JPH0539221A - 血管新生阻害剤 - Google Patents
血管新生阻害剤Info
- Publication number
- JPH0539221A JPH0539221A JP3187305A JP18730591A JPH0539221A JP H0539221 A JPH0539221 A JP H0539221A JP 3187305 A JP3187305 A JP 3187305A JP 18730591 A JP18730591 A JP 18730591A JP H0539221 A JPH0539221 A JP H0539221A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- examples
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 47
- -1 (protected)amino Chemical group 0.000 abstract description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 abstract description 7
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- QWDLDLGSEWEGHR-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 QWDLDLGSEWEGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSNNZOMUWWJULM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 XSNNZOMUWWJULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 3
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWPRWZCKJBHBF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 ZEWPRWZCKJBHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SNXUMOYNVSIQOP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC2=NC=CN2C=1SCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNXUMOYNVSIQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229940086366 oxygen 88 % Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JSEFBVJBJXWTAF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 JSEFBVJBJXWTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBJINCLYNHODL-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 LRBJINCLYNHODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ABXZHBOLRVUXPK-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl carbamimidothioate Chemical compound NCCCSC(N)=N ABXZHBOLRVUXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OFCKDAWYUGSYHF-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound NCCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 OFCKDAWYUGSYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSDNWDAKIVSEAV-UHFFFAOYSA-N 5-chloroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC=CN12 BSDNWDAKIVSEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAVVCSHAASNBU-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 UHAVVCSHAASNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- HIJITWVKKGPFSB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCSC1=CC=CC=2N1C=CN2.NCCSC2=CC=CC=1N2C=CN1 Chemical compound Cl.Cl.NCCSC1=CC=CC=2N1C=CN2.NCCSC2=CC=CC=1N2C=CN1 HIJITWVKKGPFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004618 arterial endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004152 benzoquinonyl group Chemical group C1(C(=CC(C=C1)=O)*)=O 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N calcium-44 Chemical compound [44Ca] OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N ctds Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]2O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O2 AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical group CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZCVEULBSBVZAU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 UZCVEULBSBVZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-M fumagillin(1-) Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C([O-])=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLJCKRKRYRZXCL-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylpropyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NCCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 RLJCKRKRYRZXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- UPSFMQPNYLEPAS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethanamine Chemical compound CCNCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 UPSFMQPNYLEPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZLLJXLCMVAMA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC2=NC=CN2C=1SCCNC(=O)OC1=CC=CC=C1 POZLLJXLCMVAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XPOPQCIQZLVCMK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1SC1=CC=CC2=NC=CN12 XPOPQCIQZLVCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPVKKKNXXDEEO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(C)CCSC1=CC=CC2=NC=CN12 BLPVKKKNXXDEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APAGPGJEMVDFGR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 APAGPGJEMVDFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMZZCAKAJCVMO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-(3-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 RQMZZCAKAJCVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRLICNULBYCDX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylbutyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCCCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 JKRLICNULBYCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWBEYNZEPIETF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=C(Br)N12 JKWBEYNZEPIETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLALHPHNQGXITF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(3-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=C(Cl)N12 QLALHPHNQGXITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDVMFHGBVIMIFW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl]sulfanylethyl]carbamate Chemical compound N12C(SCCNC(=O)OC(C)C)=CC=CC2=NC=C1CN1CCOCC1 VDVMFHGBVIMIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRFTHTTYDNJRN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-ethyl-n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(CC)CCSC1=CC=CC2=NC=CN12 LFRFTHTTYDNJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VVZFBSBKWHBRIH-UHFFFAOYSA-N propyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CCCOC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 VVZFBSBKWHBRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N silver;isocyanate Chemical compound [Ag+].[N-]=C=O DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AJAARMDGYCXKPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1SC1=CC=CC2=NC=CN12 AJAARMDGYCXKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NKSHAYZZSRBRGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSC1=CC=CC2=NC=CN12 NKSHAYZZSRBRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 腫瘍、炎症等に対して治療、予防薬として有
用な血管新生阻害剤を提供する。 【構成】 図示の一般式 〔式中、AはC1〜15アルキレン基(任意の位置にエ
ーテル状酸素を含んでいてもよい)等であり、R1およ
びR2は水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトロソ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル
基または低級アルキルカルバモイル基を、R3は水素ま
たは炭化水素基を、R4は炭化水素基を示し、あるいは
R3とAの炭素原子とで環を形成してもよい〕で表され
るイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を含有する血
管新生阻害剤。 【効果】 上記化合物およびその塩を含有する血管新生
阻害剤は優れた作用を有し、この作用に基ずきヒトおよ
び哺乳動物における腫瘍、慢性関節リウマチなどに対す
る治療、予防剤などの医薬として有用である。
用な血管新生阻害剤を提供する。 【構成】 図示の一般式 〔式中、AはC1〜15アルキレン基(任意の位置にエ
ーテル状酸素を含んでいてもよい)等であり、R1およ
びR2は水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトロソ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル
基または低級アルキルカルバモイル基を、R3は水素ま
たは炭化水素基を、R4は炭化水素基を示し、あるいは
R3とAの炭素原子とで環を形成してもよい〕で表され
るイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を含有する血
管新生阻害剤。 【効果】 上記化合物およびその塩を含有する血管新生
阻害剤は優れた作用を有し、この作用に基ずきヒトおよ
び哺乳動物における腫瘍、慢性関節リウマチなどに対す
る治療、予防剤などの医薬として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な血管新生阻害剤に
関する。
関する。
【0002】
【従来の技術および課題】血管新生は、胚発生、女性性
周期による排卵または胎盤形成など、ヒトまたは動物の
通常の生理的状態、創傷治癒、炎症などの修復過程およ
び毛細血管が急激に増殖、増大して組織に対して重篤な
損傷をもたらす多くの病的状態などに起ることが知られ
ている。このような毛細血管の病的増加による疾患とし
ては、眼科領域における糖尿病性網膜症、後水晶体線維
増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内症、眼腫瘍およ
びトラコーマなどが、皮膚科領域における乾せんおよび
化膿性肉芽腫などが、小児科領域における血管腫および
線維性血管腫などが、外科領域における肥大性はん痕お
よび肉芽などが、内科領域におけるリューマチ性関節炎
および浮腫性硬化症などが、心臓疾患におけるアテロー
ム性動脈硬化症などが、あるいは各種腫瘍などが知られ
ている。特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおけ
る異常な血管新生の増加は多くの人々を失明に追いや
り、また、リューマチ性関節炎においては関節における
異常な血管新生が関節中の軟骨の破壊を起こし、多くの
人を悩ましている。したがって、このような血管新生の
異常増殖を伴う疾患の治療、予防薬として有用な化合物
の開発が望まれている。また、腫瘍の急速な増殖進展
は、腫瘍細胞の産生する血管新生因子により誘導される
新生血管形成によると考えられており、血管新生阻害剤
は各種腫瘍に対する新しい治療薬になると期待され、血
管新生阻害剤の探索研究が開始されている[ジェイ・フ
ォルクマン(J.Folkman), アドバンシス・イン・キャ
ンサー・リサーチ(Advances in Cancer Research)、
43、175(1985)、ジョージ・クライン(Georg
e Klein)およびシドニー・ワインハウス(Sidney W
einhouse)編集]。すでに、ヘパリンまたはヘパリンフラ
グメントとコーチゾンをはじめとする、いわゆる血管新
生阻害ステロイド(angiostatic steroid)との併用によ
って血管新生が阻害されることが知られている[ジェイ
・フォルクマンら(J.Folkman et al.)、 サイエンス
(Science)、 221、 719(1983); ジェイ・フ
ォルクマンら(J.Folkman et al.)、 アナルズ・オブ
・サージェリー(Annals ofSurgery)、 206、 37
4(1987)]。さらに、α、βおよびγ−サイクロデ
キストリン硫酸化物、特に、β−サイクロデキストリン
テトラデカ硫酸塩またはヘパリンと、先に述べた血管新
生阻害ステロイド、フマギリンまたはコラーゲン合成阻
害剤などとの併用使用によって相乗的に血管新生阻害活
性が発現することが認められている[ディ・イングバー
およびジェイ・フォルクマン(D.Ingberand J.Folkm
an)、 ラボラトリー・インベスティゲーション(Labora
tory Investigation)、 59、 44(1988)]。
周期による排卵または胎盤形成など、ヒトまたは動物の
通常の生理的状態、創傷治癒、炎症などの修復過程およ
び毛細血管が急激に増殖、増大して組織に対して重篤な
損傷をもたらす多くの病的状態などに起ることが知られ
ている。このような毛細血管の病的増加による疾患とし
ては、眼科領域における糖尿病性網膜症、後水晶体線維
増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内症、眼腫瘍およ
びトラコーマなどが、皮膚科領域における乾せんおよび
化膿性肉芽腫などが、小児科領域における血管腫および
線維性血管腫などが、外科領域における肥大性はん痕お
よび肉芽などが、内科領域におけるリューマチ性関節炎
および浮腫性硬化症などが、心臓疾患におけるアテロー
ム性動脈硬化症などが、あるいは各種腫瘍などが知られ
ている。特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおけ
る異常な血管新生の増加は多くの人々を失明に追いや
り、また、リューマチ性関節炎においては関節における
異常な血管新生が関節中の軟骨の破壊を起こし、多くの
人を悩ましている。したがって、このような血管新生の
異常増殖を伴う疾患の治療、予防薬として有用な化合物
の開発が望まれている。また、腫瘍の急速な増殖進展
は、腫瘍細胞の産生する血管新生因子により誘導される
新生血管形成によると考えられており、血管新生阻害剤
は各種腫瘍に対する新しい治療薬になると期待され、血
管新生阻害剤の探索研究が開始されている[ジェイ・フ
ォルクマン(J.Folkman), アドバンシス・イン・キャ
ンサー・リサーチ(Advances in Cancer Research)、
43、175(1985)、ジョージ・クライン(Georg
e Klein)およびシドニー・ワインハウス(Sidney W
einhouse)編集]。すでに、ヘパリンまたはヘパリンフラ
グメントとコーチゾンをはじめとする、いわゆる血管新
生阻害ステロイド(angiostatic steroid)との併用によ
って血管新生が阻害されることが知られている[ジェイ
・フォルクマンら(J.Folkman et al.)、 サイエンス
(Science)、 221、 719(1983); ジェイ・フ
ォルクマンら(J.Folkman et al.)、 アナルズ・オブ
・サージェリー(Annals ofSurgery)、 206、 37
4(1987)]。さらに、α、βおよびγ−サイクロデ
キストリン硫酸化物、特に、β−サイクロデキストリン
テトラデカ硫酸塩またはヘパリンと、先に述べた血管新
生阻害ステロイド、フマギリンまたはコラーゲン合成阻
害剤などとの併用使用によって相乗的に血管新生阻害活
性が発現することが認められている[ディ・イングバー
およびジェイ・フォルクマン(D.Ingberand J.Folkm
an)、 ラボラトリー・インベスティゲーション(Labora
tory Investigation)、 59、 44(1988)]。
【0003】一方、米国特許第4,599,331号には
ステロイド(エチアニック・アシッド誘導体)単独使用で
血管新生阻害作用が認められると記載されている。しか
し、該ステロイドは同時に強い副腎皮質ステロイドホル
モン作用を有し、医薬として使用するために大きな障害
がある。イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体については
これまで多数の報告があるが、官能基を有するアルキル
チオ基がその5位に結合している化合物に関する薬理作
用については報告が少ない。特に該官能基としてカルバ
ミン酸エステルを有するものは、ヨーロッパ特許出願P
87108189.9号に5−[2−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピ
リジンと5−[2−(N−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジンが優れた
抗菌作用を有するセフェム剤の合成原料として報告され
ているだけであり、そのものの薬理作用については何ら
記載されていない。本発明者らは、5位に置換基を有す
るイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を種々合成し、そ
の薬理作用を研究した結果、それらの中にすぐれた血管
新生阻害作用を見いだし、本発明を完成した。
ステロイド(エチアニック・アシッド誘導体)単独使用で
血管新生阻害作用が認められると記載されている。しか
し、該ステロイドは同時に強い副腎皮質ステロイドホル
モン作用を有し、医薬として使用するために大きな障害
がある。イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体については
これまで多数の報告があるが、官能基を有するアルキル
チオ基がその5位に結合している化合物に関する薬理作
用については報告が少ない。特に該官能基としてカルバ
ミン酸エステルを有するものは、ヨーロッパ特許出願P
87108189.9号に5−[2−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピ
リジンと5−[2−(N−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジンが優れた
抗菌作用を有するセフェム剤の合成原料として報告され
ているだけであり、そのものの薬理作用については何ら
記載されていない。本発明者らは、5位に置換基を有す
るイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を種々合成し、そ
の薬理作用を研究した結果、それらの中にすぐれた血管
新生阻害作用を見いだし、本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化2】 [式中、Aは任意の可能な位置にエーテル状酸素を含ん
でいてもよい二価の直鎖または分枝鎖状のC1-15炭化水
素基であって、該炭化水素基の分枝部分に置換基を有し
ていてもよく、R1およびR2は同一または相異なり、水
素、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン、
ニトロ基、ニトロソ基、保護されていてもよいアミノ
基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルカ
ルバモイル基を、R3は水素または置換基を有していて
もよい炭化水素基を、あるいはAの炭素原子と環を形成
していてもよく、R4は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す。]で表わされる化合物またはその医薬上許
容される塩を含有する血管新生阻害剤を提供するもので
ある。
でいてもよい二価の直鎖または分枝鎖状のC1-15炭化水
素基であって、該炭化水素基の分枝部分に置換基を有し
ていてもよく、R1およびR2は同一または相異なり、水
素、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン、
ニトロ基、ニトロソ基、保護されていてもよいアミノ
基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルカ
ルバモイル基を、R3は水素または置換基を有していて
もよい炭化水素基を、あるいはAの炭素原子と環を形成
していてもよく、R4は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す。]で表わされる化合物またはその医薬上許
容される塩を含有する血管新生阻害剤を提供するもので
ある。
【0005】式(I)中、Aで示される基としては、たと
えば、式
えば、式
【化3】 [式中、k、mおよびnはそれぞれ0〜5の整数を示し、
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は各々水素、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基または複素環基を示し、
またR5とR6あるいはR7とR8あるいはR9とR10は結
合して環を形成してもよく、またR5あるいはR7は各々
R9あるいはR10と結合して環を形成してもよい]で表わ
される基、式−CH2CH2OCH2CH2−で表される基
または式
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は各々水素、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基または複素環基を示し、
またR5とR6あるいはR7とR8あるいはR9とR10は結
合して環を形成してもよく、またR5あるいはR7は各々
R9あるいはR10と結合して環を形成してもよい]で表わ
される基、式−CH2CH2OCH2CH2−で表される基
または式
【化4】 [式中、oおよびpはそれぞれ0〜5の整数を示す]で表わ
される基などが挙げられる。R5、R6、R7、R8、R9
およびR10で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜
6程度のアルキル基が挙げられる。R5、R6、R7、
R8、R9およびR10で示される低級アルケニル基として
は、たとえば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブ
テニルなどの炭素数2〜6程度の低級アルケニル基が挙
げられる。該低級アルキル基および低級アルケニル基が
有していてもよい1ないし5個の置換基としては、たと
えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ
基、環状アミノ基、低級アルコキシ、アリールオキシ、
カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルなど
が挙げられる。該ハロゲンとしてはフルオロ、ブロモ、
クロロ、ヨードが挙げられる。
される基などが挙げられる。R5、R6、R7、R8、R9
およびR10で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜
6程度のアルキル基が挙げられる。R5、R6、R7、
R8、R9およびR10で示される低級アルケニル基として
は、たとえば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブ
テニルなどの炭素数2〜6程度の低級アルケニル基が挙
げられる。該低級アルキル基および低級アルケニル基が
有していてもよい1ないし5個の置換基としては、たと
えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ
基、環状アミノ基、低級アルコキシ、アリールオキシ、
カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルなど
が挙げられる。該ハロゲンとしてはフルオロ、ブロモ、
クロロ、ヨードが挙げられる。
【0006】前記置換基としての低級アルキルアミノ基
としては、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、ブチルアミノなどのアルキル部の炭素数
が1〜6程度であるN−モノアルキルアミノ基および、
たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチル
アミノ、メチルエチルアミノなどの各アルキル部の炭素
数が1〜6程度であるN,N−ジアルキルアミノ基が挙
げられる。前記置換基としての環状アミノ基としては、
たとえば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モル
ホリノ、ホモピペラジノなどの4ないし7員の環状アミ
ノ基が挙げられる。前記置換基としての低級アルコキシ
基としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基が挙げ
られる。前記置換基としてのアリールオキシ基として
は、たとえば、フェノキシ基、1−ナフトキシ基、2−
ナフトキシ基などが挙げられる。前記置換基としての低
級アルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部の炭素数
が1〜6程度のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
前記置換基としての低級アルキルカルバモイル基として
は、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどの
アルキル部の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキ
ルカルバモイル基および、たとえば、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、
メチルエチルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数
が1〜6であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙
げられる。
としては、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、ブチルアミノなどのアルキル部の炭素数
が1〜6程度であるN−モノアルキルアミノ基および、
たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチル
アミノ、メチルエチルアミノなどの各アルキル部の炭素
数が1〜6程度であるN,N−ジアルキルアミノ基が挙
げられる。前記置換基としての環状アミノ基としては、
たとえば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モル
ホリノ、ホモピペラジノなどの4ないし7員の環状アミ
ノ基が挙げられる。前記置換基としての低級アルコキシ
基としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基が挙げ
られる。前記置換基としてのアリールオキシ基として
は、たとえば、フェノキシ基、1−ナフトキシ基、2−
ナフトキシ基などが挙げられる。前記置換基としての低
級アルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部の炭素数
が1〜6程度のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
前記置換基としての低級アルキルカルバモイル基として
は、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどの
アルキル部の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキ
ルカルバモイル基および、たとえば、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、
メチルエチルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数
が1〜6であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙
げられる。
【0007】R5、R6、R7、R8、R9およびR10で示
されるアラルキル基としては、たとえば、ベンジル、フ
ェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルな
どのアルキル部の炭素数が1〜6程度であるフェニル低
級アルキル基、(1−ナフチル)メチル、2−(1−ナフチ
ル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなどのアルキル
部の炭素数が1〜6程度であるナフチル低級アルキルな
どが挙げられる。フェニル低級アルキル基のフェニル部
およびナフチル低級アルキル基のナフチル部はたとえ
ば、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基などの置換基を1〜4個有してい
てもよい。該置換基のハロゲンとしては、フルオロ、ブ
ロモ、クロロ、ヨードが挙げられる。低級アルキル基、
低級アルケニル基としては前記したR5、R6、R7、
R8、R9およびR10で示される低級アルキル基、低級ア
ルケニル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基
としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基が挙げ
られる。低級アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ
部の炭素数が1〜6程度のアルコキシカルボニル基が挙
げられる。低級アルキルカルバモイルとしては、たとえ
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのアルキル部
の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキルカルバモ
イル基および、たとえば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数が1〜6程
度であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。
されるアラルキル基としては、たとえば、ベンジル、フ
ェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルな
どのアルキル部の炭素数が1〜6程度であるフェニル低
級アルキル基、(1−ナフチル)メチル、2−(1−ナフチ
ル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなどのアルキル
部の炭素数が1〜6程度であるナフチル低級アルキルな
どが挙げられる。フェニル低級アルキル基のフェニル部
およびナフチル低級アルキル基のナフチル部はたとえ
ば、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基などの置換基を1〜4個有してい
てもよい。該置換基のハロゲンとしては、フルオロ、ブ
ロモ、クロロ、ヨードが挙げられる。低級アルキル基、
低級アルケニル基としては前記したR5、R6、R7、
R8、R9およびR10で示される低級アルキル基、低級ア
ルケニル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基
としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基が挙げ
られる。低級アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ
部の炭素数が1〜6程度のアルコキシカルボニル基が挙
げられる。低級アルキルカルバモイルとしては、たとえ
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのアルキル部
の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキルカルバモ
イル基および、たとえば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数が1〜6程
度であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。
【0008】R5、R6、R7、R8、R9およびR10で示
されるアリール基としては、たとえば、フェニル、1−
ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル
(anthryl)などの炭素数6〜14のアリール基である芳
香族単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基が用いら
れ、複素環基としてはたとえば、チエニル、フリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフラニルなどのイオウ、酸素、窒
素などのヘテロ原子を1〜4個含有する芳香族単環式も
しくは二環式ヘテロ環基で炭素原子を介して結合するも
のが挙げられる。該アリール基、複素環基は、たとえば
ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキ
シ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基などの置換基を
1〜4個、好ましくは、1または2個有していてもよ
い。該置換基におけるハロゲンとしてはフルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨードなどが挙げられる。低級アルキル基
としては前記した炭素数1〜6程度のアルキル基が挙げ
られ、また、低級アルケニル基としては前記の炭素数2
〜6程度の低級アルケニル基が挙げられる。低級アルコ
キシ基としては炭素数1〜6程度のアルコキシ基が挙げ
られ、低級アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ
部の炭素数が1〜6程度であるアルコキシカルボニル基
が挙げられ、低級アルキルカルバモイル基としてはアル
キル部の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキルカ
ルバモイル基および各アルキル部の炭素数が1〜6程度
であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。これらの基としては具体的には前記のアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルカ
ルバモイル基と同様な基が例示される。オキソ基を有す
るアリール基としては、たとえば、ベンゾキノニル、ナ
フトキノニル、アンスラキノニルなどが挙げられる。R
5とR6、R7とR8あるいはR9とR10が結合して形成す
る環は、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンなどのC3-8シクロアルカ
ンなどであり、R5あるいはR7が各々R9あるいはR10
と結合して形成する環は、たとえばシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタンなどのC3-8シクロアルカンなどである。
されるアリール基としては、たとえば、フェニル、1−
ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル
(anthryl)などの炭素数6〜14のアリール基である芳
香族単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基が用いら
れ、複素環基としてはたとえば、チエニル、フリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフラニルなどのイオウ、酸素、窒
素などのヘテロ原子を1〜4個含有する芳香族単環式も
しくは二環式ヘテロ環基で炭素原子を介して結合するも
のが挙げられる。該アリール基、複素環基は、たとえば
ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキ
シ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基などの置換基を
1〜4個、好ましくは、1または2個有していてもよ
い。該置換基におけるハロゲンとしてはフルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨードなどが挙げられる。低級アルキル基
としては前記した炭素数1〜6程度のアルキル基が挙げ
られ、また、低級アルケニル基としては前記の炭素数2
〜6程度の低級アルケニル基が挙げられる。低級アルコ
キシ基としては炭素数1〜6程度のアルコキシ基が挙げ
られ、低級アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ
部の炭素数が1〜6程度であるアルコキシカルボニル基
が挙げられ、低級アルキルカルバモイル基としてはアル
キル部の炭素数が1〜6程度であるN−モノアルキルカ
ルバモイル基および各アルキル部の炭素数が1〜6程度
であるN,N−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。これらの基としては具体的には前記のアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルカ
ルバモイル基と同様な基が例示される。オキソ基を有す
るアリール基としては、たとえば、ベンゾキノニル、ナ
フトキノニル、アンスラキノニルなどが挙げられる。R
5とR6、R7とR8あるいはR9とR10が結合して形成す
る環は、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンなどのC3-8シクロアルカ
ンなどであり、R5あるいはR7が各々R9あるいはR10
と結合して形成する環は、たとえばシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタンなどのC3-8シクロアルカンなどである。
【0009】R1およびR2における置換基を有していて
もよい炭化水素基としては、たとえば、前記Aで示され
る基における置換基を有していてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、アラルキル基およびアリール基
が挙げられる。また、ハロゲンとしてはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。保護されていてもよ
いアミノ基としては、たとえば、アミノ基、アシルアミ
ノ基が挙げられる。該アシルアミノ基のアシル基として
は、−COR4または−CO2R4で示される基、たとえ
ば、低級アルキルカルボニル基(例えばアセチル等のC
1-6アルキル−カルボニル基)、アラルキルカルボニル
基(例えばベンジルカルボニル等のC7-10アラルキル−
カルボニル基)、アリールカルボニル基(例えばベンゾ
イル等のC6-10アリール−カルボニル基)、低級アルキ
ルオキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル等の
C1-4アルキルオキシカルボニル基)、アラルキルオキ
シカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル等の
C7-10アラルキルオキシカルボニル基)、アリールオキ
シカルボニル基(例えばフエノキシカルボニル等のC
6-10アリールオキシカルボニル基)などが挙げられる。
R1およびR2における低級アルコキシカルボニル基およ
び低級アルキルカルバモイル基としては、前記R5、
R6、R7、R8、R9およびR10で示されるアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシカ
ルボニル基および低級アルキルカルバモイル基と同様な
基が用いられる。R3およびR4における置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、置換基を有していても
