UA75956C2 - A method for the preparation of iopamidol and intermediary compounds - Google Patents

Description

ангідриду (Кз3СО)р2О у присутності каталітичної кі- ЗВ лькості 4-(диметиламіно)піридину у диполярному - В. апротонному органічному розчиннику. де ' 8. Спосіб за п.1, де ацилування з етапу Б) прово- й пи дять взаємодією де аципуван зі щонайменше од- Ні представляє атом гідрогену, лінійний чи розга- ним молем (5)-2-(ацетилокси)-пропаноїлхлориду у лужений С2-Сзалкіл або лінійна чи розгалужена Сі1- інертному диполярному апротонному розчиннику доалкоксигрула, ши ас та у присутності приблизно від 0,1 до 0,4 моль на с; - атом або пн чи чи розгалужений С2- моль продукту формули (ЇЇ) кислоти. з4алкіл або лінійну чи розгалужену /Сч- 9. Спосіб за п.2, де видалення ацилгрупи сполуки Саалкоксигрупу. формули (ІМ), де -В представляє групу формули А, 14. Сполука формули (ІМ) у лужних умовах згідно з етапом с) проводять у воді або у суміші води та органічного розчиннику, о! ! який змішується, підтримуючи рН реакційної сумі- з мнаА ші між 10 та 11 додаванням сильної неорганічної й 9 основи, та перед цим відщепляють циклічні захис- ол ! з (М) ні групи карбоксамідо-гідроксигруп у кислотних де -К представляє групу А умовах. Кк -хк й 10. Спосіб за п.4, де видалення усіх ацилгруп у ад лужних умовах етапу с) проводять у воді або у де " суміші води та органічного розчиннику, який змі- Аі представляє атом гідрогену, лінійний чи розга- шується, підтримують рН реакційної суміші між 10 лужений Сг2-Сзалкіл або лінійну чи розгалужену Сі1- та 11, додаванням сильної неорганічної основи. Счалкоксигрупу, 11. Спосіб за п.10, де органічний розчинник, що В» - атом гідрогену, лінійний чи розгалужений Со- змішується З водою, вибрано з групи, що склада- Слалкіл або лінійна чи розгалужена Сі- ється з лінійних чи розгалужених С1-Сзалканолів Салкоксигрупа. та диполярних апротонних органічних розчинників, 15. Сполука за п.13, де Кі та Ко» представляють а рН реакційної суміші тримають між 10 та 11 до- лінійні чи розгалужені Со-Сзалкіли. даванням водного розчину маон або КОН. 16. Сполука за п.14, де Кі та Ко» представляють 12. Спосіб за п.1, де інтермедіат формули (ІМ), лінійні Со-Сзалкіли. одержаний на етапі Б), далі реагує без його виді. 17 Сполука за п.13, де В; представляє атом гідро- лення. гену, а Р» представляє лінійну Сі-Слалкоксигрупу. 13. Сполука формули (ПІ) 18. Застосування сполуки за п.13 як інтермедіату у ! З ! способі виробництва йопамідольу (1). 19. Застосування сполуки за п.14 як інтермедіату у

НА чна способі виробництва йопамідолу (1). 9, де -К представляє групу А

Представлений винахід стосується нового синтезовано способом представленим у наступній способу отримання йопамідолу (тобто (5)-М,М'- схемі: біс(і2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|-5-(2- Зав нутамаетер Су е ос юю гідрокси-1-оксопропіл)аміно1-2,4,6-трийод-Із3- ре Зодинанкя ілибчиї З хаорування тут пек бензолдикарбоксамід) починаючи з відповідного 5- оду о вибув сви ший незаміщеного амінопохідного та нових інтермедіа- з ше ше тів, отриманих вказаним способом. Фет 5 дийуюаня ок (5)-М,М'-біс(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|- дій ДяНасьалетевом отччи се бПяволя, (В 5-К2-гідрокси-1-оксопропіл)аміно)|-2,4,6-трийод-1Із33- зр ря терту ов бензолдикарбоксамід формули (1). Фах та ба в к о Вищенаведений спосіб, який ще широко за- о - стосовують у виробництві, має кілька недоліків. і , он Одним з них є уведення захищеного хірально- о ок () го синтону (5)-2-(ацетилокси)пропаноїлу на 5- в д аміногрупу на ранньому етапі загального способу, он Я її о он тобто перед амідування з 2-аміно-1,3-пропандіолу. відомий як йопамідол, є одним з найширше | Після уведення цієї хіральної груп реакцією 5- застосовуваних неіонних радіографічні контраст- аміно-м,М'-біс(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|- них засобів у світі. 2.4,6-трийод-1,3-бензолди-карбоксаміду 3 (5)-2-

Його спершу описано (у СВ14720501, де його (ацетилокси)пропаноїлхлоридом могла б призвес- ти до преференційного ацилування більш реакти-

