RU2051908C1 - Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты - Google Patents
Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2051908C1 RU2051908C1 RU93057274A RU93057274A RU2051908C1 RU 2051908 C1 RU2051908 C1 RU 2051908C1 RU 93057274 A RU93057274 A RU 93057274A RU 93057274 A RU93057274 A RU 93057274A RU 2051908 C1 RU2051908 C1 RU 2051908C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- glutamic acid
- oxynicotinoyl
- preparing
- mixed anhydride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве лекарственного средства нооглютила. Сущность изобретения: способ получения N-(5-оксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты взаимодействием смешанного ангидрида 5-оксиникотиновой кислоты с L-глутаминовой кислотой.
Description
Изобретение относится к способу получения N-(5-оксиникотиноил)-L- глутаминовой кислоты (I)-нового перспективного лекарственного средства нооглютила, которое обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-моз- говых травм, а также в гериатрической практике.
Известен метод получения I (а.с. СССР N 1368314, кл. C 07 D 213/82) действием глутаминовой кислоты (II) на азид 5-оксиникотиновой кислоты (III) в присутствии едкого натра в водной среде при 20-23оС.
Метод заключается в том, что 5-оксиникотиновую кислоту (IV) переводят в этиловый эфир кипячением в этиловом спирте в присутствии серной кислоты, который обработкой водным гидразингидратом переводят в гидразид IV. Из последнего действием нитрита натрия в присутствии водной соляной кислоты получают III, конденсацией которого со II в водно-щелочной среде (рН 8-10) получают I с выходом 35% считая на IV.
Недостатками данного метода являются низкий выход I, считая на IV, а также необходимость использования неустойчивого, взрывоопасного III, который даже при сушке (≈ 40оС) осмоляется и не приемлем в промышленном применении.
Целью изобретения является разработка безопасного для промышленного применения метода получения I, а также повышение выхода.
Поставленная цель достигается тем, что для синтеза I применяют взаимодействие II со смешанным ангидридом IV. IV обрабатывают метиловым (этиловым, бутиловым или изобутиловым) эфиром хлормуравьиной кислоты для защиты оксигруппы. Полученную 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту в присутствии триэтиламина и температуре (-8)-(-16)оС обрабатывают бутиловым или изобутиловым эфирами хлормуравьиной кислоты. К полученному смешанному ангидриду добавляют хлоргидрат диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты. По окончании реакции известным способом снимают защиту с гидроксильной и карбоксильной групп, выделяют целевой продукт и после перекристаллизации из водного спирта получают I с выходом 56-62% считая на IV.
Преимуществом предлагаемого метода получения I является повышение выхода на 21-27% а также безопасность и технологичность синтеза, что позволяет использовать его в промышленном производстве.
Сопоставительный анализ с прототипом позволяет сделать вывод, что заявляемый метод получения I отличается от известного использованием метода смешанных ангидридов вместо азидного для получения I и вытекающими отсюда другими существенными отличиями. Таким образом, заявляемое техническое решение соответствует критерию "новизна".
Известно техническое решение (а.с. N 325232, кл. C 07 D 213/82, 1972) с использованием метода смешанных ангидридов при получении N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты. Однако в данном случае синтез осуществлен с незамещенной никотиновой кислотой. Использование метода смешанных ангидридов при получении амидных связей с замещенной, в частности, на 5-оксигруппу никотиновой кислотой из литературных данных неизвестно. Это позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого технического решения критерию "изобретательский уровень".
П р и м е р 1. А. Получение 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты.
К 24,38 г (0,175 моль) IV прибавляют 4 н.раствор едкого натра до полного растворения IV. Реакционную массу охлаждают при перемешивании до 4-0оС. Затем одновременно по каплям добавляют 19 мл (0,250 моль) метилхлорформиата и 4н. раствор едкого натра для поддержания рН реакционной массы 8-9. По окончании загрузки снимают внешнее охлаждение, разбавляют водой и целевой продукт выделяют концентрированной соляной кислотой при рН 2,5-4,0. Осадок фильтруют, промывают водой. Сушат до постоянной массы. Получают 33,18 г 95% или 31,52 г 100% (91,2% считая на IV), температура плавления 172-176оС.
В. Получение нооглютила.
