WO2004065403A1 - ヌクレオシド化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2004065403A1
WO2004065403A1 PCT/JP2004/000048 JP2004000048W WO2004065403A1 WO 2004065403 A1 WO2004065403 A1 WO 2004065403A1 JP 2004000048 W JP2004000048 W JP 2004000048W WO 2004065403 A1 WO2004065403 A1 WO 2004065403A1
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nucleoside compound
carboxylic acid
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PCT/JP2004/000048
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Daisuke Takahashi
Kunisuke Izawa
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a specific nucleoside compound and a derivative thereof. Further, the present invention provides a method for producing a carboxylic acid nucleoside compound or a salt thereof, more specifically, a method for producing a carboxylic acid nucleoside compound or a salt thereof by oxidizing the nucleoside compound under specific conditions, and under a specific condition. And the like. The present invention relates to a method for crystallizing a carboxylic acid nucleoside compound or a salt thereof by using the method, and producing crystals of the compound or a salt thereof.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, an alkyl group, an aralkyl group, a substituted amino group or a hydroxyl group
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • the nucleoside compound represented by is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals. Various methods for producing the nucleoside compound are known.
  • a sugar compound in which the three hydroxyl groups of the ribose skeleton are protected is subjected to a coupling reaction with a nucleobase, or after protecting the three hydroxyl groups of the nucleoside sugar moiety, is subjected to various reactions.
  • a nucleobase By modifying the nucleobase with:
  • R 4 has the same meaning as described above, and P 1 P 2 and P 3 are the same or different and each independently represents a hydroxyl protecting group.
  • a hydroxyl-protected nucleoside compound represented by the following formula (hereinafter sometimes abbreviated as a protected compound) is obtained and deprotected.
  • Method 1 A method in which sodium metal is added three times every hour to the protected compound dissolved in dry methanol in an ice bath and stirred (for example, Journal of Medicinal) Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), (USA), 1985, Vol. 28, No. 11, p. 1642).
  • Method 2 A method in which a protected compound is reacted with methanolic ammonia at room temperature (for example, by Bharat K Trivedi et al., “Study's Tow Synthesis Synthesis C2-Substituted Adenosines: Fans”).
  • Method 1 has a problem in that a by-product (methoxy 6-position) in which the chlorine atom at the 6-position is substituted with a methoxy group is generated.
  • Method 2 ammonia (NH 3 ) reacts at the position of the chlorine atom.
  • NH 3 ammonia
  • 6-amino body As a result, there was a problem that a by-product (6-amino body) was formed.
  • various reports have been made on the deprotection reaction of a protected compound in which the 6-position of the purine ring of the protected compound is an oxo group instead of a chloro group.
  • a method using an equivalent or more of a protecting group for example, an acetyl group
  • carboxylic acid nucleoside compounds represented by 2 ', 3'-isopropylidene-16-clomouth purine riboside-15, -carboxylic acid represented by the formula are useful compounds as synthetic intermediates for pharmaceuticals, etc. ing.
  • a method for producing such a carboxylic acid nucleoside compound for example, a method is known in which the 5'-hydroxyl group of the corresponding nucleoside compound is oxidized to induce a 5'-carboxyl group.
  • hypochlorite or hypobromite which is a milder oxidizing agent, and studied.
  • hypochlorite or hypobromite is used as the oxidizing agent, the pH value of the reaction solution tends to increase.
  • the nucleoside group of the nucleoside compound tends to be hydrolyzed and converted to a hydroxyl group.
  • a carboxylic acid nucleoside compound is extracted from a reaction solution into an organic solvent and concentrated to dryness to obtain a solid carboxylic acid nucleoside compound.
  • the present inventors have tried to crystallize the nucleoside sulfonic acid compound from such an organic solvent in order to further increase the purification efficiency, but the crystallinity of the compound is poor, such as obtaining an oily target product. It was also found that good results could not be obtained with respect to the purification effect of impurities generated by the above-mentioned hydrolysis. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide (1) a method for producing a nucleoside compound in which the generation of by-products is suppressed. Furthermore, an object of the present invention is to provide (2) a method for producing a nucleoside derivative using the method for producing the nucleoside compound.
  • Another object of the present invention is to provide (3) a method for producing a carboxylic acid nucleoside compound or a salt thereof by a method suitable for industrial production, that is, by oxidizing the 5′-hydroxyl group of the nucleoside compound, In a process for producing a carboxylic acid nucleoside compound or a salt thereof, which is a one-pot lipoxyl group derivative, a system using hypochlorite or hypobromite, which is highly safe as an oxidizing agent and easy to control the reaction. And a method for efficiently producing a carboxylic acid nucleoside compound by suppressing a hydrolysis reaction which is a side reaction of the oxidation reaction. Further, the object of the present invention is
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a crystal of a carboxylic acid nucleoside compound, which is capable of efficiently selecting a hydrolyzate generated during an oxidation reaction.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems.
  • the expression [I] The molar ratio of the 235'-triacyloxynucleoside compound represented by the formula (1) to the alkali metal hydroxide is 0.01 to 0.
  • the present inventors have found that by performing the oxidation reaction of the carboxylic acid nucleoside compound while adjusting the pH value during the oxidation reaction to a specific range, the formation of hydrolyzate is significantly suppressed.
  • the present inventors further extract the carboxylic acid nucleoside compound in the reaction solution under an acidic condition into an organic solvent, then back-extract the organic solvent into an alkali aqueous solution, and add an acid to the alkaline aqueous solution. It was found that the neutralization crystallization yielded a highly pure carboxylic acid nucleoside compound crystal in which impurities generated by hydrolysis during the oxidation reaction were remarkably removed.
  • the present inventors have completed the present invention based on these findings.
  • the present invention includes the following contents.
  • R 1 R 2 and R 3 may be the same or different and each independently represents an acyl group, and R 4 is
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, an alkyl group, an aralkyl group, a substituted amino group or a hydroxyl group
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group. Shown below).
  • 2 3 5'-triacyloxynucleoside compound hereinafter simply referred to as It may be abbreviated as 2 ', 3,, 5'-triacyloxynucleoside compound.
  • nucleoside compound [II] A method for producing a nucleoside compound represented by the following formula (hereinafter sometimes simply referred to as nucleoside compound [II]).
  • R 4 has the same meaning as the above [1], and R 5 and R 6 may be the same or different, and each independently represents an alkyl group.
  • a method for producing a 2,, 3-hydroxyl-protected nucleoside compound represented by the following formula (hereinafter, sometimes abbreviated simply as 2,3′-hydroxyl-protected nucleoside compound).
  • R 4 has the same meaning as the above [1], and R 5 and R 6 may be the same or different and each independently represents an alkyl group.
  • a method for producing a carboxylic acid compound represented by the following formula (hereinafter sometimes simply referred to as a carboxylic acid compound).
  • a nucleoside compound represented by the formula (1) (hereinafter sometimes simply referred to as a nucleoside compound (1)) is referred to as a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-l-oxyl catalyst. And oxidizing it in the presence of hypochlorite or hypobromite while adjusting the pH to the range of 5 to 9, characterized by the formula (2): (Hereinafter, it may be simply referred to as a carboxylic acid nucleoside compound.) Or a method for producing a salt thereof.
  • R 9 represents a group represented by the following formula (3) or (4)
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an acyloxy group, an alkyloxy group, an aralkyloxy group or ier represents a __butyldimethylsilyloxy group, or R 7 and R 8 together represent a group represented by the following formula (5).
  • X ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted amino group or a hydroxyl group
  • ⁇ ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an arylene group.
  • R 1 ° and R 11 each independently represent an alkyl group.
  • the lipoic acid nucleoside compound represented by the formula (2) in the reaction solution is extracted into an organic solvent under acidic conditions, and then back-extracted from the organic solvent into an alkaline aqueous solution.
  • the carboxylic acid nucleoside compound represented by the formula (2) in the reaction solution is extracted into an organic solvent under an acidic condition, and then neutralized by back-extraction from the organic solvent into an aqueous solution.
  • the method of the above-mentioned [7], comprising a step of back-extracting into water or neutralizing with an aqueous alkali solution from the organic solvent, and then crystallizing to produce crystals of the salt of the carboxylic acid nucleoside compound.
  • the carboxylic acid nucleoside compound represented by the formula (2) is extracted into an organic solvent under acidic conditions, further back-extracted from the organic solvent into an aqueous alkali solution, and an acid is added to the aqueous alkali solution.
  • the carboxylic acid nucleoside compound is neutralized and crystallized by a neutralization crystallization method.
  • R 9 represents a group represented by the following formula (3) or (4)
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, an acyloxy group, an alkyloxy group, an aralkyloxy group or A ter ⁇ _butyldimethylsilyloxy group, or R 7 and R 8 together represent a group represented by the following formula (5).
  • X ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted amino group or a hydroxyl group
  • ⁇ ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynole group.
  • R 1 G and R 11 each independently represent an alkyl group.
  • the carboxylic acid nucleoside compound represented by the formula (2) is 2,3,1'-isopropylidene _ 6-clonal purine liposide 5,1 'carboxylic acid represented by the following formula (6) The method according to any one of [7] to [11].
  • I 1 , R 2 and R 3 in the present invention may be the same or different, and each independently represents an acyl group.
  • acyl group as used herein means an acyl group having usually 1 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, such as acetyl, propioyl, and benzoyl. And acetyl is preferred.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, an alkyl group, an aralkyl group, a substituted amino group or a hydroxyl group
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or Shows an aryl group.
  • the halogen atom is a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and among them, a chlorine atom is preferable.
  • the alkyl group referred to here is a linear or branched alkyl group, and preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, propyl and the like can be mentioned, and among them, methyl is preferable.
  • the aralkyl group means that the alkyl portion is linear or branched, has a preferred carbon number of 1 to 5, more preferably 1, and an aryl portion has a preferred carbon number of 6 to 10. And more preferably 6 to 8 aralkyl groups.
  • Preferred examples include benzyl and the like.
  • the aryl group is an aryl group having a preferred carbon number of 6 to 10, more preferably 6 to 8.
  • Preferred examples include a ferul group.
  • the substituted amino group is an amino group mono- or di-substituted by the following substituents.
  • the di-substituted amino groups may have the same or different substituents.
  • the substituent include an acyl group (having the same meaning as described above, preferably having 1 to 7 carbon atoms, such as acetyl, propioel, and benzoyl, and particularly preferably acetyl), and an alkyl group (as defined above). And particularly preferably methyl and ethyl), aryl groups (defined as above, particularly preferably phenyl), and aralkyl groups (defined as above, particularly preferably benzyl).
  • substituted amino group examples include acetylamino, methylamino, ethylamino, phenylamino, benzylamino and the like, among which acetylamino and benzylamino are preferable.
  • R 5 and R 6 in the present invention may be the same or different and each independently represents an alkyl group.
  • the alkyl group here is the same as the alkyl group for X and Y.
  • the method for producing the nucleoside compound [II] according to the present invention comprises: 2, 3, 3 ', 5'-triacyloxy nucleoside compound; It is characterized by being subjected to deacylation using 0.01 to 0.5 times the amount of the triacyloxynucleoside compound. Specifically, for example, in a solvent, a 2 ′, 3 ′, 5′-triacyloxynucleoside compound and an alkali metal hydroxide (2,3,5′-triacyloxynucleoside compound of 0. (0.1-0.5 times mol) is added and stirred.
  • Examples of the solvent used for producing the nucleoside compound [II] include a methanol-containing solvent (eg, methanol or a mixed solvent of methanol and an organic solvent).
  • a methanol-containing solvent eg, methanol or a mixed solvent of methanol and an organic solvent.
  • the solvent other than methanol is not particularly limited as long as it is an organic solvent, and examples thereof include tetrahydrofuran and acetonitrile.
  • a single solvent of methanol is particularly preferable.
  • the total amount of the solvent used is usually 2 to 20, preferably 5 to 15, based on 2 ', 3,5'-triacyloxynucleoside compound 1 by weight.
  • alkali metal hydroxide examples include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and among them, sodium hydroxide is preferable. It is essential in the present invention that the amount of the alkali metal hydroxide used is, in molar ratio, ⁇ .01 to 0.5 times the 2 ′, 3 ′, 5′-triacyloxynucleoside compound. If the amount of metal hydroxide used exceeds this range, the generation of by-products (6-position methoxy form when the nucleobase is purine base, 4-position methoxy form when the pyrimidine base is pyrimidine base) increases, If the amount decreases, the reaction will not be completed. The preferred amount is from 0.03 to 0,3,2,3 ', 5, -triacyloxynucleoside compound in a molar ratio. 4 times.
  • the temperature for the production of the nucleoside compound [II] is usually from 20 to 50 ° C, preferably from 0 to 20 ° C.
  • the nucleoside compound [II] can be isolated and purified by a conventional method. For example, after the reaction is completed, an acid (eg, acetic acid, etc.) and an organic solvent (eg, ethyl acetate, etc.) are added and stirred, and the precipitate is collected by filtration and dried to obtain a nucleoside compound [II ] Can be obtained.
  • an acid eg, acetic acid, etc.
  • an organic solvent eg, ethyl acetate, etc.
  • the 2 ', 3'-hydroxyl-protected nucleoside compound of the present invention can be easily produced from the nucleoside compound [II] of the present invention according to a method known to those skilled in the art.
