-03-05 2019-01-01 Ecolab Usa Inc. Defoamer useful in a peracid composition with anionic surfactants
CA2934825A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Shunichiro Matsumoto Indole compound
AU2017205722B2 (en) 2016-01-08 2022-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder
WO2017119456A1 (ja) 2016-01-08 2017-07-13 武田薬品工業株式会社 せん妄の予防または治療剤
WO2021026410A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Ecolab Usa Inc. Polymeric and solid-supported chelators for stabilization of peracid-containing compositions
CN110776485B (zh) * 2019-11-22 2022-09-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种雷美替胺杂质的制备方法
WO2023059546A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Psilosterics, Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides

Also Published As

Publication number Publication date
NO322205B1 (no) 2006-08-28
CA2241666C (en) 2007-11-06
DK0885210T3 (da) 2002-10-07
JPH11152281A (ja) 1999-06-08
CZ277598A3 (cs) 1998-12-16
PT885210E (pt) 2002-09-30
CN100443480C (zh) 2008-12-17
CN1212691A (zh) 1999-03-31
CN100441574C (zh) 2008-12-10
NZ330656A (en) 1999-06-29
HU224220B1 (hu) 2005-06-28
SK283970B6 (sk) 2004-06-08
DE69713294D1 (de) 2002-07-18
NO983970D0 (no) 1998-08-28
KR100494214B1 (ko) 2005-11-25
US6218429B1 (en) 2001-04-17
WO1997032871A1 (en) 1997-09-12
CN1727339A (zh) 2006-02-01
AU706610B2 (en) 1999-06-17
DK0885210T4 (da) 2008-09-08
HK1087112A1 (en) 2006-10-06
HUP9900616A2 (hu) 1999-06-28
EP1550655A1 (de) 2005-07-06
EP0885210A1 (de) 1998-12-23
EP0885210B1 (de) 2002-06-12
TW562803B (en) 2003-11-21
AU2231897A (en) 1997-09-22
KR19990087628A (ko) 1999-12-27
EP0885210B2 (de) 2008-06-18
CN1900067A (zh) 2007-01-24
DE69713294T3 (de) 2009-01-15
NO983970L (no) 1998-08-28
ATE219071T1 (de) 2002-06-15
ES2175350T5 (es) 2008-12-16
SK115098A3 (en) 1999-03-12
JP4358917B2 (ja) 2009-11-04
CA2241666A1 (en) 1997-09-12
CZ291626B6 (cs) 2003-04-16
HUP9900616A3 (en) 2002-11-28
DK0885210T5 (da) 2008-10-13
ES2175350T3 (es) 2002-11-16
PL188093B1 (pl) 2004-12-31
PL328726A1 (en) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69713294T2 (de) Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung
US6034239A (en) Tricyclic compounds, their production and use
DE69517433T2 (de) Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
JP2884153B2 (ja) 三環性化合物、その製造法および剤
CN113727716A (zh) 采用p2x3调节剂的治疗
EP0078240A2 (de) Lactone
EP0078241A2 (de) Furane
DE69616357T2 (de) Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung
EP0538477B1 (de) Neue cyclische aminophenylessigsäurederivate, ihre herstellung und immunomodulatoren , welche diese als aktiven bestandteil enthalten
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
EP1199304A1 (de) Bizyklische Verbindungen und trizyklische Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Schlafstörungen
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
WO2001014385A1 (fr) Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents
AU706610C (en) Tricyclic compounds, their production and use
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
JPH0517441A (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JP2001131180A (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造法及び剤
JPH0539221A (ja) 血管新生阻害剤
JPH0995475A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL CO. LTD., OSAKA, JP

8366 Restricted maintained after opposition proceedings