BR0115785B1 - Processo para preparação de iopamidol e intermediários do mesmo - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE IOPAMIDOL E INTERMEDIÁRIOS DO MESMO". A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de iopamidol (isto é, (SJ-A/;/V'-bis[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidróxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida) partindo do correspondente derivado 5-amino não-substituído e aos novos intermediários obtidos no referido processo.

Fundamentos da invenção fSj-A/,/V'-bis[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidróxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida de fórmula (I) que é conhecido como Iopamidol, é um dos agentes de contraste radiográfi-co não-iônico mais largamente empregado no mundo.

Foi descrito pela primeira vez em GB1472050, onde sua síntese pelo processo indicado no seguinte esquema foi reportada: O processo acima que é ainda largamente empregado indus- trialmente possui, de qualquer forma, várias desvantagens.

Uma delas é a introdução do sinton quiral protegido (S)-2-(acetilóxi)propanoíla no grupo 5-amino em um estágio prematuro do processo como um todo, isto é, antes da amidação com 2-amino-1,3-propanodiol. A mera introdução deste grupo quiral através da reação da 5-amino-N,N'-bis[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etii]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicar-boxamida com cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla levaria à acilação preferencial dos grupos hidróxi mais reativos dos substituintes de carboxamido, causando assim num notável desperdício de reagente dispendioso. WO 00/50385 descreveu recentemente um processo para a preparação de compostos poliidróxi (incluindo, entre outros, iopamidol) compreendendo a etapa de desacilação em condições acídicas de um composto acilado tendo a fórmula: em que R4 e R5 são grupos diidroxialquílicos opcionalmente aci-lados, R6 é alquila e R3 é, entre outros, um grupo metila.

De acordo com WO 00/50385 0 ácido usado nesta reação de desacilação é, então, removido por tratamento em batelada com uma resina de eliminação de ácido; uma solução aquosa do produto assim obtido é purificada passando-a através de uma resina não-iônica polimérica adsorvente; 0 eluído é concentrado em um óleo; e 0 óleo é cristalizado a partir de aceto-nitrila/etanol ou etanol.

Considera-se que 0 método acima reduza a racemização no carbono quiral que, de acordo com WO 00/50385, ocorre sempre que condições básicas são empregadas para remover 0 grupo de proteção de R6CO- do substituinte quiral.

Exemplos de grupos acila reportados em WO 00/50385 são for- mila, acetila, propanoíla, butanoíla, pivaloíla, pentanoíla, trifluoroacetila e benzoíla.

Para iopamidol, WO 00/50385 descreve a preparação do composto de partida acilado através da introdução do substituinte quiral R6CO-protegido no grupo 5-amino de um tetraéster da 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida. O produto pentaacilado isolado é, então, convertido em iopamidol pelo processo reivindicado que requer desacilação em condições ácidas drásticas. Mais particularmente, as condições reais exemplificadas em WO 00/50385 para iopamidol são aquecimento do derivado pentaa-cetila em temperatura de refluxo com ácido clorídrico em metanol por 30 horas.

Sumário da invenção Foi descoberto agora, e isso representa o primeiro objetivo da presente invenção, que é possível realizar a desacilação de um iopamidol pentaacilado, em condições básicas obtendo-se um produto final, iopamidol, que tem uma pureza óptica extremamente alta.

Além disso, foi verificado que, de acordo com o processo da presente invenção, não é necessário isolar o produto pentaacilado; mais particularmente, foi descoberto que o processo de introdução do substituinte (S)-2-(acetilóxi)propanoíla no grupo 5-amino de uma N,N'-bis[2-hídróxi-1-(hidroximetil)etil]2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida em que os grupos hidróxi dos substituintes de carboxamido foram adequadamente acilados e, então, a remoção de todos os grupos acilados em condições básicas, sem isolar o produto intermediário, como um todo, realmente é executado com rendimento muito alto.

Finalmente, foi verificado que o processo de acordo com a presente invenção pode ser empregado, com alguma modificação, também quando proteção dos grupos hidróxi dos substituintes de carboxamido é obtida pela conversão destes grupos em N,N'-bis(1,3-dioxano-5-il)carboxa-midas 2-monossubstituídas ou 2,2-dissubstituídas.