  • the 2 ', 3,1-hydroxyl-protected nucleoside compound includes the following formula (V):
  • the isopropylidene compound represented by is particularly preferable.
  • the nucleoside compound [II] obtained by the method of the present invention can be converted to the isopropylidene compound of the formula [V] by a conventional method, for example, (A) an acid catalyst in a non-protonic organic solvent.
  • the nucleoside compound [II] is reacted with 2,2-dimethoxypropane in the presence of acetic acid, or acetone is used as a solvent and a reaction reagent in the presence of an acid catalyst (B). Can be carried out.
  • Examples of the acid catalyst used in the methods (A) and (B) include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid (including hydrates thereof). Is mentioned.
  • the amount of the acid catalyst to be used is usually 0.01 to 1 times, preferably 0.01 to 0.5 times by mole ratio to the nucleoside compound [II]. It is twice.
  • Examples of the nonprotonic organic solvent used in the above method (A) include acetone, acetetril, tetrahydrofuran, dichloromethane, and the like.
  • the amount of the solvent used is expressed in terms of the weight ratio of the nucleoside compound [II] 1. On the other hand, it is usually 5 to 50, preferably 8 to 20. '
  • the amount of 2,2-dimethoxypropane used in the above method (A) is usually 1 to 5, preferably 1 to 3, relative to 1 of the nucleoside compound [II].
  • the amount of acetone used in the above method (B) is usually 5 to 50, and preferably 8 to 20 by weight based on 1 nucleoside compound [II].
  • the conversion of the nucleoside compound [II] to the isopropylidene compound is carried out at a reaction temperature of usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature, and the reaction is usually carried out at 0 ° C. Ends in 5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • 2,3-Hydroxyl-protected nucleoside compounds other than the isopropylidene compound can also be produced by the same method as that for producing the isopropylidene compound or a method analogous thereto.
  • Isolation and purification of the 2 ', 3'-hydroxyl-protected nucleoside compound may be performed by a conventional method.
  • an alkali for example, sodium hydrogen carbonate
  • the solution is concentrated under reduced pressure to precipitate.
  • the material is filtered, washed with water and dried.
  • the carboxylic acid compound according to the present invention is a nucleoside compound according to the present invention.
  • the isopropylidene carboxylic acid compound represented by the formula is particularly preferable.
  • Conversion of the 2 ', 3'-hydroxyl-protected nucleoside compound to a carboxylic acid compound can be performed by oxidizing the 2,3'-hydroxyl-protected nucleoside compound.
  • Examples of such a method include a conventionally known method, for example, a method disclosed in JP-A-2000-524801, Tetrahedron Letters, vol. 37, No. 10, 15, 567-157. And methods based on them.
  • -As a method capable of producing a carboxylic acid compound having a higher purity than these conventionally known methods
  • 2 ', 3, -hydroxyl-protected nucleoside compound can be prepared by using 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-1.
  • TEMPO catalyst hydroxy catalyst
  • hypochlorite or hypobromite while adjusting
  • reaction solvent that can be used in performing the above reaction, it is preferable to use a mixed solvent of water and an organic solvent, or a two-layer solvent in which an aqueous layer and an organic solvent layer are separated.
  • the organic solvent may be any solvent that is not affected by the oxidation reaction.For example, when used as a mixed solvent with water, acetotrile, tetrahydrofuran, acetone, etc. Examples thereof include form, dichloromethane, tert-methyl methyl ether, and ethyl acetate.
  • the amount of the reaction solvent to be used is generally 3 to 50, preferably 5 to 20, with respect to 2 ', 3,1-hydroxyl-protected nucleoside compound 1 by weight. When a mixed solvent of water and an organic solvent or a two-layer solvent is used as the reaction solvent, it is sufficient that the total amount of the solvent is included in this range.
  • TEMPO catalyst other than TEMPO, oxidation catalyst similar to TEMPO TEMPO-like compounds that exert their functions.
  • TEMPO-like compounds include 4-hydroxy-1,2,2,6,6-tetramethylpiperidine_1-oxy, 4-methoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine_1-oxy, -Hydroxy-1,2,2,6,6-tetramethylpiperidine-11-oxybenzoate.
  • the amount of the TEMPO catalyst used is usually from 0.001 to 0.3, preferably from 0. 05 to 0.02, based on the molar ratio of 2 ', 3, -hydroxyl protected nucleoside compound 1. It is.
  • hypochlorite examples include sodium hypochlorite, calcium hypochlorite, and the like.
  • hypobromite examples include sodium hypobromite.
  • Sodium hypochlorite and sodium hypobromite are usually marketed in the form of aqueous solutions, and calcium hypochlorite is usually marketed in solid form.
  • the amount of hypochlorite or hypobromite used is usually 1.9 to 3.0, preferably 2., relative to 2 ', 3'-hydroxyl protected nucleoside compound 1 in a molar ratio.
  • the ⁇ H at the time of performing the oxidation reaction is adjusted to the range of 5 to 9, preferably 6.5 to 8.
  • the pH increases, the 2 ', 3'-hydroxyl-protected nucleoside compound tends to decompose, and when the pH is too low, the reaction rate of the oxidation reaction tends to decrease.
  • the oxidation reaction can be performed, for example, by adding hypochlorite or hypobromite to a solvent in which a 2 ′, 3′-hydroxyl protected nucleoside compound and a TEMPO catalyst are present. It is not necessary that the 3'-hydroxyl-protected nucleoside compound be completely dissolved in the solvent, and if the target carboxylic acid compound is dissolved in the solvent, the reaction is carried out in a suspended state. You may.
  • the hypochlorite or hypobromite is preferably added as an aqueous solution. For example, a commercially available solid such as calcium hypochlorite can be added as it is. When hypochlorite or hypobromite is added, pH tends to increase.
  • hydrolyzed p H value of the reaction solution with the addition becomes too high between the p H 5 to 9, preferably 6. While adjusting to a range of 5-8, is to gradually added portionwise preferable.
  • the addition can be carried out usually for 30 minutes to 5 hours, preferably for 2 to 4 hours.
  • the reaction may be carried out by dissolving a buffer such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, or sodium hydrogen phosphate in the reaction solution so that the pH can be easily adjusted.
  • a buffer may be dissolved in the reaction solution from the beginning.However, depending on the buffer, the pH value tends to increase in the initial stage of the reaction. , PH should be adjusted within the above-mentioned optimum range as much as possible to suppress the progress of the hydrolysis reaction as much as possible.
  • the formation of the target carboxylic acid compound acts to lower the pH of the reaction solution, even if the H value in the initial stage of the reaction is slightly high, the formation of hypochlorite or hypobromite may occur. Optimum in a relatively short time by dividing the addition into small portions! It is possible to adjust within H.
  • the pH is adjusted by adjusting the addition rate of hypochlorite or hypobromite and adjusting the buffer as described above, as well as by adding sodium hydroxide, sodium carbonate,
  • the reaction can be carried out by appropriately adding a base such as a salt, or an acid such as phosphoric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • oxidation is performed while adjusting the pH, it is difficult to completely prevent the hydrolysis reaction.
  • the crystallization method of the present invention described below by obtaining the target crystal, impurities generated by hydrolysis can be efficiently removed.
  • the oxidizing agent (a compound having an oxidizing ability derived from the added hypochlorite or hypobromite) remaining in the reaction solution is added to a bisulfite such as sodium bisulfite.
  • a bisulfite such as sodium bisulfite.
  • Decomposition is preferred.
  • the bisulfite may be added in the form of a solid or an aqueous solution.
  • the amount of addition is not particularly limited, and the progress of decomposition of the oxidizing agent is checked using a peroxide test paper (for example, Merckoquant: trade name of Merck Co., Ltd.).
  • the 2,3,5'-triacyloxynucleoside compound used as a raw material can be produced, for example, by the method described in Nucleic Acid Chem. (1991), 264-268.
  • one of the raw materials, 2 ', 3', 5'-triacetyl-6-chloropurine liposide is obtained by adding thionyl chloride dropwise to 2 ', 3,5,1-triacetylinosine in a solvent and refluxing. After stirring, it can be produced by post-treatment in a conventional manner.
  • the carboxylic acid compound of the present invention can be used as a compound such as adenosine A1 agonist, which is useful as a pharmaceutical, according to or according to the method described in, for example, JP-A-2000-514801. Can be guided to.
  • the above oxidation reaction oxidizes only the 5′-position, it is preferable that the hydroxy groups at the 2,2- and 3′-positions of the report portion of the nucleoside compound are protected.
  • the sulfonic acid nucleoside compound represented by the formula (2) can be efficiently converted. It can be produced, and the hydrolysis reaction that can occur during the oxidation reaction can be suppressed.
  • R 9 represents a group represented by the following formula (3) or (4).
  • nucleoside compound represented by the formula (1) represents any one of the following compounds represented by the following (l_a) or (1-1b), and the carboxylic acid nucleoside represented by the formula (2)
  • the compound represents any of the compounds represented by the following (2-a) or (2-b).
  • X ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted (that is, protected) amino Represents a hydroxyl group or a hydroxyl group.
  • Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and a fluorine atom.
  • Examples of the substituted (that is, protected) amino group include, for example, an acylamino group having 1 to 7 carbon atoms (eg, an acetylamino group, a benzoylamino group, etc.) and an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methylamino group, etc.) ), An aralkylamino group having 7 to 11 carbon atoms (for example, a benzylamino group) and the like.
  • Y ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and a fluorine atom.
  • alkyl group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group.
  • aralkyl group examples include an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group.
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, an acyloxy group, an alkyloxy group, an aralkyloxy group, or a tert-butyldimethylsilyloxy group, or R 7 and R 8 And together represent a group represented by the following formula (5).
  • ⁇ ⁇ ⁇ ! ⁇ 1 ⁇ each independently represents an alkyl group.
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group.
  • acyloxy group examples include an acetyl group having 1 to 7 carbon atoms such as an acetyloxy group and a benzoyloxy group.
  • alkyloxy group examples include an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyloxy group.
  • aralkyloxy group examples include an aralkyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, such as a benzyloxy group.
  • the alkyl group represented by R 1 0 or R 1 for example, an alkyl group of from 1 to 6 carbon such as a methyl group.
  • Nucleoside compound represented by formula (1) in the present invention for example, journal Honoré O Bed Organic ChemStation tree (Journal of Organic Chemistry; N 1 9 8 7 years, 5 2 Certificates, 1 3 4 4-1 3 4 7
  • a nucleoside compound represented by the formula (1) is converted to a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-111-oxycatalyst (TEMPO catalyst), and hypochlorite or hypobromite.
  • TEMPO catalyst 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-111-oxycatalyst
  • hypochlorite or hypobromite By oxidizing (TEMPO-catalyzed oxidation) while adjusting the pH to a range of 5 to 9 in the presence of the compound, a sulfonic acid nucleoside compound represented by the formula (2) or a salt thereof can be obtained.
  • a reaction solvent it is preferable to use a mixed solvent of water and an organic solvent, or a two-layer solvent in which an aqueous layer and an organic solvent layer are separated.
  • Any organic solvent may be used as long as it is not affected by the oxidation reaction.
  • an organic solvent such as acetate nitrile, tetrahydrofuran, acetone, or a two-layer solvent is used.
  • examples thereof include organic solvents such as chloroform, dichloromethane, ⁇ er ⁇ ⁇ ⁇ _butyl methyl ether, and acetates (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.).
  • the amount of the reaction solvent to be used is generally 3 to 50, preferably 5 to 20, by weight based on 1 of the nucleoside compound (1).
  • the above-mentioned mixed solvent of water and an organic solvent or a two-layer solvent it is sufficient that the entire solvent is included in this range.
  • TEMPO catalyst includes the same oxidation as 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-l-loxy (TEMPO) and TEMPO A similar compound of TEMPO, which exerts a catalytic function. Similar compounds of TEMPO include, for example, 4-hydroxy
  • the amount of the TEMPO catalyst used can be 6-tetramethinolebiperidine-11-oxybenzoate, etc.
  • the molar ratio of the nucleoside compound (1) to the nucleoside compound (1) is usually from 0.001 to 0.3. And preferably 0.005 to 0.02.
  • Examples of hypochlorite include sodium hypochlorite, calcium hypochlorite, and the like.
  • Examples of the hypobromite include sodium hypobromite.
  • Sodium hypochlorite and sodium hypobromite are usually marketed in the form of aqueous solutions. Hypochlorite is usually sold in solid form.
  • the amount of hypochlorite or hypobromite used is the molar ratio of nucleoside compound
  • the ratio is usually 1.9 to 3.0, preferably 2.0 to 2.5, more preferably 2.0 to 2.3. If the amount is too small, the reaction becomes insufficient and the raw materials tend to remain as impurities. If the amount used is too large, it is economically unfavorable and hydrolytic impurities tend to increase.
  • the pH at the time of performing the oxidation reaction is adjusted to the range of 5 to 9, preferably 6.5 to 8.
  • the nucleoside compound (1) tends to decompose, and when the pH is too low, the reaction rate of the oxidation reaction tends to decrease.
