CZ20031506A3

CZ20031506A3 - Způsob výroby iopamidolu a nové meziprodukty

Info

Publication number: CZ20031506A3
Application number: CZ20031506A
Authority: CZ
Inventors: Pier Lucio Anelli; Marino Brocchetta; Giovanna Lux; Enrico Cappelletti
Original assignee: Bracco Imaging S. P. A.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2003-08-13
Also published as: JP2004514705A; KR100855765B1; NZ526188A; UA75956C2; BR0115785A; IL156188A; HU230702B1; PL204819B1; ZA200304199B; IT1319671B1; EP1353899B1; SK287570B6; EP2975021A1; SK6562003A3; EP1353899A1; BG107824A; EA200300513A1; CZ304015B6; CN1478068A; AU1706802A

Description

Způsob výroby iopamidolu a nové meziprodukty

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby iopamidolu, chemicky (S) -N,N' -bis [2-hydroxy-l- (hydroxymethyl) ethyl] -5- [ (2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l, 3 -benzendikarboxamidu. Jako výchozí látka se užije odpovídající 5-nesubstituovaný aminoderivát. Vynález se rovněž týká nových meziproduktů pro tento postup.

Dosavadní stav techniky (S) -N,N' -bis [2-hydroxy-l- (hydroxymethyl) ethyl] -5- [(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamid vzorce I

(D je látka, běžně označovaná jako iopamidol. Jde o široce využívanou neiontovou radiografickou kontrastní látku na světě.

• * fr · < fr · • · · I

Tato sloučenina byla poprvé popsána v GB 1472050, kde je také popsána syntéza této látky podle následujícího reakčního schématu:

Svrchu uvedený postup je široce využíván v průmyslovém měřítku, přesto však má několik nevýhod.

Jednou z těchto nevýhod je zavádění chráněného chirálního syntonu, (S)-2- (acetyloxy)propanoylové skupiny na 5-aminoskupinu v časném stádiu celého postupu, to znamená před amidací působením 2-amino-l,3-propandiolu.

Při zavedení této chirální skupiny reakcí 5-amino-N, N' -bis [ (2-hydroxy -1- (hydroxymethyl) ethyl] - 2,4,6- tri jod-1,3-benzendikarboxamidu s (S) -2-(acetyloxy) propanoylchloridem vzniká přednostní acylace reaktivnějších hydroxyskupin na karboxamidových substituentech, čímž dochází ke značnému plýtváni nákladnou reakční složkou.

V mezinárodní přihlášce WO 00/50385 se popisuje způsob výroby polyhydroxysloučenin včetně iopamidolu, postup spočívá v tom, že se v kyselém prostředí deacyluje acylovaná sloučenina obecného vzorce

kde R₄ a R₅ znamenají případně acylované dihydroxyalkylové skupiny, R_s znamená alkyl a R₃ znamená například methylovou skupinu.

Podle uvedené mezinárodní přihlášky se pak kyselina, použitá při této deacylační reakci odstraní po vsázkách s použitím pryskyřice, schopné vázat kyselinu a vodný roztok takto získaného produktu se čistí průchodem neiontové polymerní pryskyřice jako adsorbčního prostředku. Eluát se zahustí na olejovitou kapalinu, která se pak nechá krystalizovat ze směsi acetonitrilu a ethanolu nebo z ethanolu.

Svrchu uvedený postup uvádí, Že je možno snížit racemizaci chirálního uhlíkového atomu, k níž podle WO 00/50385 dochází vždy za použití alkalického prostředí pro odstranění ochranné skupiny R_eCO- na chirálním substituentu.

Jako příklad acylových skupin je možno podle uvedené mezinárodní přihlášky uvést formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl, pentanoyl, trifluoracetyl a benzoyl.

·· ··

V případě iopamidolu popisuje přihláška WO 00/50385 výrobu výchozí acylované sloučeniny zavedením chirálního substituentu, chráněného ochrannou skupinou RgCO- na

5-aminoskupinu tetraesteru 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu. Izolovaný pentaacylováný produkt se pak převede na iopamidol postupem, který vyžaduje deacylaci za drastických podmínek v kyselém prostředí. Tyto podmínky podle uvedené mezinárodní přihlášky pro iopamidol spočívají v tom, že se zahřívá pentaacetylový derivát na teplotu varu pod zpětným chladičem v methanolu spolu s kyselinou chlorovodíkovou celkem 30 hodin.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že je možno uskutečnit deacylaci pentaacylovaného iopamidolu za alkalických podmínek, čímž je možno získat výsledný iopamidol s velmi vysokou optickou čistotou.

Dále bylo prokázáno, že při provádění takového postupu není nezbytné izolovat pentaacylovaný produkt.