Os novos intermediários 5-amino-N,N'-bis(opcionalmente 2-monossubstituídas ou 2,2-dissubstitufdas-1,3-dioxano-2-il)-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamidas (III), bem como as (S)-N,N’-bis(opcionalmente 2-monossubstituídas ou 2,2-dissubstituídas-1,3-dioxano-2-il)-5-[2-acetóxi-1-(oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenocarboxamidas (IV) representam mais um objetivo específico da presente invenção.

Descrição detalhada da presente invenção Um primeiro objetivo da presente invenção é, portanto um processo para a preparação de iopamidol (I) partindo do composto de fórmula (II) processo este compreendendo a) reação do composto de fórmula (II) com um agente protetor adequado para fornecer um composto de fórmula (III) em que -R é um grupo de fórmula A ou B em que Ri é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada e R3 é um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, um grupo trifluorometila ou triclorometila; b) acilação do grupo amino na posição 5 do composto intermediário de fórmula (III) por reação com um cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla para fornecer um composto de fórmula (IV) em que R é como definido acima; e c) remoção de todos os grupos adia presentes no composto de fórmula (IV) em condições básicas, com divagem prévia das proteções cíclicas dos substituintes hidróxi de carboxamido em condições ácidas quando R é um grupo de fórmula A. O composto de fórmula (II) é um produto conhecido e sua preparação pode ser realizada por quaisquer dos métodos conhecidos como os descritos em GB 1472050, CH 627653 ou US 5 278 311.

De acordo com a etapa a) do processo da presente invenção, 0 composto (II) é reagido com um composto que é adequadamente seleciona- do entre aldeídos, cetonas (possivelmente nas formas acetal ou cetal relacionadas correspondentes), ortoésteres ou anidridos, dependendo do tipo de grupo protetor a ser introduzido.

Por exemplo, quando -R nos compostos (III) representa um grupo de fórmula A, o composto (II) será reagido com um di-(Ci-C4)alcóxi-metano quando ambos Ri e R2 são hidrogênio, com os aldeídos ou cetonas adequadamente selecionados de fórmula R1COR2 (possivelmente nas formas acetal ou cetal relacionadas correspondentes), na presença de uma pequena quantidade de um tri-(Ci-C4)alquil ortoformiato como agente de desidratação, quando R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, ou com ortoésteres de fórmula RiC(R2)3 quando pelo menos R2 é um grupo alcóxi.

Quando, por outro lado, -R nos compostos (III) representa um grupo de fórmula B, 0 referido grupo é tipicamente introduzido por reação do composto (II) com 0 anidrido adequadamente selecionado de fórmula (R3C0)20.

Quando -R nos compostos (III) representa um grupo de fórmula A, compostos preferidos são aqueles em que tanto R1 quanto R2 são grupos alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada; mais preferido são aqueles em que tanto R1 e R2 são grupos alquila C1-C4 de cadeia reta; e ainda mais preferidos são aqueles em que tanto R1 quanto R2 são metila.

Outro grupo de compostos preferidos (III) em que -R representa um grupo A são aqueles em que R1 é hidrogênio e R2 é um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta.

Quando -R nos compostos (III) representa um grupo de fórmula B, compostos preferidos são aqueles em que R3 representa grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada; mais preferidos são aqueles em que R3 representa um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta; ainda mais preferido são aqueles em que R3 é metila. A reação da etapa a) é realizada na presença de um solvente orgânico selecionado dos solventes orgânicos dipolares, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N - dimetilacetamida, e N-metil-2-pirrolidona, os sol- ventes orgânicos apróticos inertes, e as misturas dos mesmos. A reação é realizada usando, pelo menos, a quantidade este-quiométrica dos reagentes, mas preferivelmente pelo menos um ligeiro excesso do reagente que introduz o grupo protetor com relação ao composto de partida (II). É desnecessário dizer que se é desejado um composto de fórmula (III) em que R é um grupo A, pelo menos, dois moles do aldeído ou cetona correspondente (também na forma do correspondente acetal ou ce-tal) ou do ortoéster tem que ser empregado por mol de composto de partida (II); enquanto que quando é desejado um composto (III) em que -R é um grupo B, então pelo menos quatro moles do anidrido correspondente deve ser usado. Em ambos os casos, no entanto, pelo menos um ligeiro excesso, por exemplo, pelo menos um excesso de cerca de 5% em mol acima da quantidade estequiométrica é tipicamente empregado, sendo preferido um excesso molar de até cerca de 50%. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente, mas temperaturas menores ou maiores podem também ser empregadas. Como exemplo, temperaturas na faixa de cerca de 5°C a cerca de 60°C se mostraram adequadas para a etapa a). A introdução do grupo protetor na etapa a) é preferivelmente realizada em condições de reação ligeiramente diferentes dependendo do reagente particular empregado. O versado na técnica estará atento a essas diferenças e será capaz de otimizar as condições de reação na base de seu conhecimento pessoal.