вних гідроксигруп карбоксамідозамісників, викли- деякою модифікацією також, коли захисту гідрок- каючи тим помітні втрати коштовного реагенту. сигруп карбоксамідозамісників досягають пере-

ГУ УМО 00/50385| нещодавно описано спосіб творенням цих груп у, як варіант, 2-монозаміщені отримання полігідроксисполуки (включаючи серед або 2,2-дизаміщені М,М'-біс(1,3-діоксан-5- іншого йопамідол), що містить етап деацилування, іл/укарбоксаміди. у кислотних умовах, ацилована сполука має фор- Нові інтермедіати 5-аміно-М,М'-біс(довільно 2- мулу: монозаміщені або 2,2-дизаміщені-1,3-діоксан-2-іл)- о МНЕ, 2,4,6-трийод-1,3-бензолкарбоксаміди (ІІ), а також 1 1 (5)-М,М'-бісідовільно 2-монозаміщені або 2,2- гоже с Її дизаміщен-1,3-діоксан-2-іл)-5-І(2-ацетокси-1- вус я (оксопропіл)аміно|-2,4,б-трийод-1,3- о В її о бензолкарбоксаміді (ІМ) представляють подаль- зр ший специфічний об'єкт представленого винаходу. о Першим об'єкт представленого винаходу є то- де Ка та Кв є, як варіант, ацилованими дигід- му спосіб отримання йопамідолу (І) роксиалкілами, Ке є алкіл, а Ез є серед іншого ме- я о тилом. о в

Згідно Із МИМО 00/50385І| кислоту, використову- й і І он вану у цій реакції деацилування, далі видаляють о р он (у обробкою поглинаючою кислоту смолою; водний ше ок розчин отриманого так продукту очищають пропу- б Я в о сканням через неїонні полімерні абсорбенти; елю- починаючи зі сполуки формули (Ії) ат концентрують до масла, а масло кристалізують но о/утон з суміші ацетонітрил/етанол або етанолу. о

Вищенаведений спосіб показаний для змен- 1 р ї он І (1) шення рацемізації при хіральному атомі карбону, каное що згідно Із МИМО 00/50385| відбувається у будь- на ск якому разі, коли для видалення захисної групи о

АвСО-хірального заміснику застосовують основні спосіб включає умови. а) реакцію сполуки формули (ІІ) з придатним

Прикладами ацилгруп ІЗ ів) 00/50385)1 є фор- захисним засобом, отримавши сполуку формули міл, ацетил, пропаноїл, бутаноїл, півалоїл, пента- (1) ноїл, трифлуорацетил та бензоїл. Ок МНК

Для йопамідолу (МО 00/50385)| описує отри- Іони мання вихідної ацилованої сполуки через уведен- - Ж мак (1) ня захищеного РеСО-хірального заміснику на 5- нАк аміногрупу тетраестеру 5-аміно-2,4,6-трийод-1,3- о бензолдикарбоксаміду. Виділений пентацилова- де -К є групою формули А або В ний продукт далі перетворюють у йопамідол заяв- дк - ав леним способом, що потребує деацилування в - 5 сильнокислотних умовах. Більш точно дійсними умовами, розкритими (у УМО 00/50385| для йопамі- осов, долу, є нагрівання пентацетильного похідного при ве й температурі кипіння під зворотним холодильником ОсоК з гідрохлоридною кислотою у метанолі протягом де Кі представляє атом гідрогену, лінійний чи годин. розгалужений Сі-Слалкіл або лінійну чи розгалу-

Зараз виявлено і це представляє перший об'- жену Сі-Слалкоксигрупу, К2 представляє атом гід- єкт представленого винаходу, що можливо прово- рогену, лінійний чи розгалужений С1і-Сазалкіл ліній- дити деацилування пентаацилованого йопамідолу ну чи розгалужену Сі-Слзалкоксигрупу, а Кз у лужних умовах, отримуючи кінцевий продукт, представляє лінійний чи розгалужений Сі-Слзалкіл, йопамідол, що має надзвичайно високу оптичну трифлуорметил, або трихлорметил; чистоту. р) ацилування аміногрупи у позиції 5 інтерме-

Більш того, зараз виявлено, що згідно зі спо- діатної сполуки формули (ІІ), реакцією з (5)-2- собом представленого винаходу нема необхіднос- (ацетилокси)упропаноїлхлоридом для отримання ті виділення пентацилованого продукту; більш то- сполуки формули (ІМ) чно, зараз виявлено, що уведення /(5)-2- о» МНА (ацетилокси)пропаноїльного заміснику на 5- І 1 : : : ра аміногрупу М,М'-біс(і2-гідрокси-1- о (М) (гідроксиметил)етилі-2,4,6-трийод-1,3- зим МН. бензолдикарбоксаміду, де гідроксигрупи карбок- Одей її о самідозамісників придатно ациловані, а далі вида- де В визначено вище; та лення усіх ацилгруп у лужних умовах без виділен- с) видалення усіх ацилгруп, представлених у ня інтермедіатного продукту, загальний спосіб сполуці формули (ІМ) в лужних умовах, з поперед- здійснюється здуже високим виходом. //-:( нім відщепленням циклічних захисних груп гідрок-