Zvláště bylo prokázáno, že při zavedení (S)-2-(acetyloxy)propanoylového substituentu na 5-aminoskupinu Ν, N' -bis [ {2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, v němž hydroxyskupiny na karboxamidových substituentech jsou vhodně acylovány s následným odstraněním všech acylových skupin za alkalických podmínek způsobem podle vynálezu bez izolace meziproduktu je možno získat výsledný produkt ve velmi vysokém výtěžku.

Konečně bylo zjištěno, že způsob podle vynálezu je možno uskutečnit s určitou modifikací také v případě, že se • · ···* 44 ochrany hydroxylových skupin na karboxamidových substituentech dosáhne přeměnou těchto skupin na případně 2-monosubstituovaná nebo 2,2-disubstituované N,N'-bis (1,3-dioxan-5-yl)karboxamidy.

Nové meziprodukty 5-amino-Ν,Ν' -bis (případně 2-monosubstítuovaný nebo 2,2-disubstituovaný l,3-dioxan-2-yl)-2,4,6-tri jod-1,3-benzenkarboxamidy vzorce III nebo (S)-N,N'-bis (případně 2-monosubstítuovaný nebo 2,2-disubstítuovaný 1,3-díoxan-2-yl) -5- [2-acetoxy-l- (oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l, 3 -benzenkarboxamidy vzorce IV rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby iopamidolu vzorce I

OH

OH při použití sloučeniny vzorce II

(Π)

O

OH

9

jako výchozí látky, postup spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat sloučenina vzorce II s vhodnou látkou pro zavedení ochranné skupiny za vzniku sloučeniny vzorce III

(ΠΙ) kde R znamená skupinu obecného vzorce A nebo B

A?=

OCOR„

OCOR, kde

Ri znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₂ znamená atom vodíku Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₃ znamená Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, trifluormethyl nebo trichlormethyl,

b) aminoskupina v poloze 5 meziproduktu vzorce III se acyluje reakcí s (Ξ) -2 - (acetyloxy) propanoylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

kde R má svrchu uvedený význam a

c) odstraní se všechny acylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IV za alkalických podmínek s předchozím odštěpením cyklických ochranných skupin na hydroxyskupinach karboxamidových substituentů v kyselém prostředí v případě, Se R znamená skupinu vzorce A.

Sloučenina vzorce II je známá a je možno ji připravit známými způsoby, které byly popsány například v dokumentech GB 1472050, CH 627653 nebo US 5278311.

Podle stupně a) způsobu podle vynálezu se sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou, která se volí z aldehydů, ketonů (obvykle v odpovídajících acetalových nebo ketalových formách), orthoesterů nebo anhydridů v závislosti na typu ochranné skupiny, která má být zavedena.

Například v případě, že R ve sloučeninách vzorce III znamená skupinu A, uvede se sloučenina vzorce II do reakce s di-CI-C4alkoxymethanem v případě, že R_x a R₂ znamenají atomy vodíku, do reakce s vhodně zvoleným aldehydem nebo ketonem vzorce R₂COR₂, v případě ve formě acetalu nebo ketalu v přítomnosti malého množství tri-ClC4alkylorthomravenčanu jako dehydratačního činidla v případě, že Ri znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R₂ znamená Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo s orthoesterem obecného vzorce RiC(R₂)₃ v případě, že alespoň jeden ze symbolů R₂znamená alkoxyskupinu.

V případě, že R ve sloučeninách vzorce III znamená skupinu vzorce B, zavede se tato skupina typicky reakcí sloučeniny vzorce II s vhodně zvoleným anhydridem vzorce (R₃CO)₂0.

V případě, že R ve sloučeninách vzorce III znamená skupinu A, jsou výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž R_xa R₂ znamenají Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a zvláště ty sloučeniny, v nichž Ri i R₄ znamenají Cl-C4alkyl s přímý řetězcem, velmi výhodnými sloučeninami jsou látky, v nichž R₂ i R₂ znamená methyl.

Další skupinu výhodných sloučenin vzorce III tvoří ty látky, v nichž R znamená skupinu A, kde Ri znamená atom vodíku a R₂ znamená Cl-C4alkoxyskupinu s přímým řetězcem.

V případě, že R ve sloučeninách vzorce III znamená skupinu B, jsou výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž R₃znamená Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve výhodnějším provedení jde o látky, v nichž R₃ znamená Cl-C4alkyl s přímým řetězcem, zvláště výhodné jsou látky, v nichž R₃ znamená methyl.

4 ··»♦

Reakční stupeň a) se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla ze skupiny dípolárních organických rozpouštědel, jako jsou N,N-dimethylformamid,

N,N-dimethylacetamid a N-methyl-2-pyrrolidon, dále je možno použít inertní aprotická organická rozpouštědla a směsi těchto rozpouštědel.

