SK287570B6

SK287570B6 - Spôsob prípravy S-N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2- hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu a medziprodukty

Info

Publication number: SK287570B6
Application number: SK656-2003A
Authority: SK
Inventors: Pier Lucio Anelli; Marino Brocchetta; Giovanna Lux; Enrico Cappelletti
Original assignee: Bracco Imaging S.P.A.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2011-03-04
Also published as: EP1353899B1; BG66276B1; JP4263910B2; US7368101B2; NZ526188A; CN1478068A; IL156188A0; NO328627B1; AU1706802A; EA200300513A1; AU2002217068B2; AU2002217068B8; MXPA03004774A; KR20030077546A; US7034183B2; EP1353899A1; BR0115785B1; US20060106253A1; UA75956C2; BR0115785A

Abstract

Spôsob výroby (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]- 5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I) zo zlúčeniny vzorca (II), ktorý zahrnuje: a) pôsobenie vhodného ochranného činidla na zlúčeninu vzorca (II), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A) alebo (B), R1 je atóm vodíka, C1÷C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C1÷C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina, R2 je atóm vodíka, C1÷C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C1÷C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina a R3 je C1÷C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, trifluórmetylová alebo trichlórmetylová skupina; b) acyláciu aminoskupiny v polohe 5 medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pôsobením (S)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R je určené; a c) odstránenie všetkých acylových skupín prítomných v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) za bázických podmienok, bez izolovania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu výroby iopamidolu (t. j. (5)-A,V'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu), pričom sa vychádza z príslušných

5-nesubtituovaných aminoderivátov a nových medziproduktov, ktoré sa získali uvedeným spôsobom.

Doterajší stav techniky (5')-A',V-bis[2-Hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamid vzorca (I)

ktorý je známy ako iopamidol, je jedným z najpoužívanejších neiónových rôntgenových kontrastných činidiel na svete.

Prvýkrát bol opísaný v GB 1472050, kde bola opísaná jeho syntéza spôsobom načrtnutým v nasledujúcej schéme:

Uvedený spôsob, ktorý sa stále často priemyselne používa, má však niekoľko nevýhod.

Jednou z nich je zavedenie chráneného chirálneho syntónu (5)-2-(acetyloxy)-propanoylu na 5-aminoskupinu v počiatočnej fáze celého spôsobu, t. j. pred amidáciou s 2-amino-1,3-propándiolom.

Práve zavedenie tejto chirálnej skupiny reakciou 5-amino-/V,jV-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu s (S)-2-(acetyloxy)-propanoylchloridomby mohlo viesť k prednostnej acylácii reaktívnejších hydroxyskupín karboxamidových substituentov, čo by spôsobilo významné plytvanie drahým reakčným činidlom.

Vo WO 00/50385 bol nedávno opísaný spôsob výroby polyhydroxyzlúčenín (vrátane iopamidolu), ktorý obsahuje krok deacylácie za kyslých podmienok, pričom acylovaná zlúčenina má všeobecný vzorec

NHR⁵ kde R⁴ a R⁵ sú voliteľne acylované dihydroxyalkylové skupiny, R⁶ je alkyl a R³ je napríklad metylová skupina.

Podľa WO 00/50385 sa kyselina použitá v tejto deacylačnej reakcii potom odstránila diskontinuálnym spracovaním so živicovým zachytávačom kyseliny; vodný roztok takto získaného produktu sa čistil prechodom cez neiónovú polymérovú adsorbentovú živicu; eluát sa koncentroval na olej; a olej kryštalizoval zo zmesi acetonitril/etanol alebo etanolu.

Vo WO 00/50385 sa ďalej uvádza, že uvedený spôsob redukuje racemizáciu na chirálnom uhlíku, ku ktorej dochádza pri použití bázických podmienok potrebných na odstránenie R⁶CO- ochrannej skupiny chirálneho substituenta.

Príkladmi acylových skupín uvedených vo WO 00/50385 sú formyl, acetyl, propanoly, butanoyl, pivaloyl, pentanoyl, trifluóracetyl a benzoyl.