Під кінець, зараз виявлено, що спосіб згідно з сикарбоксамідозамісників у кислотних умовах, ко-

Сполука формули (Ії) є відомим продуктом та зверх стехіометричної кількості, молярний надли- її отримання можна проводити будь-яким з відо- шок до приблизно 5095 є переважним. мих способів, як--о описаних (у ОВ 1472050, СН Реакцію звичайно проводять при кімнатній те- 627653 або 05 52783111. мпературі, але можна проводити при нижчій або

Згідно з етапом а) способу представленого вищій температурі. Як приклад, температури у винаходу сполука (Ії) реагує зі сполукою, яка є межах від приблизно 5"С до приблизно 607 є придатно вибраною серед альдегідів, кетонів (мо- придатними для етапу а). жливо у відповідних ацетальних або кетальних Уведення захисної групи на етапі а) переваж- споріднених формах), ортоестерів, або ангідридів, но проводять у слабко відмінних умовах реакції залежно від типу уведених захисних груп. залежно від певного застосованого реагенту. Фа-

Для випадку, коли -К у сполуках (Ії) представ- хівцю відомо про ці відмінності і він спроможний ляє групу формули А, сполука (Ії) реагуватиме з оптимізувати умови реакції на базі свого знання. ди-(С1-Са)далкоксиметаном, коли Кі та Ко предста- Як приклад, коли у сполуці (Ії) К представляє вляють атоми гідрогену, з придатно вибраними групу формули А, то етап а) у вищенаведеному альдегідами або кетонами формули КІСОР: (мо- способі слід переважно проводити у присутності жливо у ацетальних або кетальних споріднених кислотного каталізатору. Конкретніше, реакцію формах) у присутності невеликої кількості три-(С1- слід переважно проводити у присутності від приб-

С4)алкілортоформіату як дегідратувального засо- лизно 0.1 до приблизно 2моль кислоти на моль бу, коли Кі представляє атом гідрогену або ліній- сполуки формули (ІІ). Придатними кислотами, що ний чи розгалужений С1-Сзалкіл, а Ко представляє можна застосовувати на цьому етапі, є, напри- лінійний чи розгалужений Сі-Сазалкіл, або з ортое- клад, сульфатна кислота, гідрохлоридна кислота, стерами формули КіІС(Нг)з, коли щонайменше К2 метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова є алкоксигрупою. кислота, або карбонові кислоти, як--о мурашина

Коли, з іншого боку, -Е у сполуках (ІІ) пред- кислота, оцтова кислота, або пропіонова кислота. ставляє групу формули В, вказану груп звичайно Для отримання найпереважніших сполук фор- уводять реакцією сполуки (Ії) з придатно вибраним мули (ІІ), де К представляє групу, де Кі та Кг є ангідридом формули (Ез3СО)2О. метилгрупами, переважним реагентом є ацетон у

Коли -К у сполуках (ІІї) представляє групу фо- присутності невеликої кількості три(С1- рмули А, переважні сполуки є сполуками, в яких Ві Са)алкілортоформіату або 2,2-диметоксипропану, та Ко» представляють лінійний чи розгалужений Сі1- при тому, що для отримання сполук формули (ЇЇ),

Слалкіл; більш переважні є сполуками, в яких Кі та де -К представляє групу А, в якій Кі представляє

Аг представляють лінійний Сі-Сазалкіл; а ще більш атом гідрогену, а Ко представляє лінійну Сі- переважні є сполуками, в яких Кі та Ко представ- Слалкоксигрупу, переважними реагентами є відпо- ляють метил. відні лінійні три-(С1і-С4)алкілортоформіати.

Ще одна група переважних сполук (І), де -А У реальній практиці у вищенаведеному випад- представляє групу А, є сполуками, в яких Кі пред- ку, реакцію слід переважно проводити додаванням ставляє атом гідрогену та К2 представляє лінійну краплями надлишку над стехіометричною кількіс-

С1і-Слалкоксигрупу. тю суміші придатно вибраного кетону/кеталю або

Коли -К у сполуках (ІІї) представляє групу фо- ортоформіату разом з каталітичною кількістю, зви- рмули В, переважні сполуки є сполуками, в яких Кз чайно приблизно 0.1моль на моль сполуки форму- представляє лінійний чи розгалужений Сі1і-Сзалкіл; ли (Ії), сильної кислоти, переважно сульфатної або більш переважні є сполуками, в яких Кз представ- метансульфонової кислот, у розчин сполуки фор- ляє лінійний Сі-Слалкіл; а ще більш переважні є мули (Ії) у диполярний апротонний розчинник, зви- сполуками, в яких Кз представляє метил. чайно М,М-диметилацетамід.