よい低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられ、該置
換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基としては前記Aで示され
る基で例示した基と同様な基が挙げられる。シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数3〜8程度のシクロア
ルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の置換基とし
ては、前記Aで述べたごとき置換基を有していてもよい
低級アルキル基の置換基と同じもの等が用いられ、その
個数は1〜5個である。Aにおいて、R3とR5またはR
6、あるいはR3とR7またはR8、あるいはR3とR9また
はR10が結合して環を形成している基としては、たとえ
ば、式
もよい炭化水素基としては、たとえば、前記Aで示され
る基における置換基を有していてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、アラルキル基およびアリール基
が挙げられる。また、ハロゲンとしてはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。保護されていてもよ
いアミノ基としては、たとえば、アミノ基、アシルアミ
ノ基が挙げられる。該アシルアミノ基のアシル基として
は、−COR4または−CO2R4で示される基、たとえ
ば、低級アルキルカルボニル基(例えばアセチル等のC
1-6アルキル−カルボニル基)、アラルキルカルボニル
基(例えばベンジルカルボニル等のC7-10アラルキル−
カルボニル基)、アリールカルボニル基(例えばベンゾ
イル等のC6-10アリール−カルボニル基)、低級アルキ
ルオキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル等の
C1-4アルキルオキシカルボニル基)、アラルキルオキ
シカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル等の
C7-10アラルキルオキシカルボニル基)、アリールオキ
シカルボニル基(例えばフエノキシカルボニル等のC
6-10アリールオキシカルボニル基)などが挙げられる。
R1およびR2における低級アルコキシカルボニル基およ
び低級アルキルカルバモイル基としては、前記R5、
R6、R7、R8、R9およびR10で示されるアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシカ
ルボニル基および低級アルキルカルバモイル基と同様な
基が用いられる。R3およびR4における置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、置換基を有していても
よい低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられ、該置
換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基としては前記Aで示され
る基で例示した基と同様な基が挙げられる。シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数3〜8程度のシクロア
ルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の置換基とし
ては、前記Aで述べたごとき置換基を有していてもよい
低級アルキル基の置換基と同じもの等が用いられ、その
個数は1〜5個である。Aにおいて、R3とR5またはR
6、あるいはR3とR7またはR8、あるいはR3とR9また
はR10が結合して環を形成している基としては、たとえ
ば、式
【化5】 [式中、QおよびRはそれぞれ2または3を示す]で表
わされる基が挙げられる。
わされる基が挙げられる。
【0010】式(I)の化合物の塩としては酸付加塩が挙
げられ、該酸付加塩を形成するのに用いられる酸として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無
機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸などの有
機酸が挙げられる。化合物(I)またはその塩は溶媒和
物であってもよく、そのような溶媒和物としての溶媒と
しては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等
のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類などが挙げられる。前記式(I)の化合物または
その塩の中で好ましい態様としては、たとえば式
げられ、該酸付加塩を形成するのに用いられる酸として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無
機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸などの有
機酸が挙げられる。化合物(I)またはその塩は溶媒和
物であってもよく、そのような溶媒和物としての溶媒と
しては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等
のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類などが挙げられる。前記式(I)の化合物または
その塩の中で好ましい態様としては、たとえば式
【化6】 [式中、R1'は水素または低級アルキル基を、R2'は水
素または置換基を有していてもよい低級アルキル基をR
4'は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロ
アルキル基または低級アルケニル基を示す]で表わされ
る化合物またはその塩が挙げられる。式(I')におい
て、R1'で示される低級アルキル基、R2'で示される置
換基を有していてもよい低級アルキル基、R4'で示され
る置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基は、それぞれ前記R5、R6、R7、R8、R9、
およびR10で示される基で述べたもの等が、R4'で示さ
れる置換基を有していてもよいシクロアルキル基として
は前記R4で述べたもの等が用いられる。R4'は好まし
くはC1-6アルキル基またはC1-6アルケニル基である。
化合物(I)は分子内に不斉炭素を有することもあるが、
R−配位、S−配位の2種の立体異性体が存在する場
合、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。
素または置換基を有していてもよい低級アルキル基をR
4'は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロ
アルキル基または低級アルケニル基を示す]で表わされ
る化合物またはその塩が挙げられる。式(I')におい
て、R1'で示される低級アルキル基、R2'で示される置
換基を有していてもよい低級アルキル基、R4'で示され
る置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基は、それぞれ前記R5、R6、R7、R8、R9、
およびR10で示される基で述べたもの等が、R4'で示さ
れる置換基を有していてもよいシクロアルキル基として
は前記R4で述べたもの等が用いられる。R4'は好まし
くはC1-6アルキル基またはC1-6アルケニル基である。
化合物(I)は分子内に不斉炭素を有することもあるが、
R−配位、S−配位の2種の立体異性体が存在する場
合、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。
【0011】本発明のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導
体(I)またはその塩は、たとえば、以下に示す方法によ
り合成することができる。 (A) 式
体(I)またはその塩は、たとえば、以下に示す方法によ
り合成することができる。 (A) 式
【化7】 [式中、Xはクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンを
示し、R1およびR2は前記と同意義]で表わされる化合
物と式
示し、R1およびR2は前記と同意義]で表わされる化合
物と式
【化8】 [式中、A、R3およびR4は前記と同意義]で表わされる
化合物またはその塩とを反応させる。 (B) 式
化合物またはその塩とを反応させる。 (B) 式
【化9】 [式中、R1およびR2は前記と同意義]で表わされる化合
物と式
物と式
【化10】 [式中、A、R3およびR4は前記と同意義、X1はクロ
ロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トルエンスルホニ
ルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基
などの脱離基を示す]で表わされる化合物またはその塩
とを反応させる。
ロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トルエンスルホニ
ルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基
などの脱離基を示す]で表わされる化合物またはその塩
とを反応させる。
【0012】(C) 式
【化11】 [式中、A、R1、R2およびR3は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩と式 XCO2R4 (VII) [式中、R4およびXは前記と同意義]で表わされる化合
物とを反応させる。 (D) 式
される化合物またはその塩と式 XCO2R4 (VII) [式中、R4およびXは前記と同意義]で表わされる化合
物とを反応させる。 (D) 式
【化12】 [式中、A、R1、R2およびR4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩と式 X1R3' (IX) [式中、X1は前記と同意義を、R3'は置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す]で表わされる化合物とを反
応させる。
される化合物またはその塩と式 X1R3' (IX) [式中、X1は前記と同意義を、R3'は置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す]で表わされる化合物とを反
応させる。
【0013】(E) 式
【化13】 [式中、A、R1およびR2は前記と同意義]で表わされる
化合物と式 R4OH (XI) [式中、R4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。 (F) 式
化合物と式 R4OH (XI) [式中、R4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。 (F) 式
【化14】 [式中、X2はクロルなどのハロゲン、フェノキシ基、イ
ミダゾリル基などの脱離基を示し、A、R1、R2および
R3は前記と同意義]で表わされる化合物またはその塩と
式 R4OH (XI) [式中、R4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。
ミダゾリル基などの脱離基を示し、A、R1、R2および
R3は前記と同意義]で表わされる化合物またはその塩と
式 R4OH (XI) [式中、R4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。
【0014】(G) 式
【化15】 [式中、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応さ
せ、式
される化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応さ
せ、式
【化16】 [式中、A、R1、R3、R4は前記と同意義、Xはハロゲ
ンを示す。]で表わされる化合物またはその塩を得る。 (H) 式(Ia)で表わされる化合物またはその塩をニトロ
化し、式
ンを示す。]で表わされる化合物またはその塩を得る。 (H) 式(Ia)で表わされる化合物またはその塩をニトロ
化し、式
【化17】 [式中、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。
される化合物またはその塩を得る。
【0015】(I) 式(Ia)で表わされる化合物またはそ
の塩をニトロソ化し、式
の塩をニトロソ化し、式
【化18】 [式中、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。 (J) 式(Ic)あるいは(Id)で表わされる化合物またはそ
の塩を還元し、式
される化合物またはその塩を得る。 (J) 式(Ic)あるいは(Id)で表わされる化合物またはそ
の塩を還元し、式
【化19】 [式中、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。あるいは更に化合物
(Ie)またはその塩に化合物(VII)あるいは化合物XCO
R4[式中X、R4は前記と同意義]を反応させて、式
される化合物またはその塩を得る。あるいは更に化合物
(Ie)またはその塩に化合物(VII)あるいは化合物XCO
R4[式中X、R4は前記と同意義]を反応させて、式
【化20】 [式中、R11は、−CO2R4あるいは−COR4を表わ
し、A、R1、R3、R4は前記と同意義]で表わされる化
合物またはその塩を得る。 (K) 式
し、A、R1、R3、R4は前記と同意義]で表わされる化
合物またはその塩を得る。 (K) 式
【化21】 [式中、R2aは低級ジアルキルアミノ基または環状アミ
ノ基を示し、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]に
従い、化合物(Ig)またはその塩を得る。
ノ基を示し、A、R1、R3およびR4は前記と同意義]に
従い、化合物(Ig)またはその塩を得る。
【0016】A法における化合物(II)またはその塩と(I
II)の反応は、化合物(II)またはその塩に対して化合物
(III)を1当量ないし反応に支障ない範囲で過剰に使用
し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物の存在下、溶媒
中、−10〜+200℃で行うことができる。この際、
使用される溶媒としては、たとえば、水あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン性の極性溶媒等が挙げられる。反応時間は通常1時間
〜2日間、好ましくは1時間〜8時間である。B法にお
ける化合物(IV)またはその塩と(V)の反応は、A法にお
ける化合物(II)またはその塩と(III)の反応条件と同様
な条件下に行われる。C法における化合物(VI)またはそ
の塩と(VII)の反応は、化合物(VI)またはその塩に対し
て化合物(VII)を1当量ないし大過剰使用し、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、1,4−
ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)などの
有機塩基の存在下、溶媒中、−30〜+200℃で行う
ことができる。この際、使用される溶媒としては、たと
えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の
極性溶媒等が挙げられる。反応時間は、通常10分間〜
24時間、好ましくは30分間〜6時間である。
II)の反応は、化合物(II)またはその塩に対して化合物
(III)を1当量ないし反応に支障ない範囲で過剰に使用
し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物の存在下、溶媒
中、−10〜+200℃で行うことができる。この際、
使用される溶媒としては、たとえば、水あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン性の極性溶媒等が挙げられる。反応時間は通常1時間
〜2日間、好ましくは1時間〜8時間である。B法にお
ける化合物(IV)またはその塩と(V)の反応は、A法にお
ける化合物(II)またはその塩と(III)の反応条件と同様
な条件下に行われる。C法における化合物(VI)またはそ
の塩と(VII)の反応は、化合物(VI)またはその塩に対し
て化合物(VII)を1当量ないし大過剰使用し、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、1,4−
ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)などの
有機塩基の存在下、溶媒中、−30〜+200℃で行う
ことができる。この際、使用される溶媒としては、たと
えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の
極性溶媒等が挙げられる。反応時間は、通常10分間〜
24時間、好ましくは30分間〜6時間である。
【0017】D法における化合物(VIII)またはその塩と
(IX)の反応は、化合物(VIII)またはその塩に対して化合
物(IX)を1当量ないし大過剰使用し、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの塩基の存在
下、溶媒中、−30〜+200℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応時間は、通常30分間〜24時間、好ましくは
30分間〜6時間である。E法における化合物(X)と(X
I)の反応は、化合物(X)に対して化合物(XI)を1当量な
いし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−1
0〜+150℃で行うことができる。この際、使用され
る溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げら
れる。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン
等の3級アミン類や、三フッ化ホウ素エーテル(BF3・
Et2O)を加えてもよい。反応時間は、通常30分間〜
24時間、好ましくは30分間〜6時間である。F法に
おける化合物(XII)またはその塩と(XI)の反応は、化合
物(XII)またはその塩に対して化合物(XI)を1当量ない
し大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−30
〜+200℃で行うことができる。この際、使用される
溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ビリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン等
の3級アミン類を加えてもよい。反応時間は、通常30
分間〜24時間、好ましくは30分間〜6時間である。
(IX)の反応は、化合物(VIII)またはその塩に対して化合
物(IX)を1当量ないし大過剰使用し、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの塩基の存在
下、溶媒中、−30〜+200℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応時間は、通常30分間〜24時間、好ましくは
30分間〜6時間である。E法における化合物(X)と(X
I)の反応は、化合物(X)に対して化合物(XI)を1当量な
いし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−1
0〜+150℃で行うことができる。この際、使用され
る溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げら
れる。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン
等の3級アミン類や、三フッ化ホウ素エーテル(BF3・
Et2O)を加えてもよい。反応時間は、通常30分間〜
24時間、好ましくは30分間〜6時間である。F法に
おける化合物(XII)またはその塩と(XI)の反応は、化合
物(XII)またはその塩に対して化合物(XI)を1当量ない
し大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−30
〜+200℃で行うことができる。この際、使用される
溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ビリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン等
の3級アミン類を加えてもよい。反応時間は、通常30
分間〜24時間、好ましくは30分間〜6時間である。
【0018】G法における化合物(Ia)またはその塩とハ
ロゲン化剤との反応は、化合物(Ia)またはその塩に対し
てハロゲン化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下
もしくは溶媒存在下、−20〜+150℃で行うことが
できる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等
が挙げられる。ハロゲン化剤としては、たとえば、塩
素、臭素等のハロゲン分子またはN−クロロこはく酸イ
ミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−ヨードこはく酸
イミド等のN−ハロゲンコハク酸イミド等のハロゲン化
剤が挙げられる。また、該反応に際しては過酸化ベンゾ
イル等のラジカル反応開始剤を加えてもよい。反応時間
は、通常30分間〜12時間、好ましくは1時間〜12
時間である。H法における化合物(Ia)またはその塩のニ
トロ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶
媒存在下、−20〜+100℃で行うことができる。こ
の際、使用される溶媒としては、たとえば、酢酸、無水
酢酸、硫酸等が挙げられる。ニトロ化剤としては、たと
えば、発煙硝酸、濃硝酸、混酸(硫酸、発煙硝酸、リン
酸または無水酢酸と硝酸)等が挙げられる。反応時間
は、通常30分間〜1日間、好ましくは30分間〜6時
間である。I法における化合物(Ia)またはその塩のニト
ロソ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
ソ化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは
溶媒存在下、−20〜+100℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極
性溶媒等が挙げられる。ニトロソ化剤としては、たとえ
ば、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム等が挙げられ