Como um exemplo, quando no composto (III) -R é um grupo de fórmula A, então a etapa a) do processo acima será preferivelmente realizada na presença de um catalisador ácido. Mais particularmente, a reação será preferivelmente realizada na presença de cerca de 0,1 a cerca de 2 moles de um ácido por mol de composto de fórmula (II). Ácidos adequados que podem ser empregados nesta etapa são, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ou ácidos car-boxílicos, como ácido fórmico, ácido acético, ou ácido propiônico.

Para preparação do composto mais preferido de fórmula (III) em que -R é um grupo A onde Ri e R2 são, ambos, grupos metila, 0 reagente preferido é acetona na presença de uma pequena quantidade de um orto-formiato de tri-(Ci-C4)alquila ou 2,2-dimetoxipropano, enquanto para a preparação de compostos de fórmula (III) em que -R é um grupo A, em que R1 é hidrogênio e R2 é um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta, os reagentes preferidos são os ortoformiatos de trialquila C1-C4 de cadeia reta.

Na prática atual, no caso acima, a reação será preferivelmente realizada gotejando-se uma mistura de um excesso com relação à quantidade estequiométrica da cetona / cetal ou ortoformiato adequadamente selecionados juntamente com uma quantidade catalítica, tipicamente de cerca de 0,1 mol por mol de composto de fórmula (II), de um ácido forte, preferivelmente ácido sulfúrico ou metanossulfônico, em uma solução do composto de fórmula (II) em um solvente dipolar aprótico, tipicamente N,N-dimetilacetamida.

Uma vez que a reação, que pode levar de alguns minutos a 30 horas para se completar, tenha terminado, 0 composto protegido de fórmula (III) em que -R é um grupo de fórmula A é isolado, através da neutralização do catalisador ácido, precipitação do composto desejado (III) pela adição de uma solução diluída (geralmente de 3% em peso) de bicarbonato, e purificação do precipitado por cristalização a partir de etanol e água.

Por outro lado, quando, no composto (III), -R é um grupo de fórmula B, então a etapa a) do processo acima será preferivelmente realizada na presença de um catalisador. Mais particularmente, ela será geralmente realizada na presença de uma pequena quantidade catalítica (tipicamente de 5 x 10'4 a 5 x 10'1 mol por mol de composto de partida (II)) de 4-(dimetilamino)piridina. O solvente de reação pode ser selecionado - como indicado acima - entre os solventes orgânicos apróticos dipolares, os solventes orgânicos inertes não-hidroxilados e suas misturas. Quando -R é um grupo B, solventes orgânicos fracamente básicos, como piridina, podem ser empregados.

Na prática atual, a reação para se obter os compostos de fór- mula (III) em que -R é um composto de fórmula B será preferivelmente realizada gotejando-se uma mistura de um excesso com relação à quantidade estequiométrica do anidrido (R3C0)20 adequadamente selecionado juntamente com uma quantidade catalítica, tipicamente de 0,01 mol a 0,1 mol por mol de composto de fórmula (II), de 4-(dimetilamino)piridina, em uma solução do composto de partida de fórmula (III) em Ν,Ν-dimetilacetamida. A 4-(dimetilamino)piridina pode ser adicionada à mistura de reação como tal ou suportada em uma resina.