  • the oxidation reaction can be performed, for example, by adding hypochlorite or hypobromite to a solvent in which the nucleoside compound (1) and the TEMPO catalyst are present. It is not necessary that the nucleoside compound (1) is completely dissolved in the solvent, and the reaction may be carried out in a suspended state as long as the target nucleoside compound can be dissolved in the solvent. .
  • the hypochlorite or hypobromite is preferably added as an aqueous solution. For example, a commercially available solid such as calcium hypochlorite can be added as it is.
  • the pH tends to increase when hypochlorite or hypobromite is added, and when added in a short period of time, the pH value of the reaction solution becomes too high and hydrolysis proceeds.
  • the reaction may be carried out by dissolving a buffer such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate or the like in the reaction solution so that the pH can be easily adjusted.
  • a buffer such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate or the like
  • Such a buffer may be dissolved in the reaction solution from the beginning.However, depending on the buffer, the pH tends to increase in the initial stage of the reaction. It is preferable to adjust as much as possible within the above-mentioned optimum range and to suppress the progress of the hydrolysis reaction as much as possible.
  • the formation of the target carboxylic acid nucleoside compound acts to lower the pH of the reaction solution, even when the pH value in the initial stage of the reaction is slightly high, addition of hypochlorite or hypobromite is not necessary. It is possible to adjust the pH to an optimum pH in a relatively short time by adding small portions. pH adjustment, as described above In addition to adjusting the rate of addition of hypochlorite or hypobromite and adjusting the buffering agent, bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and hydroxide hydration, and acids such as phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid are used. It can also be performed by appropriately adding. It is difficult to completely prevent the hydrolysis reaction even when the oxidation is performed while adjusting the pH. However, by obtaining the target crystal in accordance with the crystallization method ′ of the present invention described below, impurities generated by hydrolysis during oxidation can be efficiently removed.
  • the oxidizing agent (a compound having an oxidizing ability derived from added hypochlorite or hypobromite) remaining in the reaction solution and a bisulfite such as sodium bisulfite are added. It is preferable to decompose.
  • the oxidizing agent is mixed in the target substance, there is a possibility that a problem such as adversely affecting the reaction may occur when the derivative compound is further produced using the target substance.
  • the bisulfite may be added in the form of a solid or in the form of an aqueous solution.
  • the amount of addition is not particularly limited, and the progress of the decomposition of the oxidizing agent is confirmed with a peroxide test paper (for example, Merckoquant (trade name of Merck)), and all the oxidizing agents are decomposed. It is preferable to add up to. It is not preferable to use sulfites such as sodium sulfite since they show a basic property and tend to cause a hydrolysis reaction.
  • the extract is back-extracted from the organic solvent into an aqueous alkaline solution, and an acid is added to the obtained aqueous alkali solution to add the carboxylic acid.
  • an acid is added to the obtained aqueous alkali solution to add the carboxylic acid.
  • the target carboxylic acid nucleoside compound after extracting the target carboxylic acid nucleoside compound into an organic solvent under acidic conditions, Neutralization by back-extraction into a solution or back-extraction from the organic solvent into water and neutralization with an aqueous solution of sodium hydroxide, followed by crystallization, crystallize the crystals of the salt of the nucleoside compound. It is also possible to get.
  • the salt of the carboxylic acid nucleoside compound include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • the chlororiboside compound which is present in the reaction solution, is extracted into an organic solvent under acidic conditions.
  • An acid such as phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or the like is added to the reaction solution, and the mixture is acidified by adjusting H to a range of 1.5 to 3.5, preferably 2,0 to 3.0.
  • an acid is added to the aqueous layer to adjust the pH to the above range.
  • the organic solvent used for the extraction include ethyl acetate, black form, tert-butyl methyl ether, and the like, with ethyl acetate being particularly preferred.
  • an organic solvent having high water solubility is used for the reaction solution
  • the organic solvent may be added after or before the adjustment of ⁇ ⁇ .
  • an extraction operation is performed according to a conventional method, and the organic layer from which the target substance has been extracted is separated.
  • the temperature at the time of extraction is not particularly limited, but it can be usually in the range of 10 to 40 ° C.
  • the amount of the organic solvent used in the extraction is usually 5 to 50, preferably 8 to 20 with respect to the target substance 1 in a weight ratio. Extraction may be performed multiple times as necessary.
  • the target substance is back-extracted into an aqueous alkaline solution from the organic solvent from which the target substance has been extracted.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or the like is added to water, and the pH is adjusted to 5 to 12, preferably 6 to 8, to obtain an alkaline aqueous solution.
  • An extraction operation is carried out according to a conventional method using the above organic solvent and the aqueous alkali solution, and the target substance is back-extracted into a water layer (alkali aqueous solution layer), and then the aqueous layer from which the target substance is extracted is separated.
  • the temperature at the time of extraction is not particularly limited, but can be usually in the range of 0 to 40 ° C.
  • the amount of water used for extraction is 5 to 50, preferably 8 to
  • the extraction may be performed a plurality of times as necessary.
  • Neutralization crystallization may be performed by appropriately adding an organic solvent miscible with water, such as methanol, ethanol, or acetone, to the alkaline aqueous solution.
  • the amount of the organic solvent to be added can be usually in the range of 1 to 50 with respect to 1 of the alkaline aqueous solution in volume ratio.
  • the acid used for the neutralization crystallization include phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the pH at which the neutralization crystallization is performed can be generally 1.5 to 3.5, preferably 2.0 to 3.0.
  • the crystallization temperature can be generally 0 to 80 ° C S, preferably 10 to 40 ° C.
  • the crystallization is usually performed with stirring.
  • the slurry obtained by the crystallization can be separated into solid and liquid by a conventional method such as filtration or centrifugation to isolate the crystals. If necessary, the crystals may be washed with water, alcohol or the like, and a drying step may be introduced according to a conventional method. In this way, the obtained crystals become high-purity crystals, and the hydrolyzate that is difficult to select by the method of the present invention can be efficiently removed.
  • 2,3,5,5 Triacetyl inosine (20 g) was added to chloroform (160 ml) and N, N-dimethylformamide (2.7 g), and thionyl chloride (19.9 g) was added dropwise. Then, the mixture was stirred under reflux for 3 hours. Water (200 ml) was added while cooling in an ice bath, and the mixture was stirred for 1 hour, and then separated. After washing with 5 ° / 0 aqueous sodium bicarbonate solution and saturated saline solution, drying over sodium sulfate and concentration to dryness, 2 ′, 3 ′, 5′-triacetyl-6-clomouth purine liposide (24.4 g) was obtained. Obtained as an oil.
  • 2,3,5,1-Triacetyl-6-clorin purine riboside (oil, 6.0 g) was dissolved in methanol (30 ml), cooled to 5 ° C, and 1N sodium hydroxide-methanol solution (0.6 ml) was added. Was added and stirred for 5 hours.
  • Acetic acid (0.04 ml) and ethyl acetate (30 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried at 40 ° C. under reduced pressure to give the title compound (3.08 g).
  • ethyl acetate 4880 ml was added to the reaction solution, the aqueous layer was adjusted to pH 2.8 with 6N hydrochloric acid, and extracted at 25 ° C.
  • ethyl acetate (1120 ml) was added to the remaining aqueous layer, and the extraction operation was performed again.
  • the organic solvent layer was separated, combined with the previously obtained organic solvent layer, water (5064 ml) was added to the organic solvent layer, and the aqueous layer was adjusted to pH 6.7 with an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reverse extraction operation was performed at 25 ° C.
  • the aqueous layer from which the target product was extracted was separated, and the aqueous layer was adjusted to pH 2.8 by adding 6 N hydrochloric acid, and neutralized and crystallized at 30 ° C. After performing a crystallization operation with stirring for about 17 hours, the slurry was filtered, and the separated crystals were washed with water and reduced at 50 ° C under reduced pressure. (4) The crystals were dried to obtain crystals of 2,3,1-isopropylidene-6-clopurine riboribosid-5, monobasic rubonic acid (493 g, 1.45 mol).
  • ethyl acetate 4880 ml was added to the reaction solution, the pH of the aqueous layer was adjusted to 2.8 with 6N hydrochloric acid, and extraction was performed at 25 ° C.
  • 120 ml of ethyl acetate was added to the remaining aqueous layer, and the extraction operation was performed again.
  • water 5064 ml was added to the organic solvent layer, and the aqueous layer was adjusted to pH 6.7 with an aqueous sodium hydroxide solution. Thereafter, a reverse extraction operation was performed at 25 ° C.
  • the aqueous layer from which the desired product was extracted was separated, the aqueous layer was adjusted to pH 2.8 by adding 6N hydrochloric acid, and neutralized and crystallized at 30 ° C. After performing the crystallization operation with stirring for about 17 hours, the slurry was filtered, and the separated crystals were washed with water, dried under reduced pressure at 50 ° C overnight, and dried at 2 ', 3,1-isopropylidene. Crystals of 1-6-chloropurine riboside-15′-capillonic acid were obtained in 493 g (1.45 mo 1). The content of impurities in the crystals was confirmed by HP LC and found to be 0.1%.
  • Example 6 2 , 3'-Isopropylidene-16-chloropurine liposide 5, 2,3-Rubonic acid 2,, 3'I-isopropylidene-6-chloropurine riboside 0.6 g (1.8 mmo1) of acetonitrile ( 3.5 ml) and water (3 ml), and sodium hydrogencarbonate (0.2 g) and tetramethylpyridyloxy (TEMPO) (8 mg, 0.05 mmo 1) were added. . While stirring at 5 ° C., 60 ° / o calcium hypochlorite (0.57 g, 4.39 mmo 1) was divided into four portions over 1 hour, and the mixture was stirred for 1 hour. The pH immediately after the start of the reaction was 9.5, and was adjusted to pH 7 to 8 about 10 minutes after the addition of calcium hypochlorite, and the pH was maintained thereafter.
  • acetonitrile 3.5 ml
  • water 3 ml
  • sodium hydrogencarbonate 0.2 g
  • the nucleoside compound [II] it is possible to produce the nucleoside compound [II] while suppressing the generation of by-products. Therefore, the nucleoside compound [II] can be used to produce a nucleoside derivative (2,3′-hydroxyl protected nucleoside compound [111], carboxylic acid compound [IV]).
  • a nucleoside compound of the formula (2) or a salt thereof can be produced by a method suitable for industrial production. That is, according to the present invention, the 5′-hydroxyl group of the nucleoside compound represented by the formula (1) is oxidized to form a carboxylate represented by the formula (2), which is a 5′-hydroxyl group derivative.
  • hypochlorite or hypobromite which is highly safe as an oxidizing agent and easy to control the reaction, can be used. The reaction can be significantly suppressed.
  • the resulting hydrolyzate can be efficiently selected, and a highly pure carboxylate nucleoside compound represented by the formula (2) or a salt thereof is produced by a method suitable for industrial production. be able to.
  • This application is based on patent applications No. 2003-01 / 0373, No. 2003-122614, and No. 2003-169495 filed in Japan, the contents of which are incorporated by reference herein. is there.

