JP2004307408A - Ｎ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】保護化デオキシヌクレオシドの製造中間体であるＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体を工業的に製造する方法を提供する。
【解決手段】２’−デオキシアデノシン誘導体をピリジン存在下、酸クロライドを用いてＮ６，３’，５’−トリ−またはＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラ−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体に変換したのち，単離することなく２５％以上の重量濃度の水酸化ナトリウム水溶液により加水分解をおこない、選択的にＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体を得る。
【効果】煩雑な中間体の単離精製操作がなくなり工程が簡略化され、中間体の抽出に用いていたハロゲン溶媒などが不要になり、工業的スケールでの製造が可能になった。
【選択図】 なし
【解決手段】２’−デオキシアデノシン誘導体をピリジン存在下、酸クロライドを用いてＮ６，３’，５’−トリ−またはＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラ−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体に変換したのち，単離することなく２５％以上の重量濃度の水酸化ナトリウム水溶液により加水分解をおこない、選択的にＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体を得る。
【効果】煩雑な中間体の単離精製操作がなくなり工程が簡略化され、中間体の抽出に用いていたハロゲン溶媒などが不要になり、工業的スケールでの製造が可能になった。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、保護化デオキシヌクレオシドに関する。さらに詳しくは、本発明は保護化２’−デオキシヌクレオシドの製造方法に関する。保護化２’−デオキシヌクレオシド類は近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ゲノム創薬の進展に伴い、アンチセンスＤＮＡ医薬などが急速に開発されている。それに伴い、原料となるＤＮＡオリゴマー、さらにオリゴマーの原料となる保護化デオキシヌクレオシド類の需要が増大している。その中で、Ｎ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体は保護化デオキシヌクレオシド類製造の際の重要な中間体として用いられている。
【０００３】
その製造方法においてはＮ６， ３’，５’−トリ−あるいは３’，５’，Ｎ６，Ｎ６−テトラアシル化デオキシアデノシン誘導体を経由し、その加水分解によりＮ６−アシル化デオキシアデノシンを得る方法が一般的に知られている。
【０００４】
特開昭５８−１８０５００号公報、ヘルベチカ キミカ アクタ 第６５巻 ２２３２項（１９８２年）（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２））．、ジャーナルオブ アメリカン ケミカル ソサエティ 第８５巻 ３８２１項（１９６３年）（ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）．）などの例においては、中間体のＮ６，３’，５’−トリあるいはＮ６，Ｎ６，３’、５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシンを得る際に大量のハロゲン化溶媒を用いて分液精製を行っているため、操作が煩雑であり実際に大量に製造を行う際には問題が多いことが明らかである。また、特開昭６０−１５２４９５号公報においては、２’−デオキシアデノシンの１００倍量もの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで、沈殿化して中間体を単離しているため、非常に容積効率が悪い。
【０００５】
得られた中間体の加水分解の工程においては２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をさらにエタノールで希釈して用いる例（特開昭６０−１５２４９５号公報、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ ８５巻、３８２１項（１９６３年） （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）））、あるいは２Ｎの水酸化ナトリウム 水−メタノール １：１混合溶液を用いる例（特開昭５８−１８０５００号公報）などが知られている。しかしながらいずれも非常に希薄な溶液を用いていることで大量製造における容積効率等に問題がある。また、ヘルベチカ キミカ アクタ 第６５巻 ２２３２項（１９８２年）（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２））．においては、中間体をピリジンに溶解したのちに、冷却したエタノールを加え，中間体の結晶が析出する前にすぐに水酸化ナトリウムの冷水−冷エタノール溶液を装入する方法が知られているが、工業的な製造においては、短時間での操作は非常に難しい。
【０００６】
【特許文献１】特開昭５８−１８０５００号公報
【０００７】
【特許文献２】特開昭６０−１５２４９５号公報
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２）．
【０００９】
【非特許文献２】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べたように従来知られていたＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類の製造方法においては以下のような問題点があった。
【００１１】
（１）中間体を一旦ハロゲン化溶媒により抽出、あるいは沈殿化により濾取する必要があった。