Uma vez que a reação, que tipicamente pode levar de algumas horas a um dia, dependendo das condições de reação empregadas, tenha terminado, os compostos protegidos de fórmula (III) em que -R é um grupo de fórmula B são precipitados da mistura de reação por diluição com água e/ou etanol e isolados por filtração. A etapa b) no processo geral indicado acima consiste na reação de acilação do grupo amino primário dos compostos de fórmula (III), com pelo menos 1 mol de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla para fornecer os compostos de fórmula (IV). A reação é usualmente realizada em um solvente aprótico dipo-lar inerte como Ν,Ν-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona e solventes similares na presença de um ácido. Ácidos que podem adequadamente ser empregados na etapa b) são, por exemplo, ácidos hidroxálicos que podem facilmente ser introduzidos na mistura de reação como sais hidrohalogenetos dos solventes apróticos dipolares empregados, como cloridrato de Ν,Ν-dimetilacetamida ou, preferivelmente, por borbulhamento do gás clorídrico de hidrogênio anidro na mistura de reação. O ácido é tipicamente empregado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 0,4 mol por mol de produto de fórmula (III). A temperatura para esta etapa da reação fica geralmente entre cerca de 5 e cerca de 60°C.

Preferivelmente, no entanto, a reação é realizada em temperatura ambiente ou em temperatura ligeiramente acima da temperatura ambiente (cerca de 45 - 50°C). A reação da etapa b) é tipicamente realizada em um período de tempo de cerca de 2 a cerca de 20 horas, dependendo do solvente empregado e das condições de reação adotadas.

Na etapa c) a seguir todos os grupos acila que estão presentes no composto intermediário de fórmula (IV) são removidos em condições básicas, com divagem prévia das proteções cíclicas em condições ácidas quando r é um grupo de fórmula A.

Em particular, quando é empregado um composto (IV) em que -R é um grupo de fórmula A, a hidrólise básica para remover o grupo protetor de acetila do 5-[(2-hidróxi-1-oxopropil)amino] é precedida por divagem das proteções cíclicas dos grupos hidróxi de carboxamido em condições ácidas.

Quando, por outro lado, é empregado um composto (IV) em que -R é um grupo de fórmula B, todos os grupos acila, isto é, o grupo protetor de acetila do substituinte 5-[(2-hidróxi-1-oxopropil)amino] bem como os quatro grupos R3CO-, são removidos em uma única etapa em condições básicas. A hidrólise básica é realizada tipicamente em água ou em uma mistura de água e um solvente orgânico miscível com ela como alcanol C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, ou um solvente orgânico dipolar aprótico como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona e solventes similares. O pH da mistura de reação é mantido entre 10 e 11 pela adição de uma base inorgânica forte como NaOH ou KOH, tipicamente como uma solução aquosa da mesma. A reação é preferivelmente realizada em temperatura ambiente, mas temperaturas de cerca de 10°C a cerca de 60°C provaram ser úteis.

Como indicado acima, quando no composto de fórmula (IV) -R é um grupo de fórmula A, a hidrólise básica do grupo acetila tem que ser precedida pela divagem das proteções cíclicas dos grupos hidróxi dos substi-tuintes de carboxamido em condições ácidas.

Isto é facilmente obtido pela adição de uma resina de troca ca- tiônica forte, preferivelmente Duolite C20MB, Amberlite IV120 ou Amberjet 1200 (Rohm & Haas) ou de uma solução aquosa de um ácido mineral forte, por exemplo, ácido clorídrico ou sulfúrico, a uma solução do composto de fórmula (IV) em que -R é um grupo A, em água ou em uma mistura de água e um solvente orgânico miscível com ela, como alcanol C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, ou um solvente orgânico dipolar aprótico como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona e solventes similares. A quantidade de ácido requerido nesta etapa fica na faixa de 0,2 a 0,4 mol de ácido por mol de composto de fórmula (IV) em que -R é um grupo A. A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura ligeiramente acima da temperatura ambiente, por exemplo, entre cerca de 40°C e cerca de 55°C, e se completa tipicamente em 2 a 5 horas, dependendo das condições de reação empregadas. A hidrólise em condições básicas para produzir 0 produto final iopamidol é, então obtido apenas com a adição de uma solução aquosa de NaOH ou KOH diretamente na mistura em uma quantidade tal que mantenha 0 pH entre cerca de 10 e cerca de 11. O isolamento do produto de fórmula (I) a partir da solução básica aquosa assim obtida é usualmente realizado passando-se a solução em um sistema de resinas de troca iônica e opcionalmente através de uma unidade de nanofiltração, como descrito, por exemplo, em US-A-5 811 581 ou EP-A-888 190, seguido por cristalização do produto (I) a partir de alcanol inferior, como descrito, por exemplo, em US-A-5 571 941.