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Description

明細書
ヌクレオシド化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 特定のヌクレオシド化合物およびその誘導体の製造方法に関する。 また、 本発明は、 カルボン酸ヌクレオシド化合物またはその塩の製造方法、 更 に詳しくはヌクレオシド化合物を特定の条件下で酸化し、 カルボン酸ヌクレオシ ド化合物またはその塩を製造する方法、 および特定の条件下でカルボン酸ヌクレ オシド化合物またはその塩を晶析し、 該化合物またはその塩の結晶を製造する方 法などに関する。
背景技術
式 [ I I ] ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 R4は、
Figure imgf000003_0002
(式中、 Xは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 ァラルキル基 置換されたァミノ基またはヒ ドロキシル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子 アルキル基、 ァラルキル基またはァリール基を示す。） で表される基を示す。） で表されるヌクレオシド化合物は、 医薬品の合成中間体として有用である。 該ヌ クレオシド化合物の製造方法は種々知られている。 例えば、 リボース骨格の 3つ のヒ ドロキシル基を保護した糖化合物を核酸塩基とのカツプリング反応に付した り、 あるいはヌクレオシド類糖部分の 3つのヒ ドロキシル基を保護した後、 種々 の反応に付して核酸塩基を修飾することにより、 下式：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R4は前記と同義であり、 P 1 P 2および P 3は、 同一または異なって、 独立してヒドロキシル保護基を示す。）
で表されるヒドロキシル保護ヌクレオシド化合物 （以下、 保護化合物と略す場合 もある。） を得、 これを脱保護する方法が一般的である。
例えば、 核酸塩基がプリン塩基である保護化合物およびその類似化合物の脱保 護反応の具体例として、 以下のスキームのような方法が挙げられる。
Figure imgf000004_0002
方法 1 ：氷浴中、 乾燥メタノールに溶解した保護化合物に金属ナトリウムを 1時 間おきに 3回加え、 撹拌する方法 （例えば、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミス トリー （Journal of Medicinal Chemistry)、 （米国）、 1 9 8 5年、 第 2 8巻、 第 1 1号、 p . 1 6 4 2 )。
方法 2 ：保護化合物をメタノール性アンモニアと室温で反応させる方法 （例えば、 バーラット ケィ トリベディ（Bharat K Trivedi) 等著、 「スタディーズ トウ ワード シンセシス ォプ C 2—サブスティチューテッ ド アデノシンズ： ァ ン エフイシャント シンセシス ォブ 2 - (フエ-ルァミノ） アデノシン (STUDIES TOWARD SYNTHESIS OF C2- SUBSTITUTED ADENOSINES : AN EFFICIENT SYNTHESIS OF 2 - (PHENYLAMINO) ADENOSINE)」、 ヌクレオシドズ アンド ヌクレ ォチドズ （NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES)、 （米国）、 マルセル デッカー インコ ーポレイテッド （Marcel Dekker Inc. )、 1 9 8 8年、 第 7卷、 第 3号、 ： . 3 9 3— 4 0 2 )。
方法 1は、 6位塩素原子がメ トキシ基で置換された副生物 （6位メ トキシ体） が生成するという問題があり、 方法 2においても、 アンモニア （N H3) が塩素 原子の位置で反応して副生物 （6位ァミノ体） が生成するという問題があった。 一方、 保護化合物のプリン環の 6位がクロ口基ではなくォキソ基である保護化 合物の脱保護反応についても種々報告があり、 例えば、 メタノール水溶液中、 水 酸化カリウム水溶液等を、 ヒ ドロキシル基の保護基 （例えば、 ァセチル基など） に対して、 当量以上用いた方法 （例えば、 ジャーナル ォブ オーガニック ケ ミス トリー （Journal of Organic Chemistry) , (米国）、 1 9 8 8年、 第 5 3卷、 第 3号、 p . 5 0 5 ) などが挙げられる。 しかしながら、 当該方法を、 6—クロ ロー 2 ' , 3，， 5， ーヒ ドロキシル保護ーヌクレオシド化合物に適応させると、 6位 （クロ口位） の加水分解反応が起こり、 副生物 （6位ヒドロキシル体） が生 成する。 また、 上記方法では、 水含有機溶媒を用いているため、 保護化合物をァ ルカリ金属水酸化物による脱ァセチル化反応に付した場合、 脱離した保護基が酸 (保護基がァセチル基の場合は酢酸）となり、 さらに脱ァセチル化に用いるアル力 リ金属水酸化物によって中和され、 結果として塩が保護化合物に対してほぼ化学 量論量副生する。 したがって、 上記方法では、 副生した塩を抽出や洗浄などによ つて取り除く工程が必要であった。
このため、 副反応 （例えば、 核酸塩基がプリン塩基の場合は 6位、 ピリミジン 塩基の場合は 4位のクロ口基における反応など） や塩の生成を抑制し、 結果とし て副生物の生成を抑制することができるヌクレオシド化合物の製造方法の開発が 望まれている。
また、 下式 （6)
Figure imgf000006_0001
で表される 2 '， 3 ' —イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリボシド一 5， - カルボン酸に代表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物は、 医薬品等の合成中間 体として有用な化合物であることが知られている。 このようなカルボン酸ヌクレ オシド化合物の製造方法としては、 例えば、 対応するヌクレオシド化合物の 5' —ヒ ドロキシル基を酸化し、 5' —カルボキシル基へ誘導する方法が知られてい る。 例えば、 特開 2000— 5 14801号公報の実施例 1では、 2 '， 3， - ィソプロピリデンー 6 _クロ口プリンリボシドを 4—ヒ ドロキシ一 2, 2, 6, 6—テトラメチルビペリジン一 1一ォキシベンゾエートの存在下に亜臭素酸ナト リウムを用いて酸化し、 2，， 3， 一イソプロピリデン _ 6—クロ口プリンリボ シドー 5' —力ルボン酸を得る方法が開示されている。 また得られた反応溶液か ら、 抽出、 濃縮、 減圧乾燥の操作により、 2'， 3' —イソプロピリデンー 6— クロ口プリンリボシド一 5， 一力ルボン酸を固体として単離している。
上記公知方法で用いられている、 亜臭素酸ナトリウムは、 反応性の高い試薬で あり、 反応の制御、 安全性の観点から工業的に用いるのには必ずしも適当でない。 そこで本発明者らは、 より穏やかな酸化剤である次亜塩素酸塩または次亜臭素酸 塩を用いることを考え、 検討を行った。 しかしながら、 酸化剤として次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を用いた場合、 反応溶液の p H値が高くなる傾向にある。 本発明者らの検討の結果、 反応溶液の H値が高い状態で酸化反応を行った場合、 ヌクレオシド化合物のクロ口基が加 水分解され、 ヒ ドロキシル基化される傾向にあることが見出された。 特に、 市販 されているこれら酸化剤は、 水溶液の状態で p H 1 2以上の高い塩基性を示し、 加水分解の傾向が顕著である。 このように酸化反応の間に加水分解されて生じる 不純物 （ヒドロキシル誘導体） は後の工程で淘汰が困難であり、 品質に大きな問 題を生じる。
更に、 上記特許文献では反応溶液からカルボン酸ヌクレオシド化合物を有機 溶媒中に抽出し、 これを濃縮乾固してカルボン酸ヌクレオシド化合物の固体を得 ている。 本発明者らは、 より精製効率を上げるべく、 このような有機溶媒から力 ルボン酸ヌクレオシド化合物を晶析することを試みたが、 オイル状の目的物が得 られるなど該化合物の結晶性が悪く、 また上記の加水分解によって生じる不純物 の精製効果についてもよい結果が得られないことを見出した。 発明の開示
本発明の目的は、 （1 ) 副生物の生成を抑制したヌクレオシド化合物の製造方 法の提供である。 さらに、 本発明の目的は、 （2 ) 当該ヌクレオシド化合物の製 造方法を利用したヌクレオシド誘導体の製造方法を提供することである。 また、 本発明の目的は、 （3 ) 工業的生産に適した方法でカルボン酸ヌクレオシド化合 物又はその塩を製造する方法を提供すること、 すなわち、 ヌクレオシド化合物の 5 ' ーヒドロキシル基を酸化し、 5， 一力ルポキシル基誘導体であるカルボン酸 ヌクレオシド化合物又はその塩を製造するプロセスにおいて、 酸化剤として安全 性が高く、 反応の制御も容易な次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を用いた系で、 酸化反応の副反応である加水分解反応を抑制し、 効率的にカルボン酸ヌクレオシ ド化合物を製造する方法の提供、 である。 また、 さらに、 本発明の目的は、
( 4 ) 酸化反応の間に生じた加水分解物を効率的に淘汰することが可能な、 カル ボン酸ヌクレオシド化合物の結晶の製造方法を提供することである。
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した。 その結果、 後記式 [ I ] で表される 2 3 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化合物を、 アルカリ 金属水酸化物を、 モル比で、 2 ' 3 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化 合物の 0 . 0 1 ~ 0 . 5倍量用いた脱ァシル化に付すことにより、 副生物の生成 を抑制しながらヌクレオシド化合物を製造できることを見出した。
また、 本発明者らは、 カルボン酸ヌクレオシド化合物の酸化反応を、 酸化反応 時の p H値を特定の範囲内に調整しながら行うことで、 加水分解物の生成が著し く抑制されることを見出した。 また本発明者らは更に、 反応溶液中のカルボン酸 ヌクレオシド化合物を酸性条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からァ ルカリ水溶液中に逆抽出し、 該アルカリ水溶液に酸を添加して中和晶析すること により、 酸化反応の間に加水分解で生じる不純物が著しく淘汰された純度の高い カルボン酸ヌクレオシド化合物の結晶が得られることを見出した。
本発明者らはこれらの知見のもと本発明を完成させた。
即ち、 本発明は以下の内容を含むものである。
[ 1 ] 式 [ I ]：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1 R2および R 3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ独立し てァシル基を示し、 R4は、
Figure imgf000008_0002
(式中、 Xは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 ァラルキル基、 置換されたァミノ基またはヒドロキシル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァラルキル基またはァリール基を示す。） で表される基を示す。） で表される 2 3 5 ' 一トリァシルォキシヌクレオシド化合物 (以下、 単に 2 ', 3，， 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化合物と略す場合もある。） を アルカリ金属水酸化物を、 モル比で、 2，， 3，， 5 ' 一トリァシルォキシヌクレ オシド化合物の 0. 01〜0. 5倍量用いた脱ァシル化に付すことを特徴とする 式 [I I ] ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R4は前記と同義である。）
で表されるヌクレオシド化合物 （以下、 単にヌクレオシド化合物 [ I I ] と略す 場合もある。） の製造方法。
[2] メタノール、 またはメタノールと有機溶媒との混合溶媒中で脱ァシル化 する、 上記 [1] の製造方法。
[3] アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、 上記 [1] または
[2] の製造方法。
[4] 上記 [1] 〜 [3] のいずれかの製造方法により、 式 [ I I ] で表され るヌクレオシド化合物を得る工程を含むことを特徴とする、 式 [ I I I] :
Figure imgf000009_0002
(式中、 R4は上記 [1] と同義であり、 R5および R6は同一または異なっていて もよく、 それぞれ独立してアルキル基を示す。）
で表される 2，， 3， ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物 （以下、 単に 2，， 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物と略す場合もある。） の製造方法。
[5] 上記 [1] 〜 [3] のいずれかの製造方法により、 式 [ I I ] で表され るヌクレオシド化合物を得る工程を含むことを特徴とする、 式 [ I V] ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4は上記 [ 1 ] と同義であり、 R5および R6は同一または異なっていて もよく、 それぞれ独立してアルキル基を示す。）
で表されるカルボン酸化合物 （以下、 単にカルボン酸化合物と略す場合もあ る。） の製造方法。
[6] 式 [ I I ] のヌクレオシド化合物を式 [ I I I ] の 2，， 3， ーヒ ドロ キシル保護ヌクレオシド化合物に変換後、 これを酸化して式 [ I V] のカルボン 酸化合物を得る、 上記 [ 5] の製造方法。
[7] 式 （1 ) で表.されるヌクレオシド化合物 （以下、 単にヌクレオシド化合 物 （1 ) と略す場合もある。） を、 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシ触媒、 および次亜塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩の存在下に、 p Hを 5〜9の範囲に調整しながら酸化することを特徴とする、 式 （2) で表される力 ルボン酸ヌクレオシド化合物 （以下、 単にカルボン酸ヌクレオシド化合物と略す 場合もある。） またはその塩の製造方法。
Figure imgf000010_0002
(1) (2)
[式中、 R 9は下式 ( 3 ) または （4) で表される基を表し、 R7および R8はそ れぞれ独立して水素原子、 ァシルォキシ基、 アルキルォキシ基、 ァラルキルォキ シ基もしくは i e r ί_プチルジメチルシリルォキシ基を表すか、 または R 7お よび R8は一体となって、 下式 （5) の基を表す。]
Figure imgf000011_0001
(3) (4)
[式中、 X' は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換されたァミノ基または ヒドロキシル基を表し、 γ' は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァラ ノレキノレ基を表す。]
Figure imgf000011_0002
(5)
[式中、 R 1 °および R 11はそれぞれ独立してアルキル基を表す。]
[8] 酸化反応終了後、 反応溶液に残留する酸化剤を亜硫酸水素塩で分解する 工程を含む上記 [7] の製造方法。
[9] 反応溶液中の式 （2) で表される力ルポン酸ヌクレオシド化合物を酸性 条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアルカリ水溶液中に逆抽出し、 該ァルカリ水溶液に酸を加えて中和晶析し、 該カルボン酸ヌクレオシド化合物の 結晶を製造する工程を含む上記 [7] の製造方法。