（２）希薄な水酸化ナトリウム水溶液を用いるため、可溶化剤として大量のアルコール、あるいは種々の溶媒を必要としていた。
これらの問題を解決し、工業的に有用なＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類の製造方法を開発することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、２’−デオキシアデノシン類を、ピリジン溶媒中アシル化剤によりアシル化したのち、過剰のアシル化剤を炭素数２〜３のアルコールにてエステル化を行い、さらにこの反応液を抽出操作等することなく高濃度の水酸化ナトリウム水溶液をもちいて加水分解反応を行うことにより、効率的にＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体を得る方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、
［１］ 一般式（１）［化４］
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子、あるいは置換されている水酸基を表す）であらわされる化合物を原料として、ピリジン溶媒中、Ｒ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はフェニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルアセチル基、又は置換されてもよいフェノキシアセチル基を表す）で表される酸クロライドを用いて、第一工程としてアシル化工程を行ない、続いて第二工程としてアルカリ水溶液を用いた加水分解工程からなる一般式（２）［化５］
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ）で表される化合物の製造法において、第一工程と第二工程を１ポットで、連続的に反応する事を特徴とするＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［２］ 一般式（１）であらわされる化合物と
１）ピリジン溶媒中Ｒ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はフェニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルアセチル基、又は置換されてもよいフェノキシアセチル基を表す）を用いてアシル化反応を行い一般式（３）［化６］
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５基は水素原子またはＲ２ＣＯ基を表す（ただし、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同時に水素原子にはならない））を得る工程
２）１）で得られた反応液に、続けて炭素数２から３のアルコールを加え、未反応のＲ２−ＣＯＣｌをエステルとして分解する工程
３）２）で得られた溶液に、続けて２５％重量濃度以上のアルカリ水溶液を加えて加水分解反応させる工程
上記工程により一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とするＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［３］ 一般式（１）に示される化合物においてＲ１が水素原子であらわされ、Ｒ２がフェニル基で表されることを特徴とする［１］または［２］に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［４］ アルカリ水溶液による反応の温度が５℃以下であることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［５］ アルカリ水溶液による反応工程におけるアルコールがエタノールであり、アルカリ水溶液滴下後のエタノールと水の重量がそれぞれピリジンの重量以下である［１］〜［４］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［６］ アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下である［１］〜［５］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［７］ アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下、水の重量がピリジン重量の１／２重量以下であ［１］〜［６］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［８］ アシル化工程におけるピリジンの量が、一般式（１）で表される化合物に対して１０重量倍以下であることを特徴とする［１］〜［７］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［９］ 使用されるアルカリ水溶液が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを含有する水溶液である事を特徴とする［１］〜［８］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）に示される化合物のＲ１における置換されている水酸基とは、水酸基の先にアルキル基、あるいは他の官能基によりさらに置換されているアルキル基を表す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられる。
【００２０】
Ｒ２における置換されてもよいフェニル基とは、置換基がフェニル基の芳香環２位、３位，４位いずれの位置にあってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。置換基としてはたとえばメチル基、エチル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、フェニル基ピリジニル基等が挙げられる。具体的にはフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ２における置換されてもよいフェニルアセチル基とは、フェニル基あるいはアセチル基部分にそれぞれ置換基を有してもよいフェニルアセチル基を表す。具体的には、フェニルアセチル基、２−ニトロフェニルアセチル基、３−ニトロフェニルアセチル基、４−ニトロフェニルアセチル基、４−メトキシフェニルアセチル基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ２における置換されてもよいフェノキシアセチル基とはフェニル基、あるいはアセチル基部分にそれぞれ置換基を有してもよいフェノキシアセチル基を表す。具体的にはフェノキシアセチル基、４−ニトロフェノキシアセチル基、４−メトキシフェノキシアセチル基などが挙げられる。