る。該反応は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の酸の存在
下に行われる。反応時間は、通常30分間〜1日間、好
ましくは30分間〜6時間である。
ロゲン化剤との反応は、化合物(Ia)またはその塩に対し
てハロゲン化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下
もしくは溶媒存在下、−20〜+150℃で行うことが
できる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等
が挙げられる。ハロゲン化剤としては、たとえば、塩
素、臭素等のハロゲン分子またはN−クロロこはく酸イ
ミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−ヨードこはく酸
イミド等のN−ハロゲンコハク酸イミド等のハロゲン化
剤が挙げられる。また、該反応に際しては過酸化ベンゾ
イル等のラジカル反応開始剤を加えてもよい。反応時間
は、通常30分間〜12時間、好ましくは1時間〜12
時間である。H法における化合物(Ia)またはその塩のニ
トロ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶
媒存在下、−20〜+100℃で行うことができる。こ
の際、使用される溶媒としては、たとえば、酢酸、無水
酢酸、硫酸等が挙げられる。ニトロ化剤としては、たと
えば、発煙硝酸、濃硝酸、混酸(硫酸、発煙硝酸、リン
酸または無水酢酸と硝酸)等が挙げられる。反応時間
は、通常30分間〜1日間、好ましくは30分間〜6時
間である。I法における化合物(Ia)またはその塩のニト
ロソ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
ソ化剤を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは
溶媒存在下、−20〜+100℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極
性溶媒等が挙げられる。ニトロソ化剤としては、たとえ
ば、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム等が挙げられ
る。該反応は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の酸の存在
下に行われる。反応時間は、通常30分間〜1日間、好
ましくは30分間〜6時間である。
【0019】J法における化合物(Ic)あるいは(Id)また
はその塩の還元反応は化合物(Ic)あるいは(Id)またはそ
の塩に対して還元剤を1当量ないし大過剰使用し、溶媒
存在下、−20〜+200℃で行うことができる。この
際、使用される溶媒としては、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢
酸等が挙げられる。還元剤としては、たとえば、鉄と塩
酸、亜鉛と酢酸との混合物が挙げられる。また、該反応
はたとえばパラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の水添触媒を用い溶媒存在下、水素圧常圧化、−
20〜+200℃で行うことができる。反応時間は、通
常30分間〜2日間、好ましくは1時間〜12時間であ
る。また、(Ie)またはその塩と(VII)の反応、あるいは
(Ie)またはその塩とXCOR4の反応は、C法における
化合物(VI)またはその塩と(VII)の反応条件と同様な条
件下に行なわれる。K法における化合物(Ia)またはその
塩の低級ジアルキルアミンとホルマリン、環状アミンと
ホルマリンによるマンニッヒ反応は、化合物(Ia)または
その塩に対してマンニッヒ試薬を1当量ないし大過剰使
用し、溶媒存在下、−20〜+100℃で行うことがで
きる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類が挙げられる。反応時間は、通常30分
間〜1日間、好ましくは1時間〜12時間である。上記
A〜K法において、塩を形成する化合物は塩の形で用い
てもよく、この様な塩としてはたとえば化合物(I)の塩
で述べたものなどが用いられる。
はその塩の還元反応は化合物(Ic)あるいは(Id)またはそ
の塩に対して還元剤を1当量ないし大過剰使用し、溶媒
存在下、−20〜+200℃で行うことができる。この
際、使用される溶媒としては、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢
酸等が挙げられる。還元剤としては、たとえば、鉄と塩
酸、亜鉛と酢酸との混合物が挙げられる。また、該反応
はたとえばパラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の水添触媒を用い溶媒存在下、水素圧常圧化、−
20〜+200℃で行うことができる。反応時間は、通
常30分間〜2日間、好ましくは1時間〜12時間であ
る。また、(Ie)またはその塩と(VII)の反応、あるいは
(Ie)またはその塩とXCOR4の反応は、C法における
化合物(VI)またはその塩と(VII)の反応条件と同様な条
件下に行なわれる。K法における化合物(Ia)またはその
塩の低級ジアルキルアミンとホルマリン、環状アミンと
ホルマリンによるマンニッヒ反応は、化合物(Ia)または
その塩に対してマンニッヒ試薬を1当量ないし大過剰使
用し、溶媒存在下、−20〜+100℃で行うことがで
きる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類が挙げられる。反応時間は、通常30分
間〜1日間、好ましくは1時間〜12時間である。上記
A〜K法において、塩を形成する化合物は塩の形で用い
てもよく、この様な塩としてはたとえば化合物(I)の塩
で述べたものなどが用いられる。
【0020】A〜K法で用いられる原料において、化合
物(II)はたとえば以下に示す方法により得ることができ
る。
物(II)はたとえば以下に示す方法により得ることができ
る。
【化22】 化合物(XIII)と(XIV)の反応は化合物(XIII)に対して化
合物(XIV)を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もし
くは溶媒存在下、0〜+200℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、ある
いはメタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒
等が挙げられる。また、該反応に際しては脱酸剤として
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有
機塩基を加えてもよい。反応時間は、通常10分間〜7
日間、好ましくは1時間〜2日間である。化合物(IV)は
たとえば以下に示す方法により得ることができる。
合物(XIV)を1当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もし
くは溶媒存在下、0〜+200℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、ある
いはメタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒
等が挙げられる。また、該反応に際しては脱酸剤として
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有
機塩基を加えてもよい。反応時間は、通常10分間〜7
日間、好ましくは1時間〜2日間である。化合物(IV)は
たとえば以下に示す方法により得ることができる。
【化23】 [式中、Yはナトリウムまたはカリウムを示し、R1およ
びR2は前記と同意義]
びR2は前記と同意義]
【化24】 [式中、Tはp−メトキシベンジル、ベンジル等の保護基
を示し、R1およびR2は前記と同意義]
を示し、R1およびR2は前記と同意義]
【0021】化合物(II)とYSHとの反応は前記A法に
おける化合物(II)と(III)との反応と同様な条件下に行
われる。化合物(XV)と(XIV)との反応は前記の化合物(XI
II)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われる。化合物
(XVI)と(XIV)との反応は前記の化合物(XIII)と(XIV)と
の反応と同様な条件下で行われる。化合物(VI)はたとえ
ば以下に示す方法により得ることができる。
おける化合物(II)と(III)との反応と同様な条件下に行
われる。化合物(XV)と(XIV)との反応は前記の化合物(XI
II)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われる。化合物
(XVI)と(XIV)との反応は前記の化合物(XIII)と(XIV)と
の反応と同様な条件下で行われる。化合物(VI)はたとえ
ば以下に示す方法により得ることができる。
【化25】 [式中、A、R1、R2およびR3は前記と同意義]
【化26】 [式中、T1はベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、トリフルオロアセチル、トリチル、ベン
ジルなどのアミノ基の保護基を示し、A、R1、R2および
R3は前記と同意義]
シカルボニル、トリフルオロアセチル、トリチル、ベン
ジルなどのアミノ基の保護基を示し、A、R1、R2および
R3は前記と同意義]
【0022】
【化27】 [式中、A、T1およびR3は前記と同意義であるが、さ
らに−NT1R3がフタルイミドである場合を含む]
らに−NT1R3がフタルイミドである場合を含む]
【化28】 [式中、A、R1、R2、R3およびX1は前記と同意義]
【化29】 [式中、X1およびR3は前記と同意義]
【化30】 [式中、A、R3およびT1は前記と同意義であるが、さ
らに−NT1R3がフタルイミドである場合を含む]
らに−NT1R3がフタルイミドである場合を含む]
【0023】化合物(II)と(XVIII)との反応、化合物(I
I)と(XIX)との反応、化合物(IV)と(XXI)との反応、化合
物(II)と(XXII)との反応、および化合物(IV)と(XXV)と
の反応は、前記A法における化合物(II)と(III)との反
応と同様な条件下に行われる。化合物(XXIII)の水酸基
のX1への変換は、X1がハロゲンの場合は、化合物(XXI
II)に三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭
化リンなどのリンハロゲン化物、赤リンとハロゲンある
いは塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応させること
により行われる。X1がトルエンスルホニルオキシ基ま
たはメタンスルホニルオキシ基である場合は化合物(XXI
II)にトルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホ
ニルクロリドを反応させることにより得られる。これに
つづく化合物(XXIV)との反応は、無溶媒または適当な溶
媒中、0〜200℃で行われる。これらの反応は、自体
すべて公知の反応であり、公知の条件に準じて行うこと
ができる。
I)と(XIX)との反応、化合物(IV)と(XXI)との反応、化合
物(II)と(XXII)との反応、および化合物(IV)と(XXV)と
の反応は、前記A法における化合物(II)と(III)との反
応と同様な条件下に行われる。化合物(XXIII)の水酸基
のX1への変換は、X1がハロゲンの場合は、化合物(XXI
II)に三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭
化リンなどのリンハロゲン化物、赤リンとハロゲンある
いは塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応させること
により行われる。X1がトルエンスルホニルオキシ基ま
たはメタンスルホニルオキシ基である場合は化合物(XXI
II)にトルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホ
ニルクロリドを反応させることにより得られる。これに
つづく化合物(XXIV)との反応は、無溶媒または適当な溶
媒中、0〜200℃で行われる。これらの反応は、自体
すべて公知の反応であり、公知の条件に準じて行うこと
ができる。
【0024】化合物(XXVI)と(XIV)との反応は前記の化
合物(XIII)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われ
る。化合物(X)は、たとえば、以下に示す方法で得られ
る。 (i)化合物(XXVII)にホスゲンを反応させた後、加熱し脱
塩酸する。 (ii)化合物(XXVIII)にシアン酸銀を反応させる。 これらの反応も、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
合物(XIII)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われ
る。化合物(X)は、たとえば、以下に示す方法で得られ
る。 (i)化合物(XXVII)にホスゲンを反応させた後、加熱し脱
塩酸する。 (ii)化合物(XXVIII)にシアン酸銀を反応させる。 これらの反応も、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
【化31】 [式中、A、R1およびR2は前記と同意義]
【化32】 [式中、A、R1およびR2は前記と同意義] 化合物(XII)は、たとえば、以下に示す方法により得る
ことができる。 (i)X2がClの場合、(VI)にホスゲンを反応させる。 (ii)X2がフェノキシの場合、(VI)にクロル炭酸フェニ
ルを反応させる。 (iii)X2がイミダゾリルの場合、(VI)にカルボニルジイ
ミダゾールを反応させる。 これらの反応は、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
ことができる。 (i)X2がClの場合、(VI)にホスゲンを反応させる。 (ii)X2がフェノキシの場合、(VI)にクロル炭酸フェニ
ルを反応させる。 (iii)X2がイミダゾリルの場合、(VI)にカルボニルジイ
ミダゾールを反応させる。 これらの反応は、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
【0025】前記保護基の除去反応は、自体すべて公知
の反応であり、公知の条件に準じて行うことができる。
たとえば、メルカプト基の保護基としてのp−メトキシ
ベンジル基はトリフルオロ酢酸中、酢酸第二水銀で処理
し、ついで、硫化水素または2−メルカプトエタノール
で処理することにより除去できる。ベンジル基は、アン
モニア水、金属ナトリウムで除去できる。たとえば、ア
ミノ基の保護基としてのベンジルオキシカルボニル基、
ベンジル基は触媒(パラジウムカーボン、酸化白金など)
の存在下、溶媒中(例、アルコール、酢酸、水、テトラ
ヒドロフランおよびこれらの混合溶媒など)、接触還元
反応(反応温度、0〜100℃)で除去できる。トリチル
基、tert−ブトキシカルボニル基の場合、溶媒中(例、
水、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど)、酸(例、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸や、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)
の存在下、0〜150℃で除去できる。トリフルオロア
セチル基は、アルカリ(例、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム水溶液)で処理することにより、容易に除
去できる。フタルイミド基は溶媒(例、メタノール、エ
タノール)中、ヒドラジン水和物と反応させることによ
り除去できる。上記の方法で得られる化合物(II)、(I
V)、(VI)、(X)、(XII)は、自体公知の下記のごとき分離
精製手段により単離することもできるが、反応混合物の
まま目的物(I)またはその塩の製造において原料として
提供してもよい。尚、上記化合物中(III)、(V)、(VI
I)、(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)、(XXII)、
(XXIV)、(XXV)は、たとえば「新実験化学講座14巻、
有機化合物の合成と反応I〜V」(日本化学会編、丸
善、東京);「新実験化学講座15巻、酸化と還元I−
II」(日本化学会編、丸善、東京);「オーガニック・
シンセシス(OrganicSyntheses)」(ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ・インコーポレイティド( John Wiley
and Sons, Inc.)、ニューヨーク( New York));
「ザイルハイマーズ・シンセティック・メソッズ・オブ
・オーガニック・ケミストリー(Theilheimer's Synthe
tic Methods of Organic Chemistry)」(バーゼル(Bas
el)、ニューヨーク( New York)、カーガー(Karger))な
どに記載の方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。反応混合物からの化合物(I)またはその
塩の分離精製は通常の分離精製手段(例、抽出、濃縮、
ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー)に従い行われる。
の反応であり、公知の条件に準じて行うことができる。
たとえば、メルカプト基の保護基としてのp−メトキシ
ベンジル基はトリフルオロ酢酸中、酢酸第二水銀で処理
し、ついで、硫化水素または2−メルカプトエタノール
で処理することにより除去できる。ベンジル基は、アン
モニア水、金属ナトリウムで除去できる。たとえば、ア
ミノ基の保護基としてのベンジルオキシカルボニル基、
ベンジル基は触媒(パラジウムカーボン、酸化白金など)
の存在下、溶媒中(例、アルコール、酢酸、水、テトラ
ヒドロフランおよびこれらの混合溶媒など)、接触還元
反応(反応温度、0〜100℃)で除去できる。トリチル
基、tert−ブトキシカルボニル基の場合、溶媒中(例、
水、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど)、酸(例、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸や、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)
の存在下、0〜150℃で除去できる。トリフルオロア
セチル基は、アルカリ(例、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム水溶液)で処理することにより、容易に除
去できる。フタルイミド基は溶媒(例、メタノール、エ
タノール)中、ヒドラジン水和物と反応させることによ
り除去できる。上記の方法で得られる化合物(II)、(I
V)、(VI)、(X)、(XII)は、自体公知の下記のごとき分離
精製手段により単離することもできるが、反応混合物の
まま目的物(I)またはその塩の製造において原料として
提供してもよい。尚、上記化合物中(III)、(V)、(VI
I)、(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)、(XXII)、
(XXIV)、(XXV)は、たとえば「新実験化学講座14巻、
有機化合物の合成と反応I〜V」(日本化学会編、丸
善、東京);「新実験化学講座15巻、酸化と還元I−
II」(日本化学会編、丸善、東京);「オーガニック・
シンセシス(OrganicSyntheses)」(ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ・インコーポレイティド( John Wiley
and Sons, Inc.)、ニューヨーク( New York));
「ザイルハイマーズ・シンセティック・メソッズ・オブ
・オーガニック・ケミストリー(Theilheimer's Synthe
tic Methods of Organic Chemistry)」(バーゼル(Bas
el)、ニューヨーク( New York)、カーガー(Karger))な
どに記載の方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。反応混合物からの化合物(I)またはその
塩の分離精製は通常の分離精製手段(例、抽出、濃縮、
ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー)に従い行われる。
【0026】本発明の化合物(I)またはその塩は血管新
生阻害作用を有するので血管新生阻害剤、具体的に抗腫
瘍剤、抗炎症剤、抗慢性関節リウマチ剤、抗糖尿病性網
膜症剤などとして有用である。化合物(I)またはその塩
は毒性が低いので、そのまま粉末剤として、または適当
な剤形の医薬組成物として、哺乳動物(例、ヒト、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット)に対し
て経口的または非経口的に投与することができる。投与
量は投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっ
て異なるが、化合物(I)またはその塩を、たとえば、抗
腫瘍剤として用いる際、該血管新生阻害剤は化合物(I)
またはその塩を薬理学的に許容され得る担体と混合する
ことにより得てもよい。化合物(I)またはその塩は点滴
剤、注射剤、カプセル剤、錠剤、坐剤、液剤、エマルジ
ョン、懸濁液およびその他の医薬として適切な剤形で用
いることもできる。非経口治療剤、たとえば、注射剤を
製造する際には、等張化剤(例、グルコース、D−ソル
ビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウム等)、保
存剤(例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パ
ラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸
プロピル等)、抗凝固剤(例、デキストラン硫酸、ヘパリ
ン等)および緩衝剤(例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液等)等を用いてもよい。また、経口剤は、化合物
(I)またはその塩を乳糖等と混合してカプセル剤あるい
は公知の方法によって製造される糖衣錠等として用いら
れる。投与法は、たとえば、化合物(I)またはその塩を
注射剤として非経口的に前記哺乳動物の患部、皮下、静
脈内または筋肉内に約0.05〜50mg/kg/日、好ま
しくは約0.2〜20mg/kg/日、より好ましくは0.5
〜10mg/kg/日投与する。経口剤としては1日約0.