Реакцію етапу а) проводять у присутності ор- Після завершення реакції, що може тривати ганічного розчиннику, вибраного з диполярного від кількох хвилин до 30 годин, виділяють захище- органічного розчиннику, наприклад, М,М- ну сполуку формули (І), де -К представляє групу диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду та М- формули А, нейтралізацією кислотного каталіза- метил-2-піролідону, інертного апротонного органі- тору, осадженням потрібної сполуки (Ії) додаван- чного розчиннику, та їх суміші. ням розбавленого розчину (звичайно 395 за ма-

Реакцію проводять, використовуючи щонай- сою) гідрокарбонату, та очисткою осаду менше стехіометричну кількість реагентів але пе- кристалізацією з етанол та вод. реважно щонайменше невеликий надлишок реа- З іншого боку, коли у сполуці (ІІ) -Е представ- генту для уведення захисної групи з огляду на ляє групу формули В, то етап а) у вищенаведено- вихідну сполуку (Ії). му способі слід переважно проводити у присутнос-

Годі казати, що якщо є потрібною сполука фо- ті каталізатору. Конкретніше це слід звичайно рмули (ІІІ), де К представляє групу А, щонаймен- проводити у присутності невеликої каталітичної ше два моль відповідного альдегіду або кетону кількості (звичайно від 5х107 до 5х10'моль на (також у формі відповідного ацеталю або кеталю) моль вихідної сполуки (1) 4- або ортоестеру застосовують на моль вихідної (диметиламіно)піридину. Реакційний розчинник сполук (Ії); тоді як коли є потрібною сполука (ІІІ), де може бути вибраним - як визначено вище - серед -К представляє групу В, то слід використовувати диполярних апротонних органічних розчинників, щонайменше чотири молі відповідного ангідриду. інертних негідроксилованих органічних розчинни-

У обох випадках, однак, звичайно застосовують ків та їх суміші. Коли К представляє групу В, також щонайменше невеликий надлишок, наприклад, можна застосовувати слабко основні органічні ро- щонайменше надлишок приблизно 595 за молями зчинники, як-то піридин.

У реальній практиці реакцію для отримання ротонний органічний розчинник, як-то /М,М- сполуки формули (ІІ), де К є сполукою формули В диметилформамід, М,М-диметилацетамід, 1- слід переважно проводити додаванням краплями метил-2-піролідон, тощо. суміші надлишку над стехіометричним придатно рН реакційної суміші тримають між 10 та 11 вибраного ангідриду (Кз3СО)25О та каталітичної кі- додаванням сильної неорганічної основи, як-то лькості, звичайно від 0.01 до 0.1моль на моль спо- Маон або КОН, звичайно як їх водний розчин. Ре- луки формули (І), 4--диметиламіно)піридину у ро- акцію переважно проводять при кімнатній темпе- зчин вихідної сполук формули (ПП) у М,М- ратурі, але температури від приблизно 107 до диметилацетаміді, 4-(диметиламіно)піридин. мож- приблизно 60"С є кращими. на додавати до реакційної суміші як такий або на Як визначено вище, коли у сполуці формули підкладці зі смоли. (ІМ) -К представляє групу формули А, основний

Після завершення реакції, що звичайно може гідроліз ацетилгруп слід попереджати відщеплен- тривати від кількох годин до одної доби, залежно ням циклічних захисних груп гідроксигруп карбок- від застосованих умов реакції, захищені сполуки самідозамісників у кислотних умовах. формули (ІІ), де -К представляє групу формули В, Цього легко досягають додаванням сильної осаджують з реакційної суміші розбавленням во- катіонообмінної смоли, переважно Юиоійе С20ОМВ, дою або/га етанолом та виділяють фільтруванням. Атрегійе ІК120 або Атбрегієї 1200 (Копт « Наав)

Етап Б) у загальному представленому вище або водного розчину сильної мінеральної кислоти, способі складається з реакції ацилування первин- наприклад, гідрохлоридної або сульфатної кисло- ної аміногрупи сполук формули (ІІІ), щонайменше ти, до розчину сполуки формули (ІМ), де -К пред- 1 молем (5)-2-«(ацетилокси)пропаноїлхлориду, ставляє групу А, у воді або у суміші води та орга- отримавши сполуки формули (ІМ). нічного розчиннику, змішуваного з нею, як-то

Реакцію звичайно проводять у інертному ди- лінійний чи розгалужений Сі-Сзалканол, або дипо- полярному апротонному розчиннику, як-то М,М- лярний апротонний органічний розчинник, як-то диметилацетамід, М,М-диметилформамід, 1- М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, 1- метил-2-піролідон тощо та у присутності кислоти. метил-2-піролідон, тощо.