【００２３】
炭素数２から３のアルコールとは、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンがあげられ，さらに望ましいのはエタノールである。
【００２４】
アルカリ水溶液とは、アシル基を加水分解できれば特に限定は無いが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸塩、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミン類が挙げられ、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物である。
【００２５】
アシル化反応におけるピリジンの量は、Ｒ２−ＣＯＣｌのアシル化により発生する塩酸をトラップし，かつ反応器内で十分撹拌できればいずれの量においてもかまわないが，一般式（１）で表される２’−デオキシアデノシン類に対しての３倍量から１５倍量の間が望ましく、さらに望ましくは５倍量から１０倍量である。アシル化反応におけるＲ２ＣＯＣｌの当量は、２’−デオキシアデノシン誘導体中中に含まれる水分及びの交換性水素原子を置換するのに十分な量あればよいが、２’−デオキシアデノシン誘導体に対して５モル倍から８モル倍の間が望ましく、さらに望ましくは５．５モル倍から７モル倍である。アシル化反応における温度については、低温の場合は反応時間が長くかかってしまい，高温にすると副反応が起きることから５℃から４０℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは５℃〜２５℃である。反応時間に関しては、アシル化反応が十分進行する時間であり，分解反応が起きない範囲であればいずれでもかまわないが，望ましくは０．５時間から２４時間の範囲であり、さらに望ましくは１時間から１２時間の範囲である。
【００２６】
未反応のＲ２−ＣＯＣｌをエステル化する工程においては、Ｒ２０−ＣＯＣｌをエステル化するのに十分なエタノールがあればよいが、２’−デオキシアデノシン誘導体に対して２モル倍からピリジンの重量の範囲が望ましく、さらに望ましくは２モル倍からピリジンの重量の半量である。エステル化の際の温度については、エステル化されるのに十分な温度があり、分解等が起きない条件であればよいが、０℃から２５℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは５℃〜２０℃の範囲である。エステル化の反応時間については、反応が十分進行するのに必要な時間があればよいが、０．２時間から２４時間の範囲が望ましく、さらに望ましくは０．５時間から１２時間である。
【００２７】
加水分解反応における水酸化ナトリウムの当量に関しては、反応系内に含まれる塩酸の中和、およびＲ３からＲ５の加水分解に必要な量であればいずれでもよいが，装入した酸クロリドのモル当量に加え，２’−デオキシアデノシン誘導体に対して４当量から２０当量の範囲で加えるのが望ましく、さらに望ましくは酸クロリドのモル当量４．５当量から１０当量の範囲が望ましい。加水分解反応の温度については、−１０℃から１０℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは−１０℃から５℃であり、さらに望ましくは−１０℃から０℃である。加水分解反応の反応時間は、加水分解反応が十分進行する時間であればいずれでもよいが、０．５時間から２４時間の間が望ましく、さらに望ましくは１時間から６時間である。加水分解における水酸化ナトリウム水溶液の濃度については、２５％濃度以上、飽和溶液の範囲で撹拌に問題なければいずれでもかまわないが、２５％から４０％の範囲が望ましく、さらに望ましくは３０から４０％の範囲である。
【００２８】
加水分解を行った反応マス（反応液）はさらに中和操作，濃縮操作、精製操作などを行いＮ６−アシル化デオキシアデノシン類を単離することができる。
【００２９】
中和操作においては、種々の塩酸，硫酸，燐酸、などに代表される無機酸，蟻酸、酢酸などに代表される有機酸、陽イオン交換樹脂などが利用できるが、塩酸が望ましい。塩酸の濃度は１％から飽和濃度の間で任意に選ぶことができるが、１％から２５％の範囲が望ましく、さらに望ましくは１０％から２０％重量濃度である。
中和後のｐＨについては、その後の操作に応じ，適宜選ばれるが、ｐＨ７．０から９．０の範囲が望ましい。
【００３０】
精製操作においては、たとえば、分液操作によるエステル類の除去、結晶化による不純物の除去などが挙げられる。エステル類の除去においては、反応マス（反応液）と分離する有機溶媒を用いて、分液操作を行いエステル類を有機相に除去することができる。有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルベンゼンなどの脂肪族および芳香族炭化水素、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられるが、トルエン、キシレン、ジイソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素，シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が望ましく、さらに望ましくは芳香族炭化水素である。結晶化による不純物の除去においては、不純物を除去可能な溶媒であればいずれでもかまわないが、水が特に望ましい。結晶化時におけるｐＨについては、生成物が分解しない範囲であればいずれでもかまわないが，ｐＨ７〜９が望ましく、さらに望ましくはｐＨ８〜８．５である。結晶化の際の温度については結晶化に十分な温度であればいずれでもかまわないが、−２℃から５℃が望ましくさらに望ましくは−１℃から２℃である。