Reakce se provádí při použití alespoň stechiometrického množství reakčních složek, s výhodou však při použití malého přebytku reakční složky, která zavádí ochrannou skupinu.

Je zřejmé, že v případě, že je požadována sloučenina vzorce III, v níž R znamená skupinu A, je zapotřebí použít alespoň 2 moly odpovídájícího aldehydu nebo ketonu, popřípadě ve formě odpovídajícího acetalu nebo ketalu nebo alespoň 2 moly orthoesteru na 1 mol výchozí látky vzorce II. V případě, že je požadována sloučenina vzorce III, v níž R znamená skupinu B, je zapotřebí použít alespoň 4 moly odpovídajícího anhydridu. V obou případech je však vhodné použít alespoň malý přebytek, například alespoň 5% molární přebytek ve srovnání se stechiometrickým množstvím, výhodný je molární přebytek až 50 %.

Reakce se typicky provádí při teplotě místnosti, je však možno použít i nižší nebo vyšší teplotu. Jako příklad je možno uvést, že ve stupni a) je možno použít teplotu v rozmezí 5 až 60 °C,

Zavádění ochranné skupiny ve stupni a) se s výhodou uskuteční za poněkud odlišných reakčních podmínek v závislosti na použitých reakčních složkách. Každý odborník ♦· ···♦ • 4 44·· • 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 zná tyto rozdíly a bude tedy schopen zvolit optimální reakční podmínky podle svých znalostí.

Jako příklad je možno uvést, že v případě, že ve sloučenině vzorce III znamená R skupinu A, bude se stupeň a) tohoto postupu s výhodou provádět v přítomností kyseliny jako katalyzátoru. S výhodou se reakce uskuteční v přítomnosti 0,1 až 2 mol kyseliny na 1 mol sloučeniny vzorce II. Vhodnými kyselinami pro toto použití jsou například kyselina sírová, chlorovodíková, methansulfonová, p-toluensulfonová a také karboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová nebo propionová.

Při výrobě nejvýhodnějších sloučenin vzorce III, v nichž R znamená skupinu A, kde R_x a R₂ znamenají methylové skupiny, je výhodnou reakční složkou aceton v přítomnosti malého množství tri-Cl-C4alkylorthomravenčanu nebo 2,2-dimethoxypropanu, kdežto při výrobě sloučeniny vzorce III, v němž R znamená skupinu A, kde Ri znamená atom vodíku a R₂ znamená Cl-C4alkoxyskupinu s přímým řetězcem, jsou výhodnými reakčními složkami odpovídající tri-Cl-C4alkylorthomravenčany s přímým řetězcem.

Prakticky budou tyto reakce obvykle prováděny tak, že se do roztoku sloučeniny vzorce II v dipolárním aprotickém rozpouštědle, typicky N,N-dimethylacetamidu, přidá směs stechiometrického přebytku vhodně zvoleného ketonu nebo ketalu nebo orthomravenčanu s katalytickým množstvím silné kyseliny, typicky kyseliny sírové nebo methansulfonové, typicky jde o přebytek 0,1 mol kyseliny na 1 mol sloučeniny vzorce II.

·« «· * · · a ♦ · a » ·· »

Po ukončení reakce, která může trvat několik minut až 30 hodin, se chráněná sloučenina vzorce III, v níž R znamená skupinu vzorce A izoluje tak, že se kyselý katalyzátor neutralizuje a požadovaná sloučenina vzorce III se vysráží přidáním zředěného roztoku hydrogenuhličitanu, koncentrace tohoto roztoku je obvykle 3 % hmotnostní, pak se sraženina čistí krystalizací ze směsi ethanolu a vody.

Na druhé straně v případě, že ve sloučenině vzorce III znamená R skupinu vzorce B, pak se stupeň a) svrchu uvedeného postupu s výhodou provádí v přítomnosti katalyzátoru. Obvykle se užije malé katalytické množství, typicky 5 x 10'⁴ až 5 x 10'¹ mol katalyzátoru na 1 mol výchozí látky vzorce II. Obvyklým katalyzátorem je 4 -(dimethylamino)pyridin. Reakční rozpouštědlo se volí z dipolárních aprotických rozpouštědel, inertních nehydroxylováných organických rozpouštědel a ze směsi těchto látek. V případě, že R znamená skupinu B, je možno použít také slabě alkalická organická rozpouštědla, například pyridin.