Um outro objetivo específico da presente invenção são os compostos intermediários de fórmula (III) e (IV), em que -R é um grupo de fórmula A em que Ri é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, e R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada.

Preferido entre os compostos de fórmula (III) e (IV) em que -R é um grupo A são aqueles em que R1 e R2 são grupos C1-C4 alquila de cadeia reta ou ramificada; mais preferidos são aqueles em que ambos, R1 e R2 são grupos alquila C1-C4 de cadeia reta; e ainda mais preferidos são aqueles em que tanto R1 como R2 são metila.

Outro grupo de compostos preferidos (III) e (IV) em que -R representa um grupo A são aqueles em que R1 é hidrogênio e R2 é um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta.

Os seguintes exemplos possuem somente 0 objetivo de ilustrar adicionalmente a presente invenção em alguns dos seus modos de realização preferidos, mas não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da mesma.

Exemolo 1 Preparação de 5-amino- N.N'-bis(2.2-dimetil-1.3-dioxano-5-il1 -2.4.6-triiodo -1.3-benzenodicarboxamida ((III): -R = um arupo A em aue R1 e R? = metila) 2,2-dimetoxipropano (9,5 ml, 77,8 mmoles) e ácido sulfúrico 98% (0,25 g, 2,6 mmoles) são gotejados em um vaso de 0,5 I contendo uma solução do composto de fórmula (II) (18,3 g, 25,9 mmoles) (preparado como descrito em GB1472050) em dimetilacetamida (90 ml) agitada à temperatura ambiente. Após 20 horas sob agitação, a solução é neutralizada com NaHC03 e concentrada em vácuo. Acetona (250 ml) e solução aquosa de NaHCC>3 a 3% (50 ml) são, então adicionadas ao resíduo oleoso obtido e o sólido é recuperado por tiltração e cristalizado a partir de etanol a 70% para fornecer o composto do título (13 g, 16,5 mmoles após secagem).

Rendimento: 64% O 1H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 2 Preparação de 5-amino- N.N'-bis(2-etóxi-1.3-dioxano-5-in-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida ((IIP: -R = um grupo A em que Ri é hidrogênio e Ro é etóxil Ácido metanossulfônico (0,27 g, 2,8 mmoles) e ortoformiato de trietila (9,25 g, 62,4 mmoles) são gotejados em uma hora em uma solução do composto de fórmula (II) (20 g, 28,4 mmoles) (preparado como descrito em GB 1472050) em Ν,Ν-dimetilacetamida (150 ml) agitado a 25°C. Após uma hora a solução é neutralizada com NaHC03. O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo oleoso é absorvido com solução aquosa de NaHC03 a 5 % (300 ml). O sólido assim obtido é filtrado e cristalizado duas vezes de etanol a 70 % para fornecer o composto do título (14,7 g, 18,7 mmoles).

Rendimento: 66 % 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 2 bis Preparação alternativa de 5-amino-N.N'-bis(2-etóxi-1.3-dioxano-5-il)-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida ((III): -R = um grupo A em que Ri é hidrogênio e R? é etóxi) Ortoformiato de trietila (18,6 g, 125,5 mmoles) é adicionado durante 3 minutos a uma solução do composto de fórmula (II) (40 g, 57 mmoles) e ácido metanossulfônico (0,55 g, 5,7 mmoles) em Ν,Ν-dimetilacetamida (400 ml), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura de reação é neutralizada com NaOH 1M (5,7 ml, 5,7 mmoles) e Ν,N-dimetilacetamida é destilada para fornecer um resíduo oleoso. O último é despejado em solução aquosa de NaHC03 a 1%, causando a formação de um precipitado branco que, após 15 horas sob agitação é recuperado por filtração, lavado com água e seco. O sólido é, então suspenso em etanol absoluto (600 ml), refluxado por 3 horas e deixado esfriar à temperatura ambiente. O sólido é recuperado por filtração, lavado com ETOH (30 ml) e seco para fornecer o composto do título (40 g, 48,95 mmoles) como um sólido branco.