1〜500mg/kg/日、好ましくは、約1〜100mg/
kg/日、より好ましくは5〜50mg/kg/日投与され
る。また、化合物(I)またはその塩は、外用剤としても
用いることができる。たとえば、化合物(I)またはその
塩を約0.01〜2w/v%の濃度で等張液に溶解した液
剤、または、1gあたり約0.1〜50mg含有する軟膏剤
として、前記哺乳動物の頭部、胸部、腹部、四肢などの
患部を洗浄あるいは塗布することにより、これらの部位
の腫瘍の予防および治療に用いることができる。
生阻害作用を有するので血管新生阻害剤、具体的に抗腫
瘍剤、抗炎症剤、抗慢性関節リウマチ剤、抗糖尿病性網
膜症剤などとして有用である。化合物(I)またはその塩
は毒性が低いので、そのまま粉末剤として、または適当
な剤形の医薬組成物として、哺乳動物(例、ヒト、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット)に対し
て経口的または非経口的に投与することができる。投与
量は投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっ
て異なるが、化合物(I)またはその塩を、たとえば、抗
腫瘍剤として用いる際、該血管新生阻害剤は化合物(I)
またはその塩を薬理学的に許容され得る担体と混合する
ことにより得てもよい。化合物(I)またはその塩は点滴
剤、注射剤、カプセル剤、錠剤、坐剤、液剤、エマルジ
ョン、懸濁液およびその他の医薬として適切な剤形で用
いることもできる。非経口治療剤、たとえば、注射剤を
製造する際には、等張化剤(例、グルコース、D−ソル
ビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウム等)、保
存剤(例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パ
ラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸
プロピル等)、抗凝固剤(例、デキストラン硫酸、ヘパリ
ン等)および緩衝剤(例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液等)等を用いてもよい。また、経口剤は、化合物
(I)またはその塩を乳糖等と混合してカプセル剤あるい
は公知の方法によって製造される糖衣錠等として用いら
れる。投与法は、たとえば、化合物(I)またはその塩を
注射剤として非経口的に前記哺乳動物の患部、皮下、静
脈内または筋肉内に約0.05〜50mg/kg/日、好ま
しくは約0.2〜20mg/kg/日、より好ましくは0.5
〜10mg/kg/日投与する。経口剤としては1日約0.
1〜500mg/kg/日、好ましくは、約1〜100mg/
kg/日、より好ましくは5〜50mg/kg/日投与され
る。また、化合物(I)またはその塩は、外用剤としても
用いることができる。たとえば、化合物(I)またはその
塩を約0.01〜2w/v%の濃度で等張液に溶解した液
剤、または、1gあたり約0.1〜50mg含有する軟膏剤
として、前記哺乳動物の頭部、胸部、腹部、四肢などの
患部を洗浄あるいは塗布することにより、これらの部位
の腫瘍の予防および治療に用いることができる。
【0027】
【実施例】つぎに、参考例、製造例、実施例および試験
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。尚、例中の
室温は15〜250Cを示す。 参考例1 5−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジンの合成 5−[2−(ヒドロキシ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]
ピリジン9.71g(50ミリモル)とトリエチルアミン1
0.5ミリリットル(75.3ミリモル)の塩化メチレン3
00ミリリットル溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニ
ルクロリド4.26ミリリットル(55ミリモル)を加
え、氷冷下2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物13.6g(定量
的、褐色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 2.97(3H,s),
3.28(2H,t,J=6.4Hz), 4.35(2H,t,J=
6.4Hz), 7.08(1H,dd,J=7, 1.2Hz),7.1
8(1H,dd,J=8.8, 7Hz), 7.64(1H,m), 7.
73(1H,d,J=1.4Hz), 7.91(1H,m)
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。尚、例中の
室温は15〜250Cを示す。 参考例1 5−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジンの合成 5−[2−(ヒドロキシ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]
ピリジン9.71g(50ミリモル)とトリエチルアミン1
0.5ミリリットル(75.3ミリモル)の塩化メチレン3
00ミリリットル溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニ
ルクロリド4.26ミリリットル(55ミリモル)を加
え、氷冷下2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物13.6g(定量
的、褐色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 2.97(3H,s),
3.28(2H,t,J=6.4Hz), 4.35(2H,t,J=
6.4Hz), 7.08(1H,dd,J=7, 1.2Hz),7.1
8(1H,dd,J=8.8, 7Hz), 7.64(1H,m), 7.
73(1H,d,J=1.4Hz), 7.91(1H,m)
【0028】参考例2 (1)5−[2−(メチルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,
2−a]ピリジンの合成 5−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン2.18g(8ミリモル)、トリエチ
ルアミン2.24ミリリットル(16ミリモル)および4
0%メチルアミン−メタノール溶液20ミリリットルの
クロロホルム20ミリリットル溶液を、3時間加熱還流
した。反応液を3N−NaOHで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:メタノール/クロロホルム=
1:10)で精製し、目的物781mg(47.1%、 淡褐
色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 2.31(1H,br),
2.88(2H,t,J=6.4Hz), 3.16(2H,t,J=
6.4Hz),6.94(1H,dd,J=7, 1Hz), 7.15
(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.58(1H,dd,J=9,
1Hz), 7.69(1,d,J=1.2Hz), 7.86(1H,
s) IR(KBr)cm-1: 3290,3105,2930,285
0,2790,1655,1615,1530,1490 参考例2(1)と同様にして下記の化合物を得た。
2−a]ピリジンの合成 5−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン2.18g(8ミリモル)、トリエチ
ルアミン2.24ミリリットル(16ミリモル)および4
0%メチルアミン−メタノール溶液20ミリリットルの
クロロホルム20ミリリットル溶液を、3時間加熱還流
した。反応液を3N−NaOHで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:メタノール/クロロホルム=
1:10)で精製し、目的物781mg(47.1%、 淡褐
色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 2.31(1H,br),
2.88(2H,t,J=6.4Hz), 3.16(2H,t,J=
6.4Hz),6.94(1H,dd,J=7, 1Hz), 7.15
(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.58(1H,dd,J=9,
1Hz), 7.69(1,d,J=1.2Hz), 7.86(1H,
s) IR(KBr)cm-1: 3290,3105,2930,285
0,2790,1655,1615,1530,1490 参考例2(1)と同様にして下記の化合物を得た。
【0029】(2)5−[2−(エチルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.11(3H,t,J
=7Hz), 1.88(1H,br), 2.70(2H,m),2.9
0(2H,t,J=6.2Hz),3.15(2H,t,J=6.2H
z), 6.94(1H,dd,J=7,1Hz),7.16(1H,dd,
J=9, 7Hz),7.59(1H,dd,J=9, 1Hz), 7.
70(1H,d,J=1.2Hz), 7.87(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3280,3105,2965,293
0,2890,2820,1655,1620,1530,1
490
イミダゾ[1,2−a]ピリジン NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.11(3H,t,J
=7Hz), 1.88(1H,br), 2.70(2H,m),2.9
0(2H,t,J=6.2Hz),3.15(2H,t,J=6.2H
z), 6.94(1H,dd,J=7,1Hz),7.16(1H,dd,
J=9, 7Hz),7.59(1H,dd,J=9, 1Hz), 7.
70(1H,d,J=1.2Hz), 7.87(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3280,3105,2965,293
0,2890,2820,1655,1620,1530,1
490
【0030】参考例3 5−[2−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジンの合成 5−[2−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン・2塩酸塩13.31g(50ミリモル)のクロロホル
ム200ミリリットル懸濁液を、3N−水酸化ナトリウ
ム50ミリリットルで洗浄後、水層をクロロホルム抽出
し、クロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒留去後、目的物9.63g(99.7%、
淡黄色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.67(2H,br),
2.95(2H,m), 3.08(2H,m),6.95(1H,d,J
=7Hz), 7.15(1H,dd,J=9.2, 7Hz), 7.5
9(1H,d,J=9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.88
(1H,s)
ジンの合成 5−[2−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン・2塩酸塩13.31g(50ミリモル)のクロロホル
ム200ミリリットル懸濁液を、3N−水酸化ナトリウ
ム50ミリリットルで洗浄後、水層をクロロホルム抽出
し、クロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒留去後、目的物9.63g(99.7%、
淡黄色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.67(2H,br),
2.95(2H,m), 3.08(2H,m),6.95(1H,d,J
=7Hz), 7.15(1H,dd,J=9.2, 7Hz), 7.5
9(1H,d,J=9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.88
(1H,s)
【0031】参考例4 5−[3−(アミノ)プロピルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピ
リジンの合成 10%(w/w)水酸化カリウム69.3g(105ミリ
モル)とジメチルスルホキシド50ミリリットルの混合
溶液に、S−[3−(アミノ)プロピル]イソチオウレア・
2臭化水素酸塩8.85g(39ミリモル)を加え、室温で
1.5時間撹拌した。反応混合物に、5−クロロイミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン3.05g(20ミリモル)を加え、
室温で1.5時間撹拌後、65℃で20時間撹拌した。
反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、1N−水酸化
ナトリウムで数回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、目的物2.66g(64.3%、 淡黄
色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl)δ: 1.29(2H,br),
1.80(2H,m), 2.85(2H,t,J=6.8Hz), 3.
08(2H,t,J=7.2Hz), 6.91(1H,dd,J=7,
1Hz), 7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.58
(1H,d,J=9,1Hz), 7.71(1H,d,J=1.2H
z), 7.85(1H,d,J=1.2Hz)
リジンの合成 10%(w/w)水酸化カリウム69.3g(105ミリ
モル)とジメチルスルホキシド50ミリリットルの混合
溶液に、S−[3−(アミノ)プロピル]イソチオウレア・
2臭化水素酸塩8.85g(39ミリモル)を加え、室温で
1.5時間撹拌した。反応混合物に、5−クロロイミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン3.05g(20ミリモル)を加え、
室温で1.5時間撹拌後、65℃で20時間撹拌した。
反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、1N−水酸化
ナトリウムで数回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、目的物2.66g(64.3%、 淡黄
色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl)δ: 1.29(2H,br),
1.80(2H,m), 2.85(2H,t,J=6.8Hz), 3.