Prakticky se reakce k získání sloučenin vzorce III, v nichž R znamená skupinu vzorce B, provádí tak, že se směs stechiometrického přebytku vhodně zvoleného anhydridu (R₃CO) ₂0 a katalytického množství, typicky 0,01 až 0,1 mol 4-(dimethylamino)pyridinu na 1 mol sloučeniny vzorce II přidá do roztoku výchozí látky vzorce III v

N,N-dimethylacetamidu. 4-(dimethylamino)pyridin je možno k reakční směsi přidat jako takový nebo na pryskyřici jako na nosiči.

Po ukončení reakce, která v typických případech trvá 2 hodiny až 1 den, se chráněná sloučenina vzorce III, v níž R *· 4 4* · «4 ·4 a · 4 • 4 4 • »«4 4

4

444 · H

4 »

4 4 4 4 * » 4 I

4·

4 44 · znamená skupinu vzorce B, vysráží z reakční směsi zředěním této směsi vodou nebo/a ethanolem, výsledná sraženina se oddělí filtrací.

Stupeň B, svrchu uvedeného postupu spočívá v acylaci primární aminoskupiny ve sloučeninách vzorce III při použití alespoň 1 mol (S)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu, čímž se získají sloučeniny vzorce IV.

Reakce se obvykle provádí v inertním dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylacetamidu,

N, N-dimethylformamidu, 1-methyl-2-pyrrolidonu a podobných rozpouštědlech v přítomnosti kyseliny.

Jako kyseliny, vhodné pro použití ve stupni b) lze uvést halogenovodíkové kyseliny, které je možno snadno přidávat do reakční směsi jako soli s dipolárními aprofcickými rozpouštědly, použitými pro tuto reakci, může jít například o Ν,Ν-dimethylacetamidhydrochlorid, nebo se s výhodou postupuje tak, že se bezvodý plynný chlorovodík nechá probublávat reakční směsí.

Kyselina se v typických případech použije v množství

O, 1 až 0,4 mol na 1 mol sloučeniny vzorce III.

Tento reakční stupeň se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 5 až 60 °C.

S výhodou se však reakce provádí při teplotě místnosti nebo při mírně vyšší teplotě, například 45 až 50 °C.

*· ···· * » • ··· ·· ··«· • ·

• · · * • · · ·

Reakce ve stupni b) je v typických případech ukončena v průběhu 2 až 20 hodin v závislosti na použitém rozpouštědle a na reakčních podmínkách.

Ve stupni c) se odstraní za alkalických podmínek všechny acylové skupiny, přítomné v meziproduktu vzorce IV za předchozího odštěpení cyklických ochranných skupin v kyselém prostředí v případě, že R znamená skupinu vzorce A.

Zvláště v případě použití sloučeniny vzorce IV, kde R znamená skupinu vzorce A, uskuteční se nejprve odštěpení cyklických ochranných skupin na hydroxyskupinách karboxamidoskupin v kyselém prostředí a pak se alkalickou hydrolýzou odstraní acetylové ochranné skupiny na 5-[ (2-hydroxy-l-oxopropyl)aminoskupině] .

V případě, že se použije sloučenina vzorce IV, kde R znamená skupinu vzorce B, je možno odstranit všechny acylové skupiny, to znamená ochranné acetylové skupiny na 5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)aminoskupině] a také všechny skupiny R₃CO- v jediném stupni za alkalických podmínek.

Hydrolýza za alkalických podmínek se v typických případech provádí ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, například Cl-C4alkanolu ε přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo dipolárniho aprotického organického rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidon, použít je také možno směs těchto rozpouštědel.

Hodnota pH v reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 a přidáváním silné anorganické baze, jako NaOH nebo KOH, typicky ve formě vodného roztoku. Reakce se s výhodou • · uskuteční při teplotě místnosti, je však možno použít teploty v rozmezí 10 až 60 °C.

Jak již bylo uvedeno svrchu, v případě, že ve sloučenině vzorce IV znamená R skupinu A, je nutno před hydrolýzou acetylové skupiny v alkalickém prostředí odštěpit cyklické ochranné skupiny na hydroxyskupinách karboxamidosubstituentů v kyselém prostředí.

Tento postup se snadno uskuteční tak, že se přidá silná kationtoměniČová pryskyřice, s výhodou Duolite C20MB, Amberlite IR120 nebo Amberjet 1200 (Rohm a Haas) nebo vodný roztok silné anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové k roztoku sloučeniny vzorce IV, v níž R znamená skupinu A, ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, mísitelného s vodou, například Cl-C4alkanolu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo se užije dipolární aprotické organické rozpouštědlo, jako Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid,

1-methyl-2-pyrrolidon a podobně.