Кислотами, що можна придатно застосовувати Кількість кислоти, потрібної на цьому етапі є на етапі Б) є, наприклад, гідрогалогенідна кислота, приблизно між 0.2 та 0.4моль кислоти на моль яку можна легко увести у реакційну суміш як гідро- сполуки формули (ІМ), де -К представляє групу А. галогенідні солі застосованих диполярних апро- Реакцію переважно проводять при температурі тонних розчинників, як-то гідрохлорид /-М,М- слабко вище кімнатної температури, наприклад, диметилацетаміду або - переважно - продуванням між приблизно 40"С та приблизно 55"С, вона зви- безводного газуватого гідрохлориду у реакційну чайно завершується протягом 2-5 годин залежно суміш. від застосованих умов реакції.

Кислоту звичайно застосовують у кількості від Гідроліз у лужних умовах, отримуючи кінцевий приблизно 0.1 до приблизно 0.4моль на моль про- йопамідол далі проводять додаванням водного дукту формули (І). розчину Маон або КОН безпосередньо туди ж у

Температура для цього етапу реакції є зви- такій кількості, щоб тримати рН приблизно між 10 чайно між приблизно 5 та приблизно 602С. та 11.

Переважно, однак, реакцію проводять при кім- Виділення продукту формули (І) з так отрима- натній температурі або температурі слабко вище ного основного водного розчину, звичайно прово- кімнатної температури (приблизно 45-50). дять пропусканням розчину через систему іонооб-

Реакція етапу 5) звичайно завершується у час мінних смол та, як варіант, через пристрій для між приблизно 2 та приблизно 20 годин, залежно нанофільтрування, як описано наприклад, (у О5-А- від застосованого розчиннику та прийнятих умов 5811581 або ЕР-А-888190)1|, а потім кристалізацією реакції. продукту (І) з нижчого алканолу, як описано, на-

У наступному етапі с) усі ацилгрупи, як прису- приклад, (У О5-А-55719411. тні у інтермедіатній сполуці формули (ІМ) видаля- Подальшим специфічним об'єктом представ- ють у лужних умовах, з попереднім відщдепленням леного винаходу є інтермедіатні сполуки формули циклічних захисних груп у кислотних умовах, коли (1) та (ІМ), де -К представляє групу формули А

ЕК представляє групу формули А. од. МНЕ о, МНЕ

Зокрема, коли застосовують сполуку (ІМ), де - Тк вчи з х

ЕК представляє групу формули А, основний гідроліз І, І ШИ . для видалення ацетильних захисних груп 5-(2- ВМ їх; МНЕ чи іх зу ня гідрокси-1-оксопропіл)аміно| попереджують відще- то бдеЯ КЕ 0 пленням циклічних захисних груп карбоксамідогід- У І; роксигруп у кислотних умовах. -- К, . Дя Де роя

Коли, з іншого боку, застосовують сполуку (ІМ), о де -К представляє групу формули В, усі ацилгру- де Ві представляє атом гідрогену, лінійний чи пи, тобто, ацетильні захисні групи 5-(2-гідрокси-1- розгалужений Сі-Сзалкіл або лінійну чи розгалу- оксопропіл)аміно|заміснику, а також чотири групи жену Сі-Сзалкоксигрупу, а Во представляє атом

АзСО-, видаляють одним етапом у лужних умовах. гідрогену лінійний чи розгалужений Сі-Слалкіл або

Основний гідроліз проводять звичайно у воді лінійну чи розгалужену Сі-Сзалкоксигрупу. або у суміші води та органічного розчиннику, змі- Переважні серед сполук формул (ІІІ) та (ІМ), де шуваного, змішуваного з нею, як-то лінійний чи -В представляє групу А є сполуками, в яких Ві та розгалужений Сі-Сзалканол, або диполярний ап- Вг представляють лінійний чи розгалужений Сі-

Слалкіл; більш переважні є сполуками, в яких Кі та розчин гідрокарбонату натрію, викликаючи утво-

Ве є лінійним Сі-Салалкілом; а ще більш переважні рення білого осаду, що через 15 годин перемішу- є сполуками, в яких Кі та Кг є метилом. вання збирають фільтруванням, промивають во-

Ще одна група переважних сполук (ІІІ) та (ІМ), дою та сушать. Твердий продукт далі суспендують де -К представляє групу А є сполуками, в яких Кі у абсолютному етанолі (б00мл), кип'ятять під зво- представляє атом гідрогену, а Ко представляє ротним холодильником протягом З годин та дають лінійну Сі-Сзалкоксигрупу. охолонути до кімнатної температури. Твердий

Наступні приклади слугують тільки для пода- продукт збирають фільтруванням, промивають льшої ілюстрації представленого винаходу у де- ЕЮН (ЗОмл) та сушать, отримавши потрібну спо- яких з його переважних втілень але не є обмежен- луку (40г, 48.95ммоль) як білий твердий продукт. ням його рамок. Вихід: 8695. "Н-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узго-

Приклад 1 джуються з визначеною структурою.