[10] 反応溶液中の式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸 性条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアル力リ水溶液中に逆抽出 して中和する力 \ または該有機溶媒から水中に逆抽出してアルカリ水溶液で中和 した後、 晶析し、 該カルボン酸ヌクレオシド化合物の塩の結晶を製造する工程を 含む上記 [7] の製造方法。
[1 1] 式 (2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸性条件下で有 機溶媒中に抽出し、 さらに該有機溶媒からアルカリ水溶液中に逆抽出し、 該アル カリ水溶液に酸を加えて該カルボン酸ヌクレオシド化合物を中和晶析することを 特徴とする、 式 （2) で表される力ルポン酸ヌクレオシド化合物結晶の製造方法。
Figure imgf000012_0001
(2)
[式中、 R9は下式 （3) または （4) で表される基を表し、 R7および R8はそ れぞれ独立して水素原子、 ァシルォキシ基、 アルキルォキシ基、 ァラルキルォキ シ基もしくは t e r ί_プチルジメチルシリルォキシ基を表すか、 または R 7お よび R8は一体となって、 下式 （5) で表される基を表す。]
Figure imgf000012_0002
(3) (4)
[式中、 X' は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換されたァミノ基または ヒ ドロキシル基を表し、 γ' は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァラ ルキノレ基を表す。]
Figure imgf000012_0003
(5)
[式中、 R1 Gおよび R11はそれぞれ独立してアルキル基を表す。]
[1 2] 式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物が下式 （6) で表 される 2，， 3， 一イソプロピリデン _ 6—クロ口プリンリポシドー 5， 一カル ボン酸である上記 [7] 〜 [1 1] のいずれかの製造方法。
Figure imgf000013_0001
( 6 ) 発明の詳細な説明
以下の反応スキームを参照しながら本発明を詳細に説明する,
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
式中の各記号は以下に定義する通りである。
本発明における I 1、 R2および R3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞ れ独立してァシル基を示す。 ここでいうァシル基とは、 炭素数が、 通常 1〜2 0 好ましくは 2〜 8のァシル基であり、 例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル、 ベンゾ ィルなどが挙げられ、 好ましくはァセチルである。
本発明における Xは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 ァラ ルキル基、 置換されたァミノ基またはヒ ドロキシル基を示し、 Yは水素原子、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 ァラルキル基またはァリール基を示す。
ここでいうハロゲン原子とは、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 であり、 中でも塩素原子が好ましい。
ここでいうアルキル基とは、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、 好ま しい炭素数は 1〜1 0であり、 より好ましくは 1 ~ 3である。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピルなどが挙げられ、 中でもメチルが好ましい。
ここでいぅァラルキル基とは、 アルキル部が直鎖状または分岐鎖状であり、 好 ましい炭素数が 1〜 5、 より好ましくは 1であり、 ァリール部が好ましい炭素数 が 6〜1 0、 より好ましくは 6〜8であるァラルキル基である。 好ましい例とし ては、 ベンジルなどが挙げられる。
ここでいぅァリール基とは、 好ましい炭素数が 6〜1 0、 より好ましくは 6〜 8のァリール基である。 好ましい例としてはフエュル基などが挙げられる。
置換されたァミノ基とは、 下記置換基などによりモノ置換またはジ置換された アミノ基のことである。 ジ置換アミノ基は、 その置換基が同一でも異なっていて もよい。 置換基としては、 例えば、 ァシル基 （上記と同義であり、 炭素数 1 ~ 7 が好ましく、 例えば、 ァセチル、 プロピオエル、 ベンゾィルなどが挙げられ、 特 にァセチルが好ましい。）、 アルキル基 （上記と同義であり、 特にメチル、 ェチル が好ましい。）、 ァリール基 （上記と同義であり、 特にフエニルが好ましい。）、 ァ ラルキル基 （上記と同義であり、 特にベンジルが好ましい。） などが挙げられる。 置換されたァミノ基の例示としては、 ァセチルァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 フエ-ルァミノ、 ベンジルァミノなどが挙げられ、 中でもァセチルァミノ、 ベンジルァミノが好ましい。
本発明における R5および R6は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ独 立してアルキル基を示す。 ここでいうアルキル基とは、 Xおよび Yにおけるアル キル基と同一である。 ヌクレオシド化合物 [I I ] の製造方法
本発明におけるヌクレオシド化合物 [I I] の製造方法は、 2，， 3'， 5 ' - トリアシルォキシヌクレオシド化合物を、 アル力リ金属水酸化物を、 モル比で、 2 3，， 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化合物の 0. 01~0. 5倍量 用いた脱ァシル化に付すことを特徴とする。 具体的には、 例えば、 溶媒中、 2 ', 3'， 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化合物およびアルカリ金属水酸化物 (2，， 3，， 5 ' —トリアシルォキシヌクレオシド化合物の 0. 0 1〜0. 5倍 モル） を添加し、 撹拌する。
ヌクレオシド化合物 [ I I ] の製造に用いる溶媒としては、 メタノール含有溶 媒 (例えば、 メタノール、 またはメタノールと有機溶媒との混合溶媒など） が挙 げられる。 ここで、 メタノール含有溶媒としては、 メタノールが、 体積比で、 通 常 10 °/0以上、 好ましくは 50 %以上、 より好ましくは 70 °/0以上含まれる溶媒 を用いることができる。 メタノール以外に含まれる溶媒としては、 有機溶媒であ れば特に限定はなく、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリルなどが挙げら れる。 ヌクレオシド化合物 [ I I] の製造に用いる溶媒としては、 特にメタノー ル単独溶媒が好ましい。 メタノール含有溶媒中、 相当量の水が含まれる場合、 副 生物が生成する傾向にあるため、 収率の向上などの観点からは水を用いないほう が好ましい。 伹し、 メタノール含有溶媒中、 反応に実質的に影響を及ぼさない程 度の量であれば水が含まれていてもよい。 溶媒の総使用量は、 重量比で、 2'， 3，, 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化合物 1に対して、 通常 2〜20、 好ましくは 5〜1 5である。
アルカリ金属水酸化物としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウムなどが挙げられ、 中でも水酸化ナトリウムが好ましい。 アルカリ 金属水酸化物の使用量はモル比で、 2', 3 ', 5 ' ートリアシルォキシヌクレオ シド化合物の◦. 0 1〜0. 5倍であることが本発明において必須である。 アル 力リ金属水酸化物の使用量がこの範囲より多くなると副生物 （核酸塩基がプリン 塩基の場合は 6位メ トキシ体、 ピリミジン塩基の場合は 4位メ トキシ体） の生成 が増大し、 少なくなると反応が完結しないこととなる。 好ましい使用量は、 モル 比で、 2，， 3', 5， —トリァシルォキシヌクレオシド化合物の 0. 03〜0. 4倍である。
ヌクレオシド化合物 [ I I ] の製造における温度は、 通常一 20〜50°C、 好 ましくは 0〜20°Cである。
反応終了後、 ヌクレオシド化合物 [ I I] の単離精製は常法で行うことができ る。 例えば、 反応終了後、 酸 （例えば、 酢酸など） と有機溶媒 （例えば、 酢酸ェ チルなど） とを添加して撹拌し、 沈殿物を濾取し、 これを乾燥することにより、 ヌクレオシド化合物 [ I I ] を得ることができる。
2', 3， ーヒ ド口キシル保護ヌクレオシド化合物の製造方法
本発明における 2'， 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物は、 本発明 におけるヌクレオシド化合物 [I I] から当業者に公知の方法に従って容易に製 造することができる。 2'， 3， 一ヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物として は、 下記式 （V) ：
Figure imgf000016_0001
(R4は前記と同じ定義を意味する。）
で表されるイソプロピリデン化合物が特に好ましい。 例えば、 本発明の方法によ つて得たヌクレオシド化合物 [ I I] を式 [V] のイソプロピリデン化合物へ変 換するには、 常法、 例えば、 （A) 非プロ トン性有機溶媒中、 酸触媒の存在下、 ヌクレオシド化合物 [ I I ] を 2 , 2—ジメ トキシプロパンと反応させるか、 あ るいは （B) 酸触媒の存在下、 アセトンを溶媒および反応試薬として用い、 これ とヌクレオシド化合物 [ I I ] を反応させることにより行うことができる。 上記 （A) 及び （B) の方法にて用いる酸触媒としては、 例えば、 塩酸、 硫酸 などの無機酸、 メタンスルホン酸、 _トルエンスルホン酸など （これらの水和 物も含む。） の有機酸が挙げられる。 酸触媒の使用量は、 ヌクレオシド化合物 [ I I ] に対して、 モル比で通常 0. 0 1〜 1倍、 好ましくは 0. 0 1〜0. 5 倍である。 上記 （A) の方法にて用いる非プロ トン性有機溶媒としては、 例えば、 ァセトン、 ァセトェトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンなどが挙げら れ、 その使用量は、 重量比で、 ヌクレオシド化合物 [ I I ] 1に対して、 通常 5 〜50、 好ましくは 8〜20である。 '
上記 （A) の方法にて用いる 2, 2—ジメ トキシプロパンの使用量は、 モル比 で、 ヌクレオシド化合物 [I I] 1に対して、 通常 1〜5、 好ましくは 1〜 3で ある。
上記 （B) の方法にて用いるアセトンの使用量は、 重量比で、 ヌクレオシド化 合物 [I I ] 1に対して、 通常 5〜 50、 好ましくは 8〜 20である。
上記 （A) および （B) において、 ヌクレオシド化合物 [ I I] のイソプロピ リデン化合物への変換は、 反応温度が通常 0 °C〜 50 °C、 好ましくは 0 °C〜室温 で行い、 反応は通常 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜5時間で終了する。
イソプロピリデン化合物以外の 2，， 3， ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化 合物についても、 上記ィソプロピリデン化合物の製造方法と同様の方法またはそ れに準じた方法にて製造することができる。
2 ', 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物の単離精製は常法で行えば よく、 例えば、 アルカリ （例えば、 炭酸水素ナトリウム等） 水溶液中に反応液を 添加後、 これを減圧濃縮し、 析出物をろ過して水で洗浄後、 乾燥する。 カルポン酸化合物の製造方法
本発明におけるカルボン酸化合物は、 本発明におけるヌクレオシド化合物
[I I ] から、 例えば、 本発明における 2，， 3' —ヒ ドロキシル保護ヌクレオ シド化合物を経て製造することができる。 2', 3 ' —ヒ ドロキシル保護ヌクレ オシド化合物としては、 前記式 [V] で表されるィソプロピリデン化合物が特に 好ましく、 カルボン酸化合物としては下記式 [V I] :
Figure imgf000018_0001
( は前記と同じ定義を意味する。）
で表されるイソプロピリデンカルボン酸化合物が特に好ましい。
2 ', 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物からカルボン酸化合物への 変換は、 2，， 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物を酸化することによ り行うことができる。 このような方法としては、 従来公知の方法、 例えば、 特表 200 0— 5 24 8 0 1、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s , v o l . 3 7, N o . 1 0, 1 5 6 7 _ 1 5 7 0などに記載の方法、 またはそれらに準じ た方法などが挙げられる。 - これら従来公知の方法よりも純度の高いカルボン酸化合物を製造することがで きる方法として、 2 ', 3， -ヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物を、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1 _ォキシ触媒 （TEMPO触媒）、 および 次亜塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩の存在下に、 p H 5〜9の範囲に調整しなが ら酸化する方法が挙げられる。
上記反応を行う際に用いることができる反応溶媒としては、 水と有機溶媒の混 合溶媒、 または水層と有機溶媒層が層分離する 2層系溶媒を用いるのが好ましい。 有機溶媒としては、 酸化反応の影響を受けないものであればよく、 例えば、 水と の混合溶媒に用いる場合は、 ァセトュトリル、 テトラヒ ドロフラン、 アセトンな ど、 2層系溶媒に用いる場合は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 t e r t—プ チルメチルエーテル、 酢酸ェチルなどを挙げることができる。 反応溶媒の使用量 は、 重量比で、 2 '， 3， 一ヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物 1に対して、 通常 3〜5 0であり、 好ましくは 5〜20である。 反応溶媒として、 水と有機溶 媒との混合溶媒、 または 2層系溶媒を使用する場合、 溶媒の総使用量がこの範囲 内に包含されていればよい。
TEMPO触媒としては、 TEMPO以外に、 T E M P Oと同様な酸化触媒機 能を発揮する TEMPO類似化合物が挙げられる。 TEMPO類似化合物として は、 例えば、 4—ヒ ドロキシ一 2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン _ 1— ォキシ、 4ーメ トキシー 2， 2， 6, 6—テトラメチルピペリジン _ 1—ォキシ、 4ーヒ ドロキシ一2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシベンゾ エートなどを挙げることができる。
TEMPO触媒の使用量は、 モル比で、 2'， 3， ーヒ ドロキシル保護ヌクレ オシド化合物 1に対して、 通常 0. 000 1〜0. 3であり、 好ましくは◦. 0 05〜 0. 02である。
次亜塩素酸塩としては、 例えば、 次亜塩素酸ナトリウム、 次亜塩素酸カルシゥ ムなどが挙げられる。 次亜臭素酸塩としては、 例えば、 次亜臭素酸ナトリゥムな どが挙げられる。 次亜塩素酸ナトリゥムおよび次亜臭素酸ナトリゥムは、 通常、 水溶液の形態で市販されており、 次亜塩素酸カルシウムは通常固体状で市販され ている。
次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の使用量は、 モル比で、 2', 3' —ヒ ドロ キシル保護ヌクレオシド化合物 1に対して、 通常 1. 9〜3. 0、 好ましくは 2.