Čo sa týka iopamidolu, WO 00/50385 opisuje prípravu východiskovej acylovanej zlúčeniny pomocou zavedenia chirálneho substituenta chráneného R⁶CO-skupinou na 5-aminoskupinu tetraesteru 5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu. Izolovaný pentacylovaný produkt sa potom konvertuje na iopamidol nárokovaným spôsobom, ktorý vyžaduje deacyláciu za veľmi kyslých podmienok. Výhodnejšie aktuálne podmienky uvedené ako príklad vo WO 00/50385 pre iopamidol sú zahrievanie pentacetylového derivátu pri teplote refluxu s kyselinou chlorovodíkovou v metanole počas 30 hodín.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo a zároveň to predstavuje prvý predmet tohto vynálezu, že je možné uskutočniť deacyláciu pentacylovaného iopamidolu za získania konečného produktu, iopamidolu s veľmi vysokou optickou čistotou pri bázických podmienkach.

Ďalej sa zistilo, že spôsobom podľa vynálezu nie je nutné izolovať pentacylovaný produkt;

najmä, že zavedením (5)-2-(acetyloxy)propanoylového substituenta na 5-aminoskupinu N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu, pričom hydroxyskupiny karboxamidových substituentov sa vhodne acylovali, a potom odstránením všetkých acylových skupín za bázických podmienok bez izolovania medziproduktu, spôsob celkovo poskytol veľmi vysoké výťažky.

Nakoniec sa zistilo, že spôsob podľa vynálezu sa môže s niekoľkými modifikáciami použiť, aj keď sa ochrana hydroxyskupín karboxamidových substituentov dosiahne konverziou týchto skupín na voliteľne 2-monosubstituované alebo 2,2-disubstituované N,7V-bis(l,3-dioxán-5-yl)karboxamidy.

Ďalej vynález poskytuje medziprodukty 5-amino-/V,/V'-bis(voliteľne 2-mono-substituovaný alebo 2,2-disubstitutovaný-l,3-dioxán-2-yl)-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidy všeobecného vzorca (III) ako aj (S)-/V,yV-bis(voliteľne 2-monosubstituovaný alebo 2,2-disubstitutovaný-l,3-dioxán-2-yl)-5-[2-acetoxy-l-(oxo-propyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidy všeobecného vzorca (IV).

Podstatou vynálezu je preto spôsob výroby iopamidolu vzorca (I)

zo zlúčeniny vzorca (II)

(Π), ktorý zahrnuje:

a) reakciu zlúčeniny vzorca (II) s vhodným ochranným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

(III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A) alebo (B)

kde R¹ je atóm vodíka, C|-C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C|-C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina, R² je atóm vodíka, C/-C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupma alebo C,-C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina a R³ je C|~C₄ lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, trifluórmetylová alebo trichlórmetylová skupina;

b) acyláciu aminoskupiny v polohe 5 medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pôsobením (5)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

NHR (IV), kde R je určené; a

c) odstránenie všetkých acylových skupín prítomných v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) za bázických podmienok, s prvotným štiepením cyklických ochranných skupín hydroxykarboxamidových substituentov za kyslých podmienok, keď -R je skupina všeobecného vzorca (A).

Zlúčenina vzorca (II) je známy produkt a jeho výroba sa môže uskutočniť akýmkoľvek známym spôsobom, ako napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v GB 1472050, CH 627653 alebo US 5,278,311.

Podľa kroku a) spôsobu podľa vynálezu zlúčenina vzorca (II) reaguje so zlúčeninou, ktorá je vhodne vybraná z aldehydov, ketónov (prípadne z príslušných foriem príbuzných acetálu alebo ketálu), ortoesterov alebo anhydridov, v závislosti od typu zavedenej ochrannej skupiny.

Napríklad keď -R v zlúčeninách všeobecného vzorca (III) znamená skupinu všeobecného vzorca (A), zlúčenina vzorca (II) bude reagovať s di-(C₁-C₄)alkoxymetánom, keď R¹ aj R² sú vodík, s vhodne vybranými aldehydmi alebo ketónmi všeobecného vzorca R*COR² (prípadne so zodpovedajúcimi formami príbuznými acetálu alebo ketálu) v prítomnosti malého množstva tri-(Ci-C4)alkylortoformiátu ako dehydratačného činidla, keď R¹ je atóm vodíka alebo Cj--C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina a R² je C|^:C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, alebo s ortoesterom všeobecného vzorca R'C(R²)3, keď aspoň R² je alkoxyskupina.

Na druhej strane, keď -R v zlúčenine všeobecného vzorca (III) znamená skupinu všeobecného vzorca (B), uvedená skupina sa bežne zavedie reakciou zlúčeniny vzorca (II) s vhodne vybraným anhydridom všeobecného vzorca (R³CO)₂O.