Отримання /5-аміно-М,М'-біс(2.2-диметил-1.3- Приклад З діоксан-5-іл)-2.4.6-трийод-1.3- Отримання М,М'-біс(2-ацетилокси-1- бензолдикарбоксаміду (111): -Е - група А, де Кі та Кацетилокси)метилі|етил|-5-аміно-2.4.6-трийод-1.3-

Ве є метилом) бензолдикарбоксаміду (ПП): -Е представляє групу 2.2-Диметоксипропан (9.5мл, 77.8ммоль) та В, де Кз - метил) 9895 сульфатну кислоту (0.25г, 2.6ммоль) додають Оцтовий ангідрид (думл, 95ммоль) додають краплями у 0.5л посудину, що містить розчин спо- краплями у суспензію сполуки. формули (ІІ) (7г, луки формули (ІІ) (18.3г, 25.9ммоль) (отримано, як 10ммоль), (отримано, як описано (у О8В14720501) у описано (у 81472050) у диметилацетаміді (дОмл) піридині (40мл) і перемішують при 25"С. Через З і перемішують при кімнатній температурі. Через 20 години отриманий розчин додають краплями до годин при перемішуванні розчин нейтралізують деіонізованої води (0.Зл) та осад збирають фільт- розчином гідрокарбонату натрію та концентрують руванням, промивають 595 оцтовою кислотою, далі під вакуумом. Ацетон (250мл) та 390 водний роз- деіїонізованою водою, а в кінці сушать під ваку- чин гідрокарбонату натрію (50мл) далі додають до умом при температурі 40"С протягом 12 годин, отриманого маслянистого залишку та твердий отримавши потрібну сполуку (7.86г, Уммоль). Ви- продукт збирають фільтруванням та кристалізують хід: 9095 Тпе "Н-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджу- з 7095 етанолу, отримавши потрібну сполуку (13Гг, ються з визначеною структурою. 16.5ммоль після сушка). Вихід: 6490 Приклад З біс

ІН-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з Альтернативне отримання М,М'-біс(2- визначеною структур. ацетилокси-1-(ацетилокси)метилі|етил|-5-аміно-

Приклад 2 2.4.6-трийод-1.3-бензолдикарбоксаміду ((П): (-8

Отримання 5-аміно-М,М'-біс(2-етокси-1.3- представляє групу В, де Кз - метил) діоксан-5-іл)-2.4.6-трийод-1.3- Сполуку формули (ІІ) (1486г, 2.1моль) заван- бензолдикарбоксаміду ((П): -К- група А, де Ві тажують у ї10л реактор, що містить М,М- представляє атом гідрогену та Кг є етокси) диметилацетамід (1.7л), та далі додають 4-

Метансульфонову кислоту (0.27г, 2.дммоль) та диметиламіно-піридин (12.97). Оцтовий ангідрид триетилортоформіат (9.25г, 62.4ммоль) додають (0.9кг, 8.82моль) додають краплями протягом при- краплями протягом 1 години у розчин сполуки фо- близно 1 годин, тримаючи температуру нижче рмули (ІІ) (20г, 28.4ммоль) (отримано, як описано 30"С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній (у 5814720501) у М,М-диметилацетаміді (15Омл) і температурі. протягом 20 годин та далі розбавля- перемішують при 25"С. Через 1 годину розчин ють 9695 етанолом (7.5л). Осад відфільтровують, нейтралізують розчином гідрокарбонату натрію. промивають 9695 етанолом (2хіл) та сушать,

Розчинник випарюють під вакуумом та маслянис- отримавши потрібну сполуку (1715г, 1.96моль). тий залишок змішують з водним 5905 розчином гід- Вихід: 94965 рокарбонату натрію (З00мл). ІН-ЯМР, ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з

Так отриманий твердий продукт фільтрують та визначеною структурою. кристалізують двічі з 7095 етанолу, отримавши Приклад 4 потрібну сполуку (14.7г, 18.7ммоль). Вихід: 6690 Отримання (5)-М,М'-біс(2-ацетилокси-1-

ІН-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з Кацетилокси)метилі|етил/|-5-(2-ацетилокси-1- визначеною структурою. оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3-

Приклад 2 біс бензолдикарбоксаміду (ІМ): -Е представляє групу

Альтернативне отримання 5-аміно-М,М'-біс(2- В, де Кз - метил) етокси-1.3-діоксан-5-іл)-2.4.6-трийод-1.3- Сполуку, отриману у прикладі З (11г, бензолдикарбоксаміду ((П): -К- група А, де Кі 12,6ммоль) розчиняють у М,М-диметилацетаміді представляє атом гідрогену та Ка» є етокси) (200мл), що містить газуватий НС! (0.055г,