【００３１】
以上、本発明により、高収率高純度のＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類を工業的に得ることができるようになった。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３３】
実施例及び比較例のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＴＭＳ−ＵＧ−５
１５０ｍｍ×φ４．６
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
【００３４】
〔Ａ液〕
水（２９４０ｍｌ）にＮａＨ２ＰＯ４・２水和物（１．９２ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２．４３ｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
〔Ｂ液〕
水（３００ｍｌ）にＮａＨ２ＰＯ４・２水和物（１９６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２４８ｍｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（２７００ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
【００３５】
実施例１ Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン一水和物の製造
２’−デオシキアデノシン１００ｇをピリジン７００ｇに懸濁し、ベンゾイルクロライド２８７ｇを室温で滴下し、３時間反応した。反応終了後、反応液にエタノール２２０ｇを加え１時間攪拌後、０℃まで冷却し３６％ＮａＯＨ水溶液４０５ｇを加え、同温で３時間反応した。得られた反応液を３５％塩酸水で中和後、トルエン９００ｇ、水９５０ｇを加えて分液し、更に有機層を同量の水を加え洗浄した。得られた水層を合わせて濃縮したのちに冷却し、析出した沈殿物をろ取、洗浄、乾燥し、目的物であるＮ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン一水和物１１７ｇ（８４．４％）を得た。
【００３６】
実施例２
２’−デオシキアデノシン１０ｇをピリジン７０ｇに懸濁し、ベンゾイルクロライド２８．７ｇを室温で滴下し、３時間反応した。反応終了後、反応液にエタノール２２ｇを加え１時間攪拌後、０℃まで冷却した。この反応液に３６％ＮａＯＨ水溶液４０．５ｇに相当する水酸化ナトリウムを含むそれぞれの濃度の水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃にて２０時間反応させた。得られた反応液中のＮ６−ベンゾイルー２’−デオキシアデノシンの生成量について、ＨＰＬＣ法により分析を行った。結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】
上記表のように、２５％濃度以上の水酸化ナトリウム水溶液を用いた場合，高い反応収率にて生成物が得られることが判明した。低濃度における加水分解の副生成物は、中間体のＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシンであった。
【００３９】
実施例３
Ｎ６、Ｎ６，３’，５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシン １．０ｇにピリジン５ｇを加え，さらに種々のアルコール２ｇを加えた調整液に対して、４０％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを氷冷下滴下したのちに、氷冷下２時間撹拌した。反応で得られたＮ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシンへの反応収率と、２’−デオキシアデノシン（Ｎ−無置換体）の生成量をＨＰＬＣ分析により定量した。結果を表２に示す
【００４０】
【表２】
【００４１】
上記のように同様の条件においてはメタノールに比べてエタノール、イソプロピルアルコールの方が過剰分解しにくいことが判明した。
【００４２】
実施例４
２’−デオキシアデノシン １水和物 ２０ｇのピリジン１５０ｇ懸濁液にベンゾイルクロリド６０．５６ｇを加え室温でアシル化を行った。エタノール８．２ｇを加え過剰の酸クロリドをエステル化したのちに、それぞれの温度まで冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液７３ｇを滴下装入したのちにそれぞれの温度にて２０時間撹拌した。２０時間後の反応マス中のＮ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシン量をＨＰＬＣにより定量した。結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
上記表のように、５℃以下の反応条件において、非常に高い反応収率でＮ６−ベンゾイルー２’−デオキシアデノシンを得ることができる。
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、中間体であるＮ６，３’，５’−トリ−またはＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラ−アシル化−２’−デオキシアデノシンを単離することなく、Ｎ６−アシル化―２’−デオキシアデノシン類を製造できるようになった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、保護化デオキシヌクレオシドに関する。さらに詳しくは、本発明は保護化２’−デオキシヌクレオシドの製造方法に関する。保護化２’−デオキシヌクレオシド類は近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ゲノム創薬の進展に伴い、アンチセンスＤＮＡ医薬などが急速に開発されている。それに伴い、原料となるＤＮＡオリゴマー、さらにオリゴマーの原料となる保護化デオキシヌクレオシド類の需要が増大している。その中で、Ｎ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体は保護化デオキシヌクレオシド類製造の際の重要な中間体として用いられている。