Keď -R v zlúčenine všeobecného vzorca (III) znamená skupinu všeobecného vzorca (A), výhodné zlúčeniny sú tie, kde R¹ a R² sú Ci±C4 lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny; výhodnejšie tie, kde R¹ a R² sú CrC₄ lineárne alkylové skupiny; a ešte výhodnejšie sú tie, kde R¹ aj R² je metyl.

Iná skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde -R znamená skupinu všeobecného vzorca (A) je tá, kde R¹ je vodík a R² je C|±C₄ lineárna alkoxyskupina.

Keď -R v zlúčenine všeobecného vzorca (III) znamená skupinu všeobecného vzorca (B), výhodné zlúčeniny sú tie, kde R³ znamená C|±C4 lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu; výhodnejšie sú tie, kde R³znamená C'|^C4 lineárnu alkylovú skupinu; ešte výhodnejšie sú tie, kde R³ je metyl.

Reakcia v kroku a) sa uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla vybraného z dipolámych organických rozpúšťadiel, ako je napríklad ΛζΛ'-dimetylfbrmamid, Α,Α-dimetylacetamid a A-metyl-2-pyrolidón, inertných aprotických organických rozpúšťadiel a ich zmesí.

Reakcia sa uskutočňuje použitím aspoň stechiometrického množstva reakčného činidla, ale výhodne aspoň s malým prebytkom reakčného činidla, ktoré zavedie ochrannú skupinu s ohľadom na východiskovú zlúčeninu vzorca (II).

Samozrejme ak je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), musia sa použiť aspoň dva moly zodpovedajúceho aldehydu alebo ketónu (tiež vo forme zodpovedajúceho acetálu alebo ketálu) alebo ortoesteru na mol východiskovej zlúčeniny vzorca (II); ale keď je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (B), potom sa musia použiť najmenej štyri moly zodpovedajúceho anhydridu. V oboch prípadoch sa bežne používa aspoň malý prebytok, napríklad aspoň prebytok približne 5 % na mol nad stechiometrickým množstvom, pričom je výhodný molový prebytok až do 50 %.

Reakcia sa bežne uskutočňuje pri teplote miestnosti, ale môžu sa použiť aj vyššie alebo nižšie teploty. Je napríklad dokázané, že výhodné teploty pre krok a) sú v rozmedzí okolo 5 °C až okolo 60 °C.

Zavedenie ochrannej skupiny v kroku a) sa výhodne uskutočňuje za mierne rozdielnych reakčných podmienok v závislosti od konkrétneho použitého reakčného činidla. Odborník v danej oblasti techniky si bude vedomý týchto rozdielov a bude schopný optimalizovať reakčné podmienky na základe svojich vedomostí.

Napríklad, keď je v zlúčenine všeobecného vzorca (III) -R skupina všeobecného vzorca (A), potom krok a) v uvedenom spôsobe bude výhodne uskutočnený v prítomnosti kyslého katalyzátora. Ešte výhodnejšie sa reakcia uskutoční v prítomnosti 0,1 až 2 mol kyseliny na mol zlúčeniny vzorca (II). Výhodnými kyselinami, ktoré sa môžu použiť v tomto kroku, sú napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina /Moluénsulfónová alebo karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina propiónová.

Na prípravu najvýhodnejšej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), keď R¹ aj R² sú metylové skupiny, výhodným reakčným činidlom je acetón v prítomnosti malého množstva tri-(C₁-^C₄)alkylortoformiátu alebo 2,2-dimetoxypropánu, kým na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), keď R¹ je vodík a R² je C|-C₄ lineárna alkoxyskupina, výhodnými reakčnými činidlami sú zodpovedajúce tri-(C| C₄)-lineárne alkylortoformiáty.

V súčasnej praxi sa v uvedenom prípade reakcia výhodne uskutočňuje prikvapkaním zmesi vhodne vybraného ketón/ketálu alebo ortoformiátu v množstve prevyšujúcom stechiometrické množstvo spolu s katalytickým množstvom, obyčajne približne 0,1 mol na mol zlúčeniny vzorca (II), silnej kyseliny, výhodne kyseli ny sírovej alebo metánsulfónovej do roztoku zlúčeniny vzorca (II) v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, obvykle v V,M-dimetylacetamide.