08(2H,t,J=7.2Hz), 6.91(1H,dd,J=7,
1Hz), 7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.58
(1H,d,J=9,1Hz), 7.71(1H,d,J=1.2H
z), 7.85(1H,d,J=1.2Hz)
【0032】製造例1 (1)5−[2−(メトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物1)の合成 5−[2−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン1.93g(10ミリモル)とトリエチルアミン1.5
3ミリリットル(11ミリモル)の塩化メチレン30ミリ
リットル溶液に、氷冷撹拌下、クロロぎ酸メチル0.7
7ミリリットル(10ミリモル)を加え、室温で20分間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:エタ
ノール/酢酸エチル=1:10)で精製し、目的物1.6
8g(66.9%, 無色結晶)を得た。 融点 198.0−200.0℃ 元素分析、C11H13N3O2Sとして、 計算値 C;52.57,H;5.21,N;16.72. 実測値 C;52.68,H;5.22,N;16.60 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.12(2H,m),
3.40(2H,m), 3.68(3H,s), 5.10(1H,b
r), 7.00(1H,d,J=7Hz),7.16(1H,dd,J=
9, 7Hz), 7.61(1H,d,J=9Hz), 7.72(1
H,s), 7.87(1H,s)
イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物1)の合成 5−[2−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン1.93g(10ミリモル)とトリエチルアミン1.5
3ミリリットル(11ミリモル)の塩化メチレン30ミリ
リットル溶液に、氷冷撹拌下、クロロぎ酸メチル0.7
7ミリリットル(10ミリモル)を加え、室温で20分間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:エタ
ノール/酢酸エチル=1:10)で精製し、目的物1.6
8g(66.9%, 無色結晶)を得た。 融点 198.0−200.0℃ 元素分析、C11H13N3O2Sとして、 計算値 C;52.57,H;5.21,N;16.72. 実測値 C;52.68,H;5.22,N;16.60 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.12(2H,m),
3.40(2H,m), 3.68(3H,s), 5.10(1H,b
r), 7.00(1H,d,J=7Hz),7.16(1H,dd,J=
9, 7Hz), 7.61(1H,d,J=9Hz), 7.72(1
H,s), 7.87(1H,s)
【0033】製造例1(1)と同様にして下記の化合物を
得た。 (2)5−[2−(エトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物2) 融点 68−70℃ 元素分析、C12H15N3O2Sとして、 計算値 C;54.32,H;5.70,N;15.84 実測値 C;54.43,H;5.75,N;15.83
得た。 (2)5−[2−(エトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物2) 融点 68−70℃ 元素分析、C12H15N3O2Sとして、 計算値 C;54.32,H;5.70,N;15.84 実測値 C;54.43,H;5.75,N;15.83
【0034】(3)5−[2−(プロピルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合
物3) 融点 62−64℃ 元素分析、C13H17N3O2Sとして、 計算値 C;55.89,H;6.13,N;15.04 実測値 C;55.87,H;6.09,N;14.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J
=7.4Hz), 1.62(2H,m), 3.14(2H,t,J=
6.6Hz),3.42(1H,m),4.01(1H,t,J=6.6
Hz), 5.07(1H,br), 7.02(1H,d,J=7Hz),
7.17(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.60(1H,d,J
=9Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.86(1
H,s) IR(KBr)cm-1: 3210,3025,2965,169
5,1620,1545,1490,1275
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合
物3) 融点 62−64℃ 元素分析、C13H17N3O2Sとして、 計算値 C;55.89,H;6.13,N;15.04 実測値 C;55.87,H;6.09,N;14.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J
=7.4Hz), 1.62(2H,m), 3.14(2H,t,J=
6.6Hz),3.42(1H,m),4.01(1H,t,J=6.6
Hz), 5.07(1H,br), 7.02(1H,d,J=7Hz),
7.17(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.60(1H,d,J
=9Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.86(1
H,s) IR(KBr)cm-1: 3210,3025,2965,169
5,1620,1545,1490,1275
【0035】(4)5−[2−(ブチルオキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
4) 融点 75−76℃ 元素分析、C14H19N3O2Sとして、 計算値 C;57.31,H;6.53,N;14.32 実測値 C;57.32,H;6.55,N;14.23 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.93(3H,t,J
=7Hz), 1.35(2H,m), 1.58(2H,m), 3.1
4(2H,t,J=6.4Hz), 3.41(2H,m),4.05
(2H,t,J=6.6Hz),5.04(1H,br), 7.16(1
H,dd,J=9, 7Hz), 7.60(1H,d,J=9Hz),
7.71(1H,d,J=1.2Hz), 7.85(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3490,3210,2970,169
5,1615,1500,1285
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
4) 融点 75−76℃ 元素分析、C14H19N3O2Sとして、 計算値 C;57.31,H;6.53,N;14.32 実測値 C;57.32,H;6.55,N;14.23 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.93(3H,t,J
=7Hz), 1.35(2H,m), 1.58(2H,m), 3.1
4(2H,t,J=6.4Hz), 3.41(2H,m),4.05
(2H,t,J=6.6Hz),5.04(1H,br), 7.16(1
H,dd,J=9, 7Hz), 7.60(1H,d,J=9Hz),
7.71(1H,d,J=1.2Hz), 7.85(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3490,3210,2970,169
5,1615,1500,1285
【0036】(5)5−[2−(イソプロピルオキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物5) 融点 80.0−81.0℃ 元素分析、C13H17N3O2Sとして、 計算値 C;55.89,H;6.13,N;15.04 実測値 C;55.85,H;6.14,N;14.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 3.14(2H,t,J=6.4Hz),3.41
(2H,m), 4.94(1H,br),7.02(1H,d,J=7H
z), 7.17(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.61(1H,
d,J=9, 7Hz),7.71(1H,d,J=1.4Hz), 7.
86(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545,1300,1240
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物5) 融点 80.0−81.0℃ 元素分析、C13H17N3O2Sとして、 計算値 C;55.89,H;6.13,N;15.04 実測値 C;55.85,H;6.14,N;14.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 3.14(2H,t,J=6.4Hz),3.41
(2H,m), 4.94(1H,br),7.02(1H,d,J=7H
z), 7.17(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.61(1H,
d,J=9, 7Hz),7.71(1H,d,J=1.4Hz), 7.
86(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545,1300,1240
【0037】(6)5−[2−(イソブチルオキシカルボニ
ルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化
合物6) 融点 75−76℃ 元素分析、C14H19N3O2Sとして、 計算値 C;57.31,H;6.53,N;14.32 実測値 C;57.29,H;6.53,N;14.41 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.91(6H,d,J
=6.8Hz), 1.89(1H,m), 3.14(2H,t,J=
6.4Hz),3.42(2H,m),3.84(2H,t,J=6.6
Hz), 5.15(1H,br), 7.01(1H,d,J=7Hz),
7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.59(1H,d,J
=9Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.85(1
H,s)
ルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化
合物6) 融点 75−76℃ 元素分析、C14H19N3O2Sとして、 計算値 C;57.31,H;6.53,N;14.32 実測値 C;57.29,H;6.53,N;14.41 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.91(6H,d,J
=6.8Hz), 1.89(1H,m), 3.14(2H,t,J=
6.4Hz),3.42(2H,m),3.84(2H,t,J=6.6
Hz), 5.15(1H,br), 7.01(1H,d,J=7Hz),
7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.59(1H,d,J
=9Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.85(1
H,s)
【0038】(7)5−[2−(アリルオキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
7) 融点 72.5−73.5℃ 元素分析、C13H15N3O2Sとして、 計算値 C;56.30,H;5.45,N;15.15 実測値 C;56.34,H;5.44,N;15.04 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.15(2H,t,J
=6.4Hz), 3.43(2H,m), 4.56(2H,m), 5.
07(1H,br), 5.18−5.36(2H,m), 5.90
(1H,m), 7.02(1H,d,J=7Hz), 7.17(1H,
dd,J=9, 7Hz),7.61(1H,d,J=9Hz), 7.7
2(1H,d,J=1.4Hz), 7.86(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3205,3020,1700,162
5,1570,1490,1270
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
7) 融点 72.5−73.5℃ 元素分析、C13H15N3O2Sとして、 計算値 C;56.30,H;5.45,N;15.15 実測値 C;56.34,H;5.44,N;15.04 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.15(2H,t,J
=6.4Hz), 3.43(2H,m), 4.56(2H,m), 5.
07(1H,br), 5.18−5.36(2H,m), 5.90
(1H,m), 7.02(1H,d,J=7Hz), 7.17(1H,
dd,J=9, 7Hz),7.61(1H,d,J=9Hz), 7.7
2(1H,d,J=1.4Hz), 7.86(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3205,3020,1700,162
5,1570,1490,1270
【0039】(8)5−[2−[2,2,2−(トリクロロ)エ
トキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[1,2−
a]ピリジン(化合物8) 融点 113.0−114.0℃ 元素分析、C12H12N3O2SCl3として、 計算値 C;39.10,H;3.28,N;11.4 実測値 C;39.23,H;3.27,N;11.25 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.17(2H,t,J
=6.4Hz), 3.48(2H,m), 4.73(2H,s), 5.
52(1H,br), 7.03(1H,d,J=7Hz), 7.17
(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.62(1H,d,J=9H
z), 7.71(1H,d,J=1.2Hz), 7.87(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3195,2975,1725,161
5,1545,1485,1260,1210
トキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[1,2−
a]ピリジン(化合物8) 融点 113.0−114.0℃ 元素分析、C12H12N3O2SCl3として、 計算値 C;39.10,H;3.28,N;11.4 実測値 C;39.23,H;3.27,N;11.25 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.17(2H,t,J
=6.4Hz), 3.48(2H,m), 4.73(2H,s), 5.
52(1H,br), 7.03(1H,d,J=7Hz), 7.17
(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.62(1H,d,J=9H
z), 7.71(1H,d,J=1.2Hz), 7.87(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3195,2975,1725,161
5,1545,1485,1260,1210
【0040】(9)5−[2−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合
物9) 融点 52.0−53.0℃ 元素分析、C17H17N3O2Sとして、 計算値 C;62.36,H;5.23,N;12.83 実測値 C;62.34,H;5.22,N;12.75 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.14(2H,t,J
=6.4Hz), 3.43(2H,m), 5.09(2H,s), 5.
17(1H,br), 6.99(1H,d,J=6.8Hz),7.1
3(1H,dd,J=9.2, 6.8Hz), 7.35(5H,s),
7.59(1H,d,J=9.2Hz), 7.69(1H,s), 7.
84(1H,s)
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合
物9) 融点 52.0−53.0℃ 元素分析、C17H17N3O2Sとして、 計算値 C;62.36,H;5.23,N;12.83 実測値 C;62.34,H;5.22,N;12.75 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.14(2H,t,J
=6.4Hz), 3.43(2H,m), 5.09(2H,s), 5.
17(1H,br), 6.99(1H,d,J=6.8Hz),7.1
3(1H,dd,J=9.2, 6.8Hz), 7.35(5H,s),
7.59(1H,d,J=9.2Hz), 7.69(1H,s), 7.
84(1H,s)
【0041】(10)5−[2−[(9−フルオレニル)メ
チルオキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[1,
2−a]ピリジン(化合物10) 融点 105.0−108.0℃ 元素分析、C24H21N3O2S・0.4H2Oとして、 計算値 C;69.07,H;5.05,N;9.67 実測値 C;69.14,H;5.23,N;9.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.13(2H,t,J
=6Hz), 3.42(2H,m), 4.21(1H,t,J=6.
6Hz), 4.43(2H,d,J=6.6Hz),5.17(1H,
br), 7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.15(1H,dd,
J=8.6, 7.4Hz), 7.29−7.46(4H,m),
7.53−7.65(3H,m), 7.60−7.87(4H,m) IR(KBr)cm-1: 3205,3020,1710,162
5,1550,1485,1450,1270
チルオキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[1,
2−a]ピリジン(化合物10) 融点 105.0−108.0℃ 元素分析、C24H21N3O2S・0.4H2Oとして、 計算値 C;69.07,H;5.05,N;9.67 実測値 C;69.14,H;5.23,N;9.96 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 3.13(2H,t,J
=6Hz), 3.42(2H,m), 4.21(1H,t,J=6.
6Hz), 4.43(2H,d,J=6.6Hz),5.17(1H,
br), 7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.15(1H,dd,
J=8.6, 7.4Hz), 7.29−7.46(4H,m),
7.53−7.65(3H,m), 7.60−7.87(4H,m) IR(KBr)cm-1: 3205,3020,1710,162
5,1550,1485,1450,1270
【0042】(11)5−[2−(フェノキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
11) 融点 96.0−97.0℃ 元素分析、C16H15N3O2Sとして、 計算値 C;61.32,H;4.82,N;13.41 実測値 C;61.35,H;4.86,N;13.30 IR(KBr)cm-1: 3200,3005,1725,161
5,1555,1485,1270,1210
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
11) 融点 96.0−97.0℃ 元素分析、C16H15N3O2Sとして、 計算値 C;61.32,H;4.82,N;13.41 実測値 C;61.35,H;4.86,N;13.30 IR(KBr)cm-1: 3200,3005,1725,161
5,1555,1485,1270,1210
【0043】(12)5−[2−(N−メチル−N−イソプ
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[1,2−a]ピリジン(化合物12) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.02−1.35
(6H,m), 2.91(3H,s), 3.05−3.26(2H,
m), 3.38−3.60(2H,m), 4.89(1H,m), 7.
01(1H,br), 7.18(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.
60(1H,d,J=9Hz), 7.71(1H,s), 7.84
(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[1,2−a]ピリジン(化合物12) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.02−1.35
(6H,m), 2.91(3H,s), 3.05−3.26(2H,
m), 3.38−3.60(2H,m), 4.89(1H,m), 7.
01(1H,br), 7.18(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.
60(1H,d,J=9Hz), 7.71(1H,s), 7.84
(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545
【0044】(13)5−[2−(N−エチル−N−イソプ
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[1,2−a]ピリジン(化合物13) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.95−1.35
(9H,m), 3.02−3.68(6H,m),4.90(1H,
m), 7.04(1H,m), 7.19(1H,dd,J=9, 7H
z), 7.60(1H,d,J=9Hz), 7.72(1H,s),
7.83(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[1,2−a]ピリジン(化合物13) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.95−1.35
(9H,m), 3.02−3.68(6H,m),4.90(1H,
m), 7.04(1H,m), 7.19(1H,dd,J=9, 7H
z), 7.60(1H,d,J=9Hz), 7.72(1H,s),
7.83(1H,s) IR(KBr)cm-1: 3220,3025,2970,170
5,1630,1545
【0045】(14)5−[3−(メトキシカルボニルアミ
ノ)プロピルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
14) 融点 69.0−70.0℃ 元素分析、C12H15N3O2Sとして、 計算値 C;54.32,H;5.70,N;15.84 実測値 C;54.48,H;5.74,N;15.72 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.85(2H,m),
3.02(2H,t,J=7Hz), 3.32(2H,m), 3.6
7(3H,s), 4.85(1H,br),6.91(1H,dd,J=
7, 1.2Hz), 7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.