【０００３】
その製造方法においてはＮ６， ３’，５’−トリ−あるいは３’，５’，Ｎ６，Ｎ６−テトラアシル化デオキシアデノシン誘導体を経由し、その加水分解によりＮ６−アシル化デオキシアデノシンを得る方法が一般的に知られている。
【０００４】
特開昭５８−１８０５００号公報、ヘルベチカ キミカ アクタ 第６５巻 ２２３２項（１９８２年）（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２））．、ジャーナルオブ アメリカン ケミカル ソサエティ 第８５巻 ３８２１項（１９６３年）（ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）．）などの例においては、中間体のＮ６，３’，５’−トリあるいはＮ６，Ｎ６，３’、５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシンを得る際に大量のハロゲン化溶媒を用いて分液精製を行っているため、操作が煩雑であり実際に大量に製造を行う際には問題が多いことが明らかである。また、特開昭６０−１５２４９５号公報においては、２’−デオキシアデノシンの１００倍量もの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで、沈殿化して中間体を単離しているため、非常に容積効率が悪い。
【０００５】
得られた中間体の加水分解の工程においては２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をさらにエタノールで希釈して用いる例（特開昭６０−１５２４９５号公報、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ ８５巻、３８２１項（１９６３年） （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）））、あるいは２Ｎの水酸化ナトリウム 水−メタノール １：１混合溶液を用いる例（特開昭５８−１８０５００号公報）などが知られている。しかしながらいずれも非常に希薄な溶液を用いていることで大量製造における容積効率等に問題がある。また、ヘルベチカ キミカ アクタ 第６５巻 ２２３２項（１９８２年）（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２））．においては、中間体をピリジンに溶解したのちに、冷却したエタノールを加え，中間体の結晶が析出する前にすぐに水酸化ナトリウムの冷水−冷エタノール溶液を装入する方法が知られているが、工業的な製造においては、短時間での操作は非常に難しい。
【０００６】
【特許文献１】特開昭５８−１８０５００号公報
【０００７】
【特許文献２】特開昭６０−１５２４９５号公報
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ， ６５， ２２３２（１９８２）．
【０００９】
【非特許文献２】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３８２１（１９６３）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べたように従来知られていたＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類の製造方法においては以下のような問題点があった。
【００１１】
（１）中間体を一旦ハロゲン化溶媒により抽出、あるいは沈殿化により濾取する必要があった。
（２）希薄な水酸化ナトリウム水溶液を用いるため、可溶化剤として大量のアルコール、あるいは種々の溶媒を必要としていた。
これらの問題を解決し、工業的に有用なＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類の製造方法を開発することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、２’−デオキシアデノシン類を、ピリジン溶媒中アシル化剤によりアシル化したのち、過剰のアシル化剤を炭素数２〜３のアルコールにてエステル化を行い、さらにこの反応液を抽出操作等することなく高濃度の水酸化ナトリウム水溶液をもちいて加水分解反応を行うことにより、効率的にＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン誘導体を得る方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、
［１］ 一般式（１）［化４］
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ１は水素原子、あるいは置換されている水酸基を表す）であらわされる化合物を原料として、ピリジン溶媒中、Ｒ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はフェニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルアセチル基、又は置換されてもよいフェノキシアセチル基を表す）で表される酸クロライドを用いて、第一工程としてアシル化工程を行ない、続いて第二工程としてアルカリ水溶液を用いた加水分解工程からなる一般式（２）［化５］
【００１５】
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ）で表される化合物の製造法において、第一工程と第二工程を１ポットで、連続的に反応する事を特徴とするＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［２］ 一般式（１）であらわされる化合物と
１）ピリジン溶媒中Ｒ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はフェニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルアセチル基、又は置換されてもよいフェノキシアセチル基を表す）を用いてアシル化反応を行い一般式（３）［化６］