Keď sa reakcia, ktorá môže trvať 5 minút až 30 hodín, ukončí, chránená zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), sa izoluje neutralizáciou kyslého katalyzátora, vyzrážaním požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pridaním zriedeného (obyčajne 3 % hmotn.) roztoku hydrogenuhličitanu a čistením zrazeniny kryštalizáciou z etanolu a vody.

Na druhej strane, keď v zlúčenine všeobecného vzorca (III), -R je skupina všeobecného vzorca (B), potom sa krok a) v uvedenom spôsobe výhodne uskutoční v prítomnosti katalyzátora. Ešte výhodnejšie sa obvykle uskutoční v prítomnosti malého katalytického množstva (bežne 5xl0‘⁴ až 5x10’' molov 4-(dimetylamino)pyridínu na mol východiskovej zlúčeniny vzorca (II)). Reakčné rozpúšťadlo sa môže vybrať, ako je naznačené, z dipolámych aprotických organických rozpúšťadiel, inertných nehydroxylovaných organických rozpúšťadiel a ich zmesí. Keď -R je skupina všeobecného vzorca (B), môžu sa tiež použiť slabo bázické organické rozpúšťadlá, ako je napríklad pyridín.

V súčasnosti sa reakcia na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (B), výhodne uskutoční prikvapkaním zmesi v množstve prevyšujúcom stechiometrické množstvo vhodne vybraného anhydridu (R³CO)₂O a katalytického množstva, obyčajne 0,01 až 0,1 molu 4-(dimetylamino)-pyridínu na mol zlúčeniny vzorca (II), do roztoku východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v A,7V-dimetylacetamide. K reakčnej zmesi sa 4-(dimetylamino)pyridín môže pridať sám osebe alebo na živicovom nosiči.

Keď sa reakcia, ktorá môže obyčajne trvať pár hodín až jeden deň v závislosti od použitých reakčných podmienok, ukončí, z reakčnej zmesi sa zriedením s vodou a/alebo etanolom vyzrážajú chránené zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde -R je skupina všeobecného vzorca (B) a izolujú sa filtráciou.

Krok b) v celkovom opísanom spôsobe pozostáva z acylačnej reakcie primárnej aminoskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (III), s najmenej 1 molom (5)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Reakcia sa bežne uskutočňuje v inertnom dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylacetamid, V,V-dimetylformamid, l-metyl-2-pyrolidón a podobné rozpúšťadlá, a v prítomnosti kyseliny.

Kyseliny, ktoré sa môžu výhodne použiť v kroku b), sú napríklad kyseliny halogenovodíkové, ktoré sa môžu ľahko zaviesť do reakčnej zmesi ako hydrohalogénové soli použitého dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad hydrochlorid /V,,V-dimetylacetamidii, alebo výhodne prebublávaním nevodného plynného chlorovodíka reakčnou zmesou.

Kyselina sa bežne používa v množstve 0,1 až 0,4 molu na mol produktu všeobecného vzorca (III).

Teplota pre tento krok reakcie je bežne medzi okolo 5 až okolo 60 °C.

Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo pri teplote mierne vyššej, ako je teplota miestnosti (približne 45 až 50 °C).

Reakcia v kroku b) sa obvykle ukončí po približne 2 až 20 hodinách, v závislosti od použitého rozpúšťadla a zvolených reakčných podmienok.

V nasledujúcom kroku c) sa za bázických podmienok s prvotným štiepením cyklických ochranných skupín za kyslých podmienok odstránia všetky acylové skupiny, ktoré sú prítomné v medziproduktovej zlúčenine všeobecného vzorca (IV), kde -Rje skupina všeobecného vzorca (A).

Najmä ak sa použila zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), bázickej hydrolýze na odstránenie acetylovej ochrannej skupiny 5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]substituenta predchádzalo štiepenie cyklických ochranných skupín karboxamidohydroxyskupín za kyslých podmienok.

Na druhej strane, keď sa použila zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde -R je skupina všeobecného vzorca (B), všetky acylové skupiny, t. j. acetylová ochranná skupina 5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]substituenta, ako aj štyri R³CO-skupiny, sa odstránia v jedinom kroku za bázických podmienok.