Rendimento: 86 %. 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 3 Preparação de N.Nl-bisí2-acetilóxi-1-ííacetilóxitmetil1etil1-5-amino-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida ((III): -R é um grupo B onde Ra é metila) Anidrido acético (9 ml, 95 mmoles) é gotejado em uma suspensão do composto de fórmula (II) (7 g, 10 mmoles) (preparado como descrito na GB1472050) em piridina (40 ml) agitada a 25°C. Após 3 horas, a solução obtida é adicionada em gotas à água deionizada (0,31) e o precipitado é recuperado por filtração, lavado com ácido acético a 5%, e então com água deionizada, e finalmente seco sob vácuo na temperatura de 40°C por 12 horas para se obter o composto do título (7,86 g, 9 mmoles).

Rendimento: 90% 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 3 bis Preparação alternativa de N.N'-bisf2-acetilóxi-1-í(acetilóxitmetil1-etil1-5-amino-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida fíllh : -R é um grupo B onde R^ é metila) O composto de fórmula (II) (1486 g, 2,1 moles) é carregado em um reator de 101 contendo N, N-dimetilacetamida (1,71) sendo, então, acrescentado ao mesmo 4-dimetilamino - piridina(12,9 g). Anidrido acético (0,9 kg, 8,82 moles) é gotejado no mesmo durante um período de cerca de uma hora, mantendo a temperatura abaixo de 30°C, A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 20 horas, e, então, diluída com etanol a 96% (7,51). O precipitado é filtrado, lavado com etanol a 96% (2 x 11) e seco para fornecer o composto do título (1715 g, 1,96 mol).

Rendimento: 94 % 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 4 Preparação de (S1-N.N'-bisí2-acetilóxi-1-f(acetilóxi1metil1etil1-5-f(2-acetilóxi-1 -oxopropihamino1-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida ((IV) : -R é um grupo B onde Rn é metilal O composto preparado no Exemplo 3 (11 g, 12,6 mmoles) é dissolvido em N,N-dimetilacetamida (200 ml) contendo HCI gasoso (0,055 g, 1,5 mmol), e a solução é mantida em uma temperatura na faixa de 15 e 17°C. Cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla (4,75 g, 31,5 mmoles) é gotejada na mesma durante 30 minutos, sendo a mistura de reação obtida agitada a 23°C por 20 horas. O solvente é, então, evaporado sob vácuo e o resíduo oleoso é absorvido com 4% de NaHC03 aquoso (250 ml). O precipitado obtido é recuperado por filtração, lavado e seco para fornecer o composto do título (9,9 g, 10 mmoles).

Rendimento: 80%. O 1H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 5 Preparação de (S1-N.N'-bis[2.2-dimetil-1.3-dioxano-5-in- 5-ÍÍ2-acetilóxi-l-oxopropihaminol -2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida ÍÍIV1: -R = um grupo A onde Ri e R? são metilal O composto preparado no Exemplo 1 (15 g, 19 mmoles) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilacetamida (80 ml) contendo HCI gasoso (0,073 g, 2 mmoles). Cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla (8 g, 53 mmoles) é gotejado na solução obtida resfriada a 15°C durante 30 minutos. Após duas horas na mesma temperatura, a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente, sendo agitada por mais 12 horas. O solvente é, então, evaporado sob vácuo e o resíduo é absorvido com 4% NaHC03 (130 ml). O sólido obtido é filtrado, lavado, e seco para fornecer o composto do título (14 g, 15,6 mmoles). Rendimento: 82 %. 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 6 Preparação de ÍSt-N.N'-bisf2-hidróxi-1-(hidroximetih etill - 5-ÍÍ2-hidróxi-1-oxopropinaminol -2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida (Π (S)-N,N'-bis[2-acetilóxi-1-[(acetilóxi)metil]etil]-5-[(2-acetilóxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (4,9 g, 5 mmoles) preparado no exemplo 4 é misturado com água deionizada (30 ml) e metanol (30 ml). A suspensão é aquecida a 50°C, sendo, então gotejada na mesma NaOH 2M (12,8 ml) durante um período de 4 horas, mantendo-se o pH da mistura na faixa de 10 a 11. A solução é purificada em colunas de resina de troca iônica sendo o eluído neutro assim obtido concentrado sob vácuo, e o resíduo cristalizado a partir de etanol para fornecer o composto do título (2,8 g, 3,6 mmoles).