【００１７】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５基は水素原子またはＲ２ＣＯ基を表す（ただし、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同時に水素原子にはならない））を得る工程
２）１）で得られた反応液に、続けて炭素数２から３のアルコールを加え、未反応のＲ２−ＣＯＣｌをエステルとして分解する工程
３）２）で得られた溶液に、続けて２５％重量濃度以上のアルカリ水溶液を加えて加水分解反応させる工程
上記工程により一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とするＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［３］ 一般式（１）に示される化合物においてＲ１が水素原子であらわされ、Ｒ２がフェニル基で表されることを特徴とする［１］または［２］に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［４］ アルカリ水溶液による反応の温度が５℃以下であることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［５］ アルカリ水溶液による反応工程におけるアルコールがエタノールであり、アルカリ水溶液滴下後のエタノールと水の重量がそれぞれピリジンの重量以下である［１］〜［４］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［６］ アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下である［１］〜［５］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［７］ アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下、水の重量がピリジン重量の１／２重量以下であ［１］〜［６］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［８］ アシル化工程におけるピリジンの量が、一般式（１）で表される化合物に対して１０重量倍以下であることを特徴とする［１］〜［７］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法であり、
［９］ 使用されるアルカリ水溶液が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを含有する水溶液である事を特徴とする［１］〜［８］のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）に示される化合物のＲ１における置換されている水酸基とは、水酸基の先にアルキル基、あるいは他の官能基によりさらに置換されているアルキル基を表す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられる。
【００２０】
Ｒ２における置換されてもよいフェニル基とは、置換基がフェニル基の芳香環２位、３位，４位いずれの位置にあってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。置換基としてはたとえばメチル基、エチル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、フェニル基ピリジニル基等が挙げられる。具体的にはフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ２における置換されてもよいフェニルアセチル基とは、フェニル基あるいはアセチル基部分にそれぞれ置換基を有してもよいフェニルアセチル基を表す。具体的には、フェニルアセチル基、２−ニトロフェニルアセチル基、３−ニトロフェニルアセチル基、４−ニトロフェニルアセチル基、４−メトキシフェニルアセチル基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ２における置換されてもよいフェノキシアセチル基とはフェニル基、あるいはアセチル基部分にそれぞれ置換基を有してもよいフェノキシアセチル基を表す。具体的にはフェノキシアセチル基、４−ニトロフェノキシアセチル基、４−メトキシフェノキシアセチル基などが挙げられる。
【００２３】
炭素数２から３のアルコールとは、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンがあげられ，さらに望ましいのはエタノールである。
【００２４】
アルカリ水溶液とは、アシル基を加水分解できれば特に限定は無いが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸塩、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミン類が挙げられ、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物である。
【００２５】
アシル化反応におけるピリジンの量は、Ｒ２−ＣＯＣｌのアシル化により発生する塩酸をトラップし，かつ反応器内で十分撹拌できればいずれの量においてもかまわないが，一般式（１）で表される２’−デオキシアデノシン類に対しての３倍量から１５倍量の間が望ましく、さらに望ましくは５倍量から１０倍量である。アシル化反応におけるＲ２ＣＯＣｌの当量は、２’−デオキシアデノシン誘導体中中に含まれる水分及びの交換性水素原子を置換するのに十分な量あればよいが、２’−デオキシアデノシン誘導体に対して５モル倍から８モル倍の間が望ましく、さらに望ましくは５．５モル倍から７モル倍である。アシル化反応における温度については、低温の場合は反応時間が長くかかってしまい，高温にすると副反応が起きることから５℃から４０℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは５℃〜２５℃である。反応時間に関しては、アシル化反応が十分進行する時間であり，分解反応が起きない範囲であればいずれでもかまわないが，望ましくは０．５時間から２４時間の範囲であり、さらに望ましくは１時間から１２時間の範囲である。
【００２６】