Bázická hydrolýza sa uskutočňuje obvykle vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla s ňou miešateľného, ako je C|-C₄ alkanol s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, alebo dipoláme aprotické organické rozpúšťadlo, ako je napríklad /V,/V-dimetylformamid, 7V,V-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidón a podobné rozpúšťadlá.

Hodnota pH reakčnej zmesi sa udržiavala medzi 10 a 11 pridaním silnej anorganickej bázy, ako je napríklad NaOH alebo KOH, obvykle ako ich vodný roztok. Reakcia sa výhodne uskutočnila pri teplote miestnosti, ale výhodnými sa ukázali byť teploty približne 10 °C až 60 °C.

Ako je naznačené, ak je v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) -R skupina všeobecného vzorca (A), bázickej hydrolýze acetylovej skupiny musí predchádzať štiepenie cyklických ochranných skupín hydroxyskupín karboxamidových substituentov za kyslých podmienok.

Toto sa ľahko dosiahne pridaním silnej katiónomeničovej živice, výhodne Duolite C20MB, Amberlite IR120 alebo Amberjet 1200 (Rohm & Haas) alebo vodného roztoku silnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde -Rje sku pina všeobecného vzorca (A), vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla s ňou miešateľného, ako je Ci^C₄ alkanol s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, alebo dipoláme aprotické organické rozpúšťadlo, ako je napríklad Α,Α-dimetylformamid, A,A-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidón a podobné rozpúšťadlá.

Požadované množstvo kyseliny v tomto kroku zahrnuje približne 0,2 až 0,4 molu kyseliny na mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A). Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote mierne vyššej, ako je teplota miestnosti, napríklad pri približne 40 °C až približne 55 °C, a bežne sa ukončí po 2 až 5 hodinách, v závislosti od použitých reakčných podmienok.

Hydrolýza za bázických podmienok na získanie konečného iopamidolu sa potom dosiahne len pridaním vodného roztoku NaOH alebo KOH priamo do zmesi, v takom množstve, aby sa pH udržalo medzi 10 a 11.

Izolácia produktu vzorca (I) z bázického vodného roztoku takto získaného sa bežne uskutoční prechodom roztoku systémom iónomeničových živíc a voliteľne cez nanofiltračnú jednotku, ako je opísané napríklad v US-A-5,811,581 alebo EP-A-888,190, po čom nasleduje kryštalizácia produktu vzorca (I) z nižšieho alkanolu, ako je opísané napríklad v US-A-5,571,941.

Ďalej vynález poskytuje medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A),

NHR kde R¹ je atóm vodíka, C|~C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C|^C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina a R² je vodík, Cj^C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C|^C₄ lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina.

Výhodnými zlúčeninami zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV), kde -R je skupina všeobecného vzorca (A), sú tie, kde R¹ a R² sú C^C4 lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny; výhodnejšie tie, kde R¹aj R² sú C|~C4 lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny a ešte výhodnejšie tie, kde R¹ aj R² je metyl.

Ďalšou skupinu výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV), kde -R znamená skupinu všeobecného vzorca (A), sú tie, kde R¹ je vodík a R² je C>C₄ lineárna alkoxyskupina.

Nasledujúce príklady slúžia len na ďalšiu ilustráciu tohto vynálezu v jeho výhodných uskutočneniach, ale nemajú byť interpretované ako obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 5-amino-W-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxán-5-yl)-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxaniidu ((III): -R = = skupina vzorca (A), kde R¹ a R² = metyl)

2,2-Dimetoxypropán (9,5 ml, 77,8 mmol) a 98 % kyselina sírová (0,25 g, 2,6 mmol) sa prikvapkali do 0,5 1 nádoby obsahujúcej roztok zlúčeniny vzorca (II) (18,3 g, 25,9 mmol) (pripravenej spôsobom opísaným v GB 1472050) v dimetylacetamide (90 ml), a zmes sa miešala sa pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách miešania sa roztok neutralizoval NaHCO₃ a skoncentroval pod vákuom. Do získaného olejového zvyšku sa pridal acetón (250 ml) a 3 % vodný roztok NaHCO₃ (50 ml) a tuhá látka sa izolovala filtráciou a kryštalizovala zo 70 % etanolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (13,6 g, 16,5 mmol po vysušení).