Триетилортоформіат (18.6г, 125.5ммоль) до- 1.5ммоль), та розчин тримають при температур дають протягом З хвилин до розчину сполуки. фо- між 15 та 1776. (5)-2- рмули (ІІ) (40г, 57ммоль) та метансульфонової (Ацетилокси)пропаноїлхлорид (4.75г, 31.5ммоль) кислоти (0.55г, 5.7ммоль) у М,М-диметилацетаміді додають краплями протягом 30 хвилин. Отриману (400мл) і перемішують при кімнатній температурі. реакційну суміш перемішують при 237С протягом

Через 15 хвилин реакційну суміш нейтралізують 20 годин. Розчинник далі випарюють під вакуумом 1мМ маон (5.7мл, 5.7мМмоль) та М,М- та маслянистий залишок обробляють водним 495 диметилацетамід відганяють, отримавши масля- розчином гідрокарбонату натрію (250мл). Отрима- нистий залишок. Останній виливають у 195 водний ний осад збирають фільтруванням, промивають та сушать, отримуючи потрібну сполуку (9.9г, трують та сушать, отримавши потрібну сполуку (Ії) 10ммоль). Вихід: 8090 (7г, «Уммоль). Вихід: 90905

ІН ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з ви- ІН-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з значеною структурою. визначеною структурою.

Приклад 5 Приклад 8

Отримання (5)-М,М'-біс(2.2-диметил-1.3- Альтернативне отримання (5)-М,М'-біс(2- діоксан-5-іл)-5-(2-ацетилокси-1-оксопропіл)аміно|- гідрокси-1-Кгідрокси)метил|етил|-5-(2-гідрокси-1- 2.4.6-трийод-1.3-бензолдикарбоксаміду (ІМ): -А- оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3- група А, де Кі та Кг є метилом бензолдикарбоксаміду (І)

Сполуку, отриману у прикладі 1 (15г, 19ммоль) 5-Аміно-М,М'-біс(2.2-диметил-1.3-діоксан-5-іл)- розчиняють у М,М-диметилацетаміді (8Омл), що 2.4.6-трийод-1.3-бензолдикарбоксамід, отриманий, містить газуватий НСІ (0.073г, 2ммоль). (5)-2- як у прикладі 1, реагує, як описано у прикладі 5. (Ацетилокси)пропаноїлхлорид (8г, 53 ммоль) до- (5)-М,М'-біс(2.2-диметил-1.3-діоксан-5-іл)-5-Ц2- дають краплями протягом 30 хвилин у отриманий ацетилокси-1-оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3- розчин, охолоджений до 15"С. Через дві години бензолдикарбоксамід, отриманий у реакції не ви- при тій же температурі, реакційній суміші дають діляють, але безпосередньо знімають захист згід- нагрітися до кімнатної температури та перемішу- но зі способом, описаним у прикладі 7 вище, отри- ють протягом додаткових 12 годин. Розчинник далі мавши потрібну сполуку. Вихід: 74905. випарюють під вакуумом та залишок обробляють ІН ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з ви- 4956 розчином гідрокарбонату натрію (13Омл). значеною структурою.

Отриманий твердий продукт відфільтровують, Приклад 9 промивають та сушать, отримавши потрібну спо- Альтернативне отримання (5)-М,М'-біс(2- луку (14г, 15,бммоль). гідрокси-1-Кгідрокси)метил|етил|-5-(2-гідрокси-1-

Вихід: 8295 оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3-

Тпе "Н-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються бензолдикарбоксаміду (1) з визначеною структурою. (5)-2--Ацетилокси)пропаноїлхлорид (16.5г,

Приклад 6 11О0ммоль) додають, протягом періоду 20 хвилин,

Отримання (5)-М,М'-біс(2-гідрокси-1- до перемішуваного розчину М,М'-біс(2-ацетилокси- (Кгідрокси)метилі|етил/|-5-(2-гідрокси-1- 1-Кацетилокси)метилі|етил|-5-аміно-2.4.6-трийод- оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3- 1.3-бензолдикарбоксаміду (53.3г, 61.1ммоль) у бензолдикарбоксаміду (І) М,М-диметилацетаміді (/5мл), тримаючи темпера- (5)-М,М'-біс(2-ацетилокси-1- туру реакційної суміші нижче 30"С. Додаткову кіль-