0〜2. 3である。 使用量が少なすぎると反応が不十分となり、 原料が不純物と して残留する傾向にある。 使用量が多すぎる場合、 経済的に好ましくなく、 また 加水分解による不純物が増大する傾向にある。
酸化反応を行う際の ρ Hは 5〜 9、 好ましくは 6. 5〜 8の範囲に調整される。 p Hが高くなると 2', 3 ' —ヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物が分解する 傾向にあり、 p Hが低すぎると酸化反応の反応速度が低下する傾向がある。
酸化反応は、 例えば、 2', 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物およ び TEMPO触媒が存在する溶媒中に次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を添加し て行うことができる。 2 3 ' ーヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物は必ず しも全て溶媒中に溶解している必要はなく、 目的物であるカルボン酸化合物が溶 媒中に溶解する系であれば、 懸濁状態で反応させてもよい。 次亜塩素酸塩または 次亜臭素酸塩は水溶液として添加するのが好ましいが、 例えば、 次亜塩素酸カル シゥムのように固体で市販されているものは固体のまま添加することもできる。 次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を添加すると p Hが上昇する傾向にあり、 短時 間で添加すると反応溶液の p H値が高くなりすぎて加水分解が進行するため、 p Hを 5〜9、 好ましくは 6 . 5〜8の範囲に調整しながら、 徐々に分割添加する のが好ましい。 添加は、 通常 3 0分〜 5時間、 好ましくは 2〜 4時間の範囲で行 うことができる。 p Hの調整が容易なように、 反応溶液に炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 リン酸水素ナトリウムなどの緩衝剤を溶解させて反応を行つ てもよい。 このような緩衝剤は最初から反応溶液中に溶解させておいてもよいが、 緩衝剤によっては反応の初期段階で p H値が高くなる傾向にあるので、 必要によ り酸などを添加し、 p Hをできるだけ上記至適範囲内に調整し、 加水分解反応の 進行をできるだけ抑制するのがよい。 尚、 目的物であるカルボン酸化合物の生成 は反応溶液の p Hを下げる方向に働くため、 反応初期段階の: H値が若干高い場 合でも、 次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の添加を少量ずつ分割して行うことに より、 比較的短時間で至適！） H内に調整することが可能である。 p H調整は、 上 記のように次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の添加速度や緩衝剤を調整して添加 することによって行う他に、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどの塩基や、 リン酸、 塩酸、 硫酸などの酸を適宜添加することにより行うこ とができる。 尚、 p Hを調整しながら酸化を行った場合、 加水分解反応を完全に 防ぐのは困難である。 しかしながら、 以下に説明する本発明における晶析方法に 従って、 目的物の結晶を得ることで、 加水分解によって生じた不純物を効率的に 除去することができる。
反応終了後、 反応溶液中に残留する酸化剤 （添加した次亜塩素酸塩または次亜 臭素酸塩に由来する酸化能を有する化合物） を、 亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫 酸水素塩を添加して分解するのが好ましい。 酸化剤が目的物中に混入すると、 該 目的物を用いて更に誘導体化合物を製造する際、 反応に悪影響を及ぼすなどの問 題が生じる可能性がある。 亜硫酸水素塩は固体状で添加してもよく、 水溶液の状 態で添加してもよい。 添加量は特に制限はなく、 過酸化物試験紙 （例えば、 メル ク社製、 メルコクアント （M e r c k o q u a n t : メルク社商標名）） 等によ り酸化剤の分解の進行を確認し、 全ての酸化剤が分解されるまで添加するのが好 ましい。 なお、 亜硫酸ナトリゥムなどの亜硫酸塩は塩基性を示すために加水分解 反応を引き起こす傾向にあるため、 用いることは好ましくない。 反応溶液からカルボン酸化合物を固体として単離する方法として、 有機溶媒に 抽出後、 濃縮乾固による公知方法が挙げられるが、 この方法では精製効率が悪く、 純度の高い目的物を得ることは困難である。 また、 有機溶媒を用いて晶析を行う 方法ではオイル状の物質が得られるなど、 結晶が得られにく く、 また加水分解で 生じる不純物も十分に淘汰されない。 しかしながら、 目的物であるカルボン酸化 合物を酸性条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアル力リ水溶液中 に逆抽出し、 得られたアルカリ水溶液に酸を加えて該カルボン酸化合物を中和晶 析することにより、 安定に結晶を得ることができ、 また不純物が著しく淘汰され た純度の高いカルボン酸化合物を得ることができる。
原料として用いる 2，， 3，， 5 ' —トリアシルォキシヌクレオシド化合物は、 例えば、 Nucleic Acid Chem. (1991) , 264-268に記載の方法によって製造するこ とができる。 例えば、 原料の 1つである 2 '， 3 '， 5 ' —トリァセチルー 6—ク ロロプリンリポシドは、 溶媒中、 2 '， 3，， 5， 一トリァセチルイノシンに塩化 チォニルを滴下し、 還流撹拌後、 常法にて後処理することにより製造することが できる。
本発明のカルボン酸化合物は、 例えば、 特開 2 0 0 0— 5 1 4 8 0 1号公報な どに記載の方法に従って、 または準じることにより、 医薬品として有用なアデノ シン A 1ァゴニスト等の化合物に誘導することができる。
また、 上記酸化反応は、 5 ' 位のみを酸化するため、 ヌクレオシド化合物のリ ポース部分の 2， 位および 3 ' 位のヒ ドロキシル基が保護されていることが好ま しい。 以下の反応スキームに示すように、 式 （1 ) で表される以下に定義される ヌクレオシド化合物の酸化に上記酸化反応を適用すると、 効率よく式 （2 ) で表 される力ルポン酸ヌクレオシド化合物を製造することができ、 また、 酸化反応の 間に生じ得る加水分解反応も抑制することができる。
Figure imgf000021_0001
式中の各記号は以下に定義する通りである。
式 ( 1 ) で表されるヌクレオシド化合物、 および式 ( 2 ) で表されるカルボン 酸ヌクレオシド化合物において、 R9は下式 （3 ) または （4) の基を表す。
Figure imgf000022_0001
(3) (4)
すなわち、 式 （1 ) で表されるヌクレオシド化合物は、 以下の （l _ a ) また は （1一 b) で表されるいずれかの化合物を表し、 式 （2) で表されるカルボン 酸ヌクレオシド化合物は、 以下の （2— a ) または （2— b ) で表されるいずれ かの化合物を表す。
Figure imgf000022_0002
(1-a) (1 - b) (2 - a) (2-b) 本発明における式中、 X' は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換 （すな わち、 保護） されたアミノ基またはヒ ドロキシル基を表す。
ハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等が挙げられる。 置換 （すなわち、 保護） されたアミノ基としては、 例えば、 炭素数 1〜7のァ シルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基等）、 炭素数 1 〜6のアルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基等）、 炭素数 7〜1 1のァラ ルキルアミノ基 (例えば、 ベンジルァミノ基) 等が挙げられる。
本発明における式中、 Y' は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァラ ルキル基を表す。 ハロゲン原子としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等が挙げら れる。
アルキル基としては、 例えば、 メチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基等が挙 げられる。
ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基等の炭素数 7〜 1 1のァラルキル 基等が挙げられる。
本発明における式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ァシ ルォキシ基、 アルキルォキシ基、 ァラルキルォキシ基または t e r ίーブチルジ メチルシリルォキシ基を表すか、 または R 7および R 8は一体となって、 下式 ( 5 ) で表される基を表す。
Figure imgf000023_0001
( 5 )
式 （5 ) 中、 ^ぉょび!^ 1 ^、 それぞれ独立して、 アルキル基を表す。 ァ ルキル基としては、 例えば、 メチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基等が挙げら れる。
ァシルォキシ基としては、 例えば、 ァセチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等 の炭素数 1〜 7のァシル基が挙げられる。
アルキルォキシ基としては、 例えば、 メチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアル キルォキシ基が挙げられる。
ァラルキルォキシ基としては、 例えば、 ベンジルォキシ基等の炭素数 7〜1 1 のァラルキルォキシ基が挙げられる。
R 1 0または R 1 1で表されるアルキル基としては、 例えば、 メチル基等の炭素 数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。
本発明における式 （1 ) で表されるヌクレオシド化合物は、 例えば、 ジャーナ ノレ ォブ オーガニック ケミス トリー (Journal of Organic Chemistry; N 1 9 8 7年、 5 2卷、 1 3 4 4〜 1 3 4 7頁に記載の方法、 コレクション ォブ チェコスロノ ック ケミカノレ コミュニケーショ ンズ (Co l lection of Czechoslovak Chemical Communications) N 2002年、 6 7巻、 3 25〜 3 3 5頁に記載の方法等、 公知の方法に従って製造することができる。
本発明においては、 式 （1) で表されるヌクレオシド化合物を、 2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシ触媒 （TEMPO触媒）、 および次亜 塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩の存在下に、 pHを 5〜9の範囲に調整しながら 酸化 （TEMPO触媒酸化） することにより、 式 （2) で表される力ルポン酸ヌ クレオシド化合物またはその塩を得ることができる。
反応溶媒としては、 水と有機溶媒との混合溶媒、 または水層と有機溶媒層が層 分離する 2層系溶媒を用いるのが好ましい。 有機溶媒としては、 酸化反応の影響 を受けないものであればよく、 例えば、 水との混合溶媒に用いる場合は、 ァセト 二トリル、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン等の有機溶媒、 2層系溶媒に用いる場 合は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ί e r ί _ブチルメチルエーテノレ、 酢酸 エステル （例えば、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 等の有機溶媒を挙げることがで きる。 反応溶媒の使用量は、 重量比でヌクレオシド化合物 （1) 1に対して、 通 常 3〜50であり、 好ましくは 5〜20である。 上記、 水と有機溶媒との混合溶 媒、 または 2層系溶媒を使用する場合は、 溶媒全体がこの範囲内に包含されてい ればよい。
2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシ触媒 （TEMPO触 媒） としては、 2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシ (T EM PO) および TEMPOと同様の酸化触媒機能を発揮する TEMPOの類似化合 物が挙げられる。 TEMPOの類似化合物としては、 例えば、 4ーヒ ドロキシー
2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン _ 1—ォキシ、 4—メ トキシー 2， 2
6， 6—テトラメチノレビペリジン一 1—ォキシ、 4ーヒ ドロキシー 2, 2， 6，
6—テトラメチノレビペリジン一 1一ォキシベンゾエート等を挙げることができる TEMPO触媒の使用量は、 モル比でヌクレオシド化合物 （1) 1に対して、 通常 0. 000 1〜0. 3であり、 好ましくは 0. 005〜0. 02である。 次亜塩素酸塩としては、 次亜塩素酸ナトリウム、 次亜塩素酸カルシウム等が挙 げられる。 次亜臭素酸塩としては、 次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられる。 次亜 塩素酸ナトリウムおよび次亜臭素酸ナトリウムは、 通常、 水溶液の形態で市販さ れており、 次亜塩素酸力ルシゥムは通常固体状で巿販きれている。
次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の使用量は、 モル比でヌクレオシド化合物
(1) 1に対して、 通常、 1. 9〜3. 0であり、 好ましくは 2. 0〜2. 5、 より好ましくは 2. 0〜2. 3である。 使用量が少なすぎると反応が不十分とな り原料が不純物として残留する傾向に'ある。 使用量が多すぎる場合、 経済的に好 ましくなく、 また加水分解不純物が増大する傾向にある。
酸化反応を行う際の p Hは 5〜 9、 好ましくは 6. 5 ~8の範囲に調整される。 pHが高くなるとヌクレオシド化合物 （1) が分解する傾向にあり、 pHが低す ぎると酸化反応の反応速度が低下する傾向にある。