Výťažok: 64 % ’H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 2

Príprava 5-amino-A,N-bis(2-etoxy-l,3-dioxán-5-yl)-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((III): -R = skupina vzorca (A), kde R¹ je vodík a R² = etoxy)

Kyselina metánsulfónová (0,27 g, 2,8 mmol) a trietylortoformiát (9,25 g, 62,4 mmol) sa prikvapkali v priebehu 1 hodiny do roztoku zlúčeniny vzorca (II) (20 g, 28,4 mmol) (pripravená spôsobom opísaným v GB 1472050) v /V,A-dimetylacetamide (150 ml) a zmes sa miešala pri 25 °C. Po hodine sa roztok neutralizoval NaHCO₃. Rozpúšťadlo sa odparilo pod vákuom a olejový zvyšok sa zmiešal s 5 % vodným roztokom NaHCO₃ (300 ml).

Tuhá látka takto získaná sa odfiltrovala a dvakrát kryštalizovala zo 70 % etanolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (14,7 g, 18,7 mmol).

Výťažok: 66 % 'H-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 2 druhýkrát

Alternatívna príprava 5-amino-jV,A'-bis(2-etoxy-l,3-dioxán-5-yl)-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((III): -

- R = skupina vzorca (A), kde R¹ je vodík a R² = etoxy)

Trietylortoformiát (18,6 g, 125,5 mmol) sa počas 3 minút pridával do roztoku zlúčeniny vzorca (II) (40 g, 57 mmol) a kyseliny metánsulfónovej (0,55 g, 5,7 mmol) v ΜΛ'-dimetylacetamide (400 ml) za miešania pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes neutralizovala IM NaOH (5,7 ml, 5,7 mmol) a ΛζΑ-dimetylacetamid sa oddestiloval, čím sa získal olejový zvyšok. Zvyšok sa nalial do 1 % vodného roztoku NaHCO₃, čím sa vytvorila biela zrazenina, ktorá sa po 15 hodinách miešania izolovala filtráciou, premyla H₂O a vysušila. Tuhá látka sa suspendovala v absolútnom etanole (600 ml), zahrievala za refluxu 3 hodiny a nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Tuhá látka sa izolovala filtráciou, premyla EtOH (30 ml) a vysušila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (40 g, 48,95 mmol) vo forme bielej tuhej látky.

Výťažok: 86 % 'H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 3

Príprava A7V’-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((III): -

- R je skupina vzorca (B), kde R³ je metyl)

Acetanhydrid (9 ml, 95 mmol) sa prikvapkal do suspenzie zlúčeniny vzorca (II) (7 g, 10 mmol) (pripravenej spôsobom opísaným v GB 1472050) v pyridíne (40 ml), za miešania pri 25 °C. Po 3 hodinách sa získaný roztok po kvapkách pridal do deionizovanej vody (0,3 1) a zrazenina sa izolovala filtráciou, premyla 5 % kyselinou octovou, potom deionizovanou vodou, nakoniec sa sušila 12 hodín pod vákuom pri teplote 40 °C, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (7,86 g, 9 mmol).

Výťažok: 90 % *H-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 3 druhýkrát

Alternatívna príprava V,/V-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((III): -R je skupina vzorca (B), kde R³ je metyl)

Zlúčenina vzorca (II) (1486 g, 2,1 mol) sa vložila do 10 1 reaktora obsahujúceho /V.V-dimetylacetamid (1,7 1) a k tomu sa pridal 4-dimetylaminopyridín (12,9 g). Približne hodinu sa tam prikvapkával acetanhydrid (0,9 kg, 8,82 mol), pričom sa teplota udržiavala pod 30 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín, potom sa zriedila 96 % etanolom (7,5 1). Zrazenina sa odfiltrovala, premyla 96 % etanolom (2x1 1) a vysušila sa, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1715 g, 1,96 mol).

Výťažok: 94 % ’H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 4

Príprava (S)-A,M-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-[(2-acetyloxy-l-oxo-propyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((IV): -R je skupina vzorca (B), kde R³ je metyl)

Zlúčenina pripravená v príklade 3 (11 g, 12,6 mmol) sa rozpustila v VV-dimetylacetamide (200 ml) obsahujúcom plynný HC1 (0,055 g, 1,5 mmol) a roztok sa udržiaval pri teplote 15 až 17 °C. Počas 30 minút sa do roztoku prikvapkal (5)-2-(acetyloxy)propanoylchlorid (4,75 g, 31,5 mmol) a získaná reakčná zmes sa miešala 20 hodín pri 23 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo pod vákuom a olejový zvyšok sa zmiešal so 4 % vodným roztokom NaHCO₃ (250 ml). Získaná zrazenina sa izolovala filtráciou, premyla a vysušila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (9,9 g, 10 mmol).