58(1H,d,J=9Hz), 7.70(1H,d,J=1.2H
z),7.84(1H,s)
ノ)プロピルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物
14) 融点 69.0−70.0℃ 元素分析、C12H15N3O2Sとして、 計算値 C;54.32,H;5.70,N;15.84 実測値 C;54.48,H;5.74,N;15.72 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.85(2H,m),
3.02(2H,t,J=7Hz), 3.32(2H,m), 3.6
7(3H,s), 4.85(1H,br),6.91(1H,dd,J=
7, 1.2Hz), 7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.
58(1H,d,J=9Hz), 7.70(1H,d,J=1.2H
z),7.84(1H,s)
【0046】(15)5−[3−(イソプロピルオキシカル
ボニルアミノ)プロピルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン(化合物15) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 1.85(2H,m), 3.03(2H,m), 3.
31(2H,m), 4.82(1H,br), 4.90(1H,hepte
t,J=6.2Hz),6.90(1H,dd,J=7, 1Hz),
7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.57(1H,m),
7.69(1H,d,J=1.4Hz), 7.84(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3210,3025,2965,169
5,1620,1545,1490,1275
ボニルアミノ)プロピルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン(化合物15) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 1.85(2H,m), 3.03(2H,m), 3.
31(2H,m), 4.82(1H,br), 4.90(1H,hepte
t,J=6.2Hz),6.90(1H,dd,J=7, 1Hz),
7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.57(1H,m),
7.69(1H,d,J=1.4Hz), 7.84(1H,m) IR(KBr)cm-1: 3210,3025,2965,169
5,1620,1545,1490,1275
【0047】(16)5−[1−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−4−ピペリジルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物16) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.45(9H,s),
1.50−1.98(4H,m), 2.90(2H,m), 3.36
(1H,m), 3.98(2H,m), 7.03(1H,dd,J=7,
1.2Hz), 7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.6
4(1H,m),7.70(1H,d,J=1.2Hz), 7.96
(1H,m)
ル)−4−ピペリジルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物16) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.45(9H,s),
1.50−1.98(4H,m), 2.90(2H,m), 3.36
(1H,m), 3.98(2H,m), 7.03(1H,dd,J=7,
1.2Hz), 7.15(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.6
4(1H,m),7.70(1H,d,J=1.2Hz), 7.96
(1H,m)
【0048】(17)5−[1−(イソプロピルオキシカル
ボニル)−4−ピペリジルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン(化合物17) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J
=6.2Hz), 1.50−1.98(4H,m), 2.94(2
H,m), 3.37(1H,m),4.03(2H,m), 4.91(1
H,heptet,J=6.2Hz), 7.03(1H,dd,J=7,
1.2Hz),7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.65
(1H,d,J=9Hz), 7.71(1H,d,J=1.2Hz),
7.97(1H,s)
ボニル)−4−ピペリジルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジン(化合物17) NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.23(6H,d,J
=6.2Hz), 1.50−1.98(4H,m), 2.94(2
H,m), 3.37(1H,m),4.03(2H,m), 4.91(1
H,heptet,J=6.2Hz), 7.03(1H,dd,J=7,
1.2Hz),7.16(1H,dd,J=9, 7Hz), 7.65
(1H,d,J=9Hz), 7.71(1H,d,J=1.2Hz),
7.97(1H,s)
【0049】製造例2 (1)3−ブロモ−5−[2−(イソプロピルオキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物18)の合成 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン 279mg(1ミリ
モル)のクロロホルム5ミリリットル溶液に、N−ブロ
モスクシンイミド187mg(1.05ミリモル)を加え、
室温で1時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、
目的物296mg(82.7%, 無色結晶)を得た。 融点 103.0−104.0℃ 元素分析、C13H16N3O2SBrとして、 計算値 C;43.58,H;4.50,N;11.73 実測値 C;43.60,H;4.53,N;11.74 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 3.11(2H,t,J=6.6Hz), 3.42
(2H,m), 4.90(1H,heptet,J=6.2Hz),4.9
6(1H,br), 7.00(1H,dd,J=7, 1.2Hz),
7.14(1H,dd,J=8.8,7Hz), 7.57(1H,dd,
J=8.8, 1.2Hz),7.59(1H,s) 製造例2(1)と同様にして下記の化合物を得た。
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(化合物18)の合成 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン 279mg(1ミリ
モル)のクロロホルム5ミリリットル溶液に、N−ブロ
モスクシンイミド187mg(1.05ミリモル)を加え、
室温で1時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、
目的物296mg(82.7%, 無色結晶)を得た。 融点 103.0−104.0℃ 元素分析、C13H16N3O2SBrとして、 計算値 C;43.58,H;4.50,N;11.73 実測値 C;43.60,H;4.53,N;11.74 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.2Hz), 3.11(2H,t,J=6.6Hz), 3.42
(2H,m), 4.90(1H,heptet,J=6.2Hz),4.9
6(1H,br), 7.00(1H,dd,J=7, 1.2Hz),
7.14(1H,dd,J=8.8,7Hz), 7.57(1H,dd,
J=8.8, 1.2Hz),7.59(1H,s) 製造例2(1)と同様にして下記の化合物を得た。
【0050】(2)3−クロロ−5−[2−(イソプロピル
オキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−
a]ピリジン(化合物19) 融点 113.0−114.0℃ 元素分析、C13H16N3O2SCl・0.2H2Oとして、 計算値 C;49.19,H;5.21,N;13.24 実測値 C;49.38,H;5.26,N;13.22 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.4Hz), 3.12(2H,t,J=6.4Hz), 3.43
(2H,m), 4.90(1H,heptet,J=6.4Hz),4.9
6(1H,br), 6.99(1H,dd,J=7.2, 1.2Hz),
7.10(1H,dd,J=8.8, 7.2Hz), 7.53(1
H,dd,J=8.8,1.2Hz), 7.54(1H,s)
オキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−
a]ピリジン(化合物19) 融点 113.0−114.0℃ 元素分析、C13H16N3O2SCl・0.2H2Oとして、 計算値 C;49.19,H;5.21,N;13.24 実測値 C;49.38,H;5.26,N;13.22 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J
=6.4Hz), 3.12(2H,t,J=6.4Hz), 3.43
(2H,m), 4.90(1H,heptet,J=6.4Hz),4.9
6(1H,br), 6.99(1H,dd,J=7.2, 1.2Hz),
7.10(1H,dd,J=8.8, 7.2Hz), 7.53(1
H,dd,J=8.8,1.2Hz), 7.54(1H,s)
【0051】製造例3 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]−3−モルホリノメチルイミダゾ[1,2−a]ピ
リジン(化合物20)の合成 37%ホルマリン水溶液210mg(2.59ミリモル)の
酢酸2ミリリットル溶液に氷冷下モルホリン226マイ
クロリットル(2.59ミリモル)を加え、室温で45分
間撹拌した。5−[2−(イソプロピルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン651
mg(2.33ミリモル)を加え、60℃で2時間撹拌し
た。溶媒を留去後、残留物をクロロホルムで希釈し、1
N−NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出液:エタノール/酢酸エチル=
1:10)で精製し、目的物442mg(50.1%, 淡褐色固
体)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.96(6H,d,J
=6.2Hz), 2.56(4H,m), 3.26(2H,m), 3.
36(2H,m), 3.69(4H,m), 4.10(2H,s),
4.59(1H,heptet,J=6.2Hz), 6.85(1H,b
r), 7.01(1H,d,J=5Hz), 7.13(1H,dd,J
=8.6, 6.6Hz), 7.51(1H,s),7.53(1H,
d,J=8.6Hz)
ルチオ]−3−モルホリノメチルイミダゾ[1,2−a]ピ
リジン(化合物20)の合成 37%ホルマリン水溶液210mg(2.59ミリモル)の
酢酸2ミリリットル溶液に氷冷下モルホリン226マイ
クロリットル(2.59ミリモル)を加え、室温で45分
間撹拌した。5−[2−(イソプロピルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン651
mg(2.33ミリモル)を加え、60℃で2時間撹拌し
た。溶媒を留去後、残留物をクロロホルムで希釈し、1
N−NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出液:エタノール/酢酸エチル=
1:10)で精製し、目的物442mg(50.1%, 淡褐色固
体)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ: 0.96(6H,d,J
=6.2Hz), 2.56(4H,m), 3.26(2H,m), 3.
36(2H,m), 3.69(4H,m), 4.10(2H,s),
4.59(1H,heptet,J=6.2Hz), 6.85(1H,b
r), 7.01(1H,d,J=5Hz), 7.13(1H,dd,J
=8.6, 6.6Hz), 7.51(1H,s),7.53(1H,
d,J=8.6Hz)
【0052】製造例4 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン・塩酸塩(化合物2
1)の合成 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン279mg(1ミリモ
ル)のメタノール(10ミリリットル)溶液を塩化水素−
メタノールで処理した。溶媒留去後、残留物をイソプロ
パノール−酢酸エチル−エーテルで結晶化した。エーテ
ル洗浄、乾燥後、目的物290mg(92.1%, 無色結
晶)を得た。 融点 145−150℃ 元素分析、C13H17N3O2S・HClとして、 計算値 C;49.44,H;5.74,N;13.30 実測値 C;49.51,H;5.64,N;13.14
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン・塩酸塩(化合物2
1)の合成 5−[2−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン279mg(1ミリモ
ル)のメタノール(10ミリリットル)溶液を塩化水素−
メタノールで処理した。溶媒留去後、残留物をイソプロ
パノール−酢酸エチル−エーテルで結晶化した。エーテ
ル洗浄、乾燥後、目的物290mg(92.1%, 無色結
晶)を得た。 融点 145−150℃ 元素分析、C13H17N3O2S・HClとして、 計算値 C;49.44,H;5.74,N;13.30 実測値 C;49.51,H;5.64,N;13.14
【0053】製造例5 5−[4−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)ブチ
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物22)の
合成 5−[4−(アミノ)ブチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピ
リジン370mg(1.67ミリモル)とトリエチルア
ミン0.35ミリリットル(2.51ミリモル)の塩化メ
チレン20ミリリットルに、氷冷撹拌下、クロロぎ酸イ
ソプロピル0.25g(2.04ミリモル)を加え、氷冷
下で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、目的物2
15mg(41.8%、淡黄褐色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.22(6H,
d,J=6.2Hz),1.54−1.72(4H,m),
3.02(2H,m),3.18(2H,m),4.66
(1H,br),4.90(1H,hept,J=6.2H
z),6.90(1H,dd,J=7, 1Hz),7.15
(1H,dd,J=9, 7Hz),7.58(1H,d,J
=9Hz),7.70(1H,m),7.84(1H,m)
ルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(化合物22)の
合成 5−[4−(アミノ)ブチルチオ]イミダゾ[1,2−a]ピ
リジン370mg(1.67ミリモル)とトリエチルア
ミン0.35ミリリットル(2.51ミリモル)の塩化メ
チレン20ミリリットルに、氷冷撹拌下、クロロぎ酸イ
ソプロピル0.25g(2.04ミリモル)を加え、氷冷
下で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、目的物2
15mg(41.8%、淡黄褐色油状物)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.22(6H,
d,J=6.2Hz),1.54−1.72(4H,m),
3.02(2H,m),3.18(2H,m),4.66
(1H,br),4.90(1H,hept,J=6.2H
z),6.90(1H,dd,J=7, 1Hz),7.15
(1H,dd,J=9, 7Hz),7.58(1H,d,J
=9Hz),7.70(1H,m),7.84(1H,m)
【0054】実施例1 (1)化合物5 50g (2)乳糖 100g (3)トウモロコシでん粉 15g (4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 210g (1)、(2)、(3)の全量および30gの(4)を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に1
4gの(4)および(5)1gを混合し、打錠機で錠剤
とすることにより、1錠当たり(1)50mgを含有す
る錠剤1000個を製造した。
で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に1
4gの(4)および(5)1gを混合し、打錠機で錠剤
とすることにより、1錠当たり(1)50mgを含有す
る錠剤1000個を製造した。
【0055】実施例2 つぎの成分を均一に練り合わせて軟膏を調整した。 化合物5 0.5g 流動パラフィン 1g 白色ワセリン 適量 全量 100g
【0056】実施例3 (1)化合物5 1g (2)カカオ脂 19g (1)と(2)の全量を約60℃の水浴上で練合し、坐
剤型の中へ入れ、冷却し、1個2gの坐剤10個を製造
した。
剤型の中へ入れ、冷却し、1個2gの坐剤10個を製造
した。
【0057】実施例4 (1)化合物5 10g (2)乳糖 4.5g (3)トウモロコシでん粉 4.5g (4)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000カプセル 20g 全ての成分をよく混合し、適当なゼラチンカプセルに充
填することにより、1カプセル当たり(1)100mg
を含有するカプセル100個を製造した。
填することにより、1カプセル当たり(1)100mg
を含有するカプセル100個を製造した。
【0058】実施例5 つぎの成分を混合溶解してアンプル注射剤を調整した。
【0059】試験例1 内皮細胞の増殖に及ぼす目的化合物の作用 この実験はヒト臍帯静脈由来の内皮細胞(HUVE細胞)
を用いて行った。2×103個のHUVE細胞をGIT
培地(日本製薬)に2.5%FBS(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、96孔マイクロタイタープレート