酸化反応は、 例えば、 ヌクレオシド化合物 （1) および TEMPO触媒が存在 する溶媒中に次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を添加して行うことができる。 ヌ クレオシド化合物 （1) は必ずしも全て溶媒中に溶解している必要はなく、 目的 物である力ルポン酸ヌクレオシド化合物が溶媒中に溶解する系であれば、 懸濁状 態で反応させてもよい。 次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩は水溶液として添加す るのが好ましいが、 例えば、 次亜塩素酸カルシウムのように固体で市販されてい るものは固体のまま添加することもできる。 次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を 添加すると p Hが上昇する傾向にあり、 短時間で添加すると反応溶液の p H値が 高くなりすぎて加水分解が進行することとなるため、 pHを 5〜9、 好ましくは 6. 5〜8の範囲に調整しながら、 徐々に分割添加するのが好ましい。 添加は、 通常 30分〜 5時間、 好ましくは 2〜4時間の範囲で行うことができる。 pHの 調整が容易なように、 反応溶液に炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 リン 酸水素ナトリゥム等の緩衝剤を溶解させて反応を行ってもよい。 このような緩衝 剤は最初から反応溶液中に溶解させておいてもよいが、 緩衝剤によっては反応の 初期段階で pH値が高くなる傾向にあるので、 必要により酸等を添加し、 pHを できるだけ上記至適範囲内に調整し、 加水分解反応の進行をできるだけ抑制する のがよい。 なお、 目的物であるカルボン酸ヌクレオシド化合物の生成は反応溶液 の pHを下げる方向に働くため、 反応初期段階の pH値が若干高い場合でも、 次 亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の添加を少量ずつ分割添加することにより、 比較 的短時間で至適 pH內に調整することが可能である。 pH調整は、 上記のように 次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩の添加速度や緩衝剤の調整によって行う他に、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リゥム等の塩基や、 リン酸、 塩酸、 硫酸等の酸を適宜添加することによつても行うことができる。 なお、 p Hを調整 しながら酸化を行った場合でも、 加水分解反応を完全に防ぐのは困難である。 し かしながら、 以下に説明する本発明における晶析方法'に従って目的物の結晶を得 ることで、 酸化の間に加水分解によって生じた不純物を効率的に除去することが できる。
酸化反応終了後は、 反応溶液中に残留する酸化剤 （添加した次亜塩素酸塩また は次亜臭素酸塩に由来する酸化能を有する化合物） を、 亜硫酸水素ナトリウム等 の亜硫酸水素塩を添加して分解するのが好ましい。 酸化剤が目的物中に混入する と、 該目的物を用いて更に誘導体化合物を製造する際、 反応に悪影響を及ぼす等 の問題が生じる可能性がある。 亜硫酸水素塩は固体状で添加してもよく、 水溶液 の状態で添加してもよい。 添加量は特に制限はなく、 過酸化物試験紙 （例えば、 メルク社製 メルコクァント （M e r c k o q u a n t : メルク社商標名）） 等 により酸化剤の分解の進行を確認し、 すべての酸化剤が分解されるまで添加する のが好ましい。 なお、 亜硫酸ナトリゥム等の亜硫酸塩が塩基性を示すために加水 分解反応を引き起こす傾向にあるため、 用いることは好ましくない。
反応溶液からカルボン酸ヌクレオシド化合物を固体として単離する方法として は、 上記の公知方法のように、 有機溶媒に抽出後、 濃縮乾固により固体を得る方 法によることもできるが、 精製効率が悪く、 純度の高い目的物を得ることは困難 である。 上述したように、 有機溶媒を用いて晶析を行った場合でも、 オイル状の 物質が得られるなど、 結晶が得られ難く、 また加水分解で生じる不純物も十分に 淘汰されない。 しかしながら、 目的物であるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸 性条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアル力リ水溶液中に逆抽出 し、 得られたアルカリ水溶液に酸を加えて該カルポン酸ヌクレオシド化合物を中 和晶析することにより、 安定にカルボン酸ヌクレオシド化合物の結晶を得ること ができ、 また不純物が著しく淘汰された純度の高いカルボン酸ヌクレオシド化合 物を得ることができる。 なおここで、 例えば、 目的物であるカルボン酸ヌクレオ シド化合物を酸性条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアルカリ水 溶液中に逆抽出して中和するか、 または該有機溶媒から水中に逆抽出してアル力 リ水溶液で中和して、 晶析を行うことにより、 力ルポン酸ヌクレオシド化合物の 塩の結晶を得ることも可能である。 カルボン酸ヌクレオシド化合物の塩としては、 ナトリゥム塩、 カリゥム塩等のアルカリ金属塩等を挙げることができる。
カルボン酸ヌクレオシド化合物の晶析を酸化反応に引き続き行う場合を例にと り説明する。 不純物を含むカルボン酸ヌクレオシド化合物の固体を精製のため再 結晶する場合にも、 これに準じて行うことができる。
まず反応溶液中に存在する力ルポン酸クロロリボシド化合物を酸性条件下で有 機溶媒中に抽出する。 反応溶液にリン酸、 塩酸、 硫酸等の酸を添加し、 ： Hを 1 . 5〜3 . 5、 好ましくは 2 , 0〜3 . 0の範囲に調整し、 酸性とする。 水と有機 溶媒とが分層する 2層系溶媒で行った場合、 水層側に酸を添加し、 上記の p Hの 範囲に調整する。 抽出に用いる有機溶媒としては、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 t e r ί—プチルメチルエーテル等が挙げられ、 特に酢酸ェチルが好ましい。 水 溶性の高い有機溶媒を反応溶液に用いていた場合、 上記の有機溶媒を反応溶液に 添加して抽出操作を行うのが好ましい。 その場合、 有機溶媒の添加は ρ Η調整の 後でも前でもよい。 p H調整後、 常法に従って抽出操作を行い、 目的物が抽出さ れた有機層を分離する。 抽出する際の温度は特に制限はないが、 通常 1 0〜4 0 °Cの範囲で行うことができる。 抽出に用いる有機溶媒の量は、 重量比で目的物 1に対し、 通常 5〜5 0、 好ましくは 8〜2 0である。 抽出は必要により複数回 行ってもよい。
次に、 目的物が抽出された有機溶媒からアルカリ水溶液中に目的物を逆抽出す る。 水に水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基を添 加し、 p Hを 5〜1 2、 好ましくは 6〜8の範囲に調整してアルカリ水溶液とす る。 上記有機溶媒と該アルカリ水溶液により常法に従って抽出操作を行い、 目的 物を水層 （アルカリ水溶液層） に逆抽出後、 目的物が抽出された水層を分離する。 抽出する際の温度は特に制限はないが、 通常 0〜4 0 °Cの範囲で行うことができ る。 抽出に用いる水の量は、 重量比で目的物 1に対し 5〜5 0、 好ましくは 8〜
2 0である。 抽出は必要により複数回行ってもよい。
次に、 目的物を抽出したアルカリ水溶液に酸を添カ卩し、 中和晶析を行う。 なお アルカリ水溶液中にメタノール、 エタノール、 アセトン等の水と混和する有機溶 媒を適宜加えて中和晶析を行ってもよい。 この場合、 有機溶媒の添加量は体積比 でアルカリ水溶液 1に対して通常 1〜 5 0の範囲とすることができる。 中和晶析 に用いる酸としては、 リン酸、 塩酸、 硫酸等が挙げられる。 中和晶析を行う p H は通常 1 . 5〜3 . 5、 好ましくは 2 . 0〜3 . 0とすることができる。 晶析温 度は通常 0〜8 0 °CS 好ましくは 1 0〜4 0 °Cとすることができる。 晶析は通常 攪拌下に行われる。 晶析により得られたスラリーは、 濾過、 遠心分離等の常法に 従って固液分離し、 結晶を単離することができる。 必要により、 水、 アルコール 等で結晶を洗浄してもよく、 常法に従って乾燥工程を導入することもできる。 こ のようにして、 得られた結晶は純度の高い結晶となり、 本発明の方法により淘汰 が困難である加水分解物も効率的に除去することができる。
式 （2 ) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物のうち、 アデノシン受容体 ァゴニストの合成中間体としての有用性および脱保護の容易さを考慮すると、 下 式 （6 ) で表される 2，， 3 ' —イソプロピリデン _ 6—クロ口プリンリポシド - 5 ' 一力ルボン酸が好ましい。
Figure imgf000028_0001
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。 もちろん本実施例は本発明 を何ら限定するものではない。 調製例 1
2，， 3 '， 5 ' 一トリァセチルー 6—クロ口プリンリポシド
2，， 3，， 5， _トリァセチルイノシン （20 g) をクロ口ホルム （160 ml) 及 び N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.7 g) 中に加え、 塩化チォニル （19.9 g) を滴下し、 還流下にて 3時間撹拌した。 氷浴で冷却しながら水 （200 ml) を加え て 1時間撹拌した後、 分液した。 5 °/0炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮乾固して、 2 '， 3 '， 5 ' —ト リアセチルー 6—クロ口プリンリポシド （24.4 g) を油状物として得た。
Figure imgf000029_0001
ppm) δ: 2.10 (3Η, s), 2.12(3H, s), 2.17(3H， s), 4.37- 4.51 (3H, m), 5.64—5.67 (1H, m) , 5.94-5.97 (1H, m) , 6.24— 6.25 (1H, d， J=5.2Hz) , 8.30 (1H, s)， 8.79 (1H, s) . 実施例 1
6—クロ口プリンリポシド
2，， 3，, 5， 一トリァセチルー 6 _クロ口プリンリボシド （油状物、 6.0 g) をメタノール （30 ml) に溶解し、 5°Cに冷却し、 1N水酸化ナトリウムーメ タノール溶液 （0.6 ml) を添加し、 5時間撹拌した。 反応液に酢酸 （0.04 ml) と酢酸ェチル （30 ml) を加えて氷冷下で 1時間撹拌した。 析出物を濾取し、 酢 酸ェチルで洗浄し、 40°Cで減圧乾燥することにより、 標題化合物 （3.08 g) を 得た。
一 MR(DMS0-d6， ppm) δ: 3.59-3.74 (2Η, m), 4.00 - 4· 01 (1H， s), 4.19-
4.21 (1H, m), 4.59-4.62 (1H, m) , 5.10- 5.12 (1H, m), 5.27 (1H, d， J=5.1Hz),
5.59(1H， d, J=5.8Hz) , 6.06 (1H, d， J=5.3Hz), 8.83 (1H, s)， 9.06 (1H, s) . 実施例 2
2，， 3， ーィソプロピリデンー 6 _クロ口プリンリボシド
6 _クロ口プリンリボシド （10.0 g) をアセトン （70 ml) 中に懸濁させ、 2
2—ジメ トキシプロパン (7.3 g) と P-トルエンスルホン酸一水和物 (3.3 g) を加えて 10°Cにて 3時間撹拌した。 この反応液を炭酸水素ナトリウム （1.8 g) と水 （70 ml) の溶液中に添加した。 その後、 減圧濃縮し、 20°Cで 3時間撹 拌後、 析出物を濾過して水で洗浄し、 40°Cで減圧下にて一晩乾燥させ、 2', 3 ' 一イソプロピリデンー 6 _クロ口プリンリポシド （9.7 g) を得た。
Figure imgf000030_0001
ppm) 5： 1.34 (3H， s)， 1.55 (3H, s)， 3.50-3.58 (2H, m) ,
4.30-4.32 (1H, m), 4.97-4.99 (1H, m) , 5.09-5.11 (1H, s)， 5.41-5.43 (1H, s)， 6.28 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.82(1H, s), 8.87 (1H, s). 実施例 3
2，， 3， 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリポシド一 5， 一カノレポン酸 2，， 3 ' 一イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリポシド（605 g， 1.085 raol)をァセトエトリル（3630 ml)および水（1025 ml)の混合溶媒中に加え、 炭酸水 素ナトリウム（106 g)、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンー1一ォキシ (TEMPO, 5.8 g) を添加した。 5°Cで撹拌しながら、 次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液 （有効塩素濃度 11%, 3034 g) を 3. 4時間かけて滴下し、 さらに、 1 時間撹拌した。 反応開始直後の： Hは 9. 5であったが、 次亜塩素酸ナトリウム 水溶液を滴下後、 1 0分以内に pH9以下に低下し、 その後 pH7〜8の間に調 整され、 反応中、 この pH値が維持された。 反応終了後、 20%亜硫酸水素ナト リウム水溶液（1650 g)を加え、 1時間撹拌した。 この際、 過酸化物試験紙 （メル ク社製、 メルコクアント （メルク社商標名）） により酸化剤が完全に分解された のを確認した。 HP LCで反応溶液中の不純物含量を確認したところ、 3%であ つた。 次に、 反応溶液に酢酸ェチル（4880 ml)を加え、 水層を 6N塩酸で pH2. 8に調整し、 25°Cで抽出操作を行った。 有機溶媒層を分層後、 残った水層に酢 酸ェチル（1120 ml)を加え、 再度抽出操作を行った。 有機溶媒層を分層し、 先に 得られた有機溶媒層と合わせた後、 該有機溶媒層に水（5064 ml)を加え、 水層を 水酸化ナトリウム水溶液で p H6. 7に調整した後、 25 °Cで逆抽出操作を行つ た。 目的物が抽出された水層を分層し、 該水層に 6 N塩酸を加えて； pH 2. 8に 調整し、 30°Cで中和晶析を行った。 約 1 7時間撹拌しながら、 晶析操作を行つ た後、 スラリーを濾過し、 分離された結晶を水で洗浄して、 50°C減圧下にて一 晚乾燥させ、 2，， 3， 一イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリボシドー 5， 一力ルボン酸の結晶 （493 g, 1.45 mol)を得た。
腿 R(DMS0— d6, ppm) δ: 1.37 (3Η, s), 1.53 (3Η, s)， 4.79 (1H, d, J=1.6Hz)， 5.55 (1H, dd, J=l.6, 5.9Hz), 5.61 (1H, d, J=5.9Hz), 6.50 (1H, s)， 8.76 (1H, s)， 8.83 (1H, s). 参考例 1
2，， 3， 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリポシド
6—クロ口プリンリボシド 640 g (2. 2 3 m o 1 ) をァセトン （5 1 2 Om l ) 中に懸濁させ、 ジメ トキシプロパン （4 94 g) と ^—トルエンスルホ ン酸一水和物 （2 1 2 g) を加えて 1 7〜 2 3°Cにて 5時間攪拌した。 この反応 溶液を炭酸水素ナトリウム （9 9 g) と水 （44 8 0m l ) の水溶液中に添加し た。 その後、 該水溶液を減圧濃縮し、 6 0°Cで 2時間攪拌し、 更に室温で約 1 7 時間攪拌した。 得られたスラリーを濾過し、 分離された結晶を水で洗浄して 2 ', 3， 一イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリポシドの結晶 6 1 2 g ( 1. 8 7 mo l ) を得た。 実施例 4
2，， 3 ' 一イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリポシドー 5， 一カルボン酸 2，， 3， 一イソプロピリデン _ 6—クロ口.プリンリボシド 6 0 5 g ( 1. 8