Rendimento: 72%. [a]43620 = - 5,15 (40% H20) O 1H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 7 Preparação alternativa de (S)-N.N'-bis f2-hidróxi-1 -(hidroximetil) etil1-5-f(2-hidróxi-1-oxopropihamino1-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida íü HCI 0,2 M (15 ml) é adicionado a uma solução de (S)-N,N-bis[2,2-dimetil-1,3-dioxano-5-il)-5-[(2-acetilóxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (9 g, 10 mmoles) preparado como descrito no exemplo 5, em metanol (60 ml), sendo a mistura obtida agitada a 50°C por duas horas, e então resfriada a 40°C. NaOH 1M (14 ml) é, então, goteja- da na mesma durante um período de duas horas para manter o pH entre 10,5 e 11.

Após duas horas, a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e purificada em resinas de troca iônica. O eluído neutro assim obtido, é concentrado e o resíduo obtido cristalizado a partir de etanol (80 ml). O sólido é filtrado e seco para fornecer o composto do título (I) (7 g, 9 mmoles).

Rendimento: 90%. 01H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 8 Preparação alternativa de (S)-N.N'-bis f2-hidróxi-1-(hidroximetil) etil1-5-[(2-hidróxi-1 -oxopropil) amino1-2.4.6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida í!) 5-amino-N,N'-bis(2,2-dimetil-1,3-dioxano-5-il)-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida preparada como no Exemplo 1 é reagida como descrito no Exemplo 5. A (S)-N,N'-bis[2,2-dimetil-1,3-dioxano-5-il)-5-[(2-acetilóxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida obtida da reação não é isolada, mas diretamente desprotegida de acordo com o método descrito no exemplo 7 acima, para fornecer o composto do título.

Rendimento: 74 %. O 1H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 9 Preparação alternativa de (S1-N.N'-bis r2-hidróxi-1-(hidroximetin etill-5-l(2-hidróxi-1 -oxopropiü amino1-2.4.6-tríiodo-1.3-benzenodicarboxamida íü Cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla (16,5 g, 110 mmoles) é adicionado, durante um período de 20 minutos, a uma solução agitada de N,Nl-bis(2-acetilóxi-1-[(acetilóxi)metil]etil]-5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (53,3 g, 61,1 mmoles) em N,N-dimetilacetamida (75 ml) enquanto se mantém a temperatura da mistura de reação abaixo de 30°C. Uma quantidade adicional de cloreto de (S)-2-acetilóxi)propanoíla (0,9 g, 6,0 mmoles) é adicionado após 24 e 30 horas e a mistura de reação agitada na mesma temperatura por mais 15 horas. A mistura de reação é, então, concentrada à metade do volume e diluída com uma mistura 1 : 1 de água / metanol (360 ml). A suspensão resultante é aquecida a 45°C e solução de NaOH a 2M (225 ml, 450 mmoles) é adicionada durante 30 minutos. Após duas horas, a hidrólise está completa, a solução é concentrada à metade do volume, extraída com CH2CI2 (6 x 100 ml) e carregada em duas colunas de resina de troca iônica(Dowex® C350, forma H+, 200 ml; Relite® MG1, forma OH-, 160 ml) que são eluídas com água. O eluído é evaporado e 0 resíduo sólido (49 g) assim obtido é cristalizado do etanol (450 ml). O sólido recuperado (40,5 g) é dissolvido em água (400 ml) e a solução carregada em coluna de resina Amberlite® XAD-16,00 (160 ml) que é eluída com água. O eluído é evaporado e 0 resíduo é seco para fornecer lopamidol (40,0 g, 51,5 mmoles) como um sólido branco).