Výťažok: 80 % 'H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 5

Príprava (5)-AA^,-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxán-5-yl)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu ((IV): -R = skupina vzorca (A), kde R¹ a R² je metyl)

Zlúčenina pripravená v príklade 1 (15 g, 19 mmol) sa rozpustila v N, /V-dimetylacetamide (80 ml) obsahujúcom plynný HCI (0,073 g, 2 mmol). Do získaného roztoku ochladeného na 15 °C sa v priebehu 30 minút prikvapkal (5)-2-(acetyloxy)-propanoylchlorid (8 g, 53 mmol). Po 2 hodinách pri rovnakej teplote sa reakčná zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pod vákuom a zvyšok sa spojil so 4 % NaHCO₃ (130 ml). Získaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla a vysušila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (14 g, 15,6 mmol).

Výťažok: 82 % ‘H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 6

Príprava (5)-Ä/V-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I) (5)-A,A'-bis[2-Acetyloxy-l-[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)-amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamid (4,9 g, 5 mmol) pripravený v príklade 4 sa zmiešal s deionizovanou vodou (30 ml) a metanolom (30 ml). Suspenzia sa nechala zahriať na 50 °C, potom sa do nej počas 4 hodín prikvapkal 2M NaOH (12,8 ml), pH zmesi sa udržiavalo v rozmedzí 10 až 11. Roztok sa čistil na ionexových živicových stĺpcoch a takto získaný neutrálny eluát sa skoncentroval pod vákuom a zvyšok kryštalizoval z etanolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,8 g, 3,6 mmol).

Výťažok: 72 % [oc]²⁰ ₄₃₆ =-5,15 (40 % H₂O) 'H-NMR, ⁱ³C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 7

Alternatívna príprava (S)-N, V-bis[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-l -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I)

0,2M HCI (15 ml) sa pridala do roztoku (.Sj-/V,V-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxán-5-yl)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu (9 g, 10 mmol) pripraveného spôsobom opísaným v príklade 5, v metanole (60 ml) a získaná zmes sa miešala pri 50 °C 2 hodiny, a potom sa ochladila na 40 °C. IM NaOH (14 ml) sa potom počas 2 hodín prikvapkával do zmesi, aby sa udržalo pH medzi 10,5 a 11.

Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a čistila na ionomeničovej živici. Takto získaný neutrálny eluát sa skoncentroval a získaný zvyšok kryštalizoval z etanolu (80 ml). Tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vzorca (I) (7 g, 9 mmol).

Výťažok: 90 % *H-NMR, ^l3C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 8

Alternatívna príprava (5)-jV,7V’-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I)

5-Amino-A7V-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxán-5-yl)-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamid pripravený v príklade 1 reagoval spôsobom opísaným v príklade 5. (5)-A,V-bis(2,2-Dimetyl-l,3-dioxán-5-yl)-5-[(2-acetyloxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamid získaný z reakcie sa neizoloval, ale boli z neho priamo odstránené ochranné skupiny v súlade so spôsobom opísaným v príklade 7, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Výťažok: 74 % ¹II-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS sú zhodné s uvedenou štruktúrou.

Príklad 9

Alternatívna príprava (5)-V, 7V-bis[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyljamino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I) (5)-2-( Acetyloxyjpropanoylchlorid (16,5 g, 110 mmol) sa počas 20 minút pridával do miešaného roztoku jV,V-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu (53,3 g, 61,1 mmol) v VA'-dimctylacetamide (75 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod 30 °C. Ďalšie množstvo (5)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu (0,9 g, 6,0 mmol) sa pridalo po 24 a 30 hodinách a reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote ďalších 15 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala na polovičné množstvo a zriedila zmesou 1 : 1 voda/metanol (360 ml). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 45 °C a počas 30 minút sa pridával 2M NaOH (225 ml, 450 mmol). Po 2 hodinách sa hydrolýza ukončila, roztok sa skon centroval na polovičné množstvo, extrahoval CH₂C1₂ (6 x 100 ml) a vložil na dva ionexové živicové stĺpce (Dowex® C350, H⁺ forma, 200 ml, Relite® MG1, OH' forma, 160 ml), ktoré sa eluovali vodou. Eluát sa odparil a takto získaný tuhý zvyšok (49 g) kryštalizoval z etanolu (450 ml). Izolovaná tuhá látka (40,5 g) sa rozpustila v H₂O (400 ml) a roztok sa vniesol na Amberlite® XAD-16,00 živicový stĺpec (160 ml), ktorý sa eluoval vodou. Eluát sa odparil a zvyšok sa vysušil, čím sa získal iopamidol (40,0 g, 51,5 mmol) vo forme bielej tuhej látky.