Кацетилокси)метилі|етил/|-5-(2-ацетилокси-1- кість (5)-2-(ацетилокси)пропаноїлхлориду (0.9г, оксопропіл)аміно|-2.4.6-трийод-1.3- б.Оммоль) додають через 24 та 30 годин і реакцій- бензолдикарбоксаміду (4.9г, зммоль), отриманий у ну суміш перемішують при тій же температурі про- прикладі 4, змішують з деіонізованою водою тягом подальших 15 годин. Реакційну суміш далі (ЗОмл) та метанолом (ЗОмл). Суспензію гріють до концентрують до половини об'єму та розбавляють 50"С, далі додають краплями 2М Маон (12.8мл) 11 сумішшю вода/метанол (3ЗбОмл). Утворену су- протягом періоду 4 годин, тримаючи рН суміші у спензію гріють до 457"С та додають протягом 30 межах від 10 до 11. Розчин очищають на колонках хвилин 2М Маон (225мл, 450ммоль). Через 2 го- з іонообмінними смолами та нейтральний так дини гідроліз завершується, розчин концентрують отриманий елюат концентрують під вакуумом та до половини об'єму, екстрагують дихлорметаном залишок кристалізують з етанолу, отримавши пот- (бх100мл) та завантажують на дві колонки з іоноо- рібну сполуку (2.8г, 3.бммоль) Вихід: 72905. бмінними смолами (Оожшех?» С350, Н"-форма,

Іо Оазв--5.15(4095ІН20). 200мл; КеіШшеФ МО1, ОН-форма, 160мл), елюють

ІН-ЯМР, "ЗС-ЯМР, ІЧ та МС узгоджуються з водою, елюат випарюють та отриманий твердий визначеною структурою. залишок (49г) кристалізують з етанолу (450мл).

Приклад 7 твердий продукт збирають (40.5г), розчиняють у

Альтернативне отримання (5)-М,М'-біс(2- НгО (400мл) та розчин завантажують на колонку зі гідрокси-1-(гідрокси)метил|етил/|-5-|(2-гідрокси-1- смолою Атрегійе?ж ХАО-16.00 (160мл), елюють оксопропіл)аміно1|-2.4.6-трийод-1.3- водою, елюат випарюють та залишок сушать, бензолдикарбоксаміду (І) отримавши йопамідол (40.0г, 51.5ммоль) як білий 0.2М НС (15мл) додають до розчину (5)-М,М'- твердий продукт. Вихід: 8495 (с|Олзв-- -5.1 7(4 095 біс(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)-5-(2-ацетилокси- Нго). 1-оксопропіл)аміно|-2,4,6-трийод-1,3- Приклад 10 бензолдикарбоксаміду (9г, 1О0ммоль), отриманого, Альтернативне отримання // (5)-М,М'-біс(2- як описано у прикладі 5, у метанолі (бОмл) та гідрокси-1-Кгідрокси)метил|етил|-5-(2-гідрокси-1- отриману суміш перемішують при 507С протягом 2 оксопропіл)аміно!|-2.4.6-трийод-1.3- годин, а далі охолоджують до 40"Сб. їм МмМаон бензолдикарбоксаміду (І) (14мл) далі додають краплями протягом періоду 2 (3)-2--(Ацетилокси)пропаноїлхлорид (16.5г, години, тримаючи рн між 10.5 та 11. 11О0ммоль) додають протягом 20 хвилин до пере-

Через дві години реакційну суміш охолоджу- мішуваного розчину М,М'-біс(2-ацетилокси-1- ють до кімнатної температури та очищають на Кацетилокси)метилі|етил|-5-аміно-2.4.б-трийод-1.3- іонообмінних смолах. Нейтральний так отриманий бензолдикарбоксаміду (53.3г, 61.1ммоль) у М,М- елюат концентрують та отриманий залишок крис- диметилацетаміді (/5мл), тримаючи температуру талізують з етанолу (8Омл). Твердий продукт філь- реакційної суміші нижче 30"С. Подальшу кількість

(5)-2-(ацетилокси)пропаноїлхлориду (0.9г, диметилацетамідом (2х20мл). Маточник поєдну- б.Оммоль) додають через 24 та 30 годин та реак- ють з промивками, концентрують до маслянистого ційну суміш перемішують при тій же температурі залишку, який розбавляють водою (200мл) та на- протягом додаткових 15 годин. 5М МмМаон (9Омл, нофільтрують.

Залишок завантажують на колонку 450ммоль) додають краплями протягом періоду 2 зі смолою Атрегійетй ХАО-16.00 (160мл), елюють годин у реакційну суміш і енергійно перемішують водою, елюат концентрують та завантажують на при 45"С.

Через дві години суміш концентрують дві колонки з іонообмінними смолами (Оожехт під вакуумом та додають додатковий /-М,М- С350 15мл, КейефФ МО1 10мл), елюат концентру- диметилацетамід (200мл). Через дві години при ють та твердий залишок кристалізують з етанолу, кімнатній температурі утворену суспензію фільт- отримавши йопамідол (41.2г, 5З3ммоль). Вихід: рують та твердий продукт промивають М,М- 87905 (офОаз6--5.19(4095НгО).

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601