Rendimento: 84%. [oc]43620 = - 5,17 (40% H20) Exemplo 10 Preparação alternativa de (S1-N.N'-bis f2-hidróxi-1-(hidroximetin etil1-5-f(2-hidróxi-1 -oxopropil) amino1-2.4.6-triiodo-1.3-benzenodicarboxamida íü Cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla (16,5 g, 110 mmoles) é adicionado, durante um período de 20 minutos, a uma solução agitada de N,N,-bis(2-acetilóxi-1-[(acetilóxi)metil]etil]-5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (53,3 g, 61,1 mmoles) em N,N-dimetilacetamida (75 ml) enquanto se mantém a temperatura da mistura de reação abaixo de 30°C. Uma quantidade adicional de cloreto de (S)-(2-acetilóxi)propanoíla (0,9 g, 6,0 mmoles) é adicionado após 24 e 30 horas e a mistura de reação agitada na mesma temperatura por mais 15 horas. Solução de NaOH a 5M (90 ml, 450 mmoles) é gotejada durante um período de duas horas na mistura de reação vigorosamente agitada a 45°C. Após duas horas, a mistura é concentrada a vácuo e reintegrada com mais N,N-dimetilacetamida (200 ml).

Após duas horas à temperatura ambiente a suspensão resultante é filtrada e o sólido lavado com N,N-dimetilacetamida (2 x 20 ml). Os licores-mãe, combinados com as lavagens são concentrados a um resíduo oleoso, que é diluído com água (200 ml) e nanofiltrado. O retido é carregado em uma coluna de resina Amberlite® XAD-16,00 (160 ml) que é eluída com água. O eluído é concentrado e carregado em duas colunas de resina de troca iônica (Dowex® C350 15 ml, Relite® MG1 10 ml). O eluído é concentrado e o resíduo sólido é cristalizado do etanol para fornecer lopamidol (41,2 g, 53 mmo-les).

Claims (6)

1. Processo para preparação de (S)-A/,/V'-bis[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidróxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3*-benzenodi-carboxamida de fórmula (I) caracterizado pelo fato de se partir do composto de fórmula (II) sendo que o referido processo compreende: a) reação do composto de fórmula (II) com um agente protetor adequado para fornecer um composto de fórmula (III) em que -R é um grupo de fórmula B em que Ri é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada ou um grupo alcóxi C1-C4 de cadeia reta ou ramificada e R3 é um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta ou ramificada, um grupo trifluorometila ou triclo-rometila; b) acilação do grupo amino na posição 5 do composto intermediário de fórmula (III) por reação com um cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoíla para fornecer um composto de fórmula (IV) em que R é como definido acima; e c) remoção de todos os grupos acila presentes no composto de fórmula (IV) em condições básicas, sem isolar o composto de fórmula (IV).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alquila C1-C4 de cadeia reta.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é reaSzada por reação do composto de fórmula (II) com pelo menos quatro moles de um anidrido (R3C0)20 por mol de composto de fórmula (II) na presença de quantidades catalíticas de 4-(dimetilamino) piridina em um solvente orgânico dipolar aprótico.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a acilação da etapa b) é realizada por reação do composto (III) com pelo menos um mol de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)-propanoíla em um solvente dipolar aprótico inerte e na presença de cerca de 0,1 a cerca de 0,4 mol por mol de produto de fórmula (III) de um ácido.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a remoção de todos os grupos acila nas condições básicas de acordo com a etapa c) é realizada em água ou em uma mistura de água com um solvente orgânico miscível com ela, manten- do-se o pH da mistura de reação entre 10 e 11 pela adição de uma base i-norgânica forte.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico miscível com água é selecionado do grupo que consiste em alcanóis C1-C4 de cadeia reta ou ramificada e solventes orgânicos dipolares apróticos, e o pH da mistura de reação é mantido entre 10 e 11 pela adição de uma solução aquosa de NaOH ou KOH.