Výťažok: 84 % [a]²°436 =-5,17 (40 % H₂O)

Príklad 10

Alternatívna príprava (Sj-NN-bis [2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I) (5)-2-(Acetyloxy)propanoylchlorid (16,5 g, 110 mmol) sa počas 20 minút pridával do miešaného roztoku N,7V-bis[2-acetyloxy-1 -[(acetyloxy)metyl]etyl]-5-amino-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu (53,3 g, 61,1 mmol) v N,,V-dimetylacetamide (75 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod 30 °C. Ďalšie množstvo (S)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu (0,9 g, 6,0 mmol) sa pridalo po 24 a 30 hodinách a reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote ďalších 15 hodín. Počas 2 hodín sa prikvapkával do energicky miešanej zmesi pri 45 °C 5M NaOH (90 ml, 450 mmol). Po 2 hodinách sa zmes skoncentrovala pod vákuom a znovu zmiešala s ďalším množstvom Λ',Λ'-dimetylacetamidu (200 ml). Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná suspenzia prefiltrovala a tuhá látka sa premyla N,N-dimetylacetamidom (2 x 20 ml). Materské lúhy, spojené s premyvacími kvapalinami sa skoncentrovali na olejový zvyšok, ktorý sa zriedil vodou (200 ml) a nanofiltroval. Zadržaná kvapalina sa vložila na Amberlite® XAD-16,00 živicový stĺpec (160 ml), ktorý sa eluoval vodou. Eluát sa skoncentroval a vložil na dva ionexové živicové stĺpce (Dowex® C350, 15 ml, Relite® MG1, 10 ml). Eluát sa skoncentroval a tuhý zvyšok kryštalizoval z etanolu, čím sa získal iopamidol (41,2 g, 53 mmol).

Výťažok: 87 % [a]²°436 = -5,19 (40 % H₂O).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob výroby (S)-jV,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-l,3-benzéndikarboxamidu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:

a) pôsobenie vhodného ochranného činidla na zlúčeninu vzorca (II), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III)

NHR kde -R je skupina všeobecného vzorca (B) z—OCO R³ ' — OCO R³ kde R¹ je atóm vodíka, Cj^C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C^C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina, R² je atóm vodíka, Cj-KLt lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C|^C4 lineárna alebo rozvetvená alkoxyskupina a R³ je C|^C₄ lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, trifluórmetylová alebo trichlórmetylová skupina;

b) acyláciu aminoskupiny v polohe 5 medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pôsobením (S')-2-(acetyloxy)propanoylchloridu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

NHR (iv), kde R je určené; a

c) odstránenie všetkých acylových skupín prítomných v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) za bázických podmienok, bez izolovania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R³ je C|~C₄ lineárna alkylová skupina.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pomocou reakcie zlúčeniny vzorca (II), s najmenej 4 molmi anhydridu (R³CO)₂O na mol zlúčeniny vzorca (II) v prítomnosti katalytického množstva 4-(dimetylamino)pyridínu v dipolámom aprotickom organickom rozpúšťadle.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že acylačný krok b) sa uskutočňuje pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s najmenej 1 molom (.Sj-2-(acetyloxy)propanoylchloridu v inertnom dipolámom aprotickom rozpúšťadle a v prítomnosti približne 0,1 až približne 0,4 molu kyseliny na mol produktu všeobecného vzorca (III).

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že odstránenie všetkých acylových skupín za bázických podmienok podľa kroku c) sa uskutočňuje vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla s ňou miešateľného, udržiavaním pH reakčnej zmesi medzi 10 až 11 pridaním silnej anorganickej bázy.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou je vybrané zo skupiny zahrnujúcej C|^C₄ alkanoly s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a dipoláme aprotické organické rozpúšťadlá, a pH reakčnej zmesi sa udržuje medzi 10 až 11 pridaním vodného roztoku NaOH alebo KOH.