Množství kyseliny, jehož je zapotřebí použít v tomto stupni, je 0,2 až 0,4 mol kyseliny na 1 mol sloučeniny vzorce IV v případě, že R znamená skupinu A. Reakce se s výhodou provádí při teplotě o něco vyšší než je teplota místnosti, například při teplotě 40 až 55 °C a v typických případech je ukončena v průběhu 2 až 5 hodin v závislosti na použitých reakčních podmínkách.

Hydrolýza za alkalických podmínek k získání výsledného iopamidolu se pak provádí jednoduchým přidáním vodného roztoku NaOH nebo KOH v takovém množství, aby se hodnota pH pohybovala v rozmezí 10 až 11.

• ·

Produkt vzorce I se z výsledného alkalického vodného roztoku obvykle izoluje tak, že se roztok nechá projít iontoměničovou pryskyřicí a popřípadě nanofiltraČní jednotkou, která je popsána například v US 5811581 nebo EP 888190, pak je možno nechat produkt vzorce I krystalizovat z nižšího alkanolu, tak jak je popsáno například v US 5571941.

Součást podstaty vynálezu tvoří také meziprodukty vzorce III a IV, v nichž R znamená skupinu A

kde R_x znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4 alkoxy skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₂ znamená atom vodíku Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výhodnými sloučeninami vzorce III a IV, v nichž R znamená skupinu A, jsou ty látky, v nichž Ri a R₂ znamenají Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodnější

A · jsou ty látky, v nichž R_x a R₂ znamená Cl-C4alkyl s přímým řetězcem a ještě výhodnější jsou sloučeniny, v nichž Ri a R₂ znamenají methylové skupiny.

Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce III a IV, v nichž R znamená skupinu A, tvoří ty látky, v nichž Ri znamená atom vodíku a R₂ znamená Cl-C4alkoxyskupinu s přímým řetězcem.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 5-amino-N,N' -bis (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) -2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu vzorce III, kde R = A, kde Ri a R₂ = methyl

9,5 ml, 77,8 mmol 2,2-dimethoxypropanu a 0,25 g,

2,6 mmol 98% kyseliny sírové se přidá do nádoby s objemem 0,5 litru s obsahem roztoku 18,3 g, 25,9 mmol sloučeniny vzorce II, připravené podle GB 1472050 v 90 ml dimethylacetymidu za míchání při teplotě místnosti. Po 20 hodinách míchání se roztok neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a odpaří ve vakuu. Přidáním 250 ml acetonu a 50 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pak získá olej ovitý zbytek, který tuhne, pevný podíl se pak odfiltruje a nechá krystalizovat ze 70% ethanolu, čímž se získá 13 g, 16,5 mmol výsledného produktu. Výtěžek je 64 %. ¹H NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 2

Příprava 5-amino-N,N'-bis(2,2-ethoxy-1,3-dioxan-5-yl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III, kde R = A, kde Ri = vodík a R₂ = ethoxyskupina

0,27 g, 2,8 mmol kyseliny methansulfonová a 9,25 g,

62,4 mmol triethylorthomravenčanu se v průběhu 1 hodiny přidá do roztoku 20 g, 28,4 mmol sloučeniny vzorce II, připravené podle GB 14 72050 ve 150 ml N, N-dimethylacetamidu za míchání při teplotě 25 °C. Po jedné hodině se roztok neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí ve 300 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Takto získaný pevný podíl se odfiltruje a nechá se 2krát krystalizovat ze 70% ethanolu, čímž se získá 14,7 g,

18.7 mmol výsledného produktu. Výtěžek je 66 %.

¹H NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 2 bis

Jiná příprava 5-amino-N,Ν'-bis(2,2-ethoxy-1,3-dioxan-5-yl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III, kde R = A, kde R_x = vodík a R₂ = ethoxyskupina

18,6 g, 125,5 mmol triethylorthomravenčanu se přidá v průběhu 3 minut k roztoku 40 g, 57 mmol sloučeniny vzorce II a 0,55 g, 5,7 mmol kyseliny methansulfonové ve 400 ml N,N-dimethylacetamidu za míchání při teplotě místnosti. Po 15 minutách se reakční směs neutralizuje přidáním 5,7 ml,

5.7 mmol 1M NaOH a Ν,Ν-dimethylacetamid se oddestiluje, čímž se získá olejovitý zbytek. Tento zbytek se vlije do 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se vytvoří bílá sraženina. Po 15 hodinách míchání se tato sraženina odfiltruje, promyje se vodou a usuší. Pak se získaná pevná látka uvede do suspenze v 600 ml absolutního ethanolu, suspenze se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 0 ml ethanolu a pak se usuší, čímž se získá 40 g, 48,95 mmol výsledné látky ve formě bílé pevné látky. Výtěžek je 86 %.

NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 3

Příprava N,N' -bis [2-acetyloxy-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboxamidu vzorce III, kde R = B, kde R₃ = methyl ml, 95 mmol anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá do suspenze 2 g, 10 mmol sloučeniny vzorce II ve 40 ml pyridinu za míchání při teplotě 25 °C. Po 3 hodinách se získaný roztok po kapkách přidá do 0,3 litrů deionizované vody, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 5% kyselinou octovou a pak deionizovanou vodou, načež se suší ve vakuu 12 hodin při teplotě 40 °C, čímž se získá 7,86 g, mmol produktu. Výtěžek je 90 %.

‘‘H NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 3 bis

Jiná příprava N,N'-bis[2-acetyloxy-1- [ (acetyloxy) methyl] ethyl] -5-amino-2,4,6-trijod-l, 3-henzendikarboxamidu vzorce III, kde R = B, kde R₃ = methyl • ·

1486 g, 2,1 mol sloučeniny vzorce II se vloží do reaktoru s objemem 10 litrů, obsahujícího 1,7 litrů N,N-dimethylacetamidu a pak se přidá ještě 12,9 g 4-dimethylaminopyridinu. Pak se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá 0,9 kg, 8,82 mol anhydridu kyseliny octové, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 30 °C. Reakční směs se ještě 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zředí 7,5 litry 96% ethanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 2 χ 1 litrem 96% ethanolu a pak se usuší, čímž se získá 1715 g, 1,96 mol produktu. Výtěžek je 94 %.

’Ή NMR, ^{11 * 13}C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 4

Příprava (S)-N,N'-bis[2-acetyloxy-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-[(2-acetyloxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu vzorce III, kde R = B, kde R3 = methyl g, 12,6 mmol sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí ve 200 ml N,N-dimethylacetamidu s obsahem 0,055 g, 1,5 mmol plynného HCl a roztok se udržuje na teplotě v rozmezí 15 až 17 °C. Pak se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 4,75 g,

31,5 mmol (Ξ)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu a získaná reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 23 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a olej ovitý zbytek se rozpustí ve 250 ml 4% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se a usuší, Čímž se získá 9,9 g, 10 mmol produktu. Výtěžek je 80 %.

^XH NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 5

Příprava (S)-N,N'-bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-5- [ (2-acetyloxy- 1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu vzorce IV, kde R = A, kde R_x a R₂ = methyl g, 19 mmol sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 80 ml N,N-dimethylacetamidu s obsahem 0,073 g, 2 mmol plynného HCl a do vzniklého roztoku se v průběhu 3 0 minut po kapkách přidá po zchlazení na 15 °C celkem 8 g, 53 mmol (S)-2-(acetyloxy)propanoylchloridu. Po 2 hodinách při téže teplotě se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 12 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 130 ml 4% hydrogenuhličitanu sodného. Pevný podíl se odfiltruje, promyje a usuší, čímž se získá 14 g, 15,6 mmol produktu. Výtěžek je 82 %.

Příklad 6

Příprava (S) -Ν,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-((2-hydroxy-1-oxopropyl)amino] -2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu vzorce I

4,9 g, 5 mmol (S)-N,N'-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)methyl] ethyl]-5-[(2-acetyloxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-tri jod-1,3 -benzendikarboxamidu, připraveného podle příkladu 4, se smísí s 30 ml deionisované vody a 30 ml methanolu. Suspenze se zahřeje na 50 1°C a pak se v průběhu 4 hodin po kapkách přidá 12,8 ml 2M NaOH, přičemž pH směsi se udržuje v rozmezí 10 až 11. Roztok se Čistí chromatgrafií na sloupci iontoměničové pryskyřice a získaný neutrální eluát se odpaří ve vakuu.

··

Odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá

2,8 g, 3,6 mmol produktu. Výtěžek je 72 %.

[a] ₄₃6²⁰ = -5,15 (40 % H₂O) .

Příklad 7

Jiná příprava (S)-Ν,N'-bis[2-hydroxy-1(hydroxymethyl) ethyl] -5- [ (2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce I ml 0,2M HCÍ se přidá k roztoku 9 g, 10 mmol (S) -N,N' -bis (2,2 - dimethyl-1,3 - dioxan-5-yl) - 5- [ (2-acetyloxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l, 3 -benzen-dikarboxamidu, připraveného podle příkladu 5, v 60 ml methanolu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě 5 0 °C a pak se zchladí na 40 °C. Pak se v průběhu 2 hodin po kapkách přidá 14 ml ÍM NaOH, přičemž pH se udržuje v rozmezí 10,5 až 11.

Po 2 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a čistí se chromatografii na iontoměničové pryskyřici. Získaný neutrální eluát se odpaří a odparek se nechá krystalizovat z 80 ml ethanolu. Pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se získá 7 g, 9 mmol výsledného produktu vzorce I. Výtěžek je 90 %.