未反応のＲ２−ＣＯＣｌをエステル化する工程においては、Ｒ２０−ＣＯＣｌをエステル化するのに十分なエタノールがあればよいが、２’−デオキシアデノシン誘導体に対して２モル倍からピリジンの重量の範囲が望ましく、さらに望ましくは２モル倍からピリジンの重量の半量である。エステル化の際の温度については、エステル化されるのに十分な温度があり、分解等が起きない条件であればよいが、０℃から２５℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは５℃〜２０℃の範囲である。エステル化の反応時間については、反応が十分進行するのに必要な時間があればよいが、０．２時間から２４時間の範囲が望ましく、さらに望ましくは０．５時間から１２時間である。
【００２７】
加水分解反応における水酸化ナトリウムの当量に関しては、反応系内に含まれる塩酸の中和、およびＲ３からＲ５の加水分解に必要な量であればいずれでもよいが，装入した酸クロリドのモル当量に加え，２’−デオキシアデノシン誘導体に対して４当量から２０当量の範囲で加えるのが望ましく、さらに望ましくは酸クロリドのモル当量４．５当量から１０当量の範囲が望ましい。加水分解反応の温度については、−１０℃から１０℃の範囲が望ましく、さらに望ましくは−１０℃から５℃であり、さらに望ましくは−１０℃から０℃である。加水分解反応の反応時間は、加水分解反応が十分進行する時間であればいずれでもよいが、０．５時間から２４時間の間が望ましく、さらに望ましくは１時間から６時間である。加水分解における水酸化ナトリウム水溶液の濃度については、２５％濃度以上、飽和溶液の範囲で撹拌に問題なければいずれでもかまわないが、２５％から４０％の範囲が望ましく、さらに望ましくは３０から４０％の範囲である。
【００２８】
加水分解を行った反応マス（反応液）はさらに中和操作，濃縮操作、精製操作などを行いＮ６−アシル化デオキシアデノシン類を単離することができる。
【００２９】
中和操作においては、種々の塩酸，硫酸，燐酸、などに代表される無機酸，蟻酸、酢酸などに代表される有機酸、陽イオン交換樹脂などが利用できるが、塩酸が望ましい。塩酸の濃度は１％から飽和濃度の間で任意に選ぶことができるが、１％から２５％の範囲が望ましく、さらに望ましくは１０％から２０％重量濃度である。
中和後のｐＨについては、その後の操作に応じ，適宜選ばれるが、ｐＨ７．０から９．０の範囲が望ましい。
【００３０】
精製操作においては、たとえば、分液操作によるエステル類の除去、結晶化による不純物の除去などが挙げられる。エステル類の除去においては、反応マス（反応液）と分離する有機溶媒を用いて、分液操作を行いエステル類を有機相に除去することができる。有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルベンゼンなどの脂肪族および芳香族炭化水素、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられるが、トルエン、キシレン、ジイソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素，シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が望ましく、さらに望ましくは芳香族炭化水素である。結晶化による不純物の除去においては、不純物を除去可能な溶媒であればいずれでもかまわないが、水が特に望ましい。結晶化時におけるｐＨについては、生成物が分解しない範囲であればいずれでもかまわないが，ｐＨ７〜９が望ましく、さらに望ましくはｐＨ８〜８．５である。結晶化の際の温度については結晶化に十分な温度であればいずれでもかまわないが、−２℃から５℃が望ましくさらに望ましくは−１℃から２℃である。
【００３１】
以上、本発明により、高収率高純度のＮ６−アシル化−２’−デオキシアデノシン類を工業的に得ることができるようになった。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３３】
実施例及び比較例のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＴＭＳ−ＵＧ−５
１５０ｍｍ×φ４．６
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
〔Ａ液〕
水（２９４０ｍｌ）にＮａＨ２ＰＯ４・２水和物（１．９２ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２．４３ｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
〔Ｂ液〕
水（３００ｍｌ）にＮａＨ２ＰＯ４・２水和物（１９６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２４８ｍｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（２７００ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
【００３５】
実施例１ Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン一水和物の製造
２’−デオシキアデノシン１００ｇをピリジン７００ｇに懸濁し、ベンゾイルクロライド２８７ｇを室温で滴下し、３時間反応した。反応終了後、反応液にエタノール２２０ｇを加え１時間攪拌後、０℃まで冷却し３６％ＮａＯＨ水溶液４０５ｇを加え、同温で３時間反応した。得られた反応液を３５％塩酸水で中和後、トルエン９００ｇ、水９５０ｇを加えて分液し、更に有機層を同量の水を加え洗浄した。得られた水層を合わせて濃縮したのちに冷却し、析出した沈殿物をろ取、洗浄、乾燥し、目的物であるＮ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン一水和物１１７ｇ（８４．４％）を得た。
【００３６】
実施例２