Смесь 33,18 г (0,16 моль) 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты и 23,6 мл триэтиламина растворяют в сухом хлористом метилене. Перемешивают 20 мин, охлаждают до (-8)-(-16)оС и прибавляют 22,8 мл (0,172 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают при данной температуре 15-20 мин, добавляют 38,4 (0,16 моль) хлоргидрата диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты и 23,6 мл триэтиламина. Перемешивают 60 мин, охлаждение снимают. Температура самопроизвольно повышается до 18-20оС и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. По окончании выдержки реакционную массу промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой. Затем из реакционной массы отгоняют хлористый метилен, к остатку добавляют водно-спиртовой раствор едкого натра и выдерживают 2 ч при 18-25оС. Спирт отгоняют на водяной бане при небольшом разрежении. Выделяют I концентрированной соляной кислотой при рН 2,5-3,0 и последующей кристаллизацией при 2-10оС. Выпавший I фильтруют, промывают водой, перекристаллизовывают из водного спирта. Получают 26,56 г фармакопейного продукта, что составляет 61,95% в расчете на 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту, или 56,5% на IV. Температура плавления 224-225,5оС, [α] 12,75о.
Найдено, С 49,18; Н 4,53; N 10,35.
C11H12N2O6.
Вычислено, С 49,20; Н 4,48; N 10,48.
П р и м е р 2. 5-Метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту получают аналогично примеру 1.
Получение нооглютила.
Смесь 33,18 г (0,16 моль) 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты и 23,6 мл триэтиламина растворяют в сухом хлористом метилене. Перемешивают 20 мин, охлаждают до температуры (-8)-(-16)оС и прибавляют 22,96 мл (0,172 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают при данной температуре 10-15 мин, добавляют 38,4 (0,16 моль) хлоргидрата диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты и 23,6 мл триэтиламина.
Перемешивают 60 мин, охлаждение снимают. Температура самопроизвольно повышается до 18-20оС и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. Очистку и выделение целевого продукта проводят аналогично примеру 1. Получают 29,24 г фармакопейного продукта, что составляет 68% в расчете на 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту, или 62% на IV.
Температура плавления 224,5-226оС [α] 12,84о.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(5-ОКСИНИКОТИНОИЛ)-L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием производного 5-оксиникотиновой кислоты с L-глутаминовой кислотой, отличающийся тем, что в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют смешанный ангидрид 5-оксиникотиновой кислоты.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU93057274A RU2051908C1 (ru) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU93057274A RU2051908C1 (ru) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2051908C1 true RU2051908C1 (ru) | 1996-01-10 |
RU93057274A RU93057274A (ru) | 1996-12-27 |
Family
ID=20150690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93057274A RU2051908C1 (ru) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2051908C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2612253C1 (ru) * | 2016-03-23 | 2017-03-03 | Общество с ограниченной ответственностью "ТАВИТА" | Способ получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты |
-
1993
- 1993-12-24 RU RU93057274A patent/RU2051908C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент СССР N 1368314, кл. C 07D 213-82, опублик. 1984. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2612253C1 (ru) * | 2016-03-23 | 2017-03-03 | Общество с ограниченной ответственностью "ТАВИТА" | Способ получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4087544A (en) | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids | |
CA1052811A (en) | Cyclic amino-acids | |
JP2921927B2 (ja) | アスコルビン酸の製法 | |
RU2051908C1 (ru) | Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты | |
EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
DK143342B (da) | Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cphalexon og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser | |
US4359416A (en) | Process for preparing L-carnosine | |
Coutsogeorgopoulos et al. | On β-D-Glucosylamides of L-Amino Acids and of Nicotinic Acid | |
US3461143A (en) | Production of sulfaguanidine | |
KR100219994B1 (ko) | 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법 | |
US2762841A (en) | Process of producing l-glutamine | |
EP0157151B1 (en) | New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate | |
JP3181107B2 (ja) | ケト酸の製造方法 | |
GB2181432A (en) | Chemical process | |
US3090785A (en) | New process for preparing acylated | |
RU2047616C1 (ru) | Способ получения 2,4,7-триамино-6-фенилптеридина | |
SU1325050A1 (ru) | Способ получени 7-амино-4-метилкумарина | |
EP0376185B1 (en) | Process for purification of 1,2-bis(nicotinamido)propane | |
US2517588A (en) | Process for manufacture of penaldic acids and their derivatives | |
US3542849A (en) | Process for the preparation of n-aryl-alpha-amino carboxylic acid esters | |
JPS62185069A (ja) | オキシラセタムの製造方法 | |
US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
SU523090A1 (ru) | Способ получени производных хиназолина | |
US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
SU1404505A1 (ru) | Способ получени 6,7-дигидро-5н-дибенз (с, @ )азепин-7-она |