5 m o 1 ) をァセトニトリル （3 6 3 0m l ) および水 （3 0 2 5m l ) の混合 溶媒中に加え、 炭酸水素ナトリウム （ 1 0 6 g)、 2, 2, 6， 6—テトラメチ ノレピペリジン一 1—ォキシ （TEMPO) ( 5. 8 g、 0. 0 3 7 mo l ) を添 加した。 5°Cで攪拌しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （有効塩素濃度 1 1 %) (3 0 3 4 g、 4. 2 5 m o 1 ) を 3. 4時間かけて滴下し、 更に 1時間 攪拌した。 反応開始直後の p Hは 9. 5であったが、 次亜塩素酸ナトリウム水溶 液を適下後、 1 0分以内に p H9以下に低下し、 その後 p H7〜8の間に調整さ れ、 反応中この p H値が維持された。 反応終了後、 2 0%亜硫酸水素ナトリウム 水溶液 （1 6 5 0 g) を加え、 1時間攪拌した。 この際、 過酸化物試験紙 （メル ク社製 メルコクアント （メルク社商標名）） により酸化剤が完全に分解された のを確認した。 H P L Cで反応溶液中の不純物含量を確認したところ、 3 %であ つた （反応収率は 9 5%)。 次に、 反応溶液に酢酸ェチル （4880m l ) を加 え、 水層を 6N塩酸で pH2. 8に調整し、 25 °Cで抽出操作を行った。 有機溶 媒層を分層後、 残った水層に酢酸ェチルを 1 1 20m l加え、 再度抽出操作を行 つた。 有機溶媒層を分層し、 先に得られた有機溶媒層と合わせた後、 該有機溶媒 層に水 （5064m l ) を加え、 水層を水酸化ナトリウム水溶液で p H 6. 7に 調整した後、 25°Cで逆抽出操作を行った。 目的物が抽出された水層を分層し、 該水層に 6N塩酸を加えて pH2. 8に調整し、 30°Cで中和晶析を行った。 約 1 7時間攪拌しながら晶析操作を行った後、 スラリーを濾過し、 分離された結晶 を水で洗浄して、 50°C減圧下にて一晩乾燥させ、 2', 3， 一イソプロピリデ ン一 6—クロ口プリンリボシド一 5 ' —力ルボン酸の結晶を 493 g (1. 45 mo 1 ) で得た。 HP L Cで結晶中の不純物含量を確認したところ、 0. 1 %で あった。 実施例 5
2', 3， —イソプロピリデンー 6 _クロ口プリンリボシドー 5， 一力ルボン酸 2，， 3， 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリポシド 0. 5 g (1. 5 3mmo 1 ) をァセトニトリル （3. 5m l ) および水 （3m l ) 中に懸濁し、 リン酸二水素ナトリウム （0. 4 g) を加え、 pH7に調整した。 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシ （TEMPO) (8mg、 0. 05 mmo 1 ) を添加した。 5 °Cで攪拌しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （有効 塩素濃度 1 1 1 %) (2. 86 g、 3. 87 mmo 1 ) を 60分かけて滴下し、 更に 1時間攪拌した。 反応中、 反応溶液の pHは 7. 0〜7. 5に維持された。 反応溶液を HP LCで分析したところ、 2，， 3 ' 一イソプロピリデン _ 6—ク ロロプリンリポシドー 5 ' —カルボン酸が収率 92%で生成し、 不純物含量は 2%であった。 実施例 6 2，， 3 ' 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリポシドー 5， 一力ルボン酸 2，， 3 ' 一イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリボシド 0. 6 g (1. 8 mmo 1 ) をァセトニトリル （3. 5m l ) および水 （3m l ) 中に懸濁し、 炭 酸水素ナトリウム （0. 2 g)、 テトラメチルピリジルォキシ（TEMPO) (8 mg、 0. 0 5 mm o 1 ) を加えた。 5 °Cで攪拌しながら 60 °/o次亜塩素酸カル シゥム （0. 5 7 g、 4. 39mmo 1 ) を 1時間かけて 4回に分けて分割添カロ し、 更に 1時間攪拌した。 反応開始直後の pHは 9. 5であり、 次亜塩素酸カル シゥムを添加後約 1 0分程度で pH7〜8の間に調整され、 その後この; pH値が 維持された。
反応溶液を HP LCで分析したところ、 2，， 3' —イソプロピリデンー 6— クロ口プリンリボシドー 5 ' —カルポン酸が収率 9 1 %で生成し、 不純物含量は 3 %であった。 実施例 7
2 3， 一イソプロピリデン _5， 一力ルボン酸一 6—クロ口プリンリポシド 一 5 ' —酢酸ナトリウム塩
2，， 3， 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリポシド 6. 0 5 g (1 8. 5 mmo 1 ) をァセトニトリル （36m l ) および水 （2 1m l ) 中に加え、 炭酸水素ナトリウム （0. 4 g)、 テトラメチルピリジルォキシ （TEMPO) (0. 058 g、 0. 3 7mmo 1 ) を添加し、 5 °Cで攪拌させた。 次亜塩素酸 ナトリゥム水溶液 （有効塩素濃度 1 1%) (30. 4 g、 41. lmmo 1 ) を 3時間かけて添加し、 その間、 20 %炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して p Hを 6. 5〜7. 5に保った。 更に、 終夜攪拌し、 pHは 6. 5〜7. 5の間に 維持された。 続いて 20 %亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 （ 5. 1 g ) を加え、 1 時間攪拌した。 この際、 過酸化物試験紙 （メルク社製 メルコクアント （メルク 社商標名）） により酸化剤が完全に分解されたのを確認した。 HPLCで反応溶 液中の不純物含量を確認したところ、 1. 8%であった （反応収率 97%)。 反 応溶液に酢酸ェチル （49m 1 ) を加え、 6N塩酸にて p H2. 7に調整した。 分層後、 水層に酢酸ェチル （1 1m l ) 加え抽出し、 合わせた有機層に水 （30 m l ) を加えて水酸化ナトリウム水溶液で pH6. 7に調整した後、 分層し水層 を濃縮してトルエン （30m l) を加えてー晚攪拌した。 析出物を濾過し、 トル ェンで洗浄し、 50°C、 減圧下にてー晚乾燥させ、 2，， 3， 一イソプロピリデ ンー 5， 一力ルボン酸一 6 _クロ口プリンリポシドー 5， 一酢酸ナトリウム塩を 6. 5 g (1 5. 7mmo l ) 得た。 H P L Cで結晶中の不純物含量を確認した ところ、 1. 4%であった。
一 NMR (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.32 (3H, s)， 1.54 (3H, s)， 4.43 (1H, s), 5.08 (1H, d, J=5.9Hz) , 5.18 (1H, d, J=5.9Hz) , 6.30 (1H, s), 8.77 (1H, s)， 9.51 (1H, s) . 比較例 1
2 ', 3 ' 一イソプロピリデン一 6—クロ口プリンリボシド 0. 5 g (1. 5 mmo 1 ) をァセトニトリル （3. 5m l ) および水 （3m l ) 中に懸濁し、 炭 酸水素ナトリウム （0. 35 g)、 2， 2， 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシ （TEMPO) (8mg、 0. 05 mm o 1 ) を添加した。 5でで 攪拌しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （有効塩素濃度 1 1 %) (2. 86 g) を 10分かけて滴下し、 更に 1時間攪拌した。 反応中、 反応溶液の； Hは 8. 0から 1 2. 0の間であった。 反応溶液を HP LCで分析したところ、 2', 3 ' —イソプロピリデンー 6—クロ口プリンリポシドー 5 ' —力ルボン酸が収率 85%で生成し、 不純物含量は 9 %であった。 産業上の利用可能性
本発明により、 副生物の生成を抑制し、 ヌクレオシド化合物 [ I I] を製造す ることができる。 したがって、 当該ヌクレオシド化合物 [ I I ] を利用してヌク レオシド誘導体 （2，， 3 ' —ヒ ドロキシル保護ヌクレオシド化合物 [ 1 1 1]、 カルボン酸化合物 [ I V]) を製造することもできる。
また、 本発明によれば、 工業的生産に適した方法で前記式 （2) で表される力 ルボン酸ヌクレオシド化合物またはその塩を製造することができる。 すなわち、 本発明によれば、 前記式 （1) で表されるヌクレオシド化合物の 5 ' —ヒ ドロキ シル基を酸化し、 5 ' —力ルポキシル基誘導体である式 （2) で表されるカルボ ン酸ヌクレオシド化合物を製造するプロセスにおいて、 酸化剤として安全性が高 く、 反応の制御も容易な次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩を用いることができ、 更に、 副反応である加水分解反応を著しく抑制することができる。 また、 生じた 加水分解物についても効率的に淘汰することができ、 純度の高い、 式 （2) で表 されるカルボン酸ヌクレオシド化合物またはその塩の結晶を工業的生産に適した 方法で製造することができる。 本願は日本で出願された特願 2003— 01 03 73、 特願 2003 - 1 22 614および特願 2003— 1 695 34を基礎としており、 その內容は本明細 書中に^て包含されるものである。

Claims

請求の範囲 式 [ I] ：
Figure imgf000036_0001
(式中、 I 1、 R2および R3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ独立し てァシル基を示し、 R4は、
Figure imgf000036_0002
(式中、 Xは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基、 ァラルキル基、 置換されたァミノ基またはヒドロキシル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァラルキル基またはァリール基を示す。） で表される基を示す。） で表される 2，， 3 ', 5， 一トリァシルォキシヌクレオシド化合物を、 アルカリ 金属水酸化物を、 モル比で、 2'， 3', 5 ' ートリアシルォキシヌクレオシド化 合物の 0. 01〜0. 5倍量用いた脱ァシル化に付すことを特徴とする、 式 [I I] ：
Figure imgf000036_0003
(式中、 R4は前記と同義である。）
で表されるヌクレオシド化合物の製造方法。
2. メタノール、 またはメタノールと有機溶媒との混合溶媒中で脱ァシル化す る、 請求項 1記載の製造方法。
3. アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、 請求項 1または 2記載 の製造方法。
4. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法により、 式 [ I I ] で表される ヌクレオシド化合物を得る工程を含むこと'を特徴とする、 式 [ I I I] :
Figure imgf000037_0001
(式中、 R4は請求項 1と同義であり、 R5および R6は同一または異なっていても よく、 それぞれ独立してアルキル基を示す。）
で表される 2，， 3 ' ーヒドロキシル保護ヌクレオシド化合物の製造方法。
5. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法により、 式 [ I I] で表される ヌクレオシド化合物を得る工程を含むことを特徴とする、 式 [ I V] : ，
Figure imgf000037_0002
(式中、 R4は請求項 1と同義であり、 R5および R6は同一または異なっていても よく、 それぞれ独立してアルキル基を示す。）
で表される力ルポン酸化合物の製造方法。
6. 式 [ I I ] のヌクレオシド化合物を式 [I I I ] の 2，， 3， ーヒ ドロキ シル保護ヌクレオシド化合物に変換後、 これを酸化して式 [I V] のカルボン酸 化合物を得る、 請求項 5記載の製造方法。
7. 式 （1 ) で表されるヌクレオシド化合物を、 2， 2， 6 , 6—テトラメチ ルビペリジン一 1一ォキシ触媒、 および次亜塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩の存 在下に、 p Hを 5〜 9の範囲に調整しながら酸化することを特徴とする、 式 ( 2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物またはその塩の製造方法。
Figure imgf000038_0001
(1) (2)
[式中、 R 9は下式 （3) または （4) で表される基を表し、 R7および R8はそ れぞれ独立して水素原子、 ァシルォキシ基、 アルキルォキシ基、 ァラルキルォキ シ基もしくは ί e r ί—プチルジメチルシリノレオキシ基を表すか、 または R 7お よび R8は一体となって、 下式 （5) の基を表す。]
Figure imgf000038_0002
(3) (4)
[式中、 X' は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換されたァミノ基または ヒドロキシル基を表し、 γ' は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァラ ルキル基を表す。]
Figure imgf000038_0003
(5)
[式中、 R 1 Gおよび R 11はそれぞれ独立してアルキル基を表す。]
8. 酸化反応終了後、 反応溶液に残留する酸化剤を亜硫酸水素塩で分解するェ 程を含む請求項 7記載の製造方法。
9. 反応溶液中の式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸性条 件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアル力リ水溶液中に逆抽出し、 該アルカリ水溶液に酸を加えて中和晶析し、 該カルボン酸ヌクレオシド化合物の 結晶を製造する工程を含む請求項 7記載の製造方法。
10. 反応溶液中の式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸性 条件下で有機溶媒中に抽出した後、 該有機溶媒からアルカリ水溶液中に逆抽出し て中和するか、 または該有機溶媒から水中に逆抽出してアルカリ水溶液で中和し た後、 晶析し、 該カルボン酸ヌクレオシド化合物の塩の結晶を製造する工程を含 む請求項 7記載の製造方法。
1 1. 式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物を酸性条件下で有機 溶媒中に抽出し、 さらに該有機溶媒からアルカリ水溶液中に逆抽出し、 該ァルカ リ水溶液に酸を加えて該カルポン酸ヌクレオシド化合物を中和晶析することを特 徴とする、 式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物結晶の製造方法。
Figure imgf000039_0001
(2)
[式中、 R9は下式 （3) または （4) で表される基を表し、 R7および R8はそ れぞれ独立して水素原子、 ァシルォキシ基、 アルキルォキシ基、 ァラルキルォキ シ基もしくは t e r ί一プチルジメチルシリルォキシ基を表すか、 または R 7お よび R8は一体となって、 下式 （5) で表される基を表す。]
Figure imgf000040_0001
(3) (4)
[式中、 X' は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換されたァミノ基または ヒ ドロキシル基を表し、 Y' は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはァラ ルキル基を表す。]
Figure imgf000040_0002
(5)
[式中、 R 1 °および R 11はそれぞれ独立してアルキル基を表す。]
1 2. 式 （2) で表されるカルボン酸ヌクレオシド化合物が下式 （6) で表さ れる 2', 35 一^ f ソプロピリデン一 6—クロ口プリンリボシドー 5 ' —力ルポ ン酸である請求項 7〜 1 1のいずれかに記載の製造方法。
Figure imgf000040_0003
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