Příklad 8

Jiná příprava (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l(hydroxymethyl) ethyl] -5- [ (2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboxamidu vzorce I ·

- amino-Ν, N' -bis (2,2 - dimethyl-1,3 - dioxan-5 -yl) -2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboxamid, připravený podle příkladu 1, se uvede do reakce způsobem, popsaným v příkladu 5. Vzniklý (S)-Ν, N'-bis (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) - 5 - [ (2 -acetyloxy-1 -oxopropyl) amino] -2,4,6 -tri j od-1,3-benzendikarboxamid se neizoluje, nýbrž se přímo zbaví . ochranných skupin způsobem podle příkladu 7, čímž se získá výsledný produkt. Výtěžek je 74 %.

* ¹H NMR, ¹³C NMR, IR a MS spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

Příklad 9

Jiná příprava (S)-N,N'-bis [2-hydroxy-l(hydroxymethyl) ethyl] -5- [ (2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboxamidu vzorce I

16,5 g, 110 mmol (S)-2 - (acetyloxy) propanoylchloridu se přidá v průběhu 20 minut k míchanému roztoku 53,3 g,

61,1 mmol Ν, N'-bis [2-acetyloxy-1-[ (acetyloxy) methyl] ethyl] -5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu v 75 ml N,N-dimethylacetamidu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě nižší než 30 °C. Po 24 hodinách a po 30 hodinách se přidá ještě další podíl 0,9 g, 6,0 mmol (S)-2 - (acetyloxy) propanoylchloridu a reakční směs se míchá • ještě 15 hodin při téže teplotě. Pak se reakční směs zahustí na polovinu svého objemu a zředí se 360 ml směsi vody a methanolu 1:1. Výsledná suspenze se zahřeje na 45 °C a v průběhu 3 0 minut se přidá 225 ml, 450 mmol 2M NaOH. Po 2 hodinách je hydrolýza ukončena, roztok se odpaří na polovinu svého objemu, extrahuje se 6 x 100 ml CH₂C1₂ a nanese se na 2 sloupce s náplní iontoměničové pryskyřice (Dowex^R C3 50, H⁺ forma, 2 00 ml a Relite^R MG1, OH’ forma,

0 000 0

0 0 » · * 000 0 0 0 0 0 * 0 0 0 * 0 «000 00 ··· 00 00

160 ml), sloupce se vymývají vodou. Eluát se odpaří a 49 g získaného pevného podílu se nechá krystalizovat ze 450 ml ethanolu. Získá se 40,5 g pevné látky, která se rozpustí ve 400 ml vody a roztok se nanese na sloupec s náplní 160 ml pryskyřice Amberlite* XAD-16.00. Sloupec se vymývá vodou, eluát se odpaří a odparek se suší, čímž se získá 4 0,0 g, < 51,5 mmol iopamidolu jako bílé pevné látky. Výtěžek je

%.

* [α] 436²⁰ = 5,15 {40 % H₂0) .

Příklad 10

Jiná příprava (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l{hydroxymethyl) ethyl] -5- [ (2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce I

16,5 g, 110 mmol (S)-2-(acetyloxy) propanoylchloridu se přidá v průběhu 20 minut k míchanému roztoku 53,3 g,

61,1 mmol N,N'-bis[2-acetyloxy-l-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboxamidu v 75 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě nižší než 3 0 °C. Po 24 hodinách a po 3 0 hodinách se přidá ještě další podíl 0,9 g, 6,0 mmol (Ξ)-2 - (acetyloxy) propanoylchloridu a reakční směs se míchá ještě 15 hodin při téže teplotě. Pak se v průběhu 2 hodin do reakční směsi za energického míchání při teplotě 45 °C po kapkách přidá 90 ml, 450 mmol 5M NaOH. Po dalších 2 hodinách se směs odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 200 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Po dalších 2 hodinách stání při teplotě místnosti se výsledná suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 2x20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Matečný louh se smísí s promývací kapalinou a výsledná směs se odpaří na olej ovitý zbytek, který se zředí 200 ml vody a podrobí se nanofiltraci. Výsledný materiál se nanese na ·* 4·*4 ·* ····

4·· • 44 ·4 44 sloupec s obsahem 160 ml pryskyřice Amberlit^R XAD-16.00, který se pak promývá vodou. Eluát se koncentruje a nanese se na 2 sloupce s obsahem iontoměničové pryskyřice (Dowex^RC350 15 ml a Relite^R MG1 10 ml) . Eluát se odpaří a pevný odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá

41,2 g, 53 mmol. Výtěžek je 87 %.

' [a] 436²⁰ = -5,15 (40 % H₂0) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby iopamidolu vzorce I ω

OH

OH při použití sloučeniny vzorce II

OH

OH (Π) jako výchozí látky, vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina vzorce II s vhodnou látkou pro zavedení ochranné skupiny za vzniku sloučeniny vzorce III

NHR kde R znamená skupinu obecného vzorce A nebo B • 4 44 ·· »··· 44 4444 • 44* * 4 44 4 • 4 4 4 4 4·· «44 kde

Rj, znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₂ znamená atom vodíku Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₃ znamená Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, trifluormethyl nebo trichlormethyl,

b) aminoskupina v poloze 5 meziproduktu vzorce III se acyluje reakcí s (S)-2-(acetyloxy) propanoylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R má svrchu uvedený význam a

99 ·«

9 «9 ♦

9 9 9

9 9 99

9 ♦

9999 99 • * 999 9 * ♦ •9 99*9

c) odstraní se všechny acylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IV za alkalických podmínek s předchozím odštěpením cyklických ochranných skupin na hydroxyskupinách karboxamidových substituentů v kyselém prostředí v případě, že R znamená skupinu vzorce A.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že v meziproduktu vzorce III, získaném ve stupni a) znamená R skupinu A.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že Ri a R₂ znamenají Cl-C4alkylové skupiny s přímým řetězcem.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že v meziproduktu vzorce III, získaném ve stupni a) znamená R skupinu B.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že R₃ znamená Cl-C4alkyl s přímým řetězcem.
6. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že se ve stupni a) nechá reagovat sloučenina vzorce II s množstvím alespoň 2 mol na 1 mol sloučeniny vzorce II di-Cl-C4alkoxymethanu, aldehydu nebo ketonu vzorce R3COR2, popřípadě v odpovídající acetalové nebo ketalové formě, kde Ri znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R₂ znamená Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo orthoesterú RiC{R₂)3, kde alespoň R₂ znamená a 1 koxyskup i nu, v přítomnosti 0,1 až 2 mol kyseliny na 1 mol sloučeniny vzorce II.

• 4 4*

4 4 4 * * · · • · · ·«··
7. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že se ve stupni a) nechá reagovat sloučenina vzorce II s množstvím alespoň 4 mol anhydridu (R₃CO)₂O na 1 mol sloučeniny vzorce II v přítomnosti katalytického mnořství 4-(dimethylamino)pyridinu v dipolárním aprotickém organickém rozpouštědle.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se acylace ve stupni b) provádí reakcí sloučeniny vzorce III s množstvím alespoň 1 mol (S) -2-(acetyloxy)propanoylchloridu v intertním dipolárním aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny v množství 0,1 až 0,4 mol na 1 mol sloučeniny vzorce III.
9. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že se odstranění acylové skupiny ze sloučeniny vzorce IV, kde R znamená skupinu vzorce A za alkalických podmínek podle stupně c) provádí ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, mísitelného s vodou, přičemž pH reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 až 11 přidáváním silné anorganické baze a před odštěpením se odštěpí cyklické ochranné skupiny na hydroxyskupinách karboxamidových substituentů v kyselém prostředí.
10. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že se odstranění všech acylových skupin za alkalických podmínek podle stupně c) uskuteční ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, mísitelného s vodou, přičemž pH reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 až 11 přidáváním silné anorganické baze.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou

4 4

4 4· »

4 4 4 ·

44444 4

4 4 4

4 44 4« 444 »· «««4

4 4 4 44 4

44 4444 volí rozpouštědlo ze skupiny Cl-C4alkanolú s přímým nebo rozvětveným řetězcem a dipolárních aprotických organických rozpouštědel, přičemž pH reakčni směsi se udržuje v rozmezí 10 až 11 přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného.

*
12. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV, získaný ve * stupni b), uvádí do další reakce bez izolace.
13. Sloučeniny vzorce III nebo IV (III) v nichž R znamená skupinu A, kde R_l znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R₂ znamená atom vodíku Cl-C4alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cl-C4alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako meziprodukty pro výrobu iopamidolu způsobem podle nároku l.

t

4 ·· · ··
14. Sloučenina podle nároku 13, v níž R_x i R₂ znamenají Cl-C4alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
15. Sloučenina podle nároku 14, v níž R_x i R₂ znamenají Cl-C4alkylové skupiny s přímým řetězcem.
16. Sloučenina podle nároku 15, v níž R₂ i R₂ znamená methyl.
17. Sloučeniny podle nároku 13, v nichž Ri znamená atom vodíku a R₂ znamená Cl-C4alkoxyskupinu s přímým řetězcem.
18. Použití sloučenin podle nároku 13 jako meziproduktů pro výrobu iopamidolu.