２’−デオシキアデノシン１０ｇをピリジン７０ｇに懸濁し、ベンゾイルクロライド２８．７ｇを室温で滴下し、３時間反応した。反応終了後、反応液にエタノール２２ｇを加え１時間攪拌後、０℃まで冷却した。この反応液に３６％ＮａＯＨ水溶液４０．５ｇに相当する水酸化ナトリウムを含むそれぞれの濃度の水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃にて２０時間反応させた。得られた反応液中のＮ６−ベンゾイルー２’−デオキシアデノシンの生成量について、ＨＰＬＣ法により分析を行った。結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
上記表のように、２５％濃度以上の水酸化ナトリウム水溶液を用いた場合，高い反応収率にて生成物が得られることが判明した。低濃度における加水分解の副生成物は、中間体のＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシンであった。
【００３９】
実施例３
Ｎ６、Ｎ６，３’，５’−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシン １．０ｇにピリジン５ｇを加え，さらに種々のアルコール２ｇを加えた調整液に対して、４０％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを氷冷下滴下したのちに、氷冷下２時間撹拌した。反応で得られたＮ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシンへの反応収率と、２’−デオキシアデノシン（Ｎ−無置換体）の生成量をＨＰＬＣ分析により定量した。結果を表２に示す
【００４０】
【表２】
上記のように同様の条件においてはメタノールに比べてエタノール、イソプロピルアルコールの方が過剰分解しにくいことが判明した。
【００４２】
実施例４
２’−デオキシアデノシン １水和物 ２０ｇのピリジン１５０ｇ懸濁液にベンゾイルクロリド６０．５６ｇを加え室温でアシル化を行った。エタノール８．２ｇを加え過剰の酸クロリドをエステル化したのちに、それぞれの温度まで冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液７３ｇを滴下装入したのちにそれぞれの温度にて２０時間撹拌した。２０時間後の反応マス中のＮ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシン量をＨＰＬＣにより定量した。結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】
上記表のように、５℃以下の反応条件において、非常に高い反応収率でＮ６−ベンゾイルー２’−デオキシアデノシンを得ることができる。
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、中間体であるＮ６，３’，５’−トリ−またはＮ６，Ｎ６，３’，５’−テトラ−アシル化−２’−デオキシアデノシンを単離することなく、Ｎ６−アシル化―２’−デオキシアデノシン類を製造できるようになった。
Claims (9)
- 一般式（１）［化１］
- 一般式（１）であらわされる化合物と
１）ピリジン溶媒中Ｒ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はフェニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルアセチル基、又は置換されてもよいフェノキシアセチル基を表す）を用いてアシル化反応を行い一般式（３）［化３］
２）１）で得られた反応液に、続けて炭素数２から３のアルコールを加え、未反応のＲ２−ＣＯＣｌをエステルとして分解する工程
３）２）で得られた溶液に、続けて２５％重量濃度以上のアルカリ水溶液を加えて加水分解反応させる工程
上記工程により一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とするＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。 - 一般式（１）に示される化合物においてＲ１が水素原子であらわされ、Ｒ２がフェニル基で表されることを特徴とする請求項１または２に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- アルカリ水溶液による反応の温度が５℃以下であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- アルカリ水溶液による反応工程におけるアルコールがエタノールであり、アルカリ水溶液滴下後のエタノールと水の重量がそれぞれピリジンの重量以下である請求項１〜４のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下である請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- アルカリ水溶液滴下後のエタノールの重量がピリジン重量の１／２重量以下、水の重量がピリジン重量の１／２重量以下である請求項１〜６のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- アシル化工程におけるピリジンの量が、一般式（１）で表される化合物に対して１０重量倍以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
- 使用されるアルカリ水溶液が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを含有する水溶液である事を特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の製造法。
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|---|---|---|---|---|
| JP2008266374A (ja) * | 2007-04-17 | 2008-11-06 | Daicel Chem Ind Ltd | 多糖アシレートの製造方法、及び高純度多糖アシレート |
-
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- 2003-04-08 JP JP2003103893A patent/JP2004307408A/ja active Pending
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