に分注し、5%炭酸ガス−7%酸素−88%窒素混合雰
囲気中、37℃の温度で培養した。24時間後、終濃度
2ng/ミリリットルのヒト組み換え型basicFGF(内皮
細胞増殖因子)を加え、さらに試験化合物を加えて、3
日間培養した。培養後、HUVE細胞の増殖率をMTT
法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(Cancer
Treatment Reports)、71巻、1141−114
9、1987年]で測定した。試験化合物はヒト臍帯内
皮細胞の増殖を抑制した。試験化合物のIC50値(内皮
細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度)をHUV
E細胞の増殖曲線から求め、下表に示した(試験化合物
の番号は製造例における化合物番号を示す)。 この表に示すごとく、本発明の化合物はすぐれた内皮
細胞増殖抑制作用を有する。
を用いて行った。2×103個のHUVE細胞をGIT
培地(日本製薬)に2.5%FBS(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、96孔マイクロタイタープレート
に分注し、5%炭酸ガス−7%酸素−88%窒素混合雰
囲気中、37℃の温度で培養した。24時間後、終濃度
2ng/ミリリットルのヒト組み換え型basicFGF(内皮
細胞増殖因子)を加え、さらに試験化合物を加えて、3
日間培養した。培養後、HUVE細胞の増殖率をMTT
法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(Cancer
Treatment Reports)、71巻、1141−114
9、1987年]で測定した。試験化合物はヒト臍帯内
皮細胞の増殖を抑制した。試験化合物のIC50値(内皮
細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度)をHUV
E細胞の増殖曲線から求め、下表に示した(試験化合物
の番号は製造例における化合物番号を示す)。 この表に示すごとく、本発明の化合物はすぐれた内皮
細胞増殖抑制作用を有する。
【0060】試験例2 ウシ動脈血管内皮細胞の増殖に及ぼす目的化合物の作用 この実験はウシ大動脈由来の内皮細胞(BAE細胞)を
用いて行った。5×103個のBAE細胞を、ダルベッ
コ変法イーグル最小必要培地(D−MEM培地)に5%
FBS(ウシ胎仔血清)を加えた完全培地に懸濁し、9
6孔マイクロタイタープレートに分注し、5%炭酸ガス
−95%空気混合雰囲気中37℃の温度で培養した。2
4時間後、終濃度2ng/ミリリットルのヒト組換え型
ベイシック(basic)FGF(内皮細胞増殖因子)
を加え、さらに試験化合物を加えて、3日間培養した。
培養後、BAE細胞の増殖率をMTT法[キャンサー・
トリートメント・レポーツ(Cancer Treatment Rep
orts)、71巻、1141−1149、1987年]で測
定した。試験化合物はウシ動脈血管内皮細胞の増殖を抑
制した。化合物1のIC50値(内皮細胞増殖を50%阻
害する試験化合物の濃度)は48μMであった。
用いて行った。5×103個のBAE細胞を、ダルベッ
コ変法イーグル最小必要培地(D−MEM培地)に5%
FBS(ウシ胎仔血清)を加えた完全培地に懸濁し、9
6孔マイクロタイタープレートに分注し、5%炭酸ガス
−95%空気混合雰囲気中37℃の温度で培養した。2
4時間後、終濃度2ng/ミリリットルのヒト組換え型
ベイシック(basic)FGF(内皮細胞増殖因子)
を加え、さらに試験化合物を加えて、3日間培養した。
培養後、BAE細胞の増殖率をMTT法[キャンサー・
トリートメント・レポーツ(Cancer Treatment Rep
orts)、71巻、1141−1149、1987年]で測
定した。試験化合物はウシ動脈血管内皮細胞の増殖を抑
制した。化合物1のIC50値(内皮細胞増殖を50%阻
害する試験化合物の濃度)は48μMであった。
【0061】試験例3 ヒト臍帯静脈内皮細胞のホルボールエステルによる増殖
に及ぼす目的化合物の作用 この実験はヒト臍帯静脈由来の内皮細胞(HUVE細胞)
を用いて行った。2×103個のHUVE細胞をGIT
培地(日本製薬)に2.5%FBS(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、96孔マイクロタイタープレート
に分注し、5%炭酸ガス−7%酸素−88%窒素混合雰
囲気中、37℃の温度で培養した。24時間後、終濃度
1nMの12−O−テトラデカノイルホルボール 13
−アセテート(TPA)を加え、さらに試験化合物を加
えて、3日間培養した。培養後、HUVE細胞の増殖率
をMTT法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(C
ancer Treatment Reports)、71巻、1141−1
149、1987年]で測定した。試験化合物はヒト臍
帯内皮細胞のホルボールエステル(TPA)による増殖
を抑制した。化合物1のIC50値(内皮細胞増殖を50
%阻害する試験化合物の濃度)は15μMであった。
に及ぼす目的化合物の作用 この実験はヒト臍帯静脈由来の内皮細胞(HUVE細胞)
を用いて行った。2×103個のHUVE細胞をGIT
培地(日本製薬)に2.5%FBS(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、96孔マイクロタイタープレート
に分注し、5%炭酸ガス−7%酸素−88%窒素混合雰
囲気中、37℃の温度で培養した。24時間後、終濃度
1nMの12−O−テトラデカノイルホルボール 13
−アセテート(TPA)を加え、さらに試験化合物を加
えて、3日間培養した。培養後、HUVE細胞の増殖率
をMTT法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(C
ancer Treatment Reports)、71巻、1141−1
149、1987年]で測定した。試験化合物はヒト臍
帯内皮細胞のホルボールエステル(TPA)による増殖
を抑制した。化合物1のIC50値(内皮細胞増殖を50
%阻害する試験化合物の濃度)は15μMであった。
【0062】試験例4 ホルボールエステルによる細胞内カルシウム濃度上昇に
対する目的化合物の阻害作用 4μMフラー2(同仁化学研究所)を負荷させカバーグ
ラス上に培養したウシ大動脈内皮細胞(BAE細胞)
を、2.5ミリリットルのヘペス緩衝液(pH7.5)を
入れた石英キュベット内に挿入した。この際、励起光の
入射方向と45°の対角面にカバーグラスがくるように
固定した。蛍光測定は、日立製作所製分光蛍光光度計
F−4000 にて測定し、340nmおよび380n
mで励起し、505nmの蛍光を記録した。Fmaxは
カルシウム・イオノフォアであるイオノマイシン2uM
(カルバイロチェン社)にて、Fminはカルシウム・
イオンのキレート剤であるEGTA8mMにて求めた。
細胞内カルシウムイオン濃度[Ca++]iは、Kd=2
24nMとしてツエンらの式、 [Ca++]i=Kd×(F−Fmin)/(Fmax−
F)を補正した式である以下の式により算出した。 [Ca++]i=Kd×(R−Rmin)×Sf2/(Rm
ax−R)×Sb2、 R={D(W1)−AutoF1}/{D(W2)−Au
toF2}、ここで、D(W1):励起波長W1の測定
値、D(W2):励起波長W2の測定値、AutoF2:
W1における自家蛍光、AutoF2:W2における自家
蛍光、Rmin:ゼロCa++におけるR=Fmin(W
1)/Fmin(W2)、Rmax:飽和Ca++濃度にお
けるR=Fmax(W1)/Fmax(W2)、Sf2:
W2におけるCa++フリー状態の蛍光強度、Sb2:W2
におけるCa++結合状態の蛍光強度である。実験は種々
の濃度の試験化合物をキュベット内の溶液に添加し、5
分間のインキュベートを行った後、終濃度2nMの12
−O−テトラデカノイルホルボール13−アセテート
(TPA)を加え、蛍光強度の変化を観察した。試験化
合物は、このホルボールエステル(TPA)による細胞
内カルシウム濃度の上昇を阻害することがわかった。化
合物1の濃度の変化に対する阻害活性の変化を下表に示
す。 ホルボールエステルによる細胞内カルシウム濃度の上昇
に対する化合物1の阻害活性
対する目的化合物の阻害作用 4μMフラー2(同仁化学研究所)を負荷させカバーグ
ラス上に培養したウシ大動脈内皮細胞(BAE細胞)
を、2.5ミリリットルのヘペス緩衝液(pH7.5)を
入れた石英キュベット内に挿入した。この際、励起光の
入射方向と45°の対角面にカバーグラスがくるように
固定した。蛍光測定は、日立製作所製分光蛍光光度計
F−4000 にて測定し、340nmおよび380n
mで励起し、505nmの蛍光を記録した。Fmaxは
カルシウム・イオノフォアであるイオノマイシン2uM
(カルバイロチェン社)にて、Fminはカルシウム・
イオンのキレート剤であるEGTA8mMにて求めた。
細胞内カルシウムイオン濃度[Ca++]iは、Kd=2
24nMとしてツエンらの式、 [Ca++]i=Kd×(F−Fmin)/(Fmax−
F)を補正した式である以下の式により算出した。 [Ca++]i=Kd×(R−Rmin)×Sf2/(Rm
ax−R)×Sb2、 R={D(W1)−AutoF1}/{D(W2)−Au
toF2}、ここで、D(W1):励起波長W1の測定
値、D(W2):励起波長W2の測定値、AutoF2:
W1における自家蛍光、AutoF2:W2における自家
蛍光、Rmin:ゼロCa++におけるR=Fmin(W
1)/Fmin(W2)、Rmax:飽和Ca++濃度にお
けるR=Fmax(W1)/Fmax(W2)、Sf2:
W2におけるCa++フリー状態の蛍光強度、Sb2:W2
におけるCa++結合状態の蛍光強度である。実験は種々
の濃度の試験化合物をキュベット内の溶液に添加し、5
分間のインキュベートを行った後、終濃度2nMの12
−O−テトラデカノイルホルボール13−アセテート
(TPA)を加え、蛍光強度の変化を観察した。試験化
合物は、このホルボールエステル(TPA)による細胞
内カルシウム濃度の上昇を阻害することがわかった。化
合物1の濃度の変化に対する阻害活性の変化を下表に示
す。 ホルボールエステルによる細胞内カルシウム濃度の上昇
に対する化合物1の阻害活性
【0063】
【発明の効果】本発明化合物(I)およびその塩を含有す
る血管新生阻害剤は優れた作用を有し、この作用に基づ
きヒトおよび哺乳動物における腫瘍、慢性関節リウマチ
などに対する治療、予防剤などの医薬として有用であ
る。
る血管新生阻害剤は優れた作用を有し、この作用に基づ
きヒトおよび哺乳動物における腫瘍、慢性関節リウマチ
などに対する治療、予防剤などの医薬として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/435 ADU 7252−4C // C07D 471/04 108 E 8415−4C
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、Aは任意の可能な位置にエーテル状酸素を含ん
でいてもよい二価の直鎖または分枝鎖状のC1-15炭化水
素基であって、該炭化水素基の分枝部分に置換基を有し
ていてもよく、R1およびR2は同一または相異なり、水
素、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン、
ニトロ基、ニトロソ基、保護されていてもよいアミノ
基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルカ
ルバモイル基を、R3は水素または置換基を有していて
もよい炭化水素基を、あるいはAの炭素原子と環を形成
していてもよく、R4は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す。]で表わされる化合物またはその医薬上許
容される塩を含有する血管新生阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03187305A JP3135616B2 (ja) | 1990-07-30 | 1991-07-26 | 血管新生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20296390 | 1990-07-30 | ||
JP3-121277 | 1991-05-27 | ||
JP12127791 | 1991-05-27 | ||
JP2-202963 | 1991-05-27 | ||
JP03187305A JP3135616B2 (ja) | 1990-07-30 | 1991-07-26 | 血管新生阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0539221A true JPH0539221A (ja) | 1993-02-19 |
JP3135616B2 JP3135616B2 (ja) | 2001-02-19 |
Family
ID=27314218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03187305A Expired - Fee Related JP3135616B2 (ja) | 1990-07-30 | 1991-07-26 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3135616B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009256359A (ja) * | 1998-03-24 | 2009-11-05 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 血管形成抑制剤 |
-
1991
- 1991-07-26 JP JP03187305A patent/JP3135616B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009256359A (ja) * | 1998-03-24 | 2009-11-05 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 血管形成抑制剤 |
US8119126B2 (en) | 1998-03-24 | 2012-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kasha | Inhibiting vascularization using antibodies to CXCR4 and SDF-1 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3135616B2 (ja) | 2001-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003247792B2 (en) | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
US6323234B1 (en) | Methods to treat gastrointestinal lesions and to reduce drug-induced gastrointestinal or renal toxicity | |
US6593347B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
EP0471236B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
JP3121343B2 (ja) | ポリ―4―アミノ―2―カルボキシ―1―メチル化合物の新規ウレイド誘導体 | |
DE60205454T2 (de) | Tricyclische laktam- und sultamderivate und deren verwendung als inhibitoren der histondeacetylase | |
JPH02124862A (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
WO1996016940A1 (fr) | Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci | |
JP7085686B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 | |
DE69000364T2 (de) | Von benzocyclischen oder benzoheterocyclischen saeuren abgeleitete sulfonamide, ihre herstellung und ihre anwendung in der heilkunde. | |
WO2006099416A1 (en) | 2-methyl indole cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
JPH10510536A (ja) | 2−置換された1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン1,1−ジオキシド及びそれらの組成物 | |
JP2001505198A (ja) | Pde阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
CA3015285A1 (en) | Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer | |
TW202239756A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 | |
JP2699511B2 (ja) | 置換アミン類 | |
EP0623023A1 (en) | Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues | |
EP3983387B1 (en) | Sulfonylurea derivatives and uses thereof | |
DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
KR20080023758A (ko) | 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체 | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
JP3135616B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
JPS61210071A (ja) | 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 | |
WO1998042680A1 (fr) | Nouveaux composes anilide et medicaments les contenant | |
JPH09227495A (ja) | フェノール誘導体及びその